CN115466289A - 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 - Google Patents

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何苏丹
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Aikono Biomedical Hong Kong Co ltd
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及具有TYK2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用。本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物，作为TYK2的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于TYK2的疾病和/或病症。
Figure DDA0003524154360000011

Description

具有TYK2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有TYK2抑制活性的化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于预防和/或治疗应答于TYK2的疾病和/或病症，例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及遗传性疾病在内的多种疾病。
背景技术
Janus激酶或JAKs是与细胞表面细胞因子受体的细胞内部分结合的非受体酪氨酸激酶，目前已知的人类JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(酪氨酸激酶2)，这四个成员均含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域(Trends Pharmacol.Sci.32(2011),25-34)。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。细胞因子与受体的结合导致JAK活化以及JAK和相关受体的磷酸化。受体的磷酸化进而通过它们的SH2结构域启动STAT的募集，并随后启动STAT蛋白的磷酸化。然后，磷酸化的STAT同二聚体或异二聚体易位至细胞核，并与特定的DNA结合位点结合，调节基因转录，从而导致细胞功能发生变化(J.Med.Chem.,62(2019),8953-8972)。
不同成对的JAK家族成员负责传递不同细胞因子及其受体的信号，例如，TYK2与JAK2成对时调节IL12和IL23介导的信号，与JAK1成对时调节IFN-α介导的信号，由于JAK/STAT通路参与炎症反应，使其成为有效的靶点用于治疗免疫紊乱相关的疾病(J.Med.Chem.,57(2014),5023-5038)。特别是TYK2，大量证据支持它作为自身免疫性疾病靶点。TYK2缺陷的小鼠能够存活，并且可以正常发育，相比而言，JAK1(Cell,93(1998),373-383.)或JAK2(Cell,93(1998),397-409)缺陷对小鼠来说是致命的，而JAK3缺陷的小鼠表现出严重的B细胞和T细胞减少症(Science,270(1995),800-802)。此外，TYK2在多种自身免疫缺陷疾病模型中(多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎和银屑病等)表现出保护作用(Brain,134(2011),693-703；Inflammation(London,U.K.)7(2010),41；Nat.Rev.Rheumatol.12(2016),25-36)。TYK2也与一些癌症有关，比如，T-系急性淋巴细胞白血病(Cancer Disc.3(2013),564-567)。
临床上已通过多种抗体证明了抑制涉及TYK2的途径在自身免疫性疾病治疗中的价值。阻断性p40抗体Ustekinumab抑制IL-12和IL-23途径，目前已投放市场用于治疗银屑病，银屑病关节炎和克罗恩病(Drugs,71(2011),1733-1753；N.Engl.J.Med.,375(2016),1946-1960)，最近也显示出对***性红斑狼疮(SLE)患者的疗效(Lancet,392(2018),1330-1339)。p19抗体guselkumab可以阻断IL-23但不阻断IL-12信号传导也被证明是治疗银屑病的有效方法(J.Am.Acad.Dermatol.,76(2017),405-417)。一些研究表明1型干扰素在SLE中具有致病作用，这也使得sifalimumab和anifrolumab在治疗SLE的二期临床试验中取得了成功(Ann.Rheum.Dis.,75(2016),1909-1916；Arthritis Rheumatol.,69(2017),376-386.)。
有了TYK2作为治疗靶点的支持，获得高选择性的TYK2抑制剂有望对上述疾病起到良好的治疗作用。目前，选择性的TYK2抑制剂BMS-986165(J.Med.Chem.,62(2019),8973-8995)和JAK1/TYK2双抑制剂PF-06700841(J.Med.Chem.,61(2018),8597-8612)已经进入临床研究；获得高成药性，高活性，高选择性的TYK2或TYK2/JAK1抑制剂具有广阔的应用前景。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是一种具有TYK2抑制活性的化合物，该化合物及其组合物能够有效抑制TYK2活性，从而能够用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病等。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
第一方面，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure BDA0003524154340000021
其中，
n选自0、1、2和3；
X1选自N和CH；X2选自N和CR8；X3选自N和CR8；X4选自N和CR8；
环A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R1选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C(O)NH2、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R5和R6各自独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，在上述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R2选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，在上述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
环A选自苯基和5至6元杂芳基；
R1选自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、NH(C1-3氘代烷基)和NH(C1-6烷基)；优选地，R1选自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；
R3选自氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C3-6环烷基和C(O)NH2；
R5为C1-6烷基和C3-6环烷基，优选C1-3烷基和环丙基，更优选C1-3烷基，或者更优选环丙基；
R6为C1-6烷基和C3-6环烷基，优选C1-3烷基和环丙基，更优选C1-3烷基，或者更优选环丙基。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(II)结构：
Figure BDA0003524154340000041
其中，X1、X2、X3、X4、环A、R2、R4和n如式(I)中所定义。
进一步地，在上述具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
Figure BDA0003524154340000042
为被1-3个R10取代或未被取代的下列基团：
Figure BDA0003524154340000043
若存在，每一个R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，在上述具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R2为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团：
Figure BDA0003524154340000051
若存在，每一个R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(III)结构：
Figure BDA0003524154340000052
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如式(I)中所定义；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(IV)结构：
Figure BDA0003524154340000061
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如式(I)中所定义；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(V)结构：
Figure BDA0003524154340000062
Figure BDA0003524154340000071
其中，X1、X2、X3、X4、环A、R1、R2、R3、R4、R7和n如式(I)中所定义。
进一步地，在上述具有式(V)结构或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
Figure BDA0003524154340000072
为被1-3个R10取代或未被取代的下列基团：
Figure BDA0003524154340000073
若存在，每一个R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，在上述具有式(I)或式(V)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R2为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团：
Figure BDA0003524154340000081
若存在，每一个R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(VI)结构：
Figure BDA0003524154340000082
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如式(I)中所定义；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(VII)结构：
Figure BDA0003524154340000091
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如式(I)中所定义；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自被1-3个氘取代或未被取代的甲基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
第二方面，本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure BDA0003524154340000101
Figure BDA0003524154340000111
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
第四方面，本发明提供了一种组合物，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据上述药物组合物以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
第五方面，本发明提供了上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，或者上述药物组合物，或者上述组合物在制备通过抑制TYK2治疗疾病和/或病症的药物中的应用。
进一步地，上述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病。
更进一步地，上述自身免疫性疾病或炎性疾病包括肠炎，皮肤病，眼疾，关节炎，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼肌炎，肌炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，原发性硬化性胆管炎，慢性浸润性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，溃疡性结肠炎，膜性肾小球病，***性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性关节炎皮肌炎，I型干扰素疾病(包括爱卡迪尔-古特雷斯综合征)和其它过度表达I型干扰素引起的全身性硬化症，孟德尔病，结节性多发性动脉炎，多发性硬化症，复发性多发性硬化症，原发性进行性多发性硬化，继发性进行性多发性硬化和大疱性天疱疮，科根氏综合症，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，糖尿病和甲状腺炎。
更进一步地，上述肠炎包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性肠胃炎和肥大细胞增多症。
更进一步地，上述皮肤病包括特应性皮炎，湿疹，银屑病，硬皮病，瘙痒或其他瘙痒症状，白癜风和脱发。
更进一步地，上述所述眼疾包括角膜结膜炎，葡萄膜炎(包括与***相关的葡萄膜炎和由晶状体引起的葡萄膜炎)，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥角膜，肌营养不良性上皮角膜炎，角膜白细胞减少症，前葡萄膜炎，巩膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，干燥性角膜结膜炎，水泡，虹膜睫状体虹膜结节病，内分泌性眼病，交感性眼炎，过敏性结膜炎和眼新血管形成。
更进一步地，上述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病并发症。
更进一步地，上述癌症/肿瘤包括消化道/胃肠道癌，结肠癌症，肝癌，皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌，***癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓样白血病和慢性粒细胞性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)，卡波济肉瘤(包括多发性骨髓瘤)，骨髓增生疾病，增生性糖尿病视网膜病变和与血管增生相关的疾病/肿瘤。
更进一步地，上述神经退行性疾病包括运动神经元疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血；由外伤，损伤，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注损伤。
更进一步地，上述过敏包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马的过敏性疾病，如叮咬过敏)，夏季湿疹，马蹄铁发痒，痉挛，气道发炎，反复气道阻塞，气道高反应性和慢性阻塞性肺疾病。
更进一步地，上述哮喘和其他阻塞性气道疾病包括慢性或过度哮喘，延迟性哮喘，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和多灰尘的哮喘。
更进一步地，上述移植排斥包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥反应，移植物抗宿主疾病，器官和细胞移植排斥反应(例如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾脏，四肢，肝脏，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠或气管)以及异种移植。
本发明的具有TYK2抑制活性的化合物可用作TYK2的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于TYK2的疾病和/或病症。更加出乎意料的是，本发明的部分化合物还具有JAK1抑制活性，可用作JAK1的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于JAK1的疾病和/或病症。
附图说明
图1是实施例23中化合物B2的测试结果。
图2是实施例22中化合物B2的测试结果。
图3是实施例24中化合物B37的测试结果。
图4是实施例25中针对JAK2/JAK2通路的western测试结果。
图5是实施例25中针对TYK2/JAK2通路的western测试结果。
图6是实施例25中针对TYK2/JAK1通路的western测试结果。
图7是实施例25中针对JAK1/JAK2通路的western测试结果。
图8是实施例25中针对JAK1/JAK3通路的western测试结果。
图9是实施例31中化合物B41的银屑病模型耳厚变化测试结果。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”指单独或者以组合方式表示包含1至6个(特别是1至3个碳原子)的饱和直链或支链的烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似地，术语“C1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1至3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“C2-6烯基”指单独或者以组合方式表示的包含2至6个碳原子(特别是2至4个碳原子)并且具有至少1个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基，包括(但不限于)乙烯基和烯丙基等。
术语“C2-6炔基”指单独或者以组合方式包含2至6个碳原子(特别是2至3个碳原子)并且具有至少1个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基，包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“OC1-6烷基”单独或者以组合方式表示基团“C1-6烷基-O-”，其中，“C1-6烷基”表示如以上所定义。“O(C1-6烷基)”包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)和新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“3至8元环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3至8个(特别是3至6个)碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似地，术语“C3-6环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3至6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基。
术语“3至8元杂环基”是指包含3至8个(特别是3至6个，更特别是5至6个)用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，该杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。“3至8元杂环基”包括(但不限于)氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基或己内酯基等。类似地，术语“3至6元杂环烷基”指包含3至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；术语“5至6元杂环烷基”指包含5至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。类似地，术语“3至6元杂环烯基”指包含3至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团以及至少一个碳碳双键的单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；术语“5至8元杂环烯基”指包含5至8个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团以及至少一个碳碳双键的单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。
术语“芳基”表示任何稳定的6至10元单环或双环芳香族基团，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子各自独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5至7元单环或7至12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子各自独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中，术语“5至10元杂芳基”表述具有5至10个碳原子和杂原子的杂芳基，其中杂芳基表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0003524154340000141
术语“NH(C1-6烷基)”和术语“N(C1-6烷基)2”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中，氨基基团的氢原子分别被一个和两个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括(但不限于)碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺或四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯和更通常地多酯。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括(但不只限于)2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S和36Cl等。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“预防”是指例如当患者或受试者易患病状或者处于疾病或病状的风险中时，完全或几乎完全阻止疾病或病状(例如，感染、缺血或再灌注损伤)发生；预防还可以包括抑制，即阻止病状的发展。
术语“治疗”是指：1)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或2)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
术语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、***、动物、个人或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂。
显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液。
所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。
1HNMR用varian-400或vnmrs-300型核磁共振仪记录，TMS为内标。
LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。
HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5:95到95:5)；流速为1.8mL/min。
本发明可以使用以下缩写：BINAP((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)；Pd(OAc)2(醋酸钯)；Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)。
实施例1
化合物B1，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000151
1)中间体B1-1的合成
将4,6-二氯烟酸乙酯(5.0g,22mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(80mL/20mL)的混合溶液，于冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(8.6g,56mmol)。反应3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×2)、饱和食盐水(100mL)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，得粗品黄色固体中间体B1-1(4.0g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),7.38(s,1H),4.81(s,2H).
LC-MS:178.0[M+H]+.
2)中间体B1-2的合成
将中间体B1-1(15g,84mmol)溶于氯仿(10mL)，加入二氧化锰(78mg,842mmol)。转移至75℃条件下反应过夜。趁热过滤，滤液浓缩，残留物湿法上样，经硅胶柱色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得白色固体中间体B1-2(7.0g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.85(s,1H),7.50(s,1H).
3)中间体B1-3的合成
将中间体B1-2(3.0g,17mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，N2保护，于-20℃条件下逐滴加入2N乙基溴化镁(5.6mL,22mmol)，搅拌10分钟后，转移至室温条件下反应0.5小时，TLC监测，反应完全。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入饱和食盐水(20mL)、乙酸乙酯(30ml×2)萃取，分离、合并有机相、干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得黄色油状中间体B1-3(1.5g,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.33(s,1H),5.03(s,1H),2.15(s,1H),1.87-1.72(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:206.0[M+H]+.
4)中间体B1-4的合成
将中间体B1-3(4.2g,20mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，于常温下分批加入戴斯-马丁试剂(13g,31mmol)，反应3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得黄色固体中间体B1-4(3.3g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.45(s,1H),2.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:204.0[M+H]+.
5)中间体B1-5的合成
依次将中间体B1-4(2.2g,10mmol)，环丙基甲酰胺(850mg,10mmol)，碳酸铯(5.2g,15mmol)，BINAP(291mg,0.32mmol)，Pd2(dba)3(330mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，N2保护，于微波条件下115℃搅拌2小时。加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，取滤液浓缩，残留物干法上样，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得黄色固体中间体B1-5(1.0g,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),3.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.56-1.53(m,1H),1.21(t,J＝7.Hz,3H),1.14(m,2H),0.96(d,J＝5.2Hz,2H).
LC-MS:253.1[M+H]+.
6)中间体B1-6的合成
将2-溴-6硝基苯酚(10g,46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(2.7g,92mmol)，之后缓慢滴加碘甲烷(7.2g,51mmol)，混合物于室温下反应3小时。之后向反应体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相分离、无水硫酸钠干燥，浓缩，得红色固体中间体B1-6(8.2g,77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65-7.85(m,2H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),3.97(s,3H).
7)中间体B1-7的合成
将中间体B1-6(8.2g,35mmol)溶于混合溶剂醋酸/水(45mL/45mL)混合溶液中，之后缓慢加入铁粉(14g,25mmol)，混合体系在80℃下反应2小时。之后用硅藻土过滤反应液，用二氯甲烷(200mL)冲洗滤饼，得到滤液，减压浓缩，除掉大部分溶剂，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH至8，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得褐色油状物中间体B1-7(6.9g,95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(br.s,1H),6.67(br.s,1H),5.23(s,2H),3.66(s,3H).
LC-MS:202.0[M+H]+.
8)中间体B1-8的合成
将中间体B1-7(6.1g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，之后加入联硼酸频那醇酯(11.4g,45mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.3g,1.8mmol)，乙酸钾(8.8g,90mmol)，氮气保护，混合物在110℃下搅拌过夜。反应结束后，将溶剂旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得黄褐色油状物中间体B1-8(7.0g,93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),1.36(s,12H).
LC-MS:250.1[M+H]+.
9)中间体B1-9的合成
将中间体B1-8(423mg,1.7mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，反应液中加入水(1mL)，碳酸钾(469mg,3.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(66mg,0.090mmol)和3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(338mg,1.7mmol)，氮气保护，混合物在110℃下搅拌4小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色固体中间体B1-9(218mg,45％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(s,2H),3.83(s,3H).
LC-MS:286.0[M+H]+.
10)中间体B1-10的合成
将中间体B1-9(218mg,0.76mg)，二甲基氧化膦(179mg,2.29mmol)，Pd2(dba)3(73mg,0.08mmol)，Xantphos(46mg,0.08mmol)和三乙胺(154mg,1.52mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氮气保护，混合物在微波130℃搅拌2.5小时，反应物浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得淡黄色固体中间体B1-10(90mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.88(s,3H),1.97(s,3H),1.93(s,3H).
LC-MS:284.0[M+H]+.
11)终产物B1的合成
将中间体B1-10(60mg,0.21mmol)，B1-5(58mg,0.23mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.020mmol)，BINAP(12mg,0.020mmol)和碳酸铯(137mg,0.42mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护，混合物在微波130℃搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得黄色固体终产物B1(20mg,19％)。
实施例2
化合物B2，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000171
1)中间体B2-1的合成
将4-吡唑甲酸乙酯(3.0g,21.3mmol)溶于混合溶剂乙醇/水(18mL/27mL)中，加入醋酸钠(6.9g,95mmol)，随后缓慢滴加液溴(8.4g,53mmol)，混合物在室温下搅拌4小时，饱和亚硫酸钠水溶液(60mL)淬灭反应，二氯甲烷(60mL×3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗产物B2-1(6.1g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37-4.19(m,2H),1.42-1.23(m,3H).
LC-MS:296.9[M+H]+.
2)中间体B2-2的合成
将中间体B2-1(3.0g,10.0mmol)溶于50％浓硫酸(30mL)中，混合物在160℃下搅拌2小时，冷却至室温，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中和硫酸，乙酸乙酯(20mL×4)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得白色固体中间体B2-2(1.4g,62％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.92(s,1H),6.58(s,1H).
LC-MS:225.0[M+H]+.
3)中间体B2-3的合成
将中间体B2-2(500mg,2.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(607mg,4.4mmol)，随后缓慢加入碘甲烷(369mg,2.6mmol)，混合物在80℃下搅拌过夜，反应液浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得无色透明液体B2-3(350mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.29(s,1H),3.84(s,3H).
LC-MS:239.0[M+H]+.
4)中间体B2-4的合成
将中间体B2-3(250mg,1.04mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入三乙胺(210mg,2.08mmol)，二甲基氧化膦(122mg,1.56mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)和Xantphos(58mg,0.10mmol)，氮气保护，混合物回流搅拌24小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得淡黄色油状物中间体B2-4(90mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.39(s,1H),4.19(s,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H).
5)中间体B2-5的合成
将中间体B2-4(80mg,0.34mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(5.0mL/0.50mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(22mg,0.030mmol)，B1-8(85mg,0.34mmol)，碳酸钾(94mg,0.68mmol)，混合物在氮气环境中回流搅拌4小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体中间体B2-5(50mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.27(s,3H),3.88(s,2H),3.63(s,3H),1.87(s,3H),1.83(s,3H).
6)终产物B2的合成
将中间体B2-5(50mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入B1-5(46mg,0.18mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.020mmol)，BINAP(12mg,0.020mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)，氮气保护，混合物在微波130℃下搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得淡黄色固体终产物B2(10mg,11％)。
采用类似方法得到终产物B22，其区别在于，将步骤3中的碘甲烷替换为氘代碘甲烷(Iodomethane-d3)。
采用类似方法得到终产物B24、B30和B37，其区别在于，将步骤4中的二甲基氧化膦分别替换为二乙基氧化膦、磷杂环戊烷1-氧化物和二环丙基氧化膦。
采用类似方法得到终产物B32，其区别在于，将步骤5中的B1-8替换为B17-4。
采用类似方法得到终产物B34，其区别在于，将步骤3中的碘甲烷替换为氘代碘甲烷(Iodomethane-d3)和将步骤4中的二甲基氧化膦分别替换为二乙基氧化膦。
实施例3
化合物B3，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000191
1)中间体B3-1的合成
将1,4-二溴苯(585mg,2.5mmol)，二甲基氧化膦(234mg,3.0mmol)，碳酸钾(518mg,3.8mmol)，Pd(OAc)2(56mg,0.25mmol)，Xantphos(115mg,0.20mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环中(10mL)。氮气置换空气后，于微波反应器中125℃下搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体产物B3-1(120mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.63(m,2H),7.63-7.59(m,2H),1.74(s,3H),1.71(s,3H).
LC-MS:233.0[M+H]+.
2)中间体B3-2的合成
将B3-1(90mg,0.39mmol)，B1-8(107mg,0.43mmol)，碳酸钾(107mg,0.78mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg,0.039mmol)依次混悬于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)混合溶剂中。于100℃下氮气环境中搅拌12小时，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得棕色固体产物B3-2(65mg,61％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.62(m,4H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H).,3.95(br s,2H),3.40(s,3H),1.81(s,3H),1.77(s,3H).
LC-MS:276.1[M+H]+.
3)终产物B3的合成
将B3-2(60mg,0.22mmol)，B1-5(60mg,0.24mmol)，碳酸铯(143mg.0.44mmol)，BINAP(14mg,0.022mmol)，Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)依次溶于干燥的1,4-二氧六环(4mL)。氮气置换空气后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/***(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体产物B3(60mg,56％)。
采用类似方法得到终产物B21，其区别在于，将步骤1中的1,4-二溴苯替换为2,5-二溴吡啶。
实施例4
化合物B4，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000192
1)中间体B4-1的合成
将2-溴-5-碘吡啶(1.0g,3.5mmol)，二甲基氧化膦(330mg,4.2mmol)，Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)，Xantphos(200g,0.35mmol)和磷酸钾(890mg,4.2mmol)依次加到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，氮气保护下，于100℃下搅拌3小时。过滤，滤液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体中间体B4-1(185mg,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),1.80(s,3H),1.77(s,3H).
2)中间体B4-2的合成
将中间体B4-1(180mg,0.77mmol)，B1-8(300mg,1.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(60mg,0.080mmol)，碳酸钾(215mg,1.5mmol)加到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下，于95℃下搅拌过夜。将反应液浓缩，剩余物经胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色液体产物中间体B4-2(80mg,38％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.95(d,J＝4.2Hz,1H),8.21-8.07(m,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝6.9Hz,1H),3.96(s,2H),3.52(s,3H),1.86(s,3H),1.81(s,3H).
3)终产物B4的合成
将中间体B4-2(30mg,0.11mmol)，中间体B1-5(33mg,0.13mmol)，Pd2(dba)3(10mg,0.010mmol)，Xantphos(7.0mg,0.010mmol)和碳酸铯(72mg,0.22mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于微波反应器中130℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体产物粗品。将粗品加到乙酸乙酯(5mL)中打浆3小时，过滤，滤饼烘干得黄色固体产物B4(15mg,17％)。
实施例5
化合物B5，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000201
1)中间体B5-1的合成
将2,5-二溴吡嗪(1.0g,4.2mmol)溶于1,4-二氧六环/水混合溶剂(100mL/5mL)中，之后加入B1-8(1.1g,4.2mmol)，碳酸钾(1.2g,8.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.31g,0.42mmol)，混合物在氮气环境中于90℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应体系旋干，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色固体中间体B5-1(470mg,40％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.84(s,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(m,1H),5.14(s,2H),3.45(s,3H).
LC-MS:280.0[M+H]+.
2)中间体B5-2的合成
将中间体B5-1(200mg,0.71mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，之后加入二甲基氧化膦(84mg,1.1mmol)，碳酸钾(160mg,1.1mmol)，醋酸钯(20mg,0.072mmol)，Xantphos(42mg,0.072mmol)，氮气保护下，在125℃条件下微波反应50分钟。反应结束后，将反应体系浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得青色固体中间体B5-2(194mg,97％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.84(s,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(m,1H),5.14(s,2H),3.45(s,3H),1.80(s,3H),1.75(s,3H).
LC-MS:278.1[M+H]+.
3)终产物B5的合成
将中间体B5-2(60mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，之后加入B1-5(60mg,0.24mmol)，碳酸铯(141mg,0.43mmol)，Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)，BINAP(14mg,0.022mmol)，在氮气环境中于130℃下微波反应2小时。反应结束后，将反应体系浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到黄色粗产物，用混合溶剂(乙醇/***＝3/1)打浆4小时，过滤固体，得黄色固体终产物B5(47mg,44％)。
实施例6
化合物B6，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000211
1)中间体B6-1的合成
将B1-8(1.0g,4.0mmol)和2,4-二溴噻唑(967mg,4.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)与水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl2，碳酸钾(1.1g,8.0mmol)，氮气保护，置于110℃油浴下回流反应5小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕色油状物B6-1(380mg,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.82(s,3H).
LC-MS:284.9[M+H]+.
2)中间体B6-2的合成
将B6-1(250mg,0.88mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入二甲基氧化膦(103mg,1.3mmol)，碳酸钾(239mg,1.8mmol)，Xantphos(46mg,0.088mmol)，Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)，氮气保护。置于微波下130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得棕色油状物B6-2(160mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),1.85(s,3H),1.82(s,3H).
3)终产物B6的合成
将B6-2(60mg,0.24mmol)，B1-5(55mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(155mg,0.47mmol)，BINAP(14mg,0.024mmol)，Pd2(dba)3(20mg,0.024mmol)，氮气保护。置于微波130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得产物粗品，后用***(5mL)与乙酸乙酯(5mL)混合溶剂打浆过夜，过滤干燥，得黄色固体B6(22mg,21％)。
实施例7
化合物B7，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000212
1)中间体B7-1的合成
将1,3-二溴苯(1.0g,4.2mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入二甲基氧化膦(396mg,1.2mmol)，碳酸钾(1.5g,8.5mmol)，Xantphos(244mg,0.42mmol)，Pd2(dba)3(194mg,0.21mmol)，氮气保护。置于微波下130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得棕色油状物B7-1(365mg,36％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.91-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.51(dd,J＝5.1,2.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.76(s,3H),1.72(s,3H).
LC-MS:233.0[M+H]+.
2)中间体B7-2的合成
将B7-1(200mg,0.86mmol)，B1-8(214.6mg,0.86mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)与水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl2(62.9mg,0.086mmol)，碳酸钾(237g,1.7mmol)，氮气保护，置于110℃油浴下回流反应5小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕色油状物B7-2(380mg,33％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94-7.76(m,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.52(s,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),3.94(s,2H),3.38(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H).
LC-MS:276.1[M+H]+.
3)终产物B7的合成
将B7-2(60mg,0.22mmol)，B1-5(56mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(142mg,0.44mmol)，BINAP(14mg,0.024mmol)，Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)，氮气保护，置于微波130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得产物粗品，后用***(5mL)与乙酸乙酯(5mL)混合溶剂打浆过夜，过滤干燥，得黄色固体B7(22mg,21％)。
实施例8
化合物B8，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000221
1)中间体B8-1的合成
将3,6-二溴哒嗪(100mg,0.42mmol)，B1-8(157mg,0.63mmol)，碳酸钾(116mg,0.84mmol)，Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.50mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，于115℃回流搅拌过夜。浓缩，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得黄色固体中间体B8-1(84mg,71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.52(s,3H).
LC-MS:280.0[M+H]+.
2)中间体B8-2的合成
将B8-1(78mg,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，再依次加入二甲基氧化膦(32mg,0.42mmol)，三乙胺(28mg,0.42mmol)，Pd2(dba)3(26mg,0.03mmol)，Xantphos(16mg,0.03mmol)，在氮气保护下，于125℃微波反应2小时。浓缩，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得红棕色固体中间体B8-2(42mg,54％)。
LC-MS:278.1[M+H]+.
3)终产物B8的合成
将B8-2(40mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，再依次加入B1-5(40mg,0.16mmol)，Pd2(dba)3(13mg,0.010mmol)，BINAP(9mg,0.010mmol)，碳酸铯(94mg,0.29mmol)，在氮气保护下，于125℃微波反应2小时。浓缩，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得粗品。粗品再经厚制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得红棕色固体终产物B8(7.0mg,10％)。
实施例9
化合物B9，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000231
1)中间体B9-1的合成
将3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(240mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水混合溶剂(10mL/1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(73mg,0.10mmol)，B1-3(300mg,1.2mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)，混合物在110℃下搅拌6小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色油状物B9-1(150mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.01-6.90(m,1H),6.83(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.61(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.30(s,1H),3.95(s,2H),3.72(s,3H),3.45(s,3H).
LC-MS:282.0[M+H]+.
2)中间体B9-2的合成
将中间体B9-1(145mg,0.5mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入二甲基氧化膦(156mg,2.0mmol)，Pd2(dba)3(46mg,0.050mmol)，Xantphos(29mg,0.050mmol)和三乙胺(101mg,1.0mmol)，氮气保护，混合物在微波130℃下搅拌4小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得黄色油状中间体B9-2(100mg,72％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.99-6.93(m,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(m,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.40(s,3H),1.83(s,3H),1.79(s,3H).
LC-MS:280.1[M+H]+.
3)终产物B9的合成
将中间体B9-2(100mg,0.36mmol)，B1-5(99mg,0.39mmol)，Pd2(dba)3(37mg,0.04mmo)，BINAP(25mg,0.04mmol)和碳酸铯(235mg,0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，氮气保护下，混合物在微波反应仪中130℃下搅拌6小时，反应液浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得粗产物，再经厚制备板(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/20/1)纯化，得白色固体终产物B9(10mg,6.0％)。
采用类似方法得到终产物B27，其区别在于，将步骤1中的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑替换为2,4-二溴噻吩。
实施例10
化合物B10，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000241
1)中间体B10-1的合成
将1,2-二溴苯(1.0g,4.2mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入二甲基氧化膦(396mg,1.2mmol)，碳酸钾(1.5g,8.5mmol)，Xantphos(244mg,0.42mmol)，Pd2(dba)3(194mg,0.21mmol)，氮气保护，置于微波下130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得棕色油状物B10-1(434mg,4.0％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(dd,J＝11.4,8.1Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(t,J＝6.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),1.96(s,3H),1.91(s,3H).
LC-MS:233.0[M+H]+.
2)中间体B10-2的合成
将B10-1(166mg,0.72mmol)，B1-8(178mg,0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)与水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl2(52mg,0.072mmol)，碳酸钾(197mg,1.4mmol)，氮气保护，置于110℃下回流反应5小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕色油状物B10-2(81mg,41％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33-8.18(m,1H),7.78-7.67(m,1H),7.52(s,3H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.55(d,J＝6.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.41(s,3H),1.72(s,3H),1.50(d,J＝13.5Hz,3H).
LC-MS:276.1[M+H]+.
3)终产物B10的合成
将B10-2(81mg,0.29mmol)，B1-5(73mg,0.29mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(192mg,0.59mmol)，BINAP(18mg,0.029mmol)，Pd2(dba)3(26mg,0.029mmol)，氮气保护，置于微波130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得产物粗品，后用***(5mL)与乙酸乙酯(5mL)混合溶剂打浆过夜，过滤干燥得黄色固体B10(10mg,6.9％)。
实施例11
化合物B11，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000242
1)中间体B11-1的合成
将2,5-二溴嘧啶(800mg,3.4mmol)，B1-8(1.3g,5.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(250mg,0.34mmol)和碳酸钾(938mg,6.8mmol)加到1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下，于95℃下搅拌过夜。将反应液浓缩，剩余物经胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得黄色油状液体产物中间体B11-1(645mg 68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(s,2H),7.22-7.16(m,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),3.96(s,2H),3.68(s,3H).
LC-MS:280.0[M+H]+.
2)中间体B11-2的合成
将B11-1(645mg,2.3mmol)，二甲基氧化膦(269mg,3.5mmol)，Pd(OAc)2(52mg,0.23mmol)，Xantphos(133mg,0.23mmol)和碳酸钾(635mg,4.6mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于微波反应器中120℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色油状中间体B11-2(200mg,31％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),9.14(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),4.01(s,2H),3.75(s,3H),1.91(s,3H),1.86(s,3H).
LC-MS:278.1[M+H]+.
3)终产物B11的合成
将中间体B11-2(80mg,0.29mmol)，B1-5(88mg,0.35mmol)，Pd2(dba)3(28mg,0.030mmol)，Xantphos(17mg,0.030mmol)和碳酸铯(190mg,0.58mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于微波反应器中130℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得淡黄色固体终产物B11(17mg,12％)。
采用类似方法得到终产物B23，其区别在于，将步骤1中的B1-8替换为5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。
实施例12
化合物B12，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000251
1)中间体B12-1的合成
将起始原料3-溴-2-氟苯胺(500mg,2.6mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.32g,5.2mmol)，醋酸钾(764mg,7.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)，混合物在氮气保护110℃下搅拌过夜，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得淡黄色油状粗产物B12-1(300mg,49％)。
2)中间体B12-2的合成
将中间体B12-1(0.78mmol,185mg)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，加入B2-4(185mg,0.78mmol)，Pd(dppf)Cl2(59mg,0.08mmol)，碳酸钾(215mg,1.56mmol)，混合物在氮气保护110℃下搅拌过夜，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得黄色油状中间体B12-2(83mg,40％)。
3)终产物B12的合成
将中间体B12-2(83mg,0.31mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入B1-5(83mg,0.33mmol)，Pd2dba3(27mg,0.03mmol)，BINAP(18mg)，碳酸铯(196mg,0.60mmol)，混合物在微波照射130℃下搅拌两小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得淡黄色固体终产物B12(26mg,18％)。
采用类似方法得到终产物B20，其区别在于，将步骤1中的3-溴-2-氟苯胺替换为2-氨基-6-溴苯甲腈。
实施例13
化合物B13，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000261
1)中间体B13-1的合成
将3,5-二溴-1H-吡唑(1.0g,4.44mmol)，碳酸钾(1.2g,8.88mmol)混悬于乙腈(15mL)中，逐滴加入碘乙烷(832mL,5.3mmol)，混合物于80℃条件下反应2小时。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得无色透明液体B13-1(997mg,88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.28(s,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,1H).
2)中间体B13-2的合成
将B13-1(200mg,0.79mmol)，二甲基氧膦(123mg,1.57mmol)，三乙胺(158mg,1.57mmol)，Xantphos(46mg,0.079mmol)，Pd2(dba)3(72mg,0.079mmol)依次混悬于1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，混合物在120℃条件下，微波反应0.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色油状物B13-2(33mg,17％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.36(d,J＝1.5Hz,1H),4.57(q,J＝6.9Hz,2H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.51(t,J＝7.2Hz,1H).
LC-MS:251.0[M+H]+.
3)中间体B13-3的合成
将B13-2(120mg 0.48mmol)，B1-8(239mg,0.96mmol)，碳酸钾(132mg,0.96mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg 0.048mmol)混悬于混合溶剂1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)，混合物在氮气保护下于110℃条件下反应6小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色油状物B13-3(70mg,50％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,2H),3.64(s,3H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.58(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:294.1[M+H]+.
4)终产物B13的合成
将B13-3(65mg,0.22mmol)，B1-5(72mg,0.28mmol)，碳酸铯(143mg,0.44mmol)，Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)，BINAP(14mg,0.022mmol)混悬于1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护下，混合物在130℃条件下，微波反应2小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色粗产物，用混合溶剂(乙酸乙酯/***＝1/5)打浆过夜，过滤固体，得黄色固体终产物B13(41mg,37％)。
实施例14
化合物B14，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000271
1)中间体B14-1的合成
将3-溴-2-甲基苯胺(1.0g,5.4mmol)，联硼酸频那醇酯(2.7g,10.8mmol)，醋酸钾(1.5g,16mmol)，Pd(dppf)Cl2(395mg,0.54mmol)依次混悬于1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，混合物在100℃条件下，反应3小时。反应结束后，将反应液浓缩，得黄色固体粗品B14-1(1.76g)。
2)中间体B14-2的合成
将B14-1(148mg,0.64mmol)，(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二甲基膦(100mg,0.42mmol)，碳酸钾(116mg,0.84mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg,0.042mmol)混悬于混合溶剂1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)，混合物在氮气保护下于100℃条件下反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色油状物B14-2(31mg,18％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(s,1H),4.27(s,3H),3.70(s,2H),2.22(s,3H),1.88(s,3H),1.83(s,3H).
LC-MS:264.1[M+H]+.
3)终产物B14的合成
将B14-2(31mg,0.12mmol)，N-(4-氯-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(38mg,0.15mmol)，碳酸铯(78mg,0.24mmol)，Pd2(dba)3(8.7mg,0.0096mmol)，BINAP(7.4mg,0.012mmol)混悬于1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护下，混合物在130℃条件下，微波反应2小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色粗产物，用混合溶剂(乙酸乙酯/***＝1/5)打浆过夜，过滤固体，得黄色固体终产物B14(13mg,23％)。
实施例15
化合物B15，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000272
1)中间体B15-1的合成
将3-溴苯胺(1.0g,5.8mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，之后加入联硼酸频那醇酯(2.2g,8.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(212mg,0.29mmol)，乙酸钾(1.1g,11.7mmol)，氮气保护，混合物在110℃下搅拌3小时。反应结束后，将溶剂旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色固体B15-1(1.1g,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23-7.16(m,2H),7.14(s,1H),6.79(d,J＝6.6Hz,1H),1.33(s,12H).
LC-MS:220.2[M+H]+
2)中间体B15-2的合成
将中间体B15-1(200mg,0.91mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(60mg,0.083mmol)，B2-4(195mg,0.83mmol)，碳酸钾(229mg,1.6mmol)，混合物在氮气环境中回流搅拌7小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色油状中间体B15-2(70mg,31％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66-7.52(m,1H),7.45-7.34(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.64(s,1H),4.25(s,3H),3.74(s,2H),1.87(s,3H),1.82(s,3H).
LC-MS:250.1[M+H]+.
3)终产物B15的合成
将B15-2(50mg,0.20mmol)，B1-5(55mg,0.22mmol)，BINAP(12mg,0.020mmol)，Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)，Cs2CO3(130mg,0.40mmol)混悬于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体产物B15(56mg,60％)。
实施例16
化合物B16，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000281
1)中间体B16-1的合成
将B2-2(1.7g,7.6mmol)，环丙基硼酸(1.3g,15.1mmol)，2,2’-联吡啶(1.2g,7.6mmol)，一水合醋酸铜(1.3g,7.6mmol)，碳酸钠(1.6g,15.1mmol)混悬于1,2-二氯乙烷(30mL)中，于75℃下，空气流通环境下搅拌过夜。将反应液加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得淡黄色油状B16-1(756mg,38％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.29(s,1H),3.50-3.36(m,1H),1.27-1.17(m,2H),1.12-1.03(m,2H).
LC-MS:264.8[M+H]+.
2)中间体B16-2的合成
将B16-1(756mg,2.8mmol)，二甲基氧化膦(334mg,4.3mmol)，醋酸钯(51mg,0.23mmol)，Xantphos(133mg,0.23mmol)，磷酸钾(720mg,3.4mmol)混悬于干燥的1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护，于130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝75/1)，得淡黄色油状B16-2(175mg,23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.43(s,1H),4.31-4.13(m,1H),1.88(s,3H),1.83(s,3H),1.43-1.34(m,2H),1.15-1.01(m,2H).
LC-MS:263.0[M+H]+.
3)中间体B16-3的合成
将中间体B16-2(176mg,0.67mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(49mg,0.070mmol)，B1-8(249mg,1.0mmol)和碳酸钾(185mg,1.3mmol)，混合物在100℃下搅拌过夜，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色固体B16-3(140mg,68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.36-4.18(m,1H),3.87(s,2H),3.63(s,3H),1.92(s,3H),1.87(s,3H),1.53-1.43(m,2H),1.15-1.03(m,2H).
LC-MS:306.1[M+H]+.
4)终产物B16的合成
将B16-3(40mg,0.13mmol)，B1-5(39mg,0.16mmol)，BINAP(8.0mg,0.013mmol)，Pd2(dba)3(9.0mg,0.010mmol)，Cs2CO3(85mg,0.26mmol)混悬于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得淡黄色固体产物B16(17mg,25％)。
实施例17
化合物B17，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000291
1)中间体B17-1的合成
将2-溴-4-氟苯酚(3.0g,15.7mmol)溶于50％硫酸水溶液(4mL)，于冰水浴中逐滴加入溶于25％硫酸水溶液的硝酸钾(3.2g,31.4mmol)水溶液(12mL)，反应2小时。反应结束后，用乙酸乙酯(20mL)萃取，分离合并有机相，向有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，分离合并有机相，干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得绿色固体B17-1(2.0g,54％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.91(s,1H),7.85(dd,J＝7.8,3.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H).
2)中间体B17-2的合成
将B17-1(1.88g,7.9mmol)，碳酸钾(2.18g,15.8mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，逐滴加入碘甲烷(1.36g 9.5mmol)，混合物于40℃条件下反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水(50mL×5)洗涤，分离合并有机相，干燥，减压浓缩，得橙色固体B17-2(1.64g,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.63-7.44(m,2H),3.99(s,3H).
3)中间体B17-3的合成
将B17-2(1.65g,6.6mmol)溶于乙醇(25mL)，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，铁粉(3.6g,66mmol)，混合物在70℃条件下反应2小时。反应结束后，反应液经硅藻土过滤，取滤液，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，分离合并有机相，干燥，减压浓缩，得褐色油状物B17-3(1.34g,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.67-6.58(m,1H),6.43-6.35(m,1H),4.03(s,2H),3.79(s,3H).
LC-MS:220.0[M+H]+.
4)中间体B17-4的合成
将B17-3(704mg,3.2mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g,6.4mmol)，醋酸钾(940mg9.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(243mg 0.32mmol)依次混悬于1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，混合物在105℃条件下，反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色油状物B17-4(560mg,50％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.81-6.68(m,1H),6.58-6.44(m,1H),3.93(s,2H),3.77(s,3H),1.35(s,12H).
5)中间体B17-5的合成
将B17-4(243mg,0.42mmol)，B2-4(150mg,0.63mmol)，碳酸钾(174mg,1.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(43mg,0.063mmol)混悬于混合溶剂1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)，混合物在氮气保护下于100℃条件下反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色油状物B17-5(150mg,50％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.97-6.87(m,2H),6.48-6.40(m,1H),4.27(s,3H),3.98(s,2H),3.60(s,3H),1.88(s,3H),1.83(s,3H).
LC-MS:298.1[M+H]+.
6)终产物B17的合成
将B17-5(50mg,0.17mmol)，B1-5(55mg,0.22mmol)，碳酸铯(111mg,0.34mmol)，Pd2(dba)3(13mg,0.014mmol)，BINAP(11mg,0.017mmol)混悬于1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护下，混合物在130℃条件下，微波反应2小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色粗产物，用混合溶剂(乙酸乙酯/***＝1/5)打浆过夜，过滤固体，得黄色固体终产物(18mg,20％)。
实施例18
化合物B18，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000311
1)中间体B18-1的合成
将3-氧代戊二酸二乙酯(7.0g,34.6mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入三乙胺(3.8g,38.1mmol)，于0℃下加入4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(8.7g,36.9mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤，将滤液旋蒸浓缩，加入***(200mL)，搅拌30分钟后过滤，收集滤液。旋蒸除去***，得粗黄色油状物B18-1(7.4g,94％)。
2)中间体B18-2的合成
将中间体B18-1(7.4g,32.5mmol)溶于***(250mL)中，加入三苯基膦(9.6g,36.5mmol)，于室温下搅拌48小时。反应完成后，旋蒸除去***，得黄色油状物B18-2(17.0g,95％)。未进一步纯化，用于下一步。
3)中间体B18-3的合成
将中间体B18-2(17.0g,34.7mmol)溶于乙酸(80mL)，水(8mL)的混合溶剂中，升温至115℃下回流反应12小时后，旋蒸除去溶剂。加入乙酸乙酯(50mL)打浆，过滤，用乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，得白色固体B18-3(3.0g,47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(s,1H),10.62(s,1H),6.33(s,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(m/z):185.1[M+H]+.
4)中间体B18-4的合成
将中间体B18-3(21g,114.1mmol)溶于三氯氧磷(250mL)中，于115℃反应过夜。反应完成后，将三氯氧磷旋蒸除去。向残余物中加入饱和氯化钠水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，无水硫酸钠干燥。收集有机相，旋干。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得棕色油状物B18-4(10.6g,42％)。
5)中间体B18-5的合成
将B18-4(13.5g,61.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，于冰浴下加入1N氢氧化锂(92mL,92mmol)搅拌1小时。反应完成后，旋蒸除去四氢呋喃加入1.5N HCl调pH至2，用乙酸乙酯(200mL)萃取，无水硫酸钠干燥。收集有机相，旋干，得黄色固体B18-5(10.6g,90％)。
6)中间体B18-6的合成
将B18-5(5.8g,30.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入草酰氯(5.2mL,60.2mmol)，于冰浴下滴加一滴N,N-二甲基甲酰胺，后移置常温下反应5小时。反应完成后，旋干溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(10mL)，后滴加到N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.4g,45.3mmol)与二异丙基乙胺(10.5mL,60.4mmol)的二氯甲烷(100mL)混合溶液中，反应5小时。反应完成后，将溶剂旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷)，得白色固体B18-6(3.2g,45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),3.60(s,3H),3.41(s,3H).
LC-MS(m/z):236.0[M+H]+.
7)中间体B18-7的合成
将B18-6(720mg,3.1mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入环丙甲酰胺(260mg,3.1mmol)，碳酸铯(2.0g,6.1mmol)，Pd2(dba)3(140mg,0.3mmol)，BINAP(95mg,0.3mmol)。加料完成后，氮气保护，于115℃下反应2小时。反应完成后，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色油状物B18-7(320mg,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),8.54(s,1H),3.52(s,3H),3.35(s,3H),2.11-2.03(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.91-0.89(m,2H).
LC-MS(m/z):285.1[M+H]+.
8)中间体B18-8的合成
将B18-7(129mg,0.5mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入B2-5(127mg,0.5mmol)，碳酸铯(296g,0.9mmol)，Pd2(dba)3(42.3mg,0.05mmol)，BINAP(29mg,0.05mmol)。加料完成后，氮气保护，于130℃下反应2小时。反应完成后，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色油状物B18-8(105mg,44％)。
LC-MS(m/z):528.2[M+H]+.
9)终产物B18的合成
将B18-8(165mg,0.31mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，置于0℃下搅拌，随后加入1N乙基溴化镁(1.25mL,1.25mmol)。反应1小时，反应完成后，加入饱和氯化铵(10mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色油状物。加入乙酸乙酯(4mL)，***(4mL)打浆，过滤，得黄色固体B18(7mg,4.5％)。
采用类似方法得到终产物B25、B26、B28和B31，其区别在于，将步骤8中的B2-5分别替换为B17-5、B11-2、B4-2和B13-3。
实施例19
化合物B19，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000331
1)中间体B19-1的合成
在冰浴下，将4-溴吡啶-3-酚(0.8g,4.6mmol)溶于浓硫酸(5mL)中，缓慢滴加硝酸(0.4mL)并搅拌半小时。将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯(150mL*2)萃取，有机相合并干燥，过滤并浓缩得粗品。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(0.5g,3.6mmol)和碘甲烷(0.5mL)，常温搅拌1小时。将反应液浓缩干，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色中间体B19-1(260mg,24％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝5.1Hz,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),4.05(s,3H).
2)中间体B19-2的合成
将中间体B19-1(260mg,1.2mmol)、铁粉(340mg,6.0mmol)和氯化铵(340mg,6.0mmol)加到乙醇(15mL)和水(1mL)的混合溶液中，于80℃下搅拌1小时。将反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得黄色固体产物B19-2(185mg,82％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝5.4Hz,1H),6.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.85(s,3H).
3)中间体B19-3的合成
将B19-2(185mg,0.92mmol)、联硼酸频那醇酯(460mg,1.8mmol)、醋酸钾(230mg,2.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)依次加到1,4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，于100℃搅拌过夜。再加入B2-4(156mg,0.66mmol)、碳酸钾(230mg,1.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg,0.07mmol)和水(1mL)。氮气保护下，于100℃下搅拌6小时。将反应液浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得淡黄色固体产物B19-3(60mg,32％)。
LC-MS:281.1[M+H]+.
4)终产物B19的合成
将中间体B19-3(60mg,0.21mmol)、B1-5(63mg,0.25mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)、Xantphos(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(136mg,0.42mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于微波反应器中130℃搅拌2小时。将反应液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得粗品(20mg)。将粗品加到乙酸乙酯(2mL)和无水***(1mL)中打浆2小时，过滤得淡黄色固体终产物B19(6mg,6％)。
采用类似方法得到终产物B29、B33、B35、B36和B38，其区别在于，将步骤3中的B2-4分别替代为(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦、(3-溴-1-甲基-d3-1H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦、(3-溴-1-甲基-d3-1H-吡唑-5-基)二甲基氧化膦和(2-溴嘧啶-5-基)二乙基氧化膦和(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环丙基氧化膦。
实施例20
化合物B39，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000341
1)中间体B39-1的合成
将3-氧代戊二酸二乙酯(7.0g,34.6mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入三乙胺(3.8g,38.1mmol)，于0℃下加入4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(8.7g,36.9mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤，将滤液旋蒸浓缩，加入***(200mL)搅拌30分钟后过滤，收集滤液。旋蒸除去***，得粗黄色油状物B39-1(7.4g,94％)。
2)中间体B39-2的合成
将中间体B39-1(7.4g,32.5mmol)溶于***(250mL)中，加入三苯基膦(9.6g,36.5mmol)，于室温下搅拌48小时。反应完成后，旋蒸除去***，得黄色油状物(17g,95％)。未进一步纯化，用于下一步。
3)中间体B39-3的合成
将中间体B39-2(17g,34.7mmol)溶于乙酸(80mL)，水(8mL)的混合溶剂中，升温至115℃回流反应12小时，旋蒸除去溶剂。加入乙酸乙酯(50mL)打浆，过滤，用乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，得白色固体(3.0g,47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(s,1H),10.62(s,1H),6.33(s,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:185.1[M+H]+.
4)中间体B39-4的合成
将B39-3(3.5g,19mmol)溶于三氯氧磷(35mL)中，于100℃下搅拌回流5小时，将反应液浓缩，用乙酸乙酯(20mL)稀释后，再次浓缩，重复三次。乙酸乙酯(20mL)稀释后，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得淡黄色油状液体(2.5g,60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:221.0[M+H]+.
5)中间体B39-5的合成
将B39-4(2.0g,9.1mmol)溶于四氢呋喃/水(20mL/20mL)混合溶剂中，于冰水浴0℃下缓慢加入1N的氢氧化锂(327mg,13.6mmol)水溶液，冰水浴下反应4小时。将反应液用乙酸乙酯(20mL)萃取，水相用1N盐酸水溶液20mL调pH为2-3，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色固体B39-5(1.5g,88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),7.82(s,1H).
LC-MS:193.0[M+H]+.
6)中间体B39-6的合成
将B39-5(1.5g,7.8mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加草酰氯(2.0g,15.6mmol)，加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(0.010mL)，常温下搅拌4小时。将反应液旋干，得酰氯粗品。将甲胺盐酸盐(783mg,11.7mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，加入二异丙基乙胺(2.0g,15.6mmol)后，缓慢滴加酰氯的二氯甲烷溶液，常温搅拌4小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得白色固体B39-6(1.2g,75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83-7.62(m,2H),3.07(d,J＝5.1Hz,2H).
LC-MS:206.0[M+H]+.
7)中间体B39-7的合成
将B39-6(40mg,0.20mmol)，B2-5(50mg,0.18mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中，氮气保护，于冰水浴下0℃缓慢滴加1N六甲基二硅基氨基锂(0.50mL,0.50mmol)，常温搅拌反应5小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色油状B39-7(37mg,42％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.02(s,1H),8.28(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),6.98(s,1H),4.29(s,3H),3.63(s,3H),3.06(d,J＝5.1Hz,3H),1.86(d,J＝13.6Hz,6H).
LC-MS:449.1[M+H]+.
8)终产物B39的合成
将B39-7(37mg,0.08mmol)，环丙甲酰胺(9.0mg,0.11mmol)，Xantphos(9.2mg,0.016mmol)，Pd2(dba)3(7.3mg,0.008mmol)，碳酸铯(52mg,0.16mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得白色固体产物B39(5.0mg,13％)。
采用类似方法得到终产物B40、B43和B44，其区别在于，将步骤7中的B2-5分别替换为B11-2、(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦和(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环丙基氧化膦。
采用类似方法得到终产物B42，其区别在于，将步骤6中的甲胺替代为甲胺-d3。
采用类似方法得到终产物B41和B45，其区别在于，1)将步骤6中的甲胺替代为甲胺-d3；和2)将步骤7中的B2-5分别替换为(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环丙基氧化膦和(3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦。
实施例21
化合物B46，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003524154340000361
1)中间体B46-1的合成
将4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(500mg,2.8mmol)溶于异丙醇中(5mL)，加入30％氨水(5mL)，于密闭封管中80℃下搅拌反应过夜。将反应液旋干，加水稀释打浆，过滤，烘干，得白色固体产物B46-1(360mg,81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),5.36(s,2H),3.89(s,3H).
2)中间体B46-2的合成
将(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5基)二环丙基氧化膦(500mg,1.7mmol)，联硼酸频那醇酯(635mg,1.5mmol)，醋酸钾(500mg,5.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护，混合物于100℃下搅拌过夜，冷却至室温，反应液中加入水(1mL)，碳酸钾(469mg,3.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)和B46-1(270mg,1.7mmol)，氮气保护，混合物在100℃下搅拌10小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50/2/1)，得黑色固体中间体B46-2(530mg,93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.31(s,1H),5.34(s,2H),4.29(s,3H),3.78(s,3H),1.13-0.83(m,10H).
3)终产物B46的合成
将B46-2(50mg,0.15mmol)，129-42(45mg,0.18mmol)，BINAP(9mg,0.015mmol)，Pd2(dba)3(13mg,0.015mmol)，Cs2CO3(97mg,0.3mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得白色固体产物B46(24mg,30％)。
表1.化合物B1-B46的解析结构和波谱数据
Figure BDA0003524154340000362
Figure BDA0003524154340000371
Figure BDA0003524154340000381
Figure BDA0003524154340000391
Figure BDA0003524154340000401
Figure BDA0003524154340000411
Figure BDA0003524154340000421
Figure BDA0003524154340000431
实施例22：竞争性结合实验
本实施例对实施例1-21制备得到的化合物B2、B3、B4、B5、B11、B19、B22、B24、B29、B32、B33、B34、B35、B37、B38、B39、B41分别进行亲和力测定。
在试验中，激酶标记的T7噬菌体菌株是在来自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备的。将大肠杆菌培养至对数期，用T7噬菌体感染，32℃振荡培养至裂解。裂解液离心并过滤以去除细胞碎片，其余激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记进行qPCR检测。链霉亲和素包被的磁珠用生物素化的小分子配体在室温下处理30分钟，以生成亲和力树脂用于激酶分析。用过量的生物素阻断配体珠，用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA，0.05％Tween 20和1mM DTT)清洗，去除未结合的配体，减少非特异性结合。通过结合激酶、配体亲和珠，并在1x Binding buffer(20％SeaBlock,0.17xPBS,0.05％Tween 20,6mM DTT)中测试化合物来组装结合反应。试验化合物以111×原液准备在100％DMSO中。使用11浓度点3倍化合物稀释系列和3个DMSO控制点确定Kds。所有用于Kd测量的化合物均通过声学转移(非接触式分布)分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，最终浓度为0.9％。所有反应均在384聚丙烯孔板上进行，体积均为0.02mL。实验板在室温下振荡孵育1小时，用洗涤液(1倍PBS,0.05％Tween 20)清洗亲和珠。随后亲和珠重新悬浮在洗脱缓冲液中(1xPBS,0.05％吐温20,0.5μM non-biotinylated亲和配体)和在室温下摇动孵育30分钟。用qPCR法测定洗脱液中的激酶浓度。
结合常数(Kds)用希尔方程计算标准剂量-响应曲线，化合物与TYK2 JH2、JAK1JH1和JAK2 JH1的结合能力如表2所示，化合物B2的测试结果如图2所示。
Figure BDA0003524154340000432
表2.化合物与TYK2 JH2、JAK1 JH1和JAK2 JH1的结合能力结果
Figure BDA0003524154340000441
结论：测试的化合物与TYK2伪激酶结构域有强亲和力，与JAK1和JAK2激酶结构域几乎没有亲和力。
实施例23：双荧光素酶实验
实验步骤
1.将L929 ISRE细胞(5000个/孔)种在96孔板上，室温孵育过夜；
2.加入不同浓度(10nM,100nM,1000nM)的待测化合物预处理细胞2小时；
3.加入IFN-α(100ng/mL)处理6小时；
4.移除上层培养基，加入PBS(100μL)洗涤，随后移除PBS；
5.每孔中加入PLB裂解液(50μL)，摇床震荡15分钟；
6.取PLB裂解液(30μL)转到新的96孔白板中，加入LAR II试剂(LAR II)，然后迅速用洗板仪读取450nm的OD值；
7.加入Stop&Glo试剂(30μL)，然后迅速用洗板仪读取450nm的OD值；
8.最终结果为步骤6的OD值除以步骤7的OD值。
表3.化合物对TYK2的抑制效果
Figure BDA0003524154340000451
注：“\”表示未经测试；BMS986165是作为比较的对照品。
通过表3和图1可以得知，化合物B2-B5、B10、B11、B13、B16、B17、B19、B22、B24、B29、B30、B32-B46对TYK2有较好的抑制效果。
实施例24：酶联免疫吸附实验
实验步骤：
1.浸泡酶标板：加入300μl 1×洗液静置浸泡30秒。弃掉洗液之后，在吸水纸上将微孔板拍干。
2.加标准品：标准品孔加入100μl 2倍倍比稀释的标准品。空白孔加入100μl标准品稀释液(血清/血浆样本)或培养基(细胞培养上清样本)。
3.加样本：血清/血浆：样本孔加入50μl 1×检测缓冲液和50μl样本。细胞培养上清：样本孔加入100μl细胞培养上清。
4.加检测抗体：每孔加入50μl稀释的检测抗体(1:100稀释)。保证步骤4、5、6连续加样，不要间断。加样过程在15分钟内完成。
5.孵育：使用封板膜封板。300转/分钟振荡，室温孵育2小时。
6.洗涤：弃掉液体，每孔加入300μl洗液洗板，洗涤6次。每次洗板，在吸水纸上拍干。为获得理想的实验性能，必须彻底移除残留液体。
7.加酶孵育：每孔加入100μl稀释的辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素(1:100稀释)。
8.孵育：使用新的封板膜封板。300转/分钟振荡，室温孵育45分钟。
9.洗涤：重复步骤8。
10.加底物显色：每孔加入100μl显色底物TMB，避光，室温孵育5-30分钟。
11.加终止液：每孔加入100μl终止液。颜色由蓝色变为黄色。如果颜色呈现绿色或者颜色的变化明显不均匀，请轻轻叩击板框，充分混匀。
12.检测读数：在30分钟之内，使用酶标仪进行双波长检测，测定450m最大吸收波长和570nm或630nm参考波长下的OD值。校准后的OD值为450nm的测定值减去570nm或630nm的测定值。
表4.酶联免疫吸附实验测试结果
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
B37 28.2 B38 221.9
B41 39.5 BMS986165 56.8
通过表4和图3可以得知，化合物B37、B38和B41在PBMC中可有效抑制由IFNα刺激的CXCL-10的产生，其中化合物B37和B41活性优于对照品BMS986165。
实施例25：选择性测试
实验目的1：测试JAK2/JAK2通路抑制效果
实验步骤：将MEG-1细胞胰酶消化、1640培养基重悬并计数，并按照每孔100万种至6孔板中，加入待测化合物预处理2小时，再加入TPO(终浓度为100ng/mL)刺激30min后，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，并利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT3/STAT3和内参蛋白β-actin。
结果如图4所示，JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib(图中记作RUX)可抑制JAK2/JAK2通路，化合物B37和B41与对照品BMS986165类似，对TPO诱导的下游STAT3磷酸化没有影响，说明对JAK2/JAK2通路没有抑制效果，对JAK2没有抑制活性。
实验目的2：测试TYK2/JAK2通路抑制效果
实验步骤：分离小鼠脾脏，并用弯头镊子将脾脏研磨成单细胞，脾脏单细胞离心(400g)5min，并利用ACK溶液裂解红细胞后加入1640培养基中和，离心(400g)5min，随后利用1640培养基重悬，计数并将脾脏单细胞悬液种至6孔板(500万/孔)，加入待测化合物预处理2小时，再加入IL-12(50ng/mL)刺激1h后，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT4/STAT4和内参蛋白β-actin。
结果如图5所示，化合物B37和B41可有效抑制剂由IL-12诱导的下游STAT4磷酸化，说明能够抑制TYK2/JAK2通路，抑制效果优于对照品BMS986165。结合图4结果，化合物B37和B41不抑制JAK2，说明它们抑制TYK2/JAK2通路的效果主要来自于对TYK2的抑制，综合考虑，B37和B41的活性优于对照品BMS986165。
实验目的3：测试TYK2/JAK1通路抑制效果
实验步骤：购买商品化人PBMC(外周血单核细胞)，收到PBMC后，离心(400g)10min，计数并将PBMC细胞种至6孔板(500万/孔)，随后加入待测化合物预处理2小时，再加入IFN-α(100ng/mL)刺激15min，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT1/STAT1，p-Tyk2/Tyk2和内参蛋白β-actin。
结果如图6所示，化合物B37、B38和B41可有效抑制剂由IFN-α诱导的下游STAT1磷酸化，说明能够抑制TYK2/JAK1通路，其中化合物B37和B41抑制效果优于对照品BMS986165。
实验目的4：测试JAK1/JAK2通路抑制效果
实验步骤：将HT-29细胞胰酶消化、DMEM培养基重悬并计数，按照每孔40万种至6孔板中，加入待测化合物预处理2小时，再加入IFN-γ(100ng/mL)刺激30min后，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT1/STAT1和内参蛋白β-actin。
结果如图7所示，化合物B37与对照品BMS986165类似，对IFN-γ诱导的下游STAT1磷酸化没有影响，说明对JAK1/JAK2通路没有抑制效果，而化合物B41呈浓度梯度依赖性抑制JAK1/JAK2通路。结合图4结果，化合物B41对JAK2没有抑制活性，说明B41抑制JAK1/JAK2通路的效果来自与对JAK1的抑制，拥有比BMS986165更丰富的生物学功能，能够更高效地治疗相关的自身免疫性疾病。
实验目的5：测试JAK1/JAK3通路抑制效果
实验步骤：购买商品化人PBMC(外周血单核细胞)，收到PBMC后，离心(400g)10min，计数并将PBMC细胞种至6孔板(500万/孔)，随后加入待测化合物预处理2小时，再加入IL-2(100ng/mL)刺激15min，最终通过western blot检测p-STAT5/STAT5和内参蛋白β-actin。
结果如图8所示，化合物B37与对照品BMS986165类似，对IL-2诱导的下游STAT5磷酸化没有影响，说明对JAK1/JAK3通路没有抑制效果，而化合物B41能够抑制STAT5磷酸化，效果略低于JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib(图中记作RUX)，说明对JAK1/JAK3通路有抑制作用，该实验结果再次证明化合物B41对JAK1有抑制活性。
实施例26：化合物代谢稳定性测试
实验步骤：
1.制备缓冲液：
缓冲液A：1.0L含1.0mM EDTA的0.1M一元磷酸钾缓冲液。
缓冲液B：1.0L含1.0mM EDTA的0.1M磷酸氢二钾缓冲液。
缓冲液C：通过用缓冲液A滴定700mL缓冲液B，同时用pH计进行监测，从而获得0.1M磷酸钾缓冲液，1.0mM EDTA，pH 7.4。
2.制备测试化合物及参比化合物储存液：
选择Testosterone，Diclofenac，Propafenone三种化合物为参比化合物，此三种化合物及待测化合物分别制成10mM DMSO储存液。
3.配制参考化合物和待测化合物的加标溶液：
100μM加标溶液：将5μL的10mM DMSO储备溶液添加到495μL的乙腈中。
4.配制NADPH储存液：
将NADPH溶解在10mM氯化镁溶液中(工作浓度10mM，反应***最终浓度1mM)。
5.配制淬灭溶液：
将含有200ng/mL甲苯磺丁酰胺和200ng/mL拉贝洛尔作为内标(IS)的冷(4℃)乙腈(ACN)用作淬灭溶液。
6.操作步骤：
(1)将空的“孵育”板T60和NCF60预热10分钟。
(2)在100mM磷酸盐缓冲液中将肝微粒体稀释至0.56mg/mL。
(3)将445μL微粒体工作溶液(0.56mg/mL)转移至预热的“孵育”板T60和NCF60中，然后在37℃下持续摇动将“孵育”板T60和NCF60预孵育10分钟。将54μL肝微粒体转移至空白板上，然后将6μL NAPDH辅因子添加至空白板上，然后将180μL淬灭溶液添加至空白板上。
(4)将5μL化合物工作溶液(100μM)加入含有微粒体的“培养”板(T60和NCF60)中，并充分混合3次。
(5)对于NCF60板，添加50μL缓冲液并充分混合3次。开始计时，将板在摇动的同时在37℃下孵育60分钟。
(6)在“淬灭”板T0中，添加180μL淬灭溶液和6μL NAPDH辅因子。确保将板冷却以防止蒸发。
(7)对于T60板，彻底混合3次，并在0分钟的时间内立即将54μL混合物移至“淬灭”板。然后将44μL NAPDH辅助因子添加到培养板(T60)中。开始计时，将板在摇动的同时在37℃下孵育60分钟
(8)在5、15、30、45和60分钟时，将180μL淬灭溶液添加到“淬灭”板中，混合一次，然后在每个时间点将T60板中的60μL样品依次转移到“淬灭”板中。
(9)对于NCF60：混合一次，并在60分钟的时间点将60μL的样品从NCF60孵育物中转移至含有淬灭溶液的“淬灭”平板中。
(10)将所有采样板摇动10分钟，然后在4℃下以4000rpm离心20分钟。
(11)将80μL上清液转移至240μL HPLC水中，并用平板振荡器混合10分钟。
(12)将每个生物分析板密封并振摇10分钟，然后再进行LC-MS/MS分析。
表5.化合物代谢稳定性测试结果
Figure BDA0003524154340000481
通过表5可以得知，化合物B2在人和大鼠的肝微粒中具有良好的稳定性。
实施例27：动力学溶解度测试
实验步骤
1.分别在whatman miniuniprep瓶下腔中加入10μL 10mM的待测和对照化合物的DMSO溶液。
2.分别将490μL的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)加入whatman miniuniprep瓶的下腔中。
3.将测试样品涡旋至少2分钟。
4.在室温下，以800转/分的速度将小瓶放在摇瓶上摇2小时。
5.离心20分钟(4000rpm)。
6.制备滤液，注入UPLC***中，用标准曲线计算浓度。
表6.化合物动力学溶解度测试结果
Figure BDA0003524154340000482
通过表6可以得知，化合物B2和B22具有中等的溶解度，B41具有中等偏低的溶解度。
实施例28：化合物血浆蛋白结合率测试
实验步骤
1.测试化合物和对照品溶解在DMSO中得到10mM的储备液，随后制备成400μM工作液。化合物工作液(5μL)以1：200比例加入到空白基质(995μL)形成负载基质。
2.为制备用于确定恢复率的T0样品，将50μL分配量的负载基质置于3份样品采集板中。样品立即与相对的空白缓冲液匹配，得到每孔最终体积为100μL的1:1基质/透析缓冲液(v/v)。T0样品中加入500μL停止液，然后将它们与其他透析后样本一起保存在2-8℃，等待进一步处理。
3.为了加载透析装置，将150μL负载基质的一式三份转移到每个透析孔的供体侧，并将150μL透析缓冲液加载到孔的接收侧。将透析板置于37℃加湿培养箱中，5％CO2缓慢旋转(约100rpm)4小时。
4.在透析结束时，从透析装置的缓冲液侧和基质侧取出50μL样品的等分试样。这些样品被转移到新的96孔板中。每个样品与等体积的相反空白基质(缓冲液或基质)混合，以在每孔中达到100μL 1:1基质/透析缓冲液(v/v)的最终体积。通过添加500μL含有内标的终止溶液对所有样品进行进一步处理。将混合物涡旋并以4000rpm离心约20分钟。然后取出所有样品的100μL上清液进行LC-MS/MS分析。
5.通过将50μL空白基质转移到96孔板并在每个孔中加入50μL空白PBS缓冲液来制备单个空白样品。空白等离子体必须与孔等离子体侧使用的等离子体种类相匹配。然后，按照与透析样品相同的样品处理方法，通过添加500μL含有内标的终止溶液对基质匹配样品进行进一步处理。
6.数据分析
按以下公式计算血浆蛋白结合率：
％bound＝100-100×F/T；
其中[F]是膜缓冲液(接收侧)分析物/内标物的分析物浓度或峰面积比，[T]是基质(供体测)上分析物/内标物的分析物浓度或峰面积比。
表7.化合物血浆蛋白结合率测试结果
Figure BDA0003524154340000491
根据表7说明，化合物B2、B22、B41具有中等的血浆蛋白结合率。
实施例29：hERG通道抑制活性测试
实验步骤
中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，CHO-hERG细胞用于本试验。CHO-hERG细胞来源于Sophion生物科学公司(巴勒鲁普，丹麦)在苏州药明康德传代冻存。细胞储备液冻存在液氮罐中。每个批次的储备细胞液都检查是否受支原体污染。细胞传至30代后不再使用。
全细胞膜片钳技术下记录hERG电流，记录温度为室温。膜片钳放大器输出信号通过数模转换以及2.9KHz低通滤波。数据记录用Patchmaster Pro软件采集。
细胞种在细胞记录槽中放置在倒置显微镜载物台上，随机选择记录槽中的一个细胞进行试验。灌流***固定在倒置显微镜载物台上用ECS持续灌流细胞。
用毛细玻璃管制备手动膜片钳试验记录微电极，其中充灌细胞內液。在膜片钳试验当天，使用硼硅酸盐玻璃管(GC150TF-10,Harvard Apparatus Co.UK)制备电极。电极充灌ICS后电阻在2-5MΩ之间。
钳制电压为-80mV，第一步去极化至+60mV并维持850ms开放hERG通道。然后，电压设置为-50mV并维持1275ms，产生反弹电流或者称为尾电流，尾电流的峰值将被测量并用于分析。最后，电压恢复到钳制电压(-80mV)。试验过程中，这个指令电压程序每间隔15s重复一次。
在溶媒对照工作溶液灌流的记录开始阶段，监测尾电流峰值直至稳定3条以上扫描曲线后则可以灌流待测试的供试品/阳性对照工作溶液，直到供试品/阳性对照工作溶液对hERG电流峰值的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流曲线峰值基本重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后继续灌流下一浓度供试品。一个细胞上可以测试一个或多个供试品/阳性对照，或者同一种药物的多个浓度，不同供试品/阳性对照之间需用溶媒对照工作液冲洗直到hERG电流回复到加药物之前80％以上的大小。同一浓度下各记录细胞抑制率的标准差不超过15％。
阳性对照西沙必利的测试浓度为0.1μM，重复测定两个细胞。0.1μM的西沙必利抑制hERG电流超过50％。
表8.化合物hERG测试结果
Figure BDA0003524154340000501
通过表8说明，化合物B2、B22、B37、B41没有明显的hERG通道抑制。
实施例30：化合物药代动力学评价
实验目的1：测试化合物在ICR小鼠药代动力学
实验步骤：
以标准方案测试化合物静脉注射和口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予小鼠单次静脉注射和悬浮液用于口服给药。静脉溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水，其中B37调节pH～3；口服溶媒为0.5％CMCNa(B2,B22)，5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水，调节pH～3(B37)，5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水(B41)。该项目分别使用6只雄性ICR小鼠，3只小鼠进行静脉注射给药，给药剂量为2mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,8h和24h的血浆样品。3只小鼠口服灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h和24h的血浆样品。然后对收集的样品进行LC/MS/MS分析并采集数据。AUC代表从零时间点到24小时时血浆浓度-时间曲线下面积。Cmax代表峰浓度；Tmax代表达峰时间；T1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表观分布容积；F代表生物利用度；p.o.代表口服；i.v.代表静脉注射。
表9.化合物小鼠药代动力学测试结果
Figure BDA0003524154340000502
通过表9可以得知，化合物B2、B22、B37和B41在小鼠体内具有良好的血浆暴露量和生物利用度。
实验目的2：测试化合物在SD大鼠药代动力学
实验步骤：
以标准方案测试化合物静脉注射和口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射和悬浮液用于口服给药。静脉溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水，其中B37调节pH～3；口服溶媒为0.5％CMCNa(B2,B22)，5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水，调节pH～3(B37)，5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水(B41)。该项目使用6只雄性SD大鼠，3只大鼠进行静脉注射给药，给药剂量为2mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,8h和24h的血浆样品。3只大鼠口服灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h和24h的血浆样品。然后对收集的样品进行LC/MS/MS分析并采集数据。AUC代表从零时间点到24小时时血浆浓度-时间曲线下面积。Cmax代表峰浓度；Tmax代表达峰时间；T1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表观分布容积；F代表生物利用度；p.o.代表口服；i.v.代表静脉注射。
表10.化合物大鼠药代动力学测试结果
Figure BDA0003524154340000511
通过表10可以得知，化合物B2,B37,B41在大鼠体内具有良好的血浆暴露量和生物利用度。
实验目的3：测试化合物在比格犬(Beagle)药代动力学
实验步骤：
以标准方案测试化合物静脉注射和口服给药后的哺乳类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液给予比格犬单次静脉注射和悬浮液用于口服给药。静脉与口服溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水。该项目使用9只雄性比格犬，3只比格犬进行静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,8h和24h的血浆样品。3只比格犬口服灌胃给药，给药剂量为5mg/kg，3只比格犬口服灌胃给药，给药剂量为15mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h和24h的血浆样品。然后对收集的样品进行LC/MS/MS分析并采集数据。AUC代表从零时间点到24小时时血浆浓度-时间曲线下面积。Cmax代表峰浓度；Tmax代表达峰时间；T1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表观分布容积；F代表生物利用度；p.o.代表口服；i.v.代表静脉注射。
表11.化合物B37、B41比格犬药代动力学测试结果
Figure BDA0003524154340000512
通过表11可以得知，化合物B37、B41在犬体内具有优异的血浆暴露量和生物利用度。
实施例31：评估化合物在IL-23诱导的银屑病中的药效
实验步骤
重组的人IL-23(100ng/次/只)注入小鼠右耳，从研究的第1天开始，每两天注射一次。给药组中包含7只小鼠，以EtOH:TPGS:PEG300＝5:5:95为溶媒，化合物B41(10mg/kg,30mg/kg)或对照品BMS986165(10mg/kg)分别在第一次注射IL-23的前一天晚上口服灌胃给药，每天两次，对照组中单独注射溶媒。实验周期为14天，小鼠耳厚以千分尺测量，每两天一次。实验结果如图9所示，化合物B41与对照品BMS986165可有效治疗由IL-23引起的银屑病，其中同剂量下，化合物B41的疗效略优于对照品BMS986165。

Claims (17)

1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure FDA0003524154330000011
其中，
n选自0、1、2和3；
X1选自N和CH；X2选自N和CR8；X3选自N和CR8；X4选自N和CR8；
环A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R1选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C(O)NH2、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R5和R6各自独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R2选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
环A选自苯基和5至6元杂芳基；
R1选自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、NH(C1-3氘代烷基)和NH(C1-6烷基)；优选地，R1选自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；
R3选自氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C3-6环烷基和C(O)NH2；
R5为C1-6烷基和C3-6环烷基，优选C1-3烷基和环丙基，更优选C1-3烷基，或者更优选环丙基；
R6为C1-6烷基和C3-6环烷基，优选C1-3烷基和环丙基，更优选C1-3烷基，或者更优选环丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(II)结构：
Figure FDA0003524154330000031
其中，X1、X2、X3、X4、环A、R2、R4和n如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
Figure FDA0003524154330000032
为被1-3个R10取代或未被取代的下列基团：
Figure FDA0003524154330000033
若存在，每一个R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
6.根据权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R2为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团：
Figure FDA0003524154330000041
若存在，每一个R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(III)结构：
Figure FDA0003524154330000042
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如权利要求1所述；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(IV)结构：
Figure FDA0003524154330000051
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如权利要求1所述；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(V)结构：
Figure FDA0003524154330000061
其中，X1、X2、X3、X4、环A、R1、R2、R3、R4、R7和n如权利要求1所述。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
Figure FDA0003524154330000062
为被1-3个R10取代或未被取代的下列基团：
Figure FDA0003524154330000063
若存在，每一个R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
11.根据权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R2为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团：
Figure FDA0003524154330000071
若存在，每一个R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(VI)结构：
Figure FDA0003524154330000072
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如权利要求1所述；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(VII)结构：
Figure FDA0003524154330000081
其中，X2、X3、X4、环A、R4和n如权利要求1所述；
R9选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)NRbRc、S(O)2NRbRc和C(O)ORa，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自被1-3个氘取代或未被取代的甲基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3-6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
14.下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure FDA0003524154330000091
Figure FDA0003524154330000101
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
16.一种组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据权利要求15所述的药物组合物以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，或者根据权利要求15或16所述的组合物在制备通过抑制TYK2治疗疾病和/或病症的药物中的应用，其中所述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病；
所述自身免疫性疾病或炎性疾病包括肠炎，皮肤病，眼疾，关节炎，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼肌炎，肌炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，原发性硬化性胆管炎，慢性浸润性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，溃疡性结肠炎，膜性肾小球病，***性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性关节炎皮肌炎，I型干扰素疾病(包括爱卡迪尔-古特雷斯综合征)和其它过度表达I型干扰素引起的全身性硬化症，孟德尔病，结节性多发性动脉炎，多发性硬化症，复发性多发性硬化症，原发性进行性多发性硬化，继发性进行性多发性硬化和大疱性天疱疮，科根氏综合症，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，糖尿病和甲状腺炎；
所述肠炎包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性肠胃炎和肥大细胞增多症；
所述皮肤病包括特应性皮炎，湿疹，银屑病，硬皮病，瘙痒或其他瘙痒症状，白癜风和脱发；
所述眼疾包括角膜结膜炎，葡萄膜炎(包括与***相关的葡萄膜炎和由晶状体引起的葡萄膜炎)，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥角膜，肌营养不良性上皮角膜炎，角膜白细胞减少症，前葡萄膜炎，巩膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，干燥性角膜结膜炎，水泡，虹膜睫状体虹膜结节病，内分泌性眼病，交感性眼炎，过敏性结膜炎和眼新血管形成；
所述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病并发症；
所述癌症/肿瘤包括消化道/胃肠道癌，结肠癌症，肝癌，皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌，***癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓样白血病和慢性粒细胞性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)，卡波济肉瘤(包括多发性骨髓瘤)，骨髓增生疾病，增生性糖尿病视网膜病变和与血管增生相关的疾病/肿瘤；
所述神经退行性疾病包括运动神经元疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血；由外伤，损伤，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注损伤；
所述过敏包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马的过敏性疾病，如叮咬过敏)，夏季湿疹，马蹄铁发痒，痉挛，气道发炎，反复气道阻塞，气道高反应性和慢性阻塞性肺疾病；
所述哮喘和其他阻塞性气道疾病包括慢性或过度哮喘，延迟性哮喘，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和多灰尘的哮喘；
所述移植排斥包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥反应，移植物抗宿主疾病，器官和细胞移植排斥反应(例如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾脏，四肢，肝脏，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠或气管)以及异种移植。
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