CN105384792B - 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一些如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含该化合物的药物组合物以及使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。
Description
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以用来抑制NS3/4A蛋白酶。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS3/4A蛋白功能的化合物、所述化合物的药物组合物和用于抑制NS3/4A蛋白功能的方法。
发明背景
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并***为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS3/4A蛋白功能的化合物。
发明摘要
本发明涉及一种大环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：环A和环B各自独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、N3、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)R5、-N(R7)S(＝O)2R5、-N(R7)S(＝O)2NR7R11、-S(＝O)2NR7R11、-C(＝O)NR7R11、-N(R7)C(＝O)R5、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、氘、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L为-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝S)-、-OC(＝S)-、-N(R7)C(＝S)-或-N(R7)C(＝O)-；
Y为-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-或-S(＝O)t-；
T为-CR5R6-、-O-、-S-、-NR7-、-CH2O-、-OS(＝O)t-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R7)-或-N(R7)C(＝O)-；
W为CR5或N；
Q为-(CR5R6)p-Z-(CR8R9)q-；
Z为一个键、-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)t-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R7)-、-N(R7)C(＝O)-、-C(＝O)N(R7)-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚芳基-O、亚芳基-O、亚芳基-S、亚芳基-N或亚杂芳基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
各R7和R11独立地为H、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
各t独立地为1或2；
p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5；
上述所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷基烷基、环烷基-O-、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基-O、亚杂芳基-O、亚芳基-S、亚芳基-N和亚杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，环A和环B各自独立地为C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基基团；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、N3、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
Y为-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-或-S(＝O)t-；
各R5和R6独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
上述所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-10杂环基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，环A和环B各自独立地为苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡咯基、喹啉基、吲哚基或萘基基团。
在一些实施方案中，其中，L为-C(＝O)-、-OC(＝O)-或-NHC(＝O)-；
R4为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，Q为-(CR5R6)p-Z-(CR8R9)q-；
Z为一个键、-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、C2-10亚杂环基、C6-10亚芳基、C6-10亚芳基-O、C6-10亚芳基-S、C6-10亚芳基-N或C1-9亚杂芳基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，其中，R3为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中
为
各A1和A2独立地为CR10或N；
A3为CR5R6、NR7、O或S；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、N3、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R5和R6独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷-O、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中
为
在一些实施方案中，其具有如式(I′)所示的结构，
或式(I′)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药；
其中，
为
各A1和A2独立地为CR10或N；
A3为CR5R6、NR7、O或S；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、N3、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R5和R6独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C3-8环烷-O、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或C2-6杂环基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中各A1和A2独立地为CR10或N；
A3为NH、O或S；
各R10独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基氧基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基或丙烯基；
上述所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、三氟甲基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基和丙烯基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，
为
在另外一些实施方案中，其中R3和R4各自独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中R3和R4各自独立地为H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、吗啉基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、苯基、丙烯基、丙炔基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；
其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、吗啉基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、苯基、丙烯基、丙炔基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、呋喃基、噻吩基和吡啶基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中T为-O-、-S-或-NR7-；
R7为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。
在另外一些实施方案中，其中W为CH或N。
在另外一些实施方案中，其中Q为-(CR5R6)p-Z-(CR8R9)q-；
Z为一个键、-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环基、C6-10亚芳基、C6-10亚芳基-O或C1-9亚杂芳基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R7为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C6-10芳基；
p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环基、C6-10亚芳基、C6-10亚芳基-O和C1-9亚杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或C2-6杂环基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，Z为一个键、-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基-O、亚苯基-S、亚噻唑基、亚咪唑基或亚苯基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基或乙炔基；
R7为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基-S、亚噻唑基、亚咪唑基、亚苯基-O和亚苯基可以独立任选地被1、2、3或4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氰基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，
为
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基或丙烯基；
n为0、1、2、3或4；
上述所述的甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基和丙烯基独立任选地被1、2、3或4个选自H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物；或进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述的干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
在一些实施方案中，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物其用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者有效量的如本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物。
本发明另一方面涉及式(I)或(I′)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。当取代基被描述为“独立选自”基团，则每个取代基彼此独立地选择，因此每个取代基可以彼此相同或不同。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以***一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，但其中至少一个环不属于芳香族类。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。一些实施例中，杂环基为C2-10杂环基，表示杂环基含有2-10个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂环基为C2-9杂环基，表示杂环基含有2-9个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂环基为C2-7杂环基，表示杂环基含有2-7个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；另一些实施例中，杂环基为C2-5杂环基，表示杂环基含有2-5个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
基、二氮杂
基、硫氮杂
基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基乙氧基、哌嗪-4-基乙氧基、哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型的描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施例中，杂芳基为C1-9杂芳基，表示杂芳基含有1-9个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施例中，杂芳基为C1-7杂芳基，表示杂芳基含有1-7个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施例中，杂芳基为C1-6杂芳基，表示杂芳基含有1-6个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施例中，杂芳基为C1-5杂芳基，表示杂芳基含有1-5个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施例中，杂芳基为C1-4杂芳基，表示杂芳基含有1-4个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子；在另一些实施例中，杂芳基为C1-3杂芳基，表示杂芳基含有1-3个碳原子和至少一个选自O、S和N的杂原子。。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)、乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羟基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
术语“亚烯基”表示从直链或支链的烯烃中去掉两个氢原子所得到的烯烃基基团。并且所述亚烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)、Cl代亚乙烯基(-ClC＝CH-)、亚异丙烯基(-C(CH3)＝CH-)等等。
术语“亚炔基”表示从直链或支链的炔烃中去掉两个氢原子所得到的炔烃基基团。并且所述亚炔基基可以是取代或非取代的，其中炔基具有本发明的含义。这样的实例包括，但并不限于，亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)等等。
术语“亚环烷基”表示含有3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的双环去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基或环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、1-环戊-1-亚烯基、1-环戊-2-亚烯基等。
术语“亚杂环基”表示单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自杂原子，并且可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但不属于芳香族类，具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、四氢呋喃-2,4-二基、四氢呋喃-3,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基等。
术语“亚芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有两个附着点与分子的其余部分相连。术语“亚芳基”可以和术语“亚芳香环”交换使用。其中芳基基团具有如本发明所述的含义。亚芳基基团的实例可以包括亚苯基、亚萘基和亚蒽基。所述亚芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“亚杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有两个附着点与分子其余部分相连。其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义。所述亚杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷氧基基团中的氧原子被硫原子替换所得到的基团。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。
术语“氨基”(单独或与其他术语组合)指-NH2；
术语“亚氨基”(单独或与其他术语组合)指＝NH；
术语“氨基亚氨基”(单独或与其他术语组合)指＝NNH2；
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC,Boc)、苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
如本发明所描述的，-OC(＝O)-、-C(＝S)-、-OC(＝S)-、-N(R7)C(＝S)-、-N(R7)C(＝O)-、CH2O、-OS(＝O)t-、-OC(＝O)N(R7)-或-C(＝O)N(R7)-中有两个连接点与其他基团相连，如式(a)所示，表示-OC(＝O)-的E端和E'端均可以与其他基团相连，并且在本发明中，E和E'两端所连接的基团是可以互换的。
E-C(＝O)O-E′ (a)。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵、季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所包含的化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
需要说明的是，本发明中的术语“抑制HCV病毒蛋白”应做广义理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表达水平，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水平，病毒的组装和释放水平。其中，HCV蛋白表达水平包括但不限于：病毒蛋白基因的翻译水平、蛋白的翻译后修饰水平、子代遗传物质的复制水平等等。
本发明化合物的描述
本发明涉及一种大环化合物及其药物制剂，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCVNS3/4A蛋白的活性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：环A和环B各自独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、N3、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)R5、-N(R7)S(＝O)2R5、-N(R7)S(＝O)2NR7R11、-S(＝O)2NR7R11、-C(＝O)NR7R11、-N(R7)C(＝O)R5、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基-O-、杂环基、芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、氘、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L为-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝S)-、-OC(＝S)-、-N(R7)C(＝S)-或-N(R7)C(＝O)-；
Y为-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-或-S(＝O)t-；
T为-CR5R6-、-O-、-S-、-NR7-、-CH2O-、-OS(＝O)t-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R7)-或-N(R7)C(＝O)-；
W为CR5或N；
Q为-(CR5R6)p-Z-(CR8R9)q-；
Z为一个键、-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)t-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R7)-、-N(R7)C(＝O)-、-C(＝O)N(R7)-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂环基-O、亚芳基-O、亚芳基-S、亚芳基-N或亚杂芳基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
各R7和R11独立地为H、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
各t独立地为1或2；
p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5；
上述所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷基烷基、环烷基-O-、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚芳基、亚杂环基-O、亚杂芳基-O、亚芳基-S、亚芳基-N和亚杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，环A和环B各自独立地为C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基基团；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、N3、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
Y为-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-或-S(＝O)t-；
各R5和R6独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
上述所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-10杂环基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，环A和环B各自独立地为苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡咯基、喹啉基、吲哚基或萘基基团。
在一些实施方案中，其中，L为-C(＝O)-、-OC(＝O)-或-NHC(＝O)-；
R4为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，Q为-(CR5R6)p-Z-(CR8R9)q-；
Z为一个键、-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、C2-10亚杂环基、C6-10亚芳基、C6-10亚芳基-O、C6-10亚芳基-S、C6-10亚芳基-N或C1-9亚杂芳基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，其中，R3为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中
为
各A1和A2独立地为CR10或N；
A3为CR5R6、NR7、O或S；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、N3、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R5和R6独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷-O、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中
为
在一些实施方案中，其具有如式(I′)所示的结构，
或式(I′)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药；
其中，
为
各A1和A2独立地为CR10或N；
A3为CR5R6、NR7、O或S；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、N3、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R5和R6独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R7独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-10杂环基、C3-8环烷-O、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或C2-6杂环基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，各A1和A2独立地为CR10或N；
A3为NH、O或S；
各R10独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基；
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基氧基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基或丙烯基；
上述所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、三氟甲基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基和丙烯基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，
为
在另外一些实施方案中，其中R3和R4各自独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中R3和R4各自独立地为H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、吗啉基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、苯基、丙烯基、丙炔基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；
其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、吗啉基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、苯基、丙烯基、丙炔基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、呋喃基、噻吩基和吡啶基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中T为-O-、-S-或-NR7-；
R7为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。
在另外一些实施方案中，其中W为CH或N。
在另外一些实施方案中，其中Q为-(CR5R6)p-Z-(CR8R9)q-；
Z为一个键、-CR5R6-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环基、C6-10亚芳基、C6-10亚芳基-O或C1-9亚杂芳基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R7为H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C6-10芳基；
p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5；
其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-10亚杂环基、C6-10亚芳基、C6-10亚芳基-O和C1-9亚杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或C2-6杂环基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，Z为一个键、-CH2-、-NR7-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基-O、亚苯基-S、亚噻唑基、亚咪唑基或亚苯基；
各R5、R6、R8和R9独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基或乙炔基；
R7为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基-S、亚噻唑基、亚咪唑基、亚苯基-O或亚苯基可以独立任选地被1、2、3或4个选自H、氘、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氰基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，其中，
为
各R1和R2独立地为H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基或丙烯基；
n为0、1、2、3或4；
上述所述的甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、萘基、乙炔基、乙烯基、丙炔基和丙烯基独立任选地被1、2、3或4个选自H、氘、羟基、F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其具有以下其中之一的结构：
本发明的化合物(在本文中，表述方式“如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药”)，可以用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产抗HCV的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCVNS3/4A蛋白介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式(I)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”的含义是，所采用的物质或组合物必须是适合化学或毒理上与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物匹配的。本领域技术人员可以根据所采用其他组分和所用于治疗的对象例如人，来具体选择“药学上可以接受的”的物质或组合物。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸或者有机酸。其中，无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有机酸的例子包括但不限于乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、乙磺酸等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。
所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装、释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的***速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、***或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如***树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、***胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药***给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。
适于***给药的药物制剂可以***栓、***塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合。其中所述的干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，两个双峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
| 时间(min) | A (CH<sub>3</sub>CN，0.1％ HCOOH) | B (H<sub>2</sub>O，0.1％ HCOOH) |
| 0-3 | 5-100 | 95-0 |
| 3-6 | 100 | 0 |
| 6-6.1 | 100-5 | 0-95 |
| 6.1-8 | 5 | 95 |
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AcOH 乙酸
BBr3 三溴化硼
BSA 牛血清白蛋白
Br2 溴
Bn 苄基
BOC,Boc 叔丁氧基羰基
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CDC13 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
CDI N,N'-羰基二咪唑
CBZ,Cbz 苄氧羰基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
Dppa 叠氮磷酸二苯酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
DAST 二乙胺基三氟化硫
DPPPy 二苯基-2-吡啶膦
Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂) (1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
Et2O ***
Et2NSF3 二乙基胺三氟化硫
Et3N,TEA 三乙胺
Fe 铁
Fmoc 9-芴亚甲氧羰基
HCl.EA 氯化氢乙酸乙酯
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
HOAt，HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并***
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
H2 氢气
H2O2 过氧化氢
H2O 水
HOAc 乙酸
I2 碘
IPA 异丙醇
IMPDH 肌苷单磷酸脱氢酶
IRES 内部核糖体进入点
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LDA 二异丙基胺基锂
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
LiN(SiMe3)2 二(三甲基硅)氨基锂
Lawesson’s Reagent(劳斯试剂) 2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
MTBE 甲基叔丁基醚
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MgSO4 硫酸镁
MeOH,CH3OH 甲醇
MeI 碘甲烷
MeCN,CH3CN 乙腈
mL 毫升
NH3 氨
NH4C1 氯化氨
NMP N-甲基吡咯烷酮
NIS N-碘代丁二酰亚胺
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaClO2 亚氯酸钠
NaCl 氯化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴丁二酰亚胺
PPh3MeBr 溴甲基三苯基膦
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
Pd/C 钯/碳
PE 石油醚(60–90℃)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
POC13 三氯氧磷
PPA 多聚磷酸
Pd(PPh3)4 四三苯基磷钯
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺
P-TSA/PTSA 对甲苯磺酸
PMB 对甲氧基苄基
RT rt 室温
rf 回流
Rt 保留时间
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
SbCl3 三氯化锑
SmCl3 氯化钐
TBME 甲基叔丁基醚
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TBAI 四丁基碘化铵
TBS 叔丁基二甲基硅基
TBDPS 叔丁基二苯基硅基
TEAF 三乙胺甲酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFAA 三氟乙酸酐
TsOH 对甲苯磺酸
TMSA 三甲基硅基乙炔
TMSCl 三甲基氯硅烷
TBDMSOTf 叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷
TCCA 三氯异氰脲酸
t-BuOK 叔丁醇钾
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物
TEBAC 苄基三乙基氯化铵
麦氏酸 2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
合成方法
合成方法1
化合物5可以通过合成方法1制备得到，其中R1、R2、A1、A2、m、n具有本发明所述的含义，化合物3由化合物1及化合物2在碱的作用下合成所得，其中所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。化合物3在醋酸体系中，在还原铁粉的作用下合成得到化合物4，化合物4进一步在POCl3以及催化剂N,N-二甲基苯胺的作用下形成化合物5。
合成方法2
化合物9可以通过合成方法2制备得到，其中R3具有本发明所述的含义，首先化合物6与化合物7在CDI以及DBU的作用下得到化合物8，然后化合物8进一步脱保护并成盐得到化合物9。
合成方法3
化合物18可以由合成方法3制备得到，其中X1为OH、Cl等；R1、R2、R3、A1、A2、Q、R4、L、m、n具有本发明所述的含义；保护基Pg为Boc、Fmoc、Cbz、Bn、PMB等，所用碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。化合物5与化合物10在碱性条件下形成化合物11，化合物11进一步与化合物9在缩合剂的作用下形成化合物12。化合物12脱保护形成化合物13，化合物13与化合物14再次在缩合剂的作用下形成化合物15。化合物15在催化剂(如：Grubbs第二代催化剂，詹氏1B催化剂，詹氏1C催化剂等)的作用下形成化合物16，最后化合物16进一步脱保护形成化合物17，化合物17与化合物17’反应得到化合物18。
合成方法4
化合物18可以由合成方法4制备得到，其中X1为OH、Cl等；R1、R2、R3、A1、A2、Q、R4、L、m、n具有本发明所述的含义；保护基Pg为Boc、Fmoc、Cbz、Bn、PMB等，所用碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。其中化合物20可以由化合物10与化合物19反应合成，之后脱去氨基保护基团得到化合物21，然后化合物21与化合物14反应得到化合物22。化合物22在催化剂的作用下得到化合物23，化合物23在碱性条件下与化合物5反应得到化合物24，化合物24水解之后得到化合物25。而化合物26可以通过化合物25与化合物7在CDI的作用下合成得到，化合物26脱去保护基团后就得到化合物27，化合物27和化合物17’反应得到化合物18。
合成方法5
化合物18可以由合成方法5制备得到，其中X1为OH、Cl等；R1、R2、R3、A1、A2、Q、R4、L、m、n具有本发明所述的含义；保护基Pg为Boc、Fmoc、Cbz、Bn、PMB等，保护基Pg2为TBS、TES、TBDPS、PMB等，所用碱为氢化钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠等。化合物10与化合物9反应得到化合物28，之后脱掉氨基保护基团得到化合物29，然后化合物29与化合物14反应得到化合物30。将化合物30中的羟基进行保护得到化合物31，然后化合物31在催化剂(Grubbs第二代催化剂、詹氏1B催化剂、詹氏1C催化剂等)的作用下得到化合物32，化合物32脱去羟基保护基团得到化合物33，之后与化合物5在碱性条件下得到化合物26。化合物26进一步脱去氨基保护基团得到化合物27，化合物27和化合物17’反应得到化合物18。
实施例
实施例1
合成路线
步骤1：化合物1-3的合成
将苯甲醛(95.6mL,943mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(131g,943mmol)和Na2SO4(80g,565mmol)加入到900毫升TBME中，然后冷却至0℃，缓慢加入三乙胺(197mL,1414mmol)，加完后，反应混合物升温至25℃，并且在该温度下搅拌24小时。混合物用硅藻土过滤，除去固体，在减压下将滤液减压浓缩，所得粗产物在真空下干燥，得到浅黄色油状化合物1-3(180g，产率：100％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ8.28(s,1H),7.86–7.71(m,2H),7.50–7.32(m,3H),4.47–4.32(m,2H),4.29–4.18(m,2H),1.32–1.22(m,3H)ppm。
步骤2：化合物1-4的合成
将叔丁醇锂(17.60g,220mmol)加入到250毫升的甲苯中，然后在0℃下同时滴加化合物1-3(22.00g,117mmol)的甲苯溶液(50毫升)及反式-1,4-二溴-2-丁烯(20.00g,94mmol)的甲苯溶液(50毫升)，并保持这两种溶液的滴加速度一致，大约用1小时滴加完全。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时，用200毫升水淬灭反应，然后用200毫升TBME反萃两次，合并有机相。之后加入200毫升1N盐酸溶液于上述合并的有机相中，搅拌两小时，分离，将所得有机相用150毫升水萃取一次，然后向合并的水相中加入氯化钠(131.00g,2241mmol)以及200毫升TBME，所得混合物用用10N NaOH水溶液调节pH值至12-13之间。分离有机相，水相用100毫升TBME萃取，再合并有机相，向合并的有机相中加入Boc2O(21mL,98mmol)，所得反应液在室温下搅拌过夜，再升温至60℃继续搅拌两小时。之后，冷却至室温，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂。所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到黄色油状物1-4(12g,产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.17–5.80(m,1H),5.29(s,1H),5.06–5.09(m,1H),4.12–4.19(m,2H),2.17–2.14(m,1H),1.77(s,1H),1.43(s,1H),1.41(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤3：化合物1-5的合成
将Alcalase 2.4L(52mL)蛋白水解酶加入到磷酸钠缓冲溶液中(0.1N,550mL,pH＝8)，然后升温至39℃，加入50％的氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调至8.0。在此温度下，再缓慢加入化合物1-4(10.58g，42.5mmol)的DMSO溶液(100mL)，滴加时间超过20分钟。然后，反应混合物升温至40℃，并搅拌24小时，在反应过程中不断加入50％氢氧化钠水溶液保证反应体系的pH值为8.0左右。之后，将反应体系冷却至30℃，并搅拌48小时，然后加入50％氢氧化钠水溶液调节pH值为8.5，再用150毫升TBME萃取两次，合并有机相，有机相用5％NaHCO3水溶液冲洗(50mL×3)，再用水冲洗(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下除去有机相，得到黄色固体化合物1-5(5.01g,产率：47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+H]+。
步骤4：化合物1-6的合成
将化合物1-5(14.57g,57mmol)溶解在100毫升THF和50毫升甲醇混合溶剂中，冷却至0℃，然后加入氢氧化锂(4.79g,114mmol)水溶液(25毫升)，滴加完毕后，反应混合物升温至30℃，并搅拌过夜。减压下除去有机溶剂得到固体粗产物，加入50毫升乙酸乙酯以及50毫升水溶解该固体。水相用1N盐酸溶液调节pH值为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到12g粗产物1-6，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.1[M+H]+。
步骤5：化合物1-8的合成
将化合物1-6(1.00g,4.4mmol)溶解在20毫升无水四氢呋喃中，并向其中加入CDI(0.93g,5.7mmol)。反应混合物升温至回流并搅拌反应两小时，反应完后，冷却至室温，再加入化合物1-7(0.80g,6.6mmol)以及DBU(1mL,6.6mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完后，将反应混合物减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯溶解，并用1N盐酸水溶液冲洗，再用饱和食盐水冲洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物1-8(0.94g,产率：65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.1[M+H]+。
步骤6：化合物1-9的合成
将化合物1-8(2.10g,6.3mmol)溶解在40毫升异丙醇中，并向其中加入对甲苯磺酸(1.8g,9.4mmol)，升温至65℃，搅拌4小时，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，得到白色固体，用乙酸乙酯冲洗该固体，过滤，所得固体为化合物1-9(1.49g，产率：80％)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),5.81–5.65(m,1H),5.44(d,J＝17.0Hz,1H),5.36(d,J＝10.3Hz,1H),3.13–2.96(m,1H),2.47–2.32(m,4H),2.20(t,J＝7.9Hz,1H),1.72(t,J＝9.0Hz,1H),1.39–1.20(m,2H),1.20–1.02(m,2H)ppm。
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物2-1的合成
将化合物2-0(10.0g,72.4mmol)溶解在100毫升甲醇中，并向其中加入浓硫酸(7毫升)，然后升温至回流，反应18小时，冷却至室温，再减压浓缩，所得残留物用100毫升二氯甲烷溶解，然后用1N NaHCO3水溶液洗涤(100mL×2)，分离的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去有机溶剂得到化合物2-1(9.8g,产率：89％)。
步骤2：化合物2-3的合成
将化合物2-1(3g,19.7mmol)以及化合物2-2(2.63g,17.9mmol)溶解在50mL DMF中，并向其中加入K2CO3(2.96g,21.5mmol)，加完后，反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完后，将反应体系冷却至室温，再加入100mL EtOAc稀释，所得混合物用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到黄色固体化合物2-3(4g,产率：78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.05–7.99(m,1H),7.99–7.93(m,1H),7.61–7.53(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.33(q,J＝7.2Hz,1H),7.16(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.84–6.76(m,1H),3.76(s,3H)ppm。
步骤3：化合物2-4的合成
将化合物2-3(4.10g,15mmol)溶解在100mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.36g,60mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应体系冷却至室温，过滤去除固体，将滤液倒入100毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物2-4(2.8g,产率：88％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.97(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.55(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.34–7.21(m,2H),7.21–7.10(m,2H),7.06(dt,J＝4.0,3.1Hz,1H)。
步骤4：化合物2-6的合成
将化合物2-4(2.71g,12.8mmol)加入到50mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(1.3mL,14.0mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.65mL,5.1mmol)。反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，加入5mL水淬灭反应，然后用20毫升水洗涤(20mL×2)，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物2-6，无需纯化直接进行下一步反应。
步骤5：化合物2-8的合成
将氢化钠(0.37g,9.2mmol)加入到20毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(2.12g,9.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(5毫升)中，之后升温至30℃，搅拌两小时。
将含有化合物2-6(1.07g,4.6mmol)的无水四氢呋喃溶液(5毫升)加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯洗涤一次，水相用1N盐酸溶液调节pH值至4，然后用20毫升乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物2-8(1.27g,产率：65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+。
步骤6：化合物2-9的合成
将化合物2-8(0.85g,2.0mmol)、化合物1-9(0.74g,1.8mmol)、EDCI(0.37g,1.9mmol)以及HOAT(0.27g,2.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入15毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.8mL,4.6mmol)，升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物2-9(0.89g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:637.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.13(s,1H),7.49(dd,J＝22.8,15.4Hz,2H),7.35(s,1H),7.21(t,J＝6.9Hz,3H),7.18–7.09(m,3H),5.89–5.75(m,2H),5.29(t,J＝17.8Hz,1H),5.16(d,J＝10.4Hz,1H),3.74–3.48(m,2H),2.96–2.81(m,1H),2.54–2.50(m,2H),2.42–2.25(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.46(s,9H),1.45–1.36(m,2H),1.08(dd,J＝18.4,7.5Hz,2H)ppm。
步骤7：化合物2-10的合成
将化合物2-9(0.75g,1.1mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液(10毫升)，反应在室温下搅拌2小时。反应完后，过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物2-10，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ7.84–7.74(m,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.12(m,6H),5.92(s,1H),5.73–5.56(m,1H),5.37(d,J＝17.1Hz,1H),5.17(d,J＝10.3Hz,1H),4.73(dd,J＝23.9,14.3Hz,1H),3.93–3.81(m,2H),2.99–2.96(m,2H),2.50–2.36(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.45–1.38(m,1H),1.33–1.24(m,3H),1.24–1.16(m,1H),1.16–1.03(m,2H)ppm。
步骤8：化合物2-12的合成
将化合物2-10(0.57g,0.99mmol)、化合物2-11(0.54g,1.2mmol)、EDCI(0.23g,1.2mmol)以及HOAT(0.16g,1.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入8毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.52mL,3.0mmol)。升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用10毫升乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物2-12(0.47g，产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:790.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.40–10.15(m,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.08(m,6H),5.88(s,1H),5.77(ddt,J＝13.4,10.1,8.1Hz,2H),5.27(d,J＝17.2Hz,1H),5.12(d,J＝10.6Hz,1H),4.96(t,J＝14.9Hz,1H),4.91(d,J＝10.0Hz,1H),4.54–4.46(m,1H),4.46–4.37(m,1H),4.24(d,J＝11.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),2.98–2.87(m,1H),2.57(dt,J＝24.3,12.3Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.23–2.12(m,1H),2.03–1.90(m,4H),1.77–1.66(m,1H),1.57(dt,J＝25.4,12.5Hz,1H),1.45–1.40(m,2H),1.40–1.27(m,15H),1.22–1.08(m,2H),1.08–0.93(m,2H)ppm。
步骤10：化合物2-13的合成
将化合物2-12(0.16g,0.21mmol)溶解在150毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.01克Grubbs第二代催化剂，然后升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物2-13(0.08g，产率：50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:762.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.51(d,J＝56.6Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.48–7.36(m,1H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.20–6.95(m,5H),6.00–5.85(m,1H),5.81–5.61(m,1H),5.05–4.94(m,1H),4.65(d,J＝7.4Hz,1H),4.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.11–3.94(m,1H),2.90(s,1H),2.61-2.60(m,3H),2.35(q,J＝8.5Hz,1H),1.99–1.73(m,3H),1.54(dd,J＝12.3,8.9Hz,1H),1.51–1.38(m,6H),1.37(s,9H),1.17–1.00(m,2H),0.99–0.80(m,2H)ppm；
HPLC:95.25％。
实施例3
合成路线
步骤1：化合物3-3的合成
将化合物3-1(4g,21.9mmol)以及化合物2-2(3.38g,24.0mmol)溶解在100mL DMF中，并加入K2CO3(3.31g,24.0mmol)，之后升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到黄色固体3-3(6.0g,产率90％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.98(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.56(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.14–7.03(m,1H),6.67(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H)ppm。
步骤2：化合物3-4的合成
将化合物3-3(3.0g,9.9mmol)溶解在80mL冰醋酸中，然后加入铁粉(2.2g,39mmol)，升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤去除固体，将滤液倒入100毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物3-4(2.1g,产率88％)，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.22–7.17(m,1H),7.15(dd,J＝8.7,5.8Hz,2H),7.11-7.07(m,1H),3.97(s,3H)ppm。
步骤3：化合物3-5的合成
将化合物3-4(0.5g,2.1mmol)加入到10mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.38mL,4.2mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.1mL,0.83mmol)，升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入2mL水淬灭反应，然后用水洗涤(10mL×2)，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到粗产物3-5，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤4：化合物3-7的合成
将氢化钠(0.08g,2.1mmol)加入到10毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(0.24g,1.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(2毫升)，之后升温至30℃，搅拌两小时。将含有化合物3-5(0.27g,1.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(2毫升)加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用10毫升水淬灭反应，10毫升乙酸乙酯洗涤一次，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物3-7(0.28g,产率60％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:453.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.26–7.22(m,1H),7.19–7.12(m,3H),7.09(dd,J＝18.8,7.4Hz,2H),5.81(d,J＝28.1Hz,1H),4.02–3.87(m,5H),3.83(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),2.83–2.59(m,2H),1.49(d,J＝12.9Hz,9H)ppm。
步骤5：化合物3-9的合成
将化合物3-7(0.2g,0.44mmol)、化合物1-9(0.19g,0.48mmol)、EDCI(0.09g,0.48mmol)以及HOAT(0.07g,0.53mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入4毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.23mL,1.3mmol)。反应升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，加入5毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物3-9(0.11g,产率38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:667.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.13(s,1H),7.33–7.19(m,2H),7.12–7.05(m,5H),5.82(dd,J＝18.2,9.0Hz,2H),5.32(d,J＝17.1Hz,1H),5.19(t,J＝11.6Hz,1H),4.41–4.30(m,1H),3.95(s,3H),3.93–3.80(m,2H),2.97(s,1H),2.62–2.48(m,2H),2.19–2.17(m,1H),2.02–1.97(m,1H),1.48(s,9H),1.42–1.31(m,2H),1.06(d,J＝7.4Hz,2H)ppm。
步骤6：化合物3-10的合成
将化合物3-9(1.06g,1.5mmol)溶解在5毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液(20毫升)，反应在室温下搅拌2小时。过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物3-10，所得固体无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.2[M+H]+。
步骤7：化合物3-12的合成
将化合物3-10(0.80g,1.32mmol)、化合物2-11(0.77g,1.71mmol)、EDCI(0.33g,1.77mmol)以及HOAT(0.23g,1.71mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入二氯甲烷(13毫升)，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.22mL,1.28mmol)。反应升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物3-12(0.50g，产率46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.74(s,1H),7.65(s,1H),7.33–7.26(m,1H),7.21–7.04(m,5H),5.84–5.76(m,2H),5.71–5.59(m,1H),5.37(d,J＝4.7Hz,1H),5.07–4.82(m,5H),4.65(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.19(d,J＝4.2Hz,1H),3.98–3.94(m,2H),3.93(s,3H),2.93–2.91(m,1H),2.65–2.62(m,1H),2.16–1.92(m,3H),1.83–1.81(m,1H),1.77–1.58(m,2H),1.42–1.30(m,7H),1.35(s,9H),1.31–1.19(m,5H),1.07–1.01(m,2H)ppm。
步骤8：化合物3-13的合成
将化合物3-12(0.50g,0.61mmol)溶解在120毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs第二代催化剂，然后升温至65℃，并在此温度下搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物3-13(0.2g，产率：41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:792.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),7.30–7.28(m,2H),7.18–7.08(m,3H),7.08–7.05(m,3H),5.98(s,1H),5.73(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),5.25(s,1H),5.08–4.96(m,1H),4.61(s,1H),4.54(d,J＝11.2Hz,1H),4.38(s,1H),4.11–4.00(m,1H),3.93(s,1H),2.97–2.87(m,1H),2.64(d,J＝11.0Hz,2H),2.59(s,1H),2.33(t,J＝8.7Hz,1H),1.91(s,6H),1.62–1.60(m,1H),1.54–1.39(m,6H),1.33(s,9H),1.21–1.12(m,3H),0.97–0.88(m,1H)ppm；
HPLC纯度：94.99％。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-2的合成
将底物2-氯烟酸(3.15g,21.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，氮气保护下，加入二氯亚砜(7.5g,63.3mmol)，然后滴加2滴DMF，搅拌片刻，升温至回流，反应过夜。待反应完全，将反应液减压浓缩得到粗产物4-2，所得产物无需纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物4-4的合成
将2-氯烟酰氯(3.1g，21.1mmol)溶解在10mL乙酸乙酯中，然后在氮气保护下，将该溶液加入到邻氨基苯酚(2.5g,23.2mmol)以及DIPEA(6.3mL,35.8mmol)的乙酸乙酯溶液中(100mL)，于0℃搅拌约1小时。反应完全后，加入2mL水淬灭反应，有机相用10mL饱和食盐水洗涤，减压下旋干有机溶剂。所得残留物溶解在四氢呋喃:乙醇＝1:1(10mL：10mL)的混合溶剂中，加入10mL 15％的氢氧化钠水溶液，反应混合物在50℃的条件下加热1小时，冷却至室温，旋掉2/3左右的溶剂。再用3N HCl水溶液调节pH至2，过滤，滤饼于真空干燥，得到褐色固体化合物4-4(4.4g，产率：81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.92-9.82(m,1H),9.79(d,J＝16.8Hz,1H),8.54-8.45(m,1H),8.04(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.56–7.44(m,1H),7.06–6.99(m,1H),6.90(t,J＝11.7Hz,1H),6.88-6.78(m,1H)ppm。
步骤3：化合物4-5的合成
将化合物4-4(4.4g，17.9mmol)溶于100mL DMF中，加入氢氧化钠(0.86g,21.5mmol)，反应升温至130℃搅拌过夜。反应完全后，加入200mL冰水淬灭反应，有大量白色固体析出。过滤，滤饼用100mL水冲洗，然后用100mL乙醇冲洗，得白色固体化合物4-5(2.3g，产率：61.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:213.1[M+H]+。
步骤4：化合物4-6的合成
将化合物4-5(0.64g,3.0mmol)加入到15mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.55mL,6.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.15mL,1.2mmol)，反应升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，加入2mL水淬灭反应，然后用20毫升水洗涤两次。分离的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到粗产物4-6，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤5：化合物4-8的合成
将氢化钠(0.24g,6.0mmol)加入到10毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(0.69g,3.0mmol)的2毫升无水四氢呋喃溶液，之后升温至30℃，搅拌两小时。
将含有化合物4-6(0.69g,3.0mmol)的2毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用10毫升水淬灭反应，10毫升乙酸乙酯洗涤一次，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物4-8(0.74g,产率56％)。
MS(ESI,neg,ion)m/z:424.2[M-H]-。
步骤6：化合物4-10的合成
将化合物4-8(0.71g,1.67mmol)、化合物1-9(0.80g,2.0mmol)、EDCI(0.38g,2.0mmol)以及HOAT(0.27g,2.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.2mL,6.68mmol)。反应升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物4-10(0.76g,产率71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:638.2[M+H]+。
步骤7：化合物4-11的合成
将化合物4-10(0.75g,1.2mmol)溶解在5毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液15毫升，反应在室温下搅拌2小时。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物4-11，所得固体无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤8：化合物4-12的合成
将化合物2-11(0.53g,1.18mmol)、化合物4-11(0.32g,1.18mmol)、EDCI(0.23g,1.18mmol)以及HOAT(0.16g,1.18mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.83mL,4.72mmol)。反应升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用5毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。有机相用10毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到淡黄色固体化合物4-12(0.40g,产率43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:791.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.46–8.35(m,1H),7.84(d,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),7.19(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.04(s,1H),5.83–5.79(m,2H),5.38(d,J＝8.9Hz,1H),5.29(d,J＝17.3Hz,1H),5.16(d,J＝10.4Hz,1H),5.03(d,J＝1.8Hz,1H),4.96(dd,J＝15.0,6.0Hz,2H),4.78(s,1H),4.40(s,1H),4.19(d,J＝12.1Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),2.96–2.94(m,1H),2.76(s,1H),2.52(s,1H),2.31–2.15(m,1H),2.09–1.96(m,2H),1.72(s,1H),1.63–1.60(m,1H),1.52–1.43(m,2H),1.43–1.34(m,6H),1.29(d,J＝10.3Hz,12H),1.07(d,J＝7.4Hz,2H)ppm。
步骤9：化合物4-13的合成
将化合物4-12(0.07g,0.088mmol)溶解在30毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.007克Grubbs第二代催化剂，反应升温至75℃，并在此温度下搅拌24小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物4-13(0.065g,产率：97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:763.3181[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.46(d,J＝7.0Hz,1H),8.28(d,J＝3.4Hz,1H),7.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.63(dd,J＝16.9,7.6Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.08(s,1H),5.88(s,1H),5.52(d,J＝7.4Hz,1H),5.45(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(s,1H),4.96–4.81(m,1H),4.55(s,1H),4.29(d,J＝6.4Hz,1H),4.16(d,J＝10.5Hz,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,2H),2.55(s,1H),2.24–2.06(m,3H),1.90(s,1H),1.77(m,2H),1.31–1.24(m,8H),1.19(s,9H),1.13–1.07(m,2H),0.90–0.85(m,2H),0.83–0.77(m,1H)ppm；
HPLC纯度:95.64％。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-2的合成
化合物5-1(8g,52mmol)和邻氟硝基苯(14.5g,103mmol)溶于DMF(200mL)中，并加入K2CO3(21mg,156mmol)，反应升温至120℃反应过夜。反应结束后，反应液加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到橘黄色油状液体化合物5-2，无需纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物5-3的合成
将化合物5-2(100mg,0.36mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加入NaH(60％分散在矿物油中,72mg,1.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后再加入碘甲烷(514mg,3.6mmol)，温度升至80℃继续搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得黄色固体化合物5-3(80mg,产率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.1[M+H]+。
步骤3：化合物5-4的合成
将化合物5-3(50mg，0.16mmol)溶于冰乙酸(20mL)，并向其中加入铁粉(46mg，0.82mmol)，反应混合物升温至110℃反应3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入1N的盐酸(50mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，然后干燥，得黄色固体化合物5-4(38mg,产率98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.1[M+H]+。
步骤4：化合物5-5的合成
将化合物5-4(50mg,0.21mmol)加入到甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(100mg,0.63mmol)及N,N-二甲基苯胺(14mg,0.11mmol)，加完后升温回流反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物5-5(40mg,产率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:261.1[M+H]+。
步骤6：化合物5-6的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(53mg,0.23mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入NaH(60％分散在矿物油中,23mg,0.6mmol)，加完后，反应升至室温搅拌2小时。
将化合物5-5(50mg,0.19mmol)溶于少量DMF，加入到上述反应中，继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物5-6(45mg,产率43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.3[M+H]+。
步骤7：化合物5-7的合成
将化合物5-6(50mg,0.11mmol)、化合物1-9(44mg,0.11mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到CH2Cl2(15mL)中，冰浴下加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后，反应升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸水溶液调节反应液的pH值至2，然后用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下旋干有机相，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，纯化后得浅黄色固体化合物5-7(42mg,产率63％)。
步骤8：化合物5-9的合成
将化合物5-7(100mg,0.15mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂得到化合物5-8。然后将化合物5-8加入到50mLCH2Cl2中，再加入化合物2-11(72mg,0.16mmol)、EDCI(46mg,0.24mmol)和HOAT(33mg,0.24mmol)，冰浴下，最后加入DIPEA(12mg,0.48mmol)，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下蒸去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物5-9(95mg,两步产率77％)。
步骤9：化合物5-10的合成
将化合物5-9(200mg,0.24mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压下蒸去有机溶剂，粗产物用制备HPLC纯化，得白色固体化合物5-10(150mg，产率78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:793.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),7.39(s,1H),7.16–7.05(m,3H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝10.0Hz,2H),5.89(d,J＝41.8Hz,1H),5.73(d,J＝8.3Hz,1H),5.36-5.19(m,1H),5.01(d,J＝9.4Hz,1H),4.63(d,J＝55.8Hz,2H),4.42-4.32(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.91(d,J＝16.2Hz,1H),2.61(s,3H),2.35(s,1H),1.88(d,J＝52.8Hz,4H),1.62(s,1H),1.36(m,17H),1.13(d,J＝32.7Hz,2H),0.94(s,2H)ppm；
HPLC:96.72％。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-2的合成
将化合物4-溴-2-氟苯甲醛(15.0g,74mmol)溶于乙腈(30mL)，冰浴下依次缓慢加入NaH2PO4溶液(1.78g,15mmol溶于10mL水中)、H2O2(11.8mL,104mmol)和NaClO2(9.37g,104mol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入500mL水中，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，并干燥，得白色固体化合物6-2(15.2g,产率93％)。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物6-2(6.6g,30mmol)溶于二氯亚砜(15mL)，反应液在氮气保护下回流2小时。反应完全后，减压下蒸去有机溶剂。所得残留物用30mL甲苯溶解，减压下除去甲苯，重复两次，得到黄色油状液体化合物6-3，无需纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物6-5的合成
将2-氨基苯硫酚(5.6g,45mmol)溶于40mL THF中，冰浴下缓慢加入三乙胺(6.0g,60mmol)及含有化合物6-3(7.1g,30mmol)的THF溶液(20mL)，加完后，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入100mL水中，并用1N HCl调其pH值至4-5左右，有黄色固体析出，过滤，滤饼依次用1N HCl水溶溶液以及水洗涤，所得固体于真空干燥，得浅黄色固体化合物6-5(7.3g,步骤1和步骤2两步产率共75％)。
步骤4：化合物6-6的合成
将化合物6-5(5.2g,16mmol)溶于DMF(200mL)中，并向其中加入K2CO3(11g,80mmol)，反应混合物回流5小时。反应完毕后，将反应混合物倒入500mL水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼依次用50毫升1N NaOH水溶液和50毫升水洗涤，所得固体于真空条件下干燥，得到浅黄色固体化合物6-6(3.6g,产率74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.9[M+H]+。
步骤5：化合物6-7的合成
将化合物6-6(2.5g,8mmol)悬浮于甲苯(30mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(2.5g,16mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.4g,3mmol)，加完后，反应混合物升温回流3小时。反应完毕后，减压下蒸去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物6-7(1.5g,产率57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:325.9[M+H]+。
步骤6：化合物6-8的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸甲酯(1.3g,5.3mmol)溶于DMF(50mL)，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,0.37g,9.2mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。
将化合物6-7(1.56g,4.8mmol)溶于少量DMF，再将所得溶液加入到上述溶液中，反应混合物继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物6-8(1.0g,产率42％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:516.9[M-H]-。
步骤7：化合物6-9的合成
将化合物6-8(1.0g,1.9mmol)、化合物1-9(0.8g,1.9mmol)、EDCI(0.5g,2.5mmol)和HOAT(0.3g,2.1mmol)加入到CH2Cl2(30mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.9mL,5.0mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用5毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物6-9(1.1g,产率78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:731.0[M+H]+。
步骤8：化合物6-11的合成
将化合物6-9(850mg,1.16mmol)加入到5N HCl的EtOAc溶液(30mL)中，反应室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到白色固体化合物6-10。然后将化合物6-10加入到30mL CH2Cl2中，再加入化合物2-11(578mg,1.28mmol)、EDCI(290mg,1.51mmol)和HOAT(170mg,1.28mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(0.6mL,3.48mmol)，反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物6-11(220mg，产率22％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:629.1[M-H]-。
步骤9：化合物6-12的合成
将化合物6-11(220mg,0.25mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(20mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物6-12(40mg，产率：19％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:856.8[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),7.65(s,1H),7.48–7.36(m,3H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.15–7.02(m,1H),5.93(s,1H),5.80–5.58(m,1H),5.21(d,J＝7.0Hz,1H),5.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.62(t,J＝7.5Hz,2H),4.37(t,J＝7.5Hz,1H),4.05(d,J＝8.0Hz,1H),2.92(s,1H),2.72–2.52(m,3H),2.35–2.28(m,1H),1.95–1.82(m,6H),1.65–1.22(m,15H),1.17–1.08(m,2H),0.97–0.85(m,2H)ppm。
实施例7
合成路线
步骤1：化合物7-3的合成
将化合物4-溴-2-氟硝基苯(3.30g,15mmol)、4-甲氧基苯硼酸(2.74g,18mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g,0.45mmol)和K2CO3(10.35g,75mmol)溶于THF(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应混合物在氮气保护及室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸去溶剂，得到黄色固体化合物7-3(3.2g,产率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.2[M+H]+。
步骤2：化合物7-5的合成
将化合物7-3(2.8g,11.3mmol)、化合物7-5(1.9g,12.5mmol)溶于DMF(50mL)，然后加入K2CO3(3.1g,22.6mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入100毫升水淬灭反应，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸去有机溶剂，得橘黄色油状液体化合物7-5，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+。
步骤3：化合物7-6的合成
将化合物7-5溶于冰乙酸(300mL)，并向其中加入铁粉(2.8g，56.5mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后，冷却至室温，然后过滤，滤液浓缩后倒入300mL水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，然后干燥，得黄色固体化合物7-6(3.6g，步骤2和步骤3两步产率95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.1[M+H]+。
步骤4：化合物7-7的合成
将化合物7-6((3.5g,10.5mmol)溶于甲苯(30mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(3.2g,21mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.51g,4.2mmol)，加完后，反应液升温回流3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物7-7(1.2g,产率33％)。
步骤5：化合物7-8的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(0.87g,3.75mmol)溶于DMF(20mL)，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,0.30g,7.5mmol)，加完后，反应混合物升至室温，并搅拌30分钟。将化合物7-7(1.2g,3.42mmol)溶于少量DMF中，并将所得溶液加入到上述反应液中，继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，
有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物7-8(1.7g,收率83％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:547.2[M+H]-。
步骤6：化合物7-9的合成
将化合物7-8(1.2g,2.2mmol)、化合物1-9(0.97g,2.4mmol)、EDCI(546mg,2.9mmol)和HOAT(324mg,2.4mmol)悬浮于CH2Cl2(30mL)中，冰浴下加入DIPEA(1.0mL,5.7mmol)，加完后，反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，加入5毫升1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物7-9(1.2g,收率72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.2[M+H]+。
步骤7：化合物7-11的合成
将化合物7-9(600mg,0.8mmol)溶于5N HCl的EtOAc溶液(15mL)，反应液在室温下搅拌3小时。
反应结束后，减压蒸去溶剂得到白色固体化合物7-10。
将化合物7-10加入到CH2Cl2(20mL)中，然后加入化合物2-11(434mg,0.96mmol)、EDCI(200mg,1.04mmol)和HOAT(120mg,0.88)，冰浴下再加入DIPEA(0.22mL,1.28mmol)，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得浅黄色固体化合物7-11(410mg，产率57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:912.2[M+H]+。
步骤8：化合物7-12的合成
将化合物7-11(400mg,0.44mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物7-12(110mg，收率28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:884.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.44(m,5H),7.43–7.34(m,J＝10.7,4.4Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.98(s,1H),5.74(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),5.26(s,1H),5.01(t,1H),4.82–4.52(m,2H),4.41(t,J＝7.5Hz,1H),4.14–4.03(m,1H),3.86(s,3H),2.98–2.88(m,1H),2.73–2.51(m,3H),2.42–2.26(m,1H),1.98–1.75(m,6H),1.61–1.31(m,15H),1.18–1.08(m,2H),1.00–0.85(m,2H)ppm。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8-2的合成
将化合物8-1(2.3g,7.2mmol)加入到50mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(1.32mL,14.4mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.36mL,2.88mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，加入10mL水淬灭反应，所得混合物用水冲洗(30mL×2)，分离的有机相再用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，得到化合物8-2，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物8-3的合成
将氢化钠(0.58g,14.4mmol)加入到40毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(0.24g,1.0mmol)的10毫升无水四氢呋喃溶液，加完后，反应混合升温至30℃，并搅拌两小时。
将含有化合物8-2(2.4g,7.2mmol)的10毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完后，在0℃下，用30毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯洗涤。水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物8-4(1.2g,产率31％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.57(dd,J＝16.5,8.5Hz,3H),7.47–37(m,2H),7.26–7.05(m,4H),6.95(m,2H),5.81(s,1H),4.07–3.94(m,2H),3.95(s,3H),2.68–2.72(m,2H),1.61–1.36(m,9H)ppm。
步骤3：化合物8-4的合成
将化合物8-3(0.94g,1.8mmol)、化合物1-9(0.78g,1.95mmol)、EDCI(0.44g,2.3mmol)以及HOAT(0.26g,1.95mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入15毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(1.08mL,6.2mmol)。反应混合升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到黄色固体化合物8-4(0.85g,产率65％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.24–10.01(m,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,3H),7.50–7.34(m,2H),7.30–7.12(m,4H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),5.96–5.75(m,2H),5.35(t,J＝19.5Hz,1H),5.26–5.04(m,1H),4.37(s,1H),3.98–3.81(m,4H),2.98(s,1H),2.57(d,J＝17.4Hz,2H),2.28–2.13(m,1H),1.99(d,J＝37.9Hz,1H),1.47(d,J＝29.9Hz,9H),1.42–1.31(m,2H),1.12–0.96(m,2H)ppm。
步骤4：化合物8-5的合成
将化合物8-4(1.06g,1.5mmol)溶解在5毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸的乙酸乙酯溶液(20毫升)，室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物8-5无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.75(dd,J＝8.0,5.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.47(m,2H),7.30–7.15(m,4H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),5.94(s,1H),5.77–5.63(m,1H),5.36(d,J＝17.0Hz,1H),5.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.66(d,J＝7.5Hz,1H),3.87(s,4H),3.05–2.92(m,2H),2.48–2.28(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.42(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),1.35–1.26(m,2H),1.26–1.03(m,3H)ppm。
步骤5：化合物8-6的合成
将化合物8-5(0.48g,0.72mmol)、化合物2-11(0.42g,0.93mmol)、EDCI(0.18g,0.93mmol)以及HOAT(0.13g,0.93mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,2.86mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物8-6(0.35g,产率54％)。
步骤6：化合物8-7的合成
将化合物8-6(0.31g，0.35mmol)溶解在100毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.03克Grubbs第二代催化剂，然后升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物8-7(0.1g,产率：33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:868.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),7.55–7.48(m,3H),7.39–7.28(m,3H),7.23–7.06(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),5.99(s,1H),5.73(dd,J＝18.1,8.7Hz,1H),5.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.05–4.96(m,1H),4.61–4.562(m,2H),4.38–4.10(t,J＝7.7Hz,1H),4.10(dd,J＝20.4,8.5Hz,1H),3.86(d,J＝11.2Hz,3H),3.00–2.86(m,1H),2.66(s,2H),2.57(s,1H),2.34(m,2H),2.04–1.84(m,6H),1.74-1.51(m,1H),1.41–1.28(m,12H),1.20–1.04(m,3H),0.94(pd,J＝13.6,8.4Hz,2H)ppm。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9-3的合成
将化合物9-1(50mg,0.29mmol)、化合物2-2(50mg,0.35mmol)溶于DMF(20mL)，并向其中加入K2CO3(60mg,0.44mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入20毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸去溶剂，得橘黄色油状液体化合物9-3，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292.1[M+H]+。
步骤2：化合物9-4的合成
将化合物9-3(1g，3.4mmol)溶于冰乙酸(50mL)，并向其中加入铁粉(0.96g，17.2mmol)，升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将所得滤液倒入100mL 1N的盐酸水溶液中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，然后干燥，得到黄色固体化合物9-4(0.6g,步骤1和步骤2两步产率77％)。
步骤3：化合物9-5的合成
将化合物9-4(50mg,0.22mmol)悬于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(100mg,0.66mmol)及N,N-二甲基苯胺(13mg,0.11mmol)，加完后，反应升温回流反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物9-5(42mg,收率77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+H]+。
步骤4：化合物9-6的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(60mg,0.24mmol)溶于DMF(10mL)，冰浴下加入NaH(60％,25mg,0.6mmol)，加完后，反应升至室温搅拌2小时。将化合物2-7(60mg,0.24mmol)溶于少量DMF，加入到上述反应液中，继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物9-6(93mg,收率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.2[M-99]+。
步骤5：化合物9-7的合成
将化合物9-6(50mg,0.11mmol)、化合物1-9(45mg,0.11mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)悬浮于CH2Cl2(15mL)中，冰浴下加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N的盐酸水溶液调节反应混合物pH值至2，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物9-7(588mg,收率82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.2[M+H]+。
步骤6：化合物9-9的合成
将化合物9-7(1.15g,1.8mmol)溶于5N HCl的EtOAc溶液(30mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残余物用CH2Cl2(50mL)稀释，然后加入化合物2-11(814mg,1.8mmol)、EDCI(546mg,2.85mmol)和HOAT(388mg,2.85mmol)，冰浴下加入DIPEA(924mg,7.15mmol)，然后反应升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物9-9(726mg,步骤5和步骤6两步收率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:808.3[M+H]+。
步骤7：化合物9-10的合成
将化合物9-9(230mg,0.28mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用制备HPLC纯化，纯化后得到白色固体化合物9-10(160mg，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:780.3079[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.26–7.10(m,4H),6.88(dd,J＝33.8,7.3Hz,2H),5.92(s,1H),5.72(dd,J＝17.5,8.6Hz,1H),5.32–5.24(m,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.77–4.46(m,2H),4.35(t,J＝7.7Hz,1H),4.07(dd,J＝48.2,10.0Hz,1H),2.92(s,1H),2.73–2.49(m,3H),2.34(d,J＝8.1Hz,1H),1.98–1.75(m,4H),1.58(s,1H),1.51–1.27(m,18H),1.19–1.05(m,2H),0.98–0.89(m,1H)ppm；
HPLC:97.52％。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10-3的合成
将化合五4-溴-2-氟硝基苯(1.10g,5mmol)、4-氟苯硼酸(0.84g,6mmol)、Pd(PPh3)4(0.58g,0.5mmol)和K2CO3(3.45g,25mmol)加入到THF(30mL)和水(5mL)的混合溶剂中，氮气保护下，反应混合物回流过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，得黄色固体化合物10-3(1.0g，收率85％)。
步骤2：化合物10-5的合成
将化合物10-3(1.0g,4.3mmol)、10-4(0.65g,4.3mmol)溶于DMF(20mL)，并向其中加入K2CO3(1.19g,8.6mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入20毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到橘黄色油状液体化合物10-5，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368.1[M+H]+。
步骤3：化合物10-6的合成
将化合物10-5溶于冰乙酸(50mL)，加入铁粉(1.12g，20mmol)，升温至110℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(150mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物10-6(1.1g，步骤2和步骤3两步收率84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.1[M+H]+。
步骤4：化合物10-7的合成
将化合物10-6(1.0g,3.3mmol)溶解于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(1.0g,6.6mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.16g,1.3mmol)，加完后，反应混合物升温回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物10-7(0.68g,收率64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+。
步骤5：化合物10-8的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(0.58g,2.5mmol)溶于DMF(15mL)中，冰浴下，分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,0.25g,6.3mmol)，加完后，反应升至室温搅拌30分钟。将化合物10-7(0.68g,2.1mmol)溶于少量DMF，并加入到上述反应液中，反应继续搅拌12小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物10-8(0.90g,收率83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.1[M+H]+。
步骤6：化合物10-9的合成
将化合物10-8(900mg,1.74mmol、化合物1-9(768mg,1.91mmol)、EDCI(432mg,2.26mmol)和HOAT(258mg,1.91mmol)加入到CH2Cl2(20mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.8mL,4.52mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物10-9(1.0g,收率79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:731.2[M+H]+。
步骤7：化合物10-11的合成
将化合物10-9(1.0g,1.37mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(20mL)，反应液在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到白色固体化合物10-10。将所得固体化合物10-10用CH2Cl2(20mL)稀释，然后加入化合物2-11(610mg,1.35mmol)、EDCI(278mg,1.46mmol)和HOAT(182mg,1.35)，冰浴下加入DIPEA(0.6mL,3.36mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物10-11(660mg，收率54％)。
步骤8：化合物10-12的合成
将化合物10-11(600mg,0.68mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)中，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(80mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去有机溶剂，粗产物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物10-12(400mg，收率68％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:856.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),7.66–7.40(m,4H),7.39–7.26(m,3H),7.24–7.18(m,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,3H),5.95(s,1H),5.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(d,J＝6.3Hz,1H),5.01(t,J＝9.1Hz,1H),4.78–4.47(m,2H),4.38(s,1H),4.13–3.98(m,1H),2.93(s,1H),2.77–2.49(m,3H),2.42–2.29(m,1H),2.04–1.75(m,4H),1.60(s,1H),1.51–1.26(m,16H),1.22–1.06(m,2H),1.06–0.72(m,2H)ppm。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物11-3的合成
将化合物4-溴-2-氟硝基苯(3.30g,15mmol)、4-甲氧基苯硼酸(2.74g,18mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g,0.45mmol)和K2CO3(10.35g,75mmol)溶解在THF(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到黄色固体化合物11-3(3.2g，收率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.2[M+H]+。
步骤2：化合物11-5的合成
将化合物11-3(1.83g,7.4mmol)、化合物11-4(1.13g,7.4mmol)溶于DMF(20mL)，并向其中加入K2CO3(1.12g,8.1mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入20毫升水淬灭反应，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，得到橘黄色油状液体化合物11-5，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+。
步骤3：化合物11-6的合成:
将化合物11-5粗产务溶解于冰乙酸(100mL)中，然后加入铁粉(2.1g，37mmol)，反应升温至110℃反应8小时。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，然后干燥，得黄色固体化合物11-6(1.57g，步骤2和步骤3收率67％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.1[M+H]+。
步骤4：化合物11-7的合成
将化合物11-6(1.4g,4.4mmol)悬于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(1.3g,8.8mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.21g,1.8mmol)，加完后，反应混合物升温回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物11-7(1.04g,收率66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.0[M+H]+。
步骤5：化合物11-8的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(0.76g,3.29mmol)溶于DMF(20mL)，冰浴下分批加入NaH(60％分散在矿物油中,0.35g,8.94mmol)，加完后，反应混合物升至室温，并搅拌30分钟。将化合物11-7(1.0g,2.98mmol)溶于少量DMF，加入到上述反应中，然后继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入30mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物11-8(1.5g,收率95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.1[M+H]+。
步骤6：化合物11-9的合成
将化合物11-8(530mg,1.0mmol)、化合物1-9(442mg,1.1mmol)、EDCI(248mg,1.3mmol)和HOAT(150mg,1.1mmol)悬于CH2Cl2(15mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.6mL,2.6mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压除掉有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物11-9(670mg,收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:743.2[M+H]+。
步骤7：化合物11-11的合成
将化合物11-9(670mg,0.90mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(15mL)中，反应液在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将残留物用那个CH2Cl2(15mL)稀释，然后加入化合物2-11(488mg,1.08mmol)、EDCI(223mg,1.17mmol)和HOAT(146mg,1.08)，冰浴下加入DIPEA(0.47mL,2.70mmol)，然后反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压除去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物11-11(320mg，收率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:896.3[M+H]+。
步骤8：化合物11-12的合成
将化合物11-11(300mg,0.34mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化得到白色固体化合物11-12(100mg，收率34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:868.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.61–7.53(m,2H),7.51–7.41(m,1H),7.40–7.32(m,2H),7.30–7.28(m,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.06(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),5.97(s,1H),5.74(dd,J＝18.1,8.7Hz,1H),5.35–5.14(m,1H),5.10–4.95(m,1H),4.87–4.45(m,2H),4.38(t,J＝7.7Hz,1H),4.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.01–2.80(m,1H),2.76–2.45(m,3H),2.35(q,J＝8.6Hz,1H),2.02–1.76(m,6H),1.72–1.23(m,15H),1.18–1.06(m,2H),0.98–0.86(m,2H)ppm；
HPLC纯度：95.35％。
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物12-3的合成
将化合物5-溴-2-氟硝基苯(1.0g,4.5mmol)、4-甲氧基苯硼酸(0.75g,5.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.52g,0.45mmol)和K2CO3(1.24g,9mmol)溶于THF(24mL)和水(6mL)的混合溶剂中，反应混合物在氮气保护下升温回流过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到黄色固体化合物12-3(0.8g,产率72％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.24(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.88–7.77(m,1H),7.63–7.51(m,2H),7.45–7.32(m,1H),7.25–7.16(m,2H),3.83(s,3H)ppm。
步骤2：化合物12-5的合成
将化合物12-3(1.16g,7.6mmol)、化合物12-4(2.0g,8.0mmol)溶于DMF(30mL)，加入K2CO3(1.58g,11.43mmol)，升温至140℃反应过夜。反应结束后，加入30毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到黄色油状物化合物12-5(2.37g,产率81.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.17(t,J＝19.4Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.58(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(d,J＝6.6Hz,3H),3.80(s,3H)ppm。
步骤3：化合物12-6的合成
将化合物12-5(2.5g,8.9mmol)溶于冰乙酸(60mL)，并向其中加入铁粉(2.0g，35.6mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体化合物12-6(1.77g，产率：62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),7.79(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.63(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝14.9,8.0Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4,6.0Hz,4H),7.35-7.31(m,1H),7.01(t,J＝11.1Hz,2H),3.82-3.77(m,3H)ppm。
步骤4：化合物12-7的合成
将化合物12-6(1.77g,5.5mmol)加入到30mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(1mL,11mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.28mL,2.2mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，加入10mL水淬灭反应，然后用20毫升水洗涤两次，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，得到的粗产物，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.44g,11mmol)加入到30毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.27g,5.5mmol)的5毫升无水DMF溶液，加完后，反应混合升温至30℃，搅拌两小时。将上述所得粗产物溶解在5毫升无水DMF中，然后加入到上述反应液中，之后反应继续搅拌过夜。在0℃下，用10毫升水淬灭反应，10毫升乙酸乙酯洗涤。水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到黄色固体化合物12-7为(1.48g,产率47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.2[M+H]+。
步骤5：化合物12-8的合成
将化合物12-7(0.7g,1.32mmol)、化合物1-9(0.58g,1.45mmol)、EDCI(0.28g,1.45mmol)以及HOAT(0.26g,1.45mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，再加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.92mL,5.28mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到淡黄色固体化合物12-8(0.9g,产率92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:743.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),7.55-7.49(m,4H),7.41(s,1H),7.32(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.27–7.19(m,3H),7.14(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.90–5.75(m,2H),5.32(d,J＝17.0Hz,1H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.87(d,J＝6.3Hz,4H),2.97(s,1H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.16–2.14(m,1H),2.04–1.98(m,1H),1.50(s,9H),1.41–1.31(m,2H),1.07(d,J＝7.8Hz,2H)ppm。
步骤6：化合物12-9的合成
将化合物12-8(0.8g,1.1mmol)溶解在5毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸的乙酸乙酯溶液(15毫升)，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用10毫升乙酸乙酯洗涤得化合物12-9，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.3[M+H]+。
步骤7：化合物12-10的合成
将化合物12-9(0.72g,1.05mmol)，化合物2-11(0.52g,1.16mmol)，EDCI(0.22g,1.16mmol)以及HOAT(0.21g,1.16mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入8毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.73mL,4.2mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。用5毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到淡黄色固体化合物12-10(0.37g,产率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:896.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,4H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,3H),6.98(d,J＝7.5Hz,2H),5.98(s,1H),5.80(td,J＝16.4,6.2Hz,2H),5.34(d,J＝18.0Hz,2H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.97(dd,J＝23.8,13.6Hz,2H),4.46(s,1H),4.36–4.22(m,1H),4.01(d,J＝26.2Hz,1H),3.85(d,J＝10.4Hz,3H),2.96(s,1H),2.55(s,2H),2.12(d,J＝20.2Hz,2H),2.06(d,J＝5.8Hz,4H),1.74(d,J＝11.7Hz,1H),1.65(s,1H),1.37(d,J＝20.8Hz,15H),1.07(s,2H)ppm。
步骤8：化合物12-11的合成
将化合物12-10(0.37g,0.41mmol)溶解在100毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.03克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至75℃，并搅拌24小时。反应完后，冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物12-11(0.2g,产率：56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:868.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.27(s,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(s,1H),5.96(s,1H),5.74(d,J＝8.9Hz,1H),5.14(d,J＝7.3Hz,1H),5.02(t,J＝9.4Hz,1H),4.67–4.53(m,2H),4.37(s,1H),4.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.99–2.88(m,1H),2.68(t,J＝10.4Hz,2H),2.58(s,1H),2.34(d,J＝8.6Hz,1H),1.94(d,J＝5.7Hz,2H),1.89–1.78(m,1H),1.64(d,J＝27.1Hz,5H),1.54–1.42(m,5H),1.33(s,9H),1.32-1.31(m,1H),1.17(dd,J＝11.1,6.0Hz,1H),1.14–1.07(m,1H),0.99–0.90(m,1H)ppm；HPLC纯度95.36％。
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13-3的合成
将化合物13-1(10g,50mmol)、化合物13-2(7.6g,55mmol)溶于DMF(200mL)，并向其中加入K2CO3(10.4g,75mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入200毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得橘黄色油状液体13-3，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+。
步骤2：化合物13-4的合成
将化合物13-3(1g，3.4mmol)溶于冰乙酸(50mL)，并向其中加入铁粉(0.96g，17.2mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入100mL 1N的盐酸水溶液中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物13-4(600mg,步骤1和步骤2两步收率67％)。
步骤3：化合物13-5的合成
将化合物13-4(50mg,0.19mmol)悬于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(88mg,0.57mmol)及N,N-二甲基苯胺(12mg,0.09mmol)，加完后，反应混合物升温回流反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物13-5(42mg,收率79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.0[M+H]+。
步骤4：化合物13-6的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(56mg,0.24mmol)溶于DMF(10mL)，冰浴下加入NaH(60％,25mg,0.6mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌2小时。
将化合物13-5(67mg,0.24mmol)溶于少量DMF，然后将所得溶液加入到上述溶液中，反应继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物13-6(100mg,收率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.2[M+H]+。
步骤5：化合物13-7的合成
将化合物13-6(50mg,0.11mmol)、化合物1-9(43mg,0.11mmol)、EDCI(22mg,0.12mmol)和HOAT(16mg,0.12mmol)悬于CH2Cl2(15mL)中，冰浴下加入DIPEA(47mg,0.36mmol)，加完后，反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，用1N的盐酸水溶液调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物13-7(68mg,收率91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:687.2[M+H]+。
步骤6：化合物13-9的合成
将化合物13-7(1.18g,1.7mmol)溶于5N HCl的EtOAc溶液(30mL)，反应液室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残留物稀释在CH2Cl2(50mL)中，然后加入化合物2-11(768mg,1.7mmol)、EDCI(546mg,2.85mmol)和HOAT(388mg,2.85mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(924mg,7.15mmol)，所得反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物13-9(1.09g,两步收率76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:840.3[M+H]+。
步骤7：化合物13-10的合成
将化合物13-9(260mg,0.31mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化得到白色固体化合物13-10(180mg，收率72％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:812.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.61-10.40(m,1H),8.07–7.98(m,1H),7.86–7.76(m,2H),7.60–7.35(m,3H),7.25–7.15(m,4H),5.97(s,1H),5.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.36–5.32(m,1H),5.00(s,1H),4.75–4.69(m,1H),4.55–4.42(m,2H),4.18–4.12(m,1H),2.94(s,1H),2.70–2.56(m,3H),2.37(s,1H),1.94–1.85(m,3H),1.61(s,1H),1.46–1.10(m,21H),0.94(s,1H)ppm；
HPLC纯度：95.99％。
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物14-2的合成
将化合物14-1(5.0g,22mmol)加入到100mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(4mL,44mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(1.1mL,8.8mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，加入50mL水淬灭反应，然后用水洗涤(50mL×2)，分离的有机相再用50毫升饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，得到化合物14-2，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物14-3的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，1.8g,45.1mmol)加入到100毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(5.08g,22mmol)的20毫升无水四氢呋喃溶液，加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。将化合物14-2(5.4g,22mmol)的20毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，然后继续搅拌过夜。反应完后，在0℃下，用50毫升水淬灭反应，50毫升乙酸乙酯洗涤。分离的水相用1N盐酸溶液调节pH至4，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物14-3(8g,产率82％)。
步骤3：化合物14-4的合成
将化合物14-3(1.2g,2.7mmol)溶解在10毫升1,2-二氯乙烷、10毫升水以及10毫升乙腈的混合溶剂中，氮气保护下加入NaIO4(1.73g,8.1mmol)以及RuCl3(0.035g,0.03mmol)，反应混合物在30℃反应过夜。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到白色固体化合物14-4(0.92g,产率72％)。
MS(ESI,neg,ion)m/z:471.0[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(dd,J＝19.9,7.1Hz,2H),7.88–7.68(m,3H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.0Hz,2H),5.81(s,1H),3.98–3.96(m,2H),3.72(d,J＝12.3Hz,1H),2.75–2.65(m,2H),1.51–1.47(m,9H)ppm。
步骤4：化合物14-5的合成
将化合物14-4(0.92g,1.9mmol)、化合物1-9(0.86g,2.14mmol)、EDCI(0.45g,2.3mmol)以及HOAT(0.29g,2.14mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入15毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.36mL,7.8mmol)。反应液升温至30℃，搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相。合并的有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到黄色固体化合物14-5(1.26g,产率95％)。
MS(ESI,neg,ion)m/z:683.2[M-H]-；
步骤5：化合物14-6的合成
将化合物14-5(1.2g,1.7mmol)溶解在5毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸的乙酸乙酯溶液(16毫升)，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用10毫升乙酸乙酯洗涤，得白色化合物14-6，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.1[M+H]+。
步骤6：化合物14-7的合成
将化合物14-6(0.73g,1.17mmol)、化合物2-11(0.64g,1.41mmol)、EDCI(0.27g,1.41mmol)以及HOAT(0.19g,1.41mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.82mL,4.68mmol)。反应液升温至30℃，搅拌6小时。反应完后用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相。有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物14-7(0.83g,产率86％)。
步骤7：化合物14-8的合成
将化合物14-7(0.4g，0.48mmol)溶解在100毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.04克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物14-8(0.16g,产率：41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:810.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(dd,J＝13.8,4.3Hz,2H),7.60–7.49(m,1H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H),6.09–5.91(m,1H),5.83–5.64(m,1H),5.28(s,1H),4.96(m,1H),4.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.59(s,1H),4.35(d,J＝46.0Hz,1H),4.08(d,J＝9.5Hz,1H),3.00–2.81(m,1H),2.67(m,1H),2.20(s,2H),1.82(m,3H),1.61(m,1H),1.55–1.37(m,9H),1.37–1.20(m,10H),1.01–0.80(m,4H)ppm；
HPLC纯度：95.41％。
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物15-1的合成
将化合物6-10(1.2g,2.31mmol)、4-甲氧基苯硼酸(0.35g,2.31mmol)、Pd(PPh3)4(223mg,0.19mmol)和K2CO3(1.33g,9.56mmol)溶于THF(30mL)和水(5mL)的混合溶剂中，氮气保护下，反应液回流过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，黄色固体化合物15-1(1.15g，收率91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:547.2[M+H]+。
步骤2：化合物15-2的合成
将化合物15-1(1.15g,2.1mmol)、化合物1-9(0.93g,2.3mmol)、EDCI(0.52g,2.7mmol)和HOAT(0.31g,2.3mmol)悬浮于CH2Cl2(20mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.95mL,5.5mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下除掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物15-2(1.3g,收率81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.1[M+H]+。
步骤3：化合物15-3的合成
将化合物15-2(600mg,0.79mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(15mL)，反应液在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压下蒸去有机溶剂。所得残留物用CH2Cl2(15mL)稀释，然后加入化合物2-11(429mg,0.95mmol)、EDCI(197mg,1.03mmol)和HOAT(128mg,0.95mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(0.36mL,2.05mmol)，所得反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下除去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物15-3(220mg，收率30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:912.2[M+H]+。
步骤4：化合物15-4的合成
将化合物15-3(200mg,0.22mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化得白色固体化合物15-4(70mg，收率36％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:884.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.69–7.62(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.50–7.44(m,3H),7.32–7.28(m,1H),7.26–7.15(m,2H),7.11–7.05(m,1H),7.02–6.95(m,2H),5.96(d,J＝2.5Hz,1H),5.71(dd,J＝17.6,8.5Hz,1H),5.31(s,1H),5.10–4.97(m,1H),4.77–4.62(m,1H),4.53(s,1H),4.48–4.38(m,1H),4.11–4.03(m,1H),3.86(s,3H),2.92(s,1H),2.71–2.62(m,2H),2.54(s,1H),2.37–2.28(m,1H),1.99–1.81(m,4H),1.64(s,2H),1.42–1.23(m,15H),1.17–1.07(m,2H),0.96-0.88(m,2H)ppm；
HPLC纯度：91.6％。
实施例16
合成路线：
步骤1：化合物16-1的合成
将化合物4-溴-2-氟硝基苯(3.30g,15mmol)、4-氟苯硼酸(2.74g,18mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g,0.45mmol)和K2CO3(10.35g,75mmol)溶于THF(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中，氮气保护下，反应液回流过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色固体化合物16-1(2.8g，收率87％)。
步骤2：化合物16-3的合成
将化合物16-1(1.74g,7.4mmol)和化合物16-2(1.14g,7.4mmol)溶于DMF(20mL)中，并向其中加入K2CO3(1.12g,8.1mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入20毫升水淬灭反应，然后用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，得橘黄色油状液体化合物16-3，无需纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物16-4的合成
将化合物16-3溶于冰乙酸(100mL)中，并相其中加入铁粉(2.1g，37mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将所得滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，
过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物16-4(1.5g，两步收率64％)。
步骤4：化合物16-5的合成
将化合物16-4(1.4g,4.4mmol)悬于甲苯(20mL)，搅拌下缓慢加入POCl3(1.3g,8.8mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.21g,1.8mmol)，加完后，反应液升温回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物16-5(1.0g,收率67％)。
步骤5：化合物16-6的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(0.76g,3.29mmol)溶于DMF(20mL)，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,0.35g,8.94mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。将化合物16-5(1.0g,2.94mmol)溶于少量DMF，加入到上述反应中，然后继续搅拌12小时。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物16-6(1.4g,收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+。
步骤6：化合物16-7的合成
将化合物16-6(530mg,1.0mmol)、化合物1-9(442mg,1.1mmol)、EDCI(248mg,1.3mmol)和HOAT(150mg,1.1mmol)悬于CH2Cl2(15mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.6mL,2.6mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下除掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物16-7(670mg,收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:747.2[M+H]+。
步骤7：化合物16-8的合成:
将化合物16-7(670mg,0.90mmol)溶于5N HCl的EtOAc溶液(15mL)，反应液在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残留物用CH2Cl2(15mL)稀释，然后加入化合物2-11(488mg,1.08mmol)、EDCI(223mg,1.17mmol)和HOAT(146mg,1.08)，冰浴下再加入DIPEA(0.47mL,2.70mmol)。加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物16-8(320mg，收率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:900.3[M+H]+。
步骤8：化合物16-9的合成
将化合物16-8(120mg,0.13mmol)溶于1,2-二氯乙烷(150mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(15mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去有机溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化得白色固体化合物16-9(50mg，收率44％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:872.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),7.65(s,1H),7.54–7.44(m,4H),7.40(t,1H),7.31–7.27(m,2H),7.12(t,2H),7.02(s,1H),5.98(s,1H),5.74(dd,J＝17.4,8.5Hz,1H),5.23(d,J＝7.3Hz,1H),5.01(t,J＝9.2Hz,1H),4.81–4.49(m,2H),4.41(t,J＝7.5Hz,1H),4.16–4.01(m,1H),2.93(s,1H),2.74–2.49(m,3H),2.39–2.29(m,1H),1.99–1.77(m,4H),1.69–1.57(m,2H),1.47–1.28(m,15H),1.17–1.07(m,2H),0.95–0.89(m,2H)ppm；HPLC纯度：94.00％。
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17-3的合成
将化合物5-溴-2-氟硝基苯(1.0g,4.5mmol)、4-氟苯硼酸(0.75g,5.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.52g,0.45mmol)和K2CO3(1.24g,9mmol)溶于THF(24mL)和水(6mL)的混合溶剂中，氮气保护下，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得粗产物，用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到黄色固体化合物17-3(0.8g,产率76％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.24(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.81(ddd,J＝15.9,9.7,6.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,5.3Hz,2H),7.44–7.35(m,1H),7.24–7.17(m,2H)ppm。
步骤2：化合物17-5的合成
将化合物17-3(1.5g,6.3mmol)、化合物17-4(1.1g,6.6mmol)溶于DMF(30mL)，加入K2CO3(1.04g,7.56mmol)，升温至140℃反应过夜。反应结束后，加入40毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，合并有机相，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得黄色固体化合物17-5(1.9g,产率79.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝12.2Hz,1H),7.97(dd,J＝6.8,1.1Hz,1H),7.65–7.45(m,6H),7.17(t,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝5.9Hz,3H)ppm。
步骤3：化合物17-6的合成
将化合物17-5(1.9g,4.9mmol)溶于冰乙酸(50mL)，加入铁粉(1.1g，19.6mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体化合物17-6。
步骤4：化合物17-7的合成
将化合物17-6(0.9g,2.8mmol)加入到15mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.5mL,5.6mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.14mL,1.12mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，加入10mL水淬灭反应，然后用洗涤(20mL×2)，有机相再用20毫升饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到中间产物600mg。
将氢化钠(0.17g,4.4mmol,60％分散在矿物油中)加入到10毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(0.5g,2.2mmol)的2毫升无水DMF溶液，之后升温至30℃，搅拌两小时。将上述所得中间产物溶解在2毫升无水DMF中，加入到反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用10毫升水淬灭反应，10毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到黄色油状物化合物17-7(0.4g,产率23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.1[M+H]+。
步骤5：化合物17-8的合成
将化合物17-7(0.35g,0.65mmol)、化合物1-9(0.29g,0.72mmol)、EDCI(0.14g,0.72mmol)以及HOAT(0.13g,0.72mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入5毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.45mL,2.8mmol)。反应液升温至30℃，搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物17-8(0.34g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:747.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.06(d,J＝29.7Hz,1H),7.53(dd,J＝6.6,4.7Hz,4H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.28(s,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),5.88(s,1H),5.86-5.73(m,1H),5.33(d,J＝16.9Hz,1H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),4.37(s,1H),3.95(t,J＝10.6Hz,2H),2.97(s,1H),2.58(d,J＝22.2Hz,2H),2.22–2.11(m,1H),2.01(dd,J＝14.3,7.0Hz,1H),1.54–1.41(m,9H),1.40–1.31(m,3H),1.03(d,J＝24.4Hz,2H)ppm。
步骤6：化合物17-9的合成
将化合物17-8(0.63g,0.84mmol)溶解在5毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸的乙酸乙酯溶液15毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤7：化合物17-10的合成
将化合物17-9(0.57g,0.84mmol)、化合物2-11(0.42g,0.92mmol)、EDCI(0.18g,0.92mmol)以及HOAT(0.16g,0.92mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.58mL,3.34mmol)。反应液升温至30℃，搅拌6小时。反应完后，用5毫升水以及4毫升1N盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物17-10(0.37g,产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),7.51–7.56(m,4H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.30–7.22(m,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),5.97(s,1H),5.90–5.72(m,2H),5.37(d,J＝8.5Hz,1H),5.30(d,J＝17.2Hz,1H),5.17(d,J＝10.9Hz,1H),4.97(dd,J＝21.8,13.6Hz,2H),4.49(d,J＝8.2Hz,2H),4.35–4.22(m,1H),4.04(d,J＝8.1Hz,1H),2.91–3.01(m,1H),2.61(d,J＝6.7Hz,1H),2.54(s,1H),2.15(dd,J＝17.4,8.5Hz,1H),2.04(d,J＝6.7Hz,4H),1.73(d,J＝8.4Hz,2H),1.69–1.57(m,2H),1.39(s,15H),1.07(d,J＝7.8Hz,2H)。
步骤8：化合物17-11的合成
将化合物17-10(0.37g,0.41mmol)溶解在100毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.03克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至75℃，并搅拌24小时。冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物17-11(0.25g,产率：70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:872.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),7.63(s,1H),7.53–7.42(m,4H),7.41(t,1H),7.32–7.25(m,2H),7.10(t,2H),7.08(s,1H),5.98(s,1H),5.75(m,1H),5.23(d,J＝7.3Hz,1H),5.01(t,J＝9.2Hz,1H),4.81–4.49(m,2H),4.43(t,J＝7.5Hz,1H),4.16–4.01(m,1H),2.93(s,1H),2.74-2.49(m,3H),2.41–2.31(m,1H),1.97–1.73(m,4H),1.71–1.57(m,2H),1.47–1.28(m,15H),1.16–1.04(m,2H),0.92–0.86(m,2H)ppm；
HPLC纯度:90.36％。
实施例18
合成路线
步骤1：化合物18-2的合成
将化合物11-4(1.23g,5mmol)、化合物18-1(0.85g,5mmol)溶于DMF(20mL)，加入K2CO3(0.83g,6mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，反应液加水淬灭，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得橘黄色油状液体18-2，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.1[M+H]+。
步骤2：化合物18-3的合成
将化合物18-2粗品溶于冰乙酸(100mL)，加入铁粉(1.4g,25mmol)，反应混合物升温至110℃反应4小时。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物18-3(1.5g，两步收率94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.1[M+H]+。
步骤3：化合物18-4的合成
将化合物18-3(1.5g,4.47mmol)悬于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(1.37g,8.94mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.22g,1.79mmol)，加完后，反应液升温回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物18-4(1.5g,收率95％)。
步骤4：化合物18-5的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.18g,5.1mmol)溶于DMF(20mL)，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,0.4g,10.2mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。
将化合物18-4(1.5g,4.2mmol)溶于少量DMF，然后加入到上述反应中，继续搅拌12小时。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物18-5(900mg,收率39％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:547.1[M-H]-。
步骤5：化合物18-6的合成
将化合物18-5(900mg,1.64mmol)、化合物1-9(791mg,1.97mmol)、EDCI(407mg,2.13mmol)和HOAT(266mg,1.97mmol)悬于CH2Cl2(30mL)，冰浴下加入DIPEA(0.85mL,4.92mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下旋掉有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物18-6(1.1g,收率88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:761.0[M+H]+。
步骤6：化合物18-7的合成
将化合物18-6(1.1g,1.45mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(20mL)中，反应液室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。所得残留物用CH2Cl2(40mL)稀释，然后加入化合物2-11(716g,1.58mmol)、EDCI(328mg,1.72mmol)和HOAT(214mg,1.58mmol)，冰浴下加入DIPEA(0.7mL,3.96mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物18-7(500mg，收率38％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:912.2[M-H]-。
步骤7：化合物18-8的合成
将化合物18-7(480mg,0.52mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(50mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得粗产物用制备HPLC纯化得白色固体化合物18-8(200mg，收率43％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:886.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),7.60–7.49(m,3H),7.41–7.33(m,2H),7.28–7.22(m,1H),7.02–6.95(m,3H),6.86(s,1H),5.94(s,1H),5.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.17(s,1H),5.02(t,J＝9.1Hz,1H),4.78–4.47(m,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(d,J＝8.5Hz,1H),3.87(s,3H),2.98–2.86(m,1H),2.76–2.52(m,3H),2.43–2.28(m,1H),1.99–1.71(m,5H),1.68–1.56(m,1H),1.44–1.28(m,15H),1.17–1.07(m,2H),0.98–0.88(m,2H)ppm；
HPLC纯度94.64％。
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物19-3的合成
将化合物19-1(5g,33mmol)、化合物19-2(5.5g,35mmol)溶于DMF(100mL)中，加入K2CO3(6.8g,50mmol)，反应混合物升温至60℃反应3小时。反应结束后，加入100毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得橘黄色油状液体化合物19-3，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292.1[M+H]+。
步骤2：化合物19-4的合成
将粗产品19-3(50mg，0.17mmol)溶于冰乙酸(10mL)，加入铁粉(48mg，0.86mmol)，反应混合物升温至110℃反应3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，然后将滤液倒入1N盐酸水溶液(30mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物19-4(27mg,步骤1和步骤2两步收率70％)
步骤3：化合物19-5的合成
将化合物19-4(500mg,0.22mmol)悬于甲苯(50mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(1g,6.5mmol)及N,N-二甲基苯胺(133mg,1.1mmol)，加完后，反应液升温回流反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物19-5(44mg,收率82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+H]+。
步骤4：化合物19-6的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(224mg,0.97mmol)溶于DMF(50mL)，冰浴下加入NaH(60％分散在矿物油中,78mg,3.2mmol)，加完后，反应混合物升至室温，并搅拌2小时。
将中间体19-5(200mg,0.81mmol)溶于少量DMF，加入到上述溶液中，继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl水溶液调pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物19-6(397mg,收率93％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:441.2[M-H]-。
步骤5：化合物19-7的合成
将化合物19-6(350mg,0.79mmol)、化合物1-9(318mg,0.79mmol)、EDCI(227mg,1.19mmol)和HOAT(161mg,1.19mmol)悬于CH2Cl2(50mL)中，冰浴下加入DIPEA(306mg,2.37mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸水溶液调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物19-7(457mg,收率87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:655.2[M+H]+。
步骤6：化合物19-8的合成
将化合物19-7(480mg,0.73mmol)溶于5N HCl乙酸乙酯溶液(30mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。所得残留物用CH2Cl2(50mL)稀释，然后加入化合物2-11(322mg,0.71mmol)、EDCI(204mg,1.07mmol)和HOAT(146mg,1.07mmol)，冰浴下加入DIPEA(275mg,2.13mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物19-8(484mg,两步收率82％)。
步骤7：化合物19-9的合成
将化合物19-8(200mg,0.25mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用制备HPLC纯化得白色固体化合物19-9(150mg，收率78％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:780.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),7.51(d,J＝48.0Hz,2H),7.14(d,J＝33.4Hz,3H),6.89(s,2H),5.89(s,1H),5.72(s,1H),5.27(s,1H),5.00(s,1H),4.62(t,J＝38.8Hz,2H),4.36(s,1H),4.03(s,1H),2.92(s,1H),2.62(d,J＝26.2Hz,3H),2.35(s,1H),1.87(m,2H),1.59(s,1H),1.38(d,J＝82.9Hz,18H),1.12(d,J＝30.7Hz,2H),0.93(s,2H)ppm；
HPLC纯度:98.29％。
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物20-1的合成
将化合物6-10(520mg,1.0mmol)、4-氟苯硼酸(140mg,1.0mmol)、Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)和K2CO3(690mg,5mmol)溶于THF(30mL)和水(5mL)的混合溶剂中，反应混合物在氮气保护下回流过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得黄色固体化合物20-1(500mg，收率93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.1[M+H]+。
步骤2：化合物20-2的合成
将化合物20-1(500mg,0.94mmol)、化合物1-9(415mg,1.03mmol)、EDCI(233mg,1.22mmol)和HOAT(140mg,1.03mmol)悬于CH2Cl2(15mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.43mL,2.44mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入5毫升1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物20-2(520mg,收率74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:747.2[M+H]+。
步骤3：化合物20-3的合成
将化合物20-2(520mg,0.69mmol)溶于5N HCl的EtOAc溶液(15mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。所得残留物用CH2Cl2(15mL)稀释，然后加入化合物2-11(375mg,0.83mmol)、EDCI(171mg,0.9mmol)和HOAT(102mg,0.76mmol)，冰浴下加入DIPEA(0.36mL,2.0mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得浅黄色固体化合物20-3(370mg,收率59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:900.0[M+H]+。
步骤4：化合物20-4的合成
将化合物20-3(300mg,0.33mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物20-4(100mg，收率35％)。
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:872.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.42(m,4H),7.33–7.29(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.16–7.08(m,3H),5.97(s,1H),5.73(dd,J＝17.7,8.6Hz,1H),5.30(d,J＝7.2Hz,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.86–4.48(m,2H),4.41(s,1H),4.14-4.03(m,1H),2.93(s,1H),2.74–2.49(m,3H),2.40–2.28(m,1H),2.00–1.79(m,4H),1.77–1.55(m,2H),1.40–1.21(m,15H),1.18–1.08(m,2H),0.98–0.88(m,2H)ppm。
实施例21
合成路线：
步骤1：化合物21-2的合成
冰浴下，将化合物4-溴-2-氟苯甲醛(6.0g,10.5mmol)加入到50mL CH3CN中，然后依次加入NaH2PO4(690mg,5.7mmol)水溶液(10mL)，H2O2(4.71g,42mmol)以及NaClO2(3.78g,42mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，固体析出，过滤得到白色固体，水洗，得到化合物21-2为白色固体(6.8g,产率:54％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:217.0[M-H]-。
步骤2：化合物21-3的合成
于圆底烧瓶中加入5mL SOCl2，然后加入化合物21-2(2.5g,11.5mmol)，反应液在75℃下回流搅拌约2小时。待原料反应完后，减压将溶剂蒸干，所得黄色液体残留物溶解在20mL干燥的THF中，冰浴下加入到2-氨基4-氟苯酚(1.46g,11.5mmol)和Et3N(3.25mL,23.0mmol)的25mL THF溶液中，反应混合物升至室温反应过夜。反应完后，加100mL水淬灭反应，用1N盐酸水溶液调节pH＝7，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得产物21-3无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.9[M+H]+。
步骤3：化合物21-4的合成
于100mL圆底烧瓶中依次加入化合物21-3(8.5g,25.8mmol)、NaOH(1.03g,25.8mmol)以及60mL DMF，反应混合物回流搅拌过夜。反应完后，冷却至室温，将反应液倒入至100mL冰水中，析出沉淀，过滤，依次用20mL 1N NaOH水溶液，20mL水洗涤。粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物21-4(4.1g,产率:51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:307.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.71(s,1H),7.71(dd,J＝5.1,3.2Hz,2H),7.56(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.06–6.93(m,2H)ppm。
步骤4：化合物21-5的合成
在100mL圆底烧瓶中加入30mL甲苯，氮气保护下依次加入化合物21-4(532mg,1.73mmol)、POCl3(180uL,1.90mmol)和N,N-二甲基苯胺(85uL,0.692mmol)，回流搅拌过夜。待冷却至室温，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，得粗产物21-5，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤5：化合物21-6的合成
将NaH(60％分散在矿物油中，0.53g,13mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入50毫升无水DMF，冰浴冷却，再加入含有(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.5g,6.5mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液,(20mL)。反应混合物升至室温，并搅拌至没有气泡产生，然后再加入含有21-5(2.2g,6.5mmol)20mL THF溶液，室温继续搅拌过夜。反应完后，加入10mL水淬灭反应，用1N盐酸水溶液调节pH<7，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体21-6(2.4g,产率:71％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:519.0[M-H]-
步骤6：化合物21-7的合成
将化合物21-6(802mg,1.54mmol)、1-9(620mg,1.54mmol)、EDCI(310mg,1.62mmol)、HOAT(240mg,1.69mmol)依次加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入10mL二氯甲烷，冰浴冷却，0℃下加入化合物DIPEA(0.660mL,3.85mmol)，反应液升室温搅拌过夜。反应完后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体21-7(607mg,产率:51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:733.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H),7.57–7.49(m,1H),7.39(d,J＝15.7Hz,2H),7.23(dd,J＝15.0,7.7Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),6.91(m,1H),6.87–6.79(m,1H),5.86–5.78(m,1H),5.74(s,1H),5.37–5.27(m,1H),5.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.39–4.27(m,1H),3.94–3.71(m,2H),2.97(s,1H),2.54(s,2H),1.49(s,9H),1.42–1.32(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,2H),1.07(d,J＝7.5Hz,2H)ppm。
步骤7：化合物21-8的合成
将化合物21-7(719mg,0.98mmol)，50mL 5N HCl乙酸乙酯溶液加入到100mL圆底烧瓶中，反应液在室温下搅拌2小时。有白色固体析出，过滤，所得固体用乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥，得白色固体化合物21-8(591mg,产率:90％)。
步骤8：化合物21-9的合成
将化合物21-8(502mg,0.75mmol)、化合物2-11(406mg,0.90mmol)、EDCI(190mg,1.0mmol)、HOAT(115mg,0.85mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入10mL DCM，冰浴冷却，0℃下加入化合物DIPEA(350ul,2.0mmol)。反应液升室温，并搅拌过夜。反应完后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，之后用饱和食盐水冲洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物21-9(253mg,产率:38％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.20(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.11(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.85(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),5.89(s,1H),5.87–5.76(m,2H),5.31(t,J＝12.8Hz,1H),5.18(d,J＝10.4Hz,1H),4.98(dd,J＝35.4,13.6Hz,2H),4.50–4.36(m,2H),4.27(d,J＝11.8Hz,1H),4.00(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.00–2.89(m,1H),2.64–2.49(m,2H),2.17–2.09(m,1H),2.06(d,J＝5.9Hz,2H),1.73(s,1H),1.51(d,J＝9.4Hz,1H),1.49–1.44(m,3H),1.44–1.36(m,9H),1.29(d,J＝18.0Hz,4H),1.13(s,1H),1.08(d,J＝7.0Hz,2H),0.93–0.83(m,2H)ppm。
步骤9：化合物21-10的合成
将化合物21-9(200mg,0.022mmol)，Grubbs第二代催化剂(50mg，0.08mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，然后加入250mL 1,2-二氯乙烷溶解，氮气保护下，反应液升温至65℃下搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，减压旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体21-10(130mg,产率:65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:858.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.09(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),5.89(s,1H),5.73(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),5.16(d,J＝7.4Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.66–4.60(m,1H),4.38–4.26(m,1H),4.06–3.94(m,1H),2.92(s,1H),2.62(s,1H),2.32(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),2.00–1.87(m,2H),1.87–1.78(m,1H),1.73(s,2H),1.59(dd,J＝32.6,19.3Hz,2H),1.54–1.46(m,4H),1.36–1.28(m,9H),1.19–1.07(m,2H),1.05–0.82(m,4H)ppm；
HPLC纯度：98.98％。
实施例22
合成路线：
步骤1：化合物22-2的合成
于圆底烧瓶中加入化合物21-4(3.0g,9.75mmol)、4-氟苯硼酸22-1(1.4g,9.75mmol)、Pd(PPh3)4(1.0g,0.975mmol)和K2CO3(6.7g,48.75mmol)，然后加入90mL THF以及30mL H2O。氮气保护下，反应混合物升温至回流，反应14小时。反应完全后，冷却至室温，用100mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠冲洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，粗产品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到白色固体化合物22-2(1.5g,产率:48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.63(s,1H),7.91–7.77(m,3H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.35(t,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝9.4Hz,2H)ppm。
步骤2：化合物22-3的合成
在100mL圆底烧瓶中将化合物22-2(558mg,1.73mmol)、POCl3(180uL,1.90mmol)、N,N-二甲基苯胺(85uL,0.692mmol)溶解在30mL甲苯中，反应液回流搅拌过夜。反应完后，冷却至室温，加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠冲洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干有机溶剂，得粗产物22-3，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物22-4的合成
将NaH(0.52g,13mmol，60％分散在矿物油中)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入50mL THF，冰浴冷却，然后加入化合物2-7(2.2g,6.5mmol)，反应混合物升至室温搅拌，直至没有气泡产生时，加入含有化合物22-3(2.2g,6.5mmol)的THF溶液(20mL)，室温继续搅拌过夜。反应完后，加水淬灭反应，用稀盐酸溶液调节pH<7，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠冲洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体22-4(1.4g,产率:62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.63–7.55(m,3H),7.40(dd,J＝11.6,3.5Hz,2H),7.21–7.11(m,3H),6.92(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.87–6.79(m,1H),5.76(d,J＝3.3Hz,1H),4.65(t,J＝7.7Hz,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),3.97(dt,J＝12.2,8.2Hz,1H),3.88(s,1H),2.86–2.74(m,1H),2.55–2.41(m,1H),1.50(d,J＝17.9Hz,9H)ppm。
步骤4：化合物22-5的合成
将化合物22-4(827mg,1.54mmol)、化合物1-9(620mg,1.54mmol)、EDCI(310mg,1.62mmol)和HOAT(240mg,1.69mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入10mL二氯甲烷，冰浴冷却，0℃下再加入化合物DIPEA(660uL,3.85mmol)，反应液升至室温搅拌过夜。反应完后，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠冲洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物22-5(607mg,产率:51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:749.2[M+H]+；
步骤5：化合物22-6的合成
将化合物22-5(734mg,0.98mmol)和30mL 5N HCl乙酸乙酯溶液加入到100mL圆底烧瓶中，反应液室温下搅拌2小时。反应过程中产生白色固体，过滤，用乙酸乙酯冲洗，干燥，得白色固体22-6(604mg,产率:90％)。
步骤6：化合物22-7的合成
将化合物22-6(514mg,0.75mmol)、化合物2-11(406mg,0.90mmol)、EDCI(190mg,1.0mmol)、HOAT(115mg,0.85mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升DCM，冰浴冷却，0℃下加入化合物DIPEA(350uL,2.0mmol)，反应液升至室温搅拌过夜。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠冲洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体22-7(358mg,产率:53％)。
步骤10：化合物22-8的合成
将化合物22-7(406mg,0.45mmol)、Grubbs第二代催化剂(50mg，0.08mmol)和1,2-二氯乙烷(150mL)加入到250mL圆底烧瓶中，反应混合物在氮气保护及65℃下搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体22-8(270mg,产率：31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:874.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.46(m,3H),7.34(s,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.16(t,J＝8.5Hz,3H),7.13–7.09(m,1H),6.99–6.92(m,1H),6.82(dd,J＝10.7,5.4Hz,1H),5.92(s,1H),5.73(dd,J＝18.0,8.5Hz,1H),5.24(d,J＝7.5Hz,1H),5.07–4.94(m,1H),4.74–4.51(m,2H),4.44–4.31(m,2H),4.21–3.98(m,1H),2.92(d,J＝4.7Hz,1H),2.74–2.33(m,4H),1.87-1.60(m,6H),1.60-1.28(m,12H),1.20–1.05(m,2H),1.04–0.89(m,2H)ppm；
HPLC纯度：94.74％。
实施例23
合成路线：
步骤1：化合物23-2的合成
冰浴下，将化合物4-溴-2-氟苯甲醛(6.0g,10.5mmol)加入到50mL CH3CN中,然后依次加入10mL NaH2PO4(690mg,5.7mmol)水溶液、H2O2(4.71g,42mmol)以及NaClO2(3.78g,42mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完后，加水淬灭反应后有固体析出，过滤得到白色固体，滤饼用水洗涤，得到白色固体化合物23-2(6.8g,产率：54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:219.0[M+H]+。
步骤2：化合物23-3的合成
在圆底烧瓶中加入化合物23-2(2.5g,11.5mmol)以及5mL SOCl2，反应混合物升温至75℃回流搅拌2小时。待原料反应完后将溶剂蒸干，将得到的淡黄色液体残留物溶解在20mL无水THF中，冰浴下加入到含有2-氨基苯酚(1.46g,11.5mmol)、Et3N(3.25mL,23.0mmol)的25mL THF溶液中，反应混合物升至室温反应过夜。反应完全后，加100mL水淬灭反应，用稀盐酸溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取
(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物23-4的合成
在100mL圆底烧瓶中依次将化合物23-3(8g,25.8mmol)、NaOH(1.03g,25.8mmol)溶解在60mL DMF中，回流搅拌过夜。反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入至100mL冰水中，析出沉淀，过滤，用20mL水冲洗，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2)纯化，得到白色固体化合物23-4(4.0g,产率：54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),7.69(dd,J＝14.2,4.4Hz,2H),7.57–7.51(m,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(tt,J＝14.9,7.3Hz,3H)ppm。
步骤4：化合物23-5的合成
在100mL圆底烧瓶中依次将化合物23-4(500mg,1.73mmol)、POCl3(180ul,1.90mmol)，N,N-二甲基苯胺(85uL,0.692mmol)加入到30mL甲苯中，反应液回流搅拌过夜。反应完全后，冷却至室温，加10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物23-5无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤5：化合物23-6的合成
将NaH(60％分散在矿物油中，53mg,1.3mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入20mL无水DMF，冰浴冷却，加入化合物2-7(250mg,0.65mmol)。反应混合物升至室温搅拌，待该反应没有气泡产生时，加入20mL含有化合物23-5(150mg,0.65mmol)的THF溶液，室温下搅拌过夜。反应完后，加1mL水淬灭反应，再用稀盐酸溶液调节pH<7，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2)纯化，得到白色固体化合物23-6(50mg,产率：16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.1[M+H]+。
步骤6：化合物23-7的合成
将化合物23-6(775mg,1.54mmol)、化合物1-9(620mg,1.54mmol)、EDCI(310mg,1.62mmol)、HOAT(240mg,1.69mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入10mL二氯甲烷，冰浴冷却，0℃下加入化合物DIPEA(660uL,3.85mmol)，反应液升至室温搅拌过夜。反应完后，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2)纯化，得到白色固体化合物23-7(560mg,产率：51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:715.0[M+H]+；
步骤7：化合物23-8的合成
将化合物23-7(700mg,0.98mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，然后缓慢加入20mL 5NHCl乙酸乙酯溶液，反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，有白色固体析出，过滤，所得固体用20mL乙酸乙酯冲洗，干燥得到白色固体化合物23-8(630mg,产率：90％)。
步骤8：化合物23-9的合成
将化合物23-8(500mg,0.75mmol)、化合物2-11(406mg,0.90mmol)、EDCI(190mg,1.0mmol)和HOAT(115mg,0.85mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入8mL二氯甲烷，0℃下加入化合物DIPEA(350uL,2.0mmol)，然后反应液升至室温搅拌过夜。反应完全后，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2)纯化，得到白色固体化合物23-9(300mg,产率：46％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:866.1[M-H]-。
步骤9：化合物23-10的合成
将化合物23-9(300mg,0.35mmol)，Grubbs第二代催化剂(30mg，0.08mmol)加入到100mL1,2-二氯乙烷中，氮气保护下65℃搅拌48小时。反应完全后，冷却至室温，减压下旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2)纯化，得到白色固体化合物23-10(130mg,产率：45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:840.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),7.48–7.35(m,3H),7.27–7.21(m,2H),7.17(m,4H),7.06(s,1H),5.92(s,1H),5.73(m,1H),5.21(d,J＝7.3Hz,1H),5.06–4.94(m,1H),4.62(t,J＝7.7Hz,1H),4.55(d,J＝11.4Hz,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,2H),4.02(d,J＝8.0Hz,1H),2.92(s,1H),2.62(m 3H),2.33(m,1H),1.91–1.76(m,6H),1.76–1.28(m,15H),1.21–1.03(m,2H),1.03–0.78(m,2H)ppm；
HPLC纯度：98.25％。
实施例24
合成路线
步骤1：化合物24-1的合成
在100mL圆底烧瓶成中依次加入化合物23-4(3.0g,10.3mmol)、对氟苯硼酸(1.5g,10.3mmol)、Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)和K2CO3(7.2g,52mmol)，然后再加入90mL THF以及30mL H2O，反应混合物在氮气保护下回流搅拌过夜。反应完全后，冷却至室温，加入30mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2)纯化，得到白色固体化合物24-1(2.2g,产率:69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.1[M+H]+。
步骤2：化合物24-2的合成
将化合物24-1(2.0g,6.6mmol)溶解在60mL甲苯中，然后再氮气保护下加入POCl3(0.62mL,7.3mmol)以及N,N-二甲基苯胺(0.34mL,2.7mmol)，反应液升温至回流，反应过夜。反应完全后，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，用20毫升水冲洗一次，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物24-2无需进一步纯化直接下一步反应。
步骤3：化合物24-3的合成
将NaH(0.52g,13mmol，60％分散在矿物油中)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入30mL无水THF，冰浴冷却，再加入化合物2-7(1.5g,6.5mmol)。反应混合物升至室温搅拌，直至没有气泡产生时，加入含有化合物24-2(2.1g,6.5mmol)的20mL THF溶液，室温搅拌过夜。反应完后，加水淬灭反应，用稀盐酸溶液调节pH值小于7，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物24-3(2.6g,产率:77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.2[M+H]+。
步骤4：化合物24-4的合成
将化合物24-3(2.0g,3.86mmol)、化合物1-9(1.56g,3.86mmol)、EDCI(780mg,4.02mmol)以及HOAT(580mg,4.24mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入25mL二氯甲烷，冰浴冷却，0℃下加入化合物DIPEA(1.86mL,10.6mmol)，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应完全后，加入10mL 1N盐酸水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，然后用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂，粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物24-4(1.7g,产率:60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:731.2[M+H]+。
步骤5：化合物24-5的合成
将化合物24-4(200mg,0.28mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，然后缓慢加入20mL 5NHCl乙酸乙酯溶液，反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，有白色固体析出，过滤，所得固体用20mL乙酸乙酯冲洗，干燥得到白色固体化合物24-5(160mg,产率：87％)。
步骤6：化合物24-6的合成
将化合物24-5(150mg,0.23mmol)、化合物2-11(122mg,0.27mmol)、EDCI(56mg,0.29mmol)和HOAT(35mg,0.25mmol)加入到10mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入5mL二氯甲烷，0℃下再加入化合物DIPEA(75ul,0.59mmol)。然后反应液升至室温搅拌一晚。反应完全后，加入5mL 1N盐酸水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，并用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物24-6(80mg,产率：40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:884.3[M+H]+。
步骤7：化合物24-7的合成
将化合物24-6(400mg,0.45mmol)和Grubbs第二代催化剂(40mg,0.08mmol)加入到100mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护，于65℃下搅拌48小时。反应完全后，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物24-7(110mg,产率：29％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:856.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.53(m,2H),7.36(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.21–7.09(m,4H),7.07(s,1H),5.96(s,1H),5.73(d,J＝7.9Hz,1H),5.23(s,1H),5.07–4.91(m,1H),4.67–4.49(m,1H),4.38(s,1H),4.08(dd,J＝15.9,9.1Hz,1H),2.93(s,1H),2.62(d,J＝54.7Hz,3H),2.34(s,1H),2.06(s,1H),1.99–1.69(m,5H),1.61(s,2H),1.41–1.23(m,12H),1.20–1.05(m,2H),0.95(d,J＝7.1Hz,2H)ppm；
HPLC纯度：98.06％。
实施例25
合成路线
步骤1:化合物25-1的合成
将化合物25-0(2.0g，12.7mmol)、异丙醇(0.786g，13.1mmol)、二苯基-2-吡啶膦(DPPPy,5.0g,19.0mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD,4.4g,19.0mmol)溶于100mL THF，氮气保护下，反应液在室温下搅拌24h。反应结束后，减压下除掉有机溶剂，残余物加入30mL乙酸乙酯溶解，然后用20mL 1N HCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂。所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色油状产物25-1(2.46g,产率：97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:200.2[M+H]+。
步骤2：化合物25-3的合成
将化合物25-1(4.0g,12mmol)以及化合物25-2(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，并向其中加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，加完后，反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完后，冷却至室温，加入100mL EtOAc稀释，然后用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体化合物25-3(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0[M+H]+。
步骤3：化合物25-4的合成
将化合物25-3(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤掉固体，将1N HCl溶液滴加入滤液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到目标化合物25-4(3.0g,产率：91％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.2[M+H]+。
步骤4：化合物25-5的合成
将化合物25-4(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物25-5(1.1g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.2[M+H]+。
步骤5：化合物25-6的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，加完后，反应升温至30℃，搅拌两小时。将化合物25-5(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4左右，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物25-6(1.0g,产率：56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.3[M+H]+。
步骤6：化合物25-7的合成
将化合物25-6(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到纯化后的白色固体化合物25-7(0.86g,产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:713.4[M+H]+。
步骤7：化合物25-9的合成
将化合物25-7(0.86g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物25-9(0.92g，产率98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:866.2[M+H]+。
步骤8：化合物25-10的合成
将化合物25-9(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物25-10(0.25g，产率：48％)。
HPLC纯度：96.62％；
MS(ESI,pos.ion)m/z:838.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),7.63–7.40(m,1H),7.15–7.04(m,1H),6.90–6.81(m,2H),6.77–6.62(m,2H),5.87(s,1H),5.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.29(s,1H),4.99(t,J＝9.4Hz,1H),4.71–4.58(m,1H),4.56–4.46(m,2H),4.40–4.26(m,1H),4.11–3.96(m,1H),2.92(s,1H),2.70–2.49(m,3H),2.33(d,J＝8.3Hz,1H),1.97–1.83(m,,4H),1.48–1.30(m,23H),1.17–1.08(m,2H),0.94–0.88(m,2H)ppm。
实施例26：
合成路线：
步骤1：化合物26-1的合成
将化合物26-0(1.0g，5.6mmol)于冰浴下缓慢滴加浓硫酸(1.5mL,27mmol)，随后加入硝酸(0.5mL,7mmol)，然后在冰浴下反应4小时。反应完全后将反应液缓慢升至室温，随后倒入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，萃取液依次用20mL 1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压下除去有机溶剂得浅黄色油状产物26-1(1.1g,产率：88％)。
步骤2：化合物26-3的合成
将化合物26-1(1.0g,4.4mmol)以及化合物26-2(0.83g,4.9mmol)溶解在20mL DMF中，并向其中加入K2CO3(1.2g,8.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。冷却至室温，加入100mL EtOAc稀释，用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体26-3(1.6g,产率：96％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.2[M+H]+。
步骤3：化合物26-4的合成
将化合物26-3(1.0g,2.7mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(0.2g,4mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤掉固体，将100mL 1N HCl溶液滴加入滤液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到目标化合物26-4(0.6g,产率：70％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.0[M+H]+。
步骤4：化合物26-5的合成
将化合物26-4(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物26-5(0.5g,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.1[M+H]+。
步骤5：化合物26-7的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.13g,3.25mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(0.4g,1.73mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应升温至30℃，搅拌两小时。将化合物26-5(0.5g,1.51mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应继续过夜。反应完后，在0℃下，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物26-7(0.54g,产率：68％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.2[M+H]+。
步骤6：化合物26-8的合成
将化合物26-7(0.54g,1.0mmol)、化合物1-9(0.45g,1.1mmol)、EDCI(0.26g,1.5mmol)以及HOAT(0.16g,1.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.5mL,3.0mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到纯化后的白色固体化合物26-8(0.66g,产率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:739.3[M+H]+。
步骤7：化合物26-10的合成
将化合物26-8(0.65g,0.88mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.45g,1mmol)、EDCI(0.2g,1mmol)以及HOAT(0.13,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.45mL,2.6mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到纯化后的白色固体化合物26-10(0.66g，产率51％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:890.4[M-H]-。
步骤8：化合物26-11的合成
将化合物26-10(0.34g,0.38mmol)溶解在200毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到纯化后的白色固体化合物26-11(0.2g，产率：61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:863.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.42(s,1H),7.65–7.49(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),6.96–6.85(m,2H),5.88(s,1H),5.73(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),5.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.06–4.95(m,1H),4.73–4.53(m,2H),4.33(t,J＝7.7Hz,1H),4.15–3.94(m,1H),2.97–2.86(m,1H),2.71–2.51(m,3H),2.38–2.27(m,1H),1.91–1.73(m,4H),1.48–1.29(m,17H),1.15–1.06(m,2H),0.97–0.87(m,2H)ppm；
HPLC纯度：95.08％。
实施例27：
合成路线：
步骤1:化合物27-1的合成
将化合物27-0(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体产物27-1(0.7g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:266[M+H]+。
步骤2:化合物27-2的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.15g,3.8mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(0.42g,1.8mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后升温至30℃，并搅拌两小时。
将化合物27-1(0.43g,1.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至2-3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物27-2(0.4g,产率：54％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:673.2[M+H]+。
步骤3:化合物27-3的合成
将化合物27-2(0.7g,2mmol)、化合物1-9(0.68g,1.7mmol)、EDCI(0.4g,2mmol)以及HOAT(0.3g,2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.8mL,5mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物27-3(0.95g,产率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673[M+H]+。
步骤4:化合物27-5的合成
将化合物27-3(0.78g,1.28mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.7g,1.55mmol)、EDCI(0.32g,1.7mmol)以及HOAT(0.21,1.5mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.7mL,4mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物27-5(0.55g，产率52％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:824[M-H]-。
步骤5:目标物27-6的合成
将化合物27-5(0.5g,0.6mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物27-6(0.37g，产率：80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:798.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.64–7.50(m,1H),7.21–7.02(m,2H),6.95–6.82(m,3H),5.89(s,1H),5.73(dd,J＝17.4,8.6Hz,1H),5.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.76–4.46(m,2H),4.32(d,J＝7.6Hz,1H),4.13–3.97(m,1H),2.92(s,1H),2.62(t,J＝18.0Hz,3H),2.37–2.27(m,1H),1.95–1.77(m,4H),1.48–1.28(m,17H),1.16–1.09(m,2H),0.91–0.88(m,2H)ppm；
HPLC纯度:97.74％。
实施例28：
合成路线：
步骤1:化合物28-1的合成
将化合物28-0(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下，加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体产物28-1(0.7g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:266[M+H]+。
步骤2:化合物28-2的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.15g,3.8mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(0.42g,1.8mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应升温至30℃，搅拌两小时。将化合物28-1(0.43g,1.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完后，在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至2-3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物28-2(0.4g,产率：54％)MS(ESI,neg.ion)m/z:459[M-H]-。
步骤3:化合物28-3的合成
将化合物28-2(0.7g,2mmol)、化合物1-9(0.68g,1.7mmol)、EDCI(0.4g,2mmol)以及HOAT(0.3g,2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.8mL,5mmol)，反应液升温至30℃，搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物28-3(0.95g,产率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673[M+H]+。
步骤4:化合物28-5的合成
将化合物28-3(0.78g,1.28mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.7g,1.55mmol)、EDCI(0.32g,1.7mmol)以及HOAT(0.21,1.5mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.7mL,4mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物28-5(0.55g，产率52％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:824[M-H]-。
步骤5:目标物28-6的合成
将化合物28-5(0.5g,0.6mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物28-6(0.26g，产率：54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.49(s,1H),7.78–7.42(m,2H),7.14–6.99(m,1H),6.97–6.88(m,3H),5.96–5.84(m,1H),5.75–5.62(m,1H),5.45(d,J＝5.7Hz,1H),5.05–4.89(m,1H),4.81–4.48(m,2H),4.33(s,1H),4.21–4.01(m,1H),2.90(s,1H),2.70–2.52(m,3H),2.39–2.19(m,2H),1.95–1.77(m,3H),1.52–1.28(m,17H),1.14–1.05(m,2H),0.91–0.86(m,2H)ppm；
HPLC纯度:98.85％。
实施例29:
合成路线:
步骤1:化合物29-2的合成
将化合物29-1(3.0g,12.2mmol)加入到甲苯(100mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(3.7g,24.4mmol)及N,N-二甲基苯胺(157mg,1.22mmol)，加完后，反应液升温回流反应3小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物29-2(1.1g,收率：33％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.77(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.52–7.43(m,3H),7.41(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.20(td,J＝7.7,1.5Hz,1H)ppm。
步骤2:化合物29-3的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸甲酯(2-7,1.5g,6.1mmol)溶解在THF(100mL)中，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,500mg,6.1mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。然后将化合物29-2(1.5g,6.1mmol)溶于少量THF，加入到上述溶液中，继续搅拌12小时。反应结束后，反应液倒入50mL水中，用1N HCl调节pH至2-3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物29-3(1.1g,产率:36.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.58–7.39(m,4H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),5.77(d,J＝13.9Hz,1H),4.57(m,1H),4.16–3.82(m,2H),2.64(m,2H),1.49(s,9H)ppm。.
步骤3:化合物29-4的合成
将化合物29-3(200mg,0.45mmol)、1-9(182mg,0.45mmol)、EDCI(112mg,0.59mmol)以及HOAT(67.5mg,0.49mmol)加入到5mL CH2Cl2中，氮气保护及冰浴下，加入DIPEA(0.2mL,1.18mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用5毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物29-4(150mg,产率：57.6％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H),7.47(dt,J＝19.1,7.6Hz,4H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.23–7.06(m,3H),5.80(br,2H),5.33(d,J＝17.2Hz,1H),5.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.42–4.33(m,1H),3.99–3.80(m,2H),3.02–2.92(m,1H),2.57(s,1H),2.22–2.07(m,1H),2.01(s,1H),1.50(s,10H),1.36(s,2H),1.06(d,J＝5.4Hz,2H)ppm。
步骤4:化合物29-5的合成
将化合物29-4(150mg,0.27mmol)溶解在20mL 5N HCl的EA溶液中，反应液室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残留物溶解在10mL CH2Cl2中，同时加入化合物2-11(41mg,0.27mmol)、EDCI(67.4mg,1.35mmol)和HOAT(40mg,0.29mmol)，氮气保护，冰浴下加入DIPEA(1.2mL,0.70mmol)，之后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物29-5(150mg，产率：68.5％)。
步骤5:化合物29-6的合成
将化合物29-5(150mg,0.18mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(15mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，残余物用制备HPLC纯化得到白色固体化合物29-6(60mg，产率：40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:779.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.26(br,1H),7.47(t,J＝6.9Hz,3H),7.39(m,1H),7.29(m,3H),7.22(s,1H),7.08(s,1H),6.81(br,1H),5.96(s,1H),5.84–5.71(m,1H),5.21–5.12(m,1H),5.10–5.00(m,1H),4.67–4.58(m,2H),4.47–4.36(m,1H),4.11–4.04(m,1H),3.00–2.89(m,1H),2.67(m,1H),2.40–2.27(m,1H),2.02–1.77(m,3H),1.25-150(m,18H),1.22–1.08(m,2H),1.06–0.83(m,2H)ppm；
HPLC纯度:97.84％。
实施例30:
合成路线:
步骤1:化合物30-3的合成
将化合物30-1(5.0g,31.4mmol)和化合物30-2(5.3g,34.5mmol)溶于DMF(200mL)中，加入K2CO3(8.7g,62.8mmol)，反应混合物于65℃下搅拌约4小时。反应完毕后，将反应液倒入500mL水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼依次用50mL 1N NaOH水溶液以及50mL水洗涤，所得固体于真空干燥，得到浅黄色固体化合物30-3(3.6g,产率:74％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:292.0[M-H]-。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.22–8.26(m 1H),8.09–8.11(m,1H),7.60–7.61(m,3H),6.91–6.95(m,1H),5.52–6.55(m,1H)ppm。
步骤2:化合物30-4的合成
在圆底烧瓶中依次加入化合物30-3(3g,10.5mmol)、铁粉(1.72g,17.8mmol)和冰醋酸(120mL)，反应混合物于110℃下搅拌约12小时。待反应完全后，将溶剂蒸干至30mL左右，然后加入100mL水，有固体析出，过滤，滤饼用20mL水洗涤三次，所得固体真空干燥，无需进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:246.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.66(br,1H),7.68–7.70(m,1H),7.44–7.52(m,4H),7.24–7.26(m,2H)。
步骤3:化合物30-5的合成
将化合物30-4(3.0g,12.2mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌下缓慢加入POCl3(3.7g,24.4mmol)及N,N-二甲基苯胺(157mg,1.22mmol)，加完后，反应液升温回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物30-5(1.1g,产率：33％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.81–7.83(m,1H),7.62–7.64(m,1H),7.56–7.58(m,2H),7.43–7.45(m,1H),7.31–7.34(m,2H)ppm。
步骤4:化合物30-6的合成
将化合物2-7(1.11g,4.56mmol)溶于20mL THF中，冰浴下分批次加入NaH(60％,365mg,9.12mmol)，加完后升至室温搅拌30分钟。将化合五30-5溶于5mL THF，加入到上述反应液中，继续搅拌12小时。反应结束后，反应液倒入300mL水中，用1N HCl调pH 2-3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物30-6(1.1g,产率：47.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.38–7.39(m,2H),7.33–7.35(m,1H),7.26–7.29(m,1H),7.09–7.10(m,1H),6.99–7.02(m,1H),6.88–6.90(m,1H),5.55(br s,1H),4.31–-4.34(m,1H),3.73–3.86(m,2H),1.99–2.01(m,2H),1.5(s,9H)ppm。
步骤5)化合物30-7的合成
将化合物30-6(526mg,2.0mmol)、化合物1-9(804mg,2.0mmol)、EDCI(496mg,2.6mmol)和HOAT(297mg,2.2mmol)加入到15mL CH2Cl2中，氮气保护，冰浴下加入DIPEA(0.95mL,5.2mmol)，加完后升，反应混合物至室温搅拌4小时。反应结束后，用5毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物30-7(586mg,产率：44％)。
步骤6:化合物30-8的合成
将化合物30-7(607mg,0.96mmol)溶解在20mL 5N HCl的EtOAc溶液中，室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。所得残留物用10mL CH2Cl2稀释，同时加入化合物2-11(452mg,1.0mmol)、EDCI(206mg,1.08mmol)和HOAT(123mg,0.91mmol)，氮气保护，冰浴下加入DIPEA(0.38mL,2.1mmol)，之后升至室温搅拌4小时。反应结束后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物30-8(406mg，产率：47.2％)。
步骤7:化合物30-9的合成
中间体30-8(406mg,0.49mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(50mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，残余物用制备HPLC纯化得到白色固体30-9(140mg，产率：35％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.24(br,1H),7.39–7.52(m,3H),7.31–7.32(m,1H),7.15–7.21(m,2H),6.97–7.02(m,1H),6.86(br,1H),5.14–5.25(m,1H),4.99–5.02(m,1H),4.60–4.63(m,1H),4.35–4.40(m,1H),3.04–4.07(m,1H),2.89–2.99(m,1H),2.53–2.66(m,3H),2.28–2.36(m,1H),1.72–1.96(m,6H),1.27–2.50(m,15H),0.96–1.18(m,6H)ppm；
HPLC纯度:97.13％。
实施例31:
合成路线:
步骤1:化合物31-3的合成
将化合物31-1(5.0g,31.4mmol)和化合物31-2(5.3g,34.5mmol)溶于DMF(200mL)中，加入K2CO3(8.7g,62.8mmol)，反应混合物于65℃下搅拌约4小时。反应完毕后，反应物倒入500mL水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼依次用50mL 1N NaOH水溶液以及50mL水洗涤，所得固体于真空干燥，得到浅黄色固体化合物31-3(3.6g,产率:74％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:292.1[M-H]-。
步骤2：化合物31-4的合成
在圆底烧瓶中依次加入化合物31-3(1.0g,3.4mmol)、铁粉(1.0g,17.8mmol)、冰醋酸(80mL)、反应混合物于110℃下搅拌约12小时。待反应完全后，将溶剂蒸干至20mL左右，然后加入100mL水，有固体析出，过滤，滤饼用20mL水冲洗三次，所得产物31-4于真空干燥，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3:化合物31-5的合成
将化合物31-4(1.5g,6.1mmol)加入到70mL甲苯中，搅拌下缓慢加入POCl3(2.8g,18.0mmol)及N,N-二甲基苯胺(78.9mg,0.61mmol)，加完后，反应液升温回流反应3小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物31-5(770mg,产率：47％)。
步骤4:化合物31-6的合成
将化合物2-7(664mg,2.9mmol)溶于20mL THF中，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,351mg,8.78mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。
将中间体化合物31-5溶于5mL THF，加入到上述溶液中，继续搅拌12小时。反应结束后，反应液倒入300mL水中，用1N HCl调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物31-6(1.12g,产率：89.4％)。
步骤5:化合物31-7的合成
将化合物31-6(500mg,1.09mmol)、化合物1-9(438mg,1.09mmol)、EDCI(271mg,1.41mmol)和HOAT(147mg,1.09mmol)加入到15mL CH2Cl2中，氮气保护，冰浴下加入DIPEA(422mg,3.27mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用5毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物31-7(580mg,产率：43.7％)。
步骤6:化合物31-8的合成
将化合物31-7(580mg,0.84mmol)溶解在20mL 5N HCl的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。所得残留物用10mL CH2Cl2稀释，同时加入化合物2-11(876mg,1.94mmol)、EDCI(160mg,0.86mmol)和HOAT(87mg,0.64mmol)，氮气保护，冰浴下加入DIPEA(0.40mL,1.93mmol)，加完之后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物31-8(300mg，产率：43.4％)。
步骤7:化合物31-9的合成
将中间体31-8(300mg,0.36mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(30mg)，反应混合升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用制备HPLC纯化得到白色固体化合物31-9(140mg，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:780.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),7.58–7.35(m,4H),7.29(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(d,J＝6.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.73(dd,J＝17.7,8.7Hz,1H),5.35–5.26(m,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.64(s,1H),4.39(t,J＝7.6Hz,1H),4.06(d,J＝7.8Hz,1H),2.92(s,1H),2.63(d,J＝35.1Hz,3H),2.44–2.27(m,1H),1.98–1.79(m,3H),1.44(m,20H),1.12(m 2H),0.91(m,1H)ppm。
实施例32:
合成路线:
步骤1：化合物32-3的合成
将化合物4-溴-2-的氟硝基苯(32-1,3.30g,15mmol)、4-甲氧基苯硼酸(32-2,2.74g,18mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g,0.45mmol)和K2CO3(10.35g,75mmol)溶解在THF(80mL)和水(20mL)中，氮气保护，反应混合物在下室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到黄色固体化合物32-3(3.2g，收率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.2[M+H]+。
步骤2:化合物32-5的合成
将化合物32-3(1.83g,7.4mmol)、化合物32-4(1.35g,7.4mmol)溶于DMF(20mL)，加入K2CO3(1.12g,8.1mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，反应液加水淬灭，用1N HCl调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得橘黄色油状液体32-5粗品，直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410[M+H]+。
步骤3:化合物32-6的合成
将化合物32-5粗品溶于冰乙酸(100mL)，加入铁粉(2.1g，37mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物32-6(1.5g，两步收率64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348[M+H]+。
步骤4:化合物32-7的合成
将化合物32-6(1.5g,4.3mmol)悬于甲苯(20mL)，搅拌下缓慢加入POCl3(1.3g,8.6mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.21g,1.8mmol)，加完后，反应液升温回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物32-7(1.0g,收率65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366[M+H]+。
步骤5:化合物32-8的合成
将N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(2-7,1.0g,2.8mmol)溶于DMF(20mL)，冰浴下分次加入NaH(60％分散在矿物油中,0.34g,8.4mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。化合物32-7(0.78g,3.3mmol)溶于少量DMF，加入到上述溶液中，继续搅拌12小时。反应结束后，将反应液倒入30mL水中，用1N HCl调pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物32-8(1.3g,收率83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561[M+H]+。
步骤6:化合物32-9的合成
将化合物32-8(1.3g,2.3mmol)、化合物1-9(1.13g,2.8mmol)、EDCI(570mg,3.0mmol)和HOAT(380mg,2.8mmol)悬于CH2Cl2(30mL)中，冰浴下加入DIPEA(1.2mL,6.9mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入10毫升1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物32-9(1.6g,收率89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:723[M+H]+。
步骤7:化合物32-11的合成
将化合物32-9(1.6g,2.07mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(20mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，减压下除去有机溶剂，得到固体化合物32-10。
将上述所得固体化合物32-10加入到CH2Cl2(40mL)中，然后加入化合物2-11(1.1g,2.37mmol)、EDCI(490mg,2.56mmol)和HOAT(320mg,2.37)，冰浴下，再加入DIPEA(1.03mL,5.91mmol)，然后反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用10毫升1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，纯化后得浅黄色固体化合物32-11(1.4g，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:926[M+H]+。
步骤8:化合物32-12的合成
将化合物32-11(500mg,0.54mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)中，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(50mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用制备HPLC纯化得白色固体目标物32-12(330mg，收率68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:898[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝1.4Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.14–7.03(m,3H),7.02–6.92(m,3H),5.99(s,1H),5.74(dd,J＝17.4,8.6Hz,1H),5.17(d,J＝6.1Hz,1H),5.02(t,J＝9.3Hz,1H),4.81–4.47(m,2H),4.38(s,1H),4.07(d,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),2.93(s,1H),2.74–2.49(m,3H),2.34(dd,J＝16.6,8.2Hz,1H),2.02–1.80(m,5H),1.62(s,1H),1.39–1.28(m,15H),1.16–1.08(m,2H),0.94–0.86(m,2H)ppm；
HPLC纯度：95.68％。
实施例33:
合成路线：
步骤1：化合物33-3的合成
将化合物4-溴-2-氟硝基苯(33-1,4.4g,20mmol)、4-甲氧基苯硼酸(33-2，3.73g,22mmol)、Pd(PPh3)4(0.7g,0.6mmol)和K2CO3(13.8g,100mmol)溶于乙腈混于THF(80mL)和水(20mL)中，室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得黄色固体化合物33-3(4.8g，收率90％)。
步骤2：化合物33-5的合成
将化合物33-3(1.1g,6mmol)、化合物33-4(1.6g,6mmol)溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(1.66g,12mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入20毫升水淬灭反应，然后用1N HCl调节pH至2-3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得橘黄色油状液体33-5粗品，直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428[M+H]+。
步骤3：化合物33-6的合成
将化合物33-5粗品溶于冰乙酸(100mL)，加入铁粉(1.68g,30mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物33-6(2.1g，两步收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366[M+H]+。
步骤4：化合物33-7的合成
将化合物33-6(1.0g,2.74mmol)悬于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(0.84g,5.48mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.13g,1.09mmol)，加完后升温回流反应3小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物33-7(700mg,收率67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384[M+H]+。
步骤5：化合物33-8的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(2-7,795mg,3.4mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,348mg,8.7mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。将化合物33-7(1.1g,2.9mmol)溶于少量DMF，加入到上述反应中，继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入30mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物33-8(1.5g,收率89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:579[M+H]+。
步骤6：化合物33-9的合成
将化合物33-8(800mg,1.38mmol)、化合物1-9(668mg,1.66mmol)、EDCI(344mg,1.8mmol)和HOAT(224mg,1.66mmol)悬于CH2Cl2(25mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.72mL,4.14mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物33-9(1.0g,收率91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:791[M+H]+。
步骤7：化合物33-11的合成
将化合物33-9(1.0g,1.26mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(20mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，减压下除去有机溶剂。所得残留物用CH2Cl2(20mL)稀释，然后加入化合物2-11(634mg,1.4mmol)、EDCI(290mg,1.52mmol)和HOAT(190mg,1.4mol)，冰浴下加入DIPEA(0.6mL,3.51mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用10毫升1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物33-11(1.0g，收率84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:944[M+H]+。
步骤8：化合物33-12的合成
将化合物33-11(500mg,0.53mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下加入Grubbs第二代催化剂(50mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用制备HPLC纯化得白色固体化合物33-12(300mg，收率62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:916[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.30(m,4H),7.28–7.23(m,1H),7.04–7.00(m,1H),6.78–6.62(m,2H),5.93(s,1H),5.74(dd,J＝17.0,8.4Hz,1H),5.24(s,1H),5.01(t,J＝9.3Hz,1H),4.79–4.43(m,2H),4.42–4.30(m,1H),4.04(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),2.93(s,1H),2.74–2.49(m,3H),2.35(d,J＝8.3Hz,1H),1.99–1.72(m,5H),1.61(s,1H),1.45–1.31(m,15H),1.18–1.07(m,2H),0.98–0.89(m,2H)ppm；
HPLC纯度：94.25％。
实施例34:
合成路线：
步骤1：化合物34-3的合成
将化合物4-溴-2-氟硝基苯(34-1,4.4g,20mmol)、4-甲氧基苯硼酸(34-2，3.73g,22mmol)、Pd(PPh3)4(0.7g,0.6mmol)和K2CO3(13.8g,100mmol)溶于乙腈混于THF(80mL)和水(20mL)中，反应混合物室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂得黄色固体化合物34-3(4.8g，收率90％)。
步骤2：化合物34-5的合成
将化合物34-3(1.0g,6mmol)、化合物34-4(1.6g,6mmol)溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(1.66g,12mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入30毫升水淬灭反应，用1N HCl调节pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂得橘黄色油状液体34-5粗品，直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416[M+H]+。
步骤3：化合物34-6的合成
将化合物34-5粗品溶于冰乙酸(100mL)中，加入铁粉(1.68g,30mmol)，升温至110℃反应8小时。反应结束后反应液冷却至室温，过滤，将滤液倒入水(200mL)中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体化合物34-6(1.9g，两步收率89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354[M+H]+。
步骤4：中间体34-7的合成
将化合物34-6(1.0g,2.74mmol)悬于甲苯(20mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(0.84g,5.48mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.14g,1.13mmol)，加完后，反应混合物升温回流反应3小时。反应完毕后，减压下除去溶剂，所得残余物硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物34-7(870mg,收率85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372[M+H]+。
步骤5：化合物34-8的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(2-7,688mg,2.81mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下分批次加入NaH(60％分散在矿物油中,280mg,7.02mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌30分钟。将化合物34-7(870mg,2.34mmol)溶于少量DMF，加入到上述反应液中，继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，用1N HCl调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，萃取相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物34-8(800mg,收率60％)。
步骤6：化合物34-9的合成
将化合物34-8(800mg,1.41mmol)、化合物1-9(680mg,1.69mmol)、EDCI(350mg,1.83mmol)和HOAT(228mg,1.69mmol)悬于CH2Cl2(25mL)中，冰浴下加入DIPEA(0.7mL,4.23mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物34-9(650mg,收率59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:779[M+H]+。
步骤7：化合物34-11的合成
将化合物34-9(650mg,0.83mmol)溶于5N HCl的EtOAc溶液(20mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，减压下除去有机溶剂，得到白色固体化合物34-10。将所得白色固体化合物34-10加入到CH2Cl2(20mL)中，然后加入化合物2-11(380mg,0.84mmol)、EDCI(174mg,0.91mmol)和HOAT(113mg,0.84mol)，冰浴下加入DIPEA(0.37mL,2.1mmol)，反应混合物后升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物34-11(650mg，收率83％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:930[M-H]-。
步骤8：化合物34-12的合成
将化合物34-11(650mg,0.70mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下加入Grubbs I第二代催化剂(70mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，减压下除掉有机溶剂，所得粗产物用制备HPLC纯化得到白色固体目标物34-12(300mg，收率48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:904[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.61–7.51(m,1H),7.37–7.29(m,4H),7.14(s,1H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),6.98–6.83(m,2H),5.93(s,1H),5.73(dd,J＝17.8,8.7Hz,1H),5.26(d,J＝7.5Hz,1H),5.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.74–4.48(m,2H),4.35(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.10–3.98(m,1H),3.95(s,3H),2.93(s,1H),2.70–2.51(m,3H),2.35(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),2.00–1.78(m,4H),1.73–1.51(m,2H),1.41–1.27(m,14H),1.16–1.07(m,2H),0.96–0.87(m,2H)ppm；
HPLC纯度：96.01％。
实施例35:
合成路线：
步骤1：化合物35-2的合成
将化合物35-0(3g,13.63mmol)以及化合物35-1(2.63g,18.65mmol)溶解在50mLDMF中，加入K2CO3(2.96g,21.5mmol)，加完后，反应混合物升温至110℃回流，反应过夜。冷却至室温，加入100mL EtOAc，用H2O冲洗(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂。得到黄色固体35-2(4g,产率：86.95％)。
步骤2：化合物35-3的合成
将化合物35-2(4.0g,11.72mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl水溶液中，析出大量白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物35-3(3.0g,产率：91.74％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物35-4的合成
将化合物35-3(1.0g,3.58mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物35-4(1.0g,94.34％)。
步骤4：化合物35-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，加完后，反应混合物升温至30℃，搅拌两小时。将化合物35-4(1.1g,3.7mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后继续反应过夜。反应完后，在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物35-5(1.0g,产率：56％)。
步骤5：化合物35-6的合成
将化合物35-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应液升温至30℃，并搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物35-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物35-8的合成
将化合物35-6(0.86g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述过滤所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应液升温至30℃，并搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物35-8(0.92g，产率:98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:858.5[M+H]+。
步骤7：化合物35-9的合成
将化合物35-8(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物35-9(0.25g，产率：48％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:830.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H),9.08(s,1H),7.76(d,J＝6.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.39–7.30(m,1H),7.30–7.25(m,1H),7.18(dd,J＝26.9,23.4Hz,2H),5.85(d,J＝29.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.08(s,1H),4.55(dd,J＝30.9,22.6Hz,2H),4.00(d,J＝38.9Hz,2H),2.89(s,1H),2.05–1.86(m,1H),1.69(d,J＝42.1Hz,2H),1.59(s,2H),1.49–0.69(m,22H)ppm；
HPLC纯度：90.49％。
实施例36:
合成路线：
步骤1：化合物36-2的合成
将化合物36-0(4.0g,12mmol)以及化合物36-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，然后加入100mL EtOAc，用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体36-2(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物36-3的合成
将化合物36-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤掉固体，将滤液倒入200毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到目标化合物36-3(3.0g,产率：91％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物36-4的合成
将化合物36-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。TLC检测反应，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物36-4(1.1g,收率100％)。
步骤4：化合物36-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。将含有化合物36-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后继续反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物36-5(1.0g,产率：56％)。
步骤5：化合物36-6的合成
将化合物36-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应液升温至30℃，搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物36-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物36-8的合成
将化合物36-6(0.82g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应液升温至30℃，并搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物36-8(0.92g，产率98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:836.5[M+H]+。
步骤7：化合物36-9的合成
将化合物36-8(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后升温至65℃，反应混合物在此温度下搅拌48小时。反应完全后，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物36-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:810.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.61(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.26(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝18.9,5.3Hz,2H),6.74(dt,J＝8.7,2.9Hz,2H),5.89–5.76(m,1H),5.61(d,J＝7.4Hz,1H),5.22–4.93(m,1H),4.69–4.39(m,2H),4.06(s,1H),3.97–3.84(m,1H),3.73(s,3H),2.90(s,1H),2.72–2.53(m,2H),2.45–2.25(m,2H),1.72(t,J＝22.6Hz,2H),1.65–1.50(m,2H),1.53–0.67(m,22H)ppm；
HPLC纯度：97.43％。
实施例37:
合成路线：
步骤1：化合物37-2的合成
将化合物37-0(4.0g,12mmol)以及化合物37-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后，反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc，用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体37-2(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物37-3的合成
将化合物37-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl水溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物37-3(3.0g,产率：91％)。
步骤3：化合物37-4的合成
将化合物37-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物37-4(1.1g,100％)。
步骤4：化合物37-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，搅拌两小时。
将含有化合物37-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完后，在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物37-5(1.0g,产率：56％)
步骤5：化合物37-6的合成
将化合物37-5(1.0g,2.0mmol)，化合物1-9(0.9g,2.0mmol),EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，升温至30℃，搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物37-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物37-8的合成
将化合物37-6(0.83g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物37-8(0.92g，产率98％)。
步骤7：化合物37-9的合成
将化合物37-8(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物37-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:814.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),8.99(s,1H),7.69–7.61(m,1H),7.34(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(m,1H),7.12(s,1H),5.79(s,1H),5.62(d,J＝7.9Hz,1H),5.07(s,1H),4.68(d,J＝11.0Hz,1H),4.54–4.47(m,1H),4.03(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.88(d,J＝10.1Hz,1H),2.90(s,1H),1.99(s,1H),1.91(s,1H),1.74(d,J＝10.3Hz,2H),1.62–1.50(m,2H),1.35(s,5H),1.27–0.91(m,18H)ppm；
HPLC纯度：94.18％。
实施例38:
合成路线：
步骤1：化合物38-2的合成
将化合物38-0(4.0g,12mmol)以及化合物38-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc，用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体38-2(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物38-3的合成
将化合物38-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl水溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物38-3(3.0g,产率：91％)。
步骤3：化合物38-4的合成
将化合物38-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物38-4(1.1g,100％)。
步骤4：化合物38-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。将化合物38-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物38-5(1.0g,产率：56％)。
步骤5：化合物38-6的合成
将化合物38-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化得到白色固体化合物38-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物38-8的合成
将化合物38-6(0.83g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗。将所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物38-8(0.92g，产率98％)。
步骤7：化合物38-9的合成
将化合物38-8(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。反应完全后，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物38-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:814.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),8.98(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.27(dt,J＝13.7,5.3Hz,2H),7.13(s,1H),5.78(s,1H),5.69–5.56(m,1H),5.07(t,J＝9.3Hz,1H),4.67(d,J＝11.8Hz,1H),4.50(dd,J＝9.5,7.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.88(d,J＝10.0Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.90(d,J＝5.5Hz,1H),2.59(dd,J＝13.8,6.2Hz,2H),2.42–2.27(m,2H),1.74(d,J＝10.9Hz,2H),1.63–1.52(m,2H),1.37–0.95(m,20H)ppm；
HPLC纯度：96.03％。
实施例39:
合成路线：
步骤1：化合物39-2的合成
将化合物39-0(4.0g,12mmol)以及化合物39-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc，用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体39-2(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物39-3的合成
将化合物39-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl水溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物39-3(3.0g,产率：91％)。
步骤3：化合物39-4的合成
将化合物39-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入5毫升水淬灭反应，然后用水洗涤(10mL×2)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得浅黄色固体产物39-4(1.1g,100％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤4：化合物39-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。然后再将含有化合物39-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应混合物搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物39-5(1.0g,产率：56％)
步骤5：化合物39-6的合成
将化合物39-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物39-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物39-8的合成
将化合物39-6(0.91g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物39-8(0.92g，产率98％)。
步骤7：化合物39-9的合成
将化合物39-8(0.53g,0.58mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到纯化后的白色固体化合物39-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:886.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),9.01(s,1H),7.66–7.57(m,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.04(m,3H),6.80–6.69(m,2H),5.81(s,1H),5.61(d,J＝7.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.58(t,J＝15.6Hz,1H),4.54–4.46(m,1H),4.06(s,1H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.90(s,1H),2.70–2.53(m,2H),2.35(d,J＝9.0Hz,2H),1.75(d,J＝9.0Hz,2H),1.59(dd,J＝16.8,9.0Hz,2H),1.31(d,J＝40.2Hz,6H),1.28–0.41(m,18H)ppm；
HPLC纯度：95.43％。
实施例40:
合成路线：
步骤1：化合物40-2的合成
将化合物40-0(4.0g,12mmol)以及化合物40-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc，有机相用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水冲洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体40-2(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物40-3的合成
将化合物40-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl水溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物40-3(3.0g,产率：91％)。
步骤3：化合物40-4的合成
将化合物40-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应液升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入5毫升水淬灭反应，有机相拥水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到浅黄色固体产物40-4(1.1g,100％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤4：化合物40-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。然后再将含有化合物40-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物40-5(1.0g,产率：56％)。
步骤5：化合物40-6的合成
将化合物40-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物40-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物40-8的合成
将化合物40-6(0.82g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。
将上述反应所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物40-8(0.92g，产率98％)。
步骤7：化合物目标物40-9的合成
将化合物40-8(0.48g,0.58mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物40-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:810.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.50(d,J＝91.5Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),7.11–7.01(m,3H),7.00(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.86(t,J＝6.9Hz,1H),5.89(s,1H),5.70(dd,J＝17.9,8.6Hz,1H),5.40(t,J＝20.8Hz,1H),4.97(t,J＝9.0Hz,1H),4.66(d,J＝38.8Hz,1H),4.46(dd,J＝54.5,22.1Hz,1H),4.36(d,J＝6.9Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.90(s,3H),2.89(s,1H),2.59(d,J＝44.2Hz,3H),2.34(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.04(s,1H),1.88(d,J＝37.4Hz,3H),1.52–1.20(m,20H)ppm；
HPLC纯度：93.36％。
实施例41:
合成路线：
步骤1：化合物41-2的合成
将化合物41-0(4.0g,12mmol)以及化合物41-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc，然后用H2O洗涤(100mL×2)，有机相用50mL饱和食盐水冲洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体41-2(4.0g,产率：95％)。
步骤2：化合物41-3的合成
将化合物41-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，过滤掉固体，将滤液倒入100毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物41-3(3.0g,产率：91％)。
步骤3：化合物41-4的合成
将化合物41-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入5毫升水淬灭反应，有机相用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到浅黄色固体化合物41-4(0.97g,产率：100％)，所得固体无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤4：化合物41-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后升温至30℃，搅拌两小时。再将含有化合物41-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，然后用20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH值至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物41-5(1.0g,产率：56％)。
步骤5：化合物41-6的合成
将化合物41-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物41-6(0.86g,产率60％)。
步骤6：化合物41-8的合成
将化合物41-6(0.86g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物41-8(0.92g，产率98％)。
步骤7：目标物41-9的合成
将化合物41-8(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物41-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:810.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.58–10.23(m,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.68(d,J＝7.1Hz,2H),5.87(s,1H),5.73(dd,J＝17.9,8.7Hz,1H),5.39–5.08(m,1H),4.98(dd,J＝22.7,13.0Hz,1H),4.61(t,J＝7.2Hz,1H),4.51(d,J＝11.1Hz,1H),4.36(t,J＝7.7Hz,1H),4.03(d,J＝9.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.92(dd,J＝12.5,7.8Hz,1H),2.69–2.49(m,3H),2.39–2.27(m,1H),2.12–1.79(m,4H),1.77(s,3H),1.31(d,J＝21.9Hz,19H)ppm；
HPLC纯度：92.14％。
实施例42:
合成路线：
步骤1：化合物42-2的合成
将化合物42-0(2.2g,10mmol)、化合物42-1(1.5g,11mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g,0.3mmol)和K2CO3(6.9g,50mmol)溶解在THF(60mL)和水(5mL)的混合物溶剂中，氮气保护下，分院液升温至80℃搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体化合物42-2(2.4g，产率：96％)。
步骤2：化合物42-4的合成
将化合物42-2(2.25g,9.57mmol)以及化合物42-3(1.79g,13.6mmol)溶解在15mLDMF中，并向其中加入K2CO3(2.64g,19.1mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc稀释，然后用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体42-4(3.2g,产率：87％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386[M+H]+。
步骤3：化合物42-5的合成
将化合物42-4(3.2g,8.3mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物42-5(2.6g,产率：97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+。
步骤4：化合物42-6的合成
将化合物42-5(1.0g,3.1mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.6mL,6.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.16mL,1.3mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入5毫升水淬灭反应，有机相用水洗涤(10mL×2)，再用饱和食盐水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到浅黄色固体化合物42-6(0.75g,产率：71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342[M+H]+。
步骤5：化合物42-7的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.26g,6.5mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(0.56g,2.4mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后升温至30℃，搅拌两小时。再将含有化合物42-6(0.75g,2.2mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，然后用20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH值至2-3，然后再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物42-7(1.2g,产率：100％)
MS(ESI,neg.ion)m/z:535[M-H]-。
步骤6：化合物42-8的合成
将化合物42-7(1.2g,2.2mmol)、化合物1-9(1.1g,2.7mmol)、EDCI(0.56g,2.9mmol)以及HOAT(0.37g,2.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.2mL,6.9mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物42-8(1.2g,产率72％)。
步骤7：化合物42-10的合成
将化合物42-8(1.2g,1.6mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。将反应混合物过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物2-11(0.7g,2mmol)、EDCI(0.33g,1.7mmol)以及HOAT(0.22g,1.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.7mL,4mmol)。反应液升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物42-10(0.98g，产率80％)。
步骤8：目标物42-11的合成
将化合物42-10(0.4g,0.4mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物42-11(0.24g，产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:874[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.66–7.51(m,1H),7.49–7.42(m,1H),7.41–7.36(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.22(t,1H),7.20–7.13(m,1H),7.13(s,1H),6.98–6.83(m,2H),5.95(s,1H),5.74(dd,J＝17.7,8.7Hz,1H),5.21(d,J＝7.4Hz,1H),5.01(t,J＝9.4Hz,1H),4.75–4.53(m,2H),4.42–4.31(m,1H),4.13–3.98(m,1H),2.93(s,1H),2.74–2.48(m,3H),2.41–2.30(m,1H),1.99–1.69(m,6H),1.45–1.32(m,11H),1.25–1.04(m,3H),1.00–0.78(m,4H)ppm；
HPLC纯度：96.15％。
实施例43:
合成路线：
步骤1：化合物43-2的合成
将化合物43-0(1.1g,5mmol)、化合物43-1(1.0g,5mmol)、Pd(PPh3)4(0.17g,0.15mmol)和K2CO3(3.5g,25mmol)加入到THF(60mL)和水(15mL)的混合溶剂中，氮气保护下，反应混合物升温至回流，搅拌过夜。反应完全后，加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去有机溶剂得黄色固体化合物43-2(1.3g，产率：89％)。
步骤2：化合物43-4的合成
将化合物43-2(1.32g,4.46mmol)以及化合物43-3(0.76g,4.5mmol)溶解在20mLDMF中，加入K2CO3(1.3g,9.3mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc，用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体43-4(0.94g,产率：47％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446[M+H]+。
步骤3：化合物43-5的合成
将化合物43-4(0.94g,2.1mmol)溶解在15mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(0.6g,10mmol)，反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入50毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物43-5(0.8g,产率：99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384[M+H]+。
步骤4：化合物43-6的合成
将化合物43-5(0.94g,2.4mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.45mL,4.9mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.12mL,0.98mmol)，升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，加入5毫升水淬灭反应，有机相用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到浅黄色固体化合物43-6(0.68g,产率：69％)。
步骤5：化合物43-7的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.2g,5mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(0.43g,1.9mmol)的10毫升无水DMF溶液，反应混合物之后升温至30℃，并搅拌两小时。然后再将含有化合物43-6(0.68g,1.7mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，然后用20毫升乙酸乙酯洗涤。水相用1N盐酸溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物43-7(1.0g,产率：99％)
MS(ESI,neg.ion)m/z:595[M-H]-。
步骤6：化合物43-8的合成
将化合物43-7(1.0g,1.7mmol)、化合物1-9(0.81g,2.0mmol)、EDCI(0.43g,2.2mmol)以及HOAT(0.27g,2.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.9mL,5mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物43-8(0.9g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:809[M+H]+。
步骤7：化合物43-10的合成
将化合物43-8(0.9g,1mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤。
将上述反应所得固体、化合物2-11(0.54g,1.2mmol)、EDCI(0.25g,1.3mmol)以及HOAT(0.17g,1.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.52mL,3mmol)，之后反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物43-10(0.78g，产率82％)。
步骤8：化合物43-11的合成
将化合物43-10(0.5g,0.5mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物43-11(0.17g，产率：40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:934[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),7.70(m,1H),7.63–7.50(m,1H),7.40–7.31(m,2H),7.31–7.18(m,5H),6.97–6.84(m,2H),5.94(s,1H),5.73(dd,J＝17.7,8.7Hz,1H),5.25(d,J＝7.3Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.80–4.49(m,2H),4.40–4.29(m,1H),4.12–4.00(m,1H),2.93(s,1H),2.74–2.50(m,3H),2.40–2.29(m,1H),2.00–1.72(m,6H),1.49–1.33(m,11H),1.22–1.07(m,3H),0.98–0.83(m,4H)ppm；
HPLC纯度：97.29％。
实施例44:
合成路线：
步骤1：化合物44-3的合成
将化合物9-10(0.11g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，真空干燥化合物44-1。
将所述化合物44-1，化合物44-2(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物44-3(0.70g，产率59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.40(s,1H),7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.55–7.44(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.20–7.11(m,3H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.19(s,1H),5.95(s,1H),5.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.00(t,J＝8.7Hz,1H),4.83(d,J＝7.4Hz,1H),4.71–4.55(m,2H),4.12(d,J＝7.9Hz,1H),2.92(s,1H),2.66(s,3H),2.41(s,3H),2.35–2.26(m,1H),2.20–2.08(m,1H),2.02–1.60(m,7H),1.46–1.38(m,3H),0.94–0.79(m,4H)ppm；
HPLC纯度：92.01％。
实施例45:
合成路线：
步骤1：化合物45-3的合成
将化合物9-10(0.12g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，得到化合物45-1。
将上述所得化合物45-1、化合物45-2(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物45-3(0.11g，产率93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,6.6Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),7.22–7.12(m,4H),6.95–6.77(m,2H),5.95(s,1H),5.76(dd,J＝17.8,8.6Hz,1H),5.02(t,J＝9.4Hz,1H),4.79(t,J＝7.0Hz,1H),4.61(t,J＝7.7Hz,1H),4.55(d,J＝11.4Hz,1H),4.19–4.10(m,1H),2.97–2.88(m,1H),2.66–2.51(m,3H),2.33(q,J＝8.6Hz,1H),2.11–2.04(m,1H),1.99–1.90(m,2H),1.83–1.62(m,5H),1.41–1.31(m,3H),1.01–0.80(m,4H)ppm；
HPLC纯度：97.15％。
实施例46:
合成路线：
步骤1：化合物46-2的合成
将化合物25-10(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，然后在真空条件下干燥，得到化合物46-0。
将上述所得化合物46-0、化合物46-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物46-2(0.09g，产率75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:847[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.40(s,1H),8.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.46(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.81–6.65(m,3H),6.19(s,1H),5.90(d,J＝2.3Hz,1H),5.75(dd,J＝17.6,8.8Hz,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.82(t,J＝8.0Hz,1H),4.65(t,J＝7.7Hz,1H),4.60(d,J＝11.4Hz,1H),4.51(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.65(d,J＝4.3Hz,3H),2.42(s,3H),2.31(q,J＝8.4Hz,1H),2.21–2.10(m,1H),1.97–1.61(m,7H),1.37–1.31(m,9H),
0.94–0.80(m,4H)ppm；
HPLC纯度：94.80％。
实施例47:
合成路线：
步骤1：化合物47-2的合成
将化合物25-10(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到化合物47-0。
将上述化合物47-0、化合物47-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物47-2(0.075g，产率63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:844[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),9.22(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.24(d,J＝6.7Hz,1H),7.65–7.52(m,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.91–6.79(m,2H),6.76–6.65(m,2H),5.90(s,1H),5.75(dd,J＝17.4,8.6Hz,1H),5.01(t,J＝9.2Hz,1H),4.80(s,1H),4.60(t,J＝7.4Hz,1H),4.55–4.43(m,2H),4.13(d,J＝7.8Hz,1H),2.92(s,1H),2.56(s,3H),2.38–2.27(m,1H),2.10–2.03(m,1H),2.01–1.88(m,3H),1.85–1.71(m,4H),1.57–1.40(m,9H),0.96–0.82(m,4H)ppm；
HPLC纯度：95.90％。
实施例48:
合成路线：
步骤1：化合物48-3的合成
将化合物11-12(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物48-1。
将上述所得化合物48-1、化合物48-2(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物48-3(0.11g，产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.37(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.37(dt,J＝4.4,2.1Hz,2H),7.32–7.29(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.17(s,1H),5.97(d,J＝3.2Hz,1H),5.83–5.68(m,1H),5.06–4.96(m,1H),4.92–4.78(m,1H),4.66(dd,J＝13.9,6.0Hz,2H),4.13(dd,J＝11.5,4.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.00–2.85(m,1H),2.73–2.59(m,3H),2.40(s,3H),2.34(q,J＝8.8Hz,1H),1.96–1.87(m,2H),1.56–1.50(m,3H),1.33–1.29(m,3H),1.19–1.10(m,3H),0.96–0.89(m,4H)ppm；
HPLC纯度：99.14％。
实施例49:
合成路线：
步骤1:化合物49-1的合成
将化合物49-0(2.0g,12.7mmol)、异丙醇(0.786g,13.1mmol)、二苯基-2-吡啶膦(DPPPy,5.0g,19.0mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD,4.4g,19.0mmol)溶于100mL THF，反应液在氮气保护下室温搅拌24小时。反应结束后，减压下除去有机溶剂，所得残留物用30mL乙酸乙酯溶解，然后用20mL 1N HCl溶液洗涤，分离的有机相用无水Na2SO4干燥，减压下除去有机溶剂。所得残留物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色油状产物49-1(2.46g,产率：97％)
步骤2：化合物49-3的合成
将化合物49-1(4.0g,12mmol)以及化合物49-2(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，并加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL EtOAc稀释，用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体49-3(4.0g,产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应
MS(ESI,pos.ion)m/z:350[M+H]+。
步骤3：化合物49-4的合成
将化合物49-3(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物49-4(3.0g,产率：91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288[M+H]+。
步骤4：化合物49-5的合成
将化合物49-4(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物49-5(1.1g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306[M+H]+。
步骤5：化合物49-6的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后升温至30℃，搅拌两小时。再将含有化合物49-5(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，然后用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH值至4左右，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物49-6(1.0g,产率：56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501[M+H]+。
步骤6：化合物49-7的合成
将化合物49-6(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到纯化后的白色固体化合物49-7(0.86g,产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:713[M+H]+。
步骤7：化合物49-9的合成
将化合物49-7(0.86g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到化合物49-8。
将上述所得化合物49-8、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物49-9(0.92g，产率98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:866[M+H]+。
步骤8：化合物49-10的合成
将化合物49-9(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物49-10(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:838[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.61–7.49(m,1H),7.14(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.91–6.80(m,2H),6.74(s,1H),6.69–6.62(m,1H),5.91(s,1H),5.72(d,J＝9.2Hz,1H),5.24(d,J＝7.3Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.73–4.57(m,1H),4.57–4.45(m,2H),4.39–4.31(m,1H),4.11–4.00(m,1H),2.96–2.90(m,1H),2.70–2.51(m,3H),2.39–2.27(m,1H),2.01–1.72(m,5H),1.60(s,2H),1.51–1.42(m,6H),1.32–1.23(m,11H),1.21–1.02(m,3H),1.06–0.77(m,4H)ppm；
HPLC纯度：96.88％。
实施例50:
合成路线：
步骤1：化合物50-1的合成
将化合物50-0(0.9g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，得浅黄色固体产物50-1(0.7g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278[M+H]+。
步骤2：化合物50-2的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.15g,3.8mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(0.42g,1.8mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，搅拌两小时。再将含有化合物50-1(0.44g,1.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物50-2(0.4g,产率：53％)。
步骤3：化合物50-3的合成
将化合物50-2(0.94g,2mmol)、化合物1-9(0.68g,1.7mmol)、EDCI(0.4g,2mmol)以及HOAT(0.3g,2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.8mL,5mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物50-3(0.95g,产率69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:685[M+H]+。
步骤4：化合物50-5的合成
将化合物50-3(0.87g,1.28mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物50-4。
将上述所得化合物50-4、化合物2-11(0.7g,1.55mmol)、EDCI(0.32g,1.7mmol)以及HOAT(0.21,1.5mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.7mL,4mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物50-5(0.75g，产率70％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:838[M-H]-。
步骤5：目标物50-6的合成
将化合物50-5(0.15g,0.18mmol)溶解在400毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物50-6(80mg，产率：54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62–7.41(m,1H),7.20–7.01(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.81–6.73(m,2H),5.97(s,1H),5.72(d,J＝9.3Hz,1H),5.23(d,J＝7.1Hz,1H),5.01(t,J＝9.4Hz,1H),4.83–4.42(m,2H),4.42–4.32(m,1H),4.17–4.01(m,1H),3.89(s,3H),2.96–2.90(m,1H),2.69–2.50(m,3H),2.34–2.25(m,1H),2.01–1.72(m,5H),1.67–1.59(m,1H),1.39–1.33(m,11H),1.22–1.03(m,4H),0.91–0.83(m,J＝6.5Hz,4H)ppm；
HPLC纯度：94.12％。
实施例51:
合成路线：
步骤1：化合物51-2的合成
将化合物49-10(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物51-0。
将化合物51-0、化合物51-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应液升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物51-2(0.075g，产率63％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:856[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),9.08(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.61–7.52(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.87–6.73(m,3H),6.65(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.93(s,1H),5.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.74(t,J＝6.7Hz,1H),4.59(t,J＝7.6Hz,1H),4.55–4.44(m,2H),4.19–4.11(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.63(s,3H),2.60–2.42(m,3H),2.30(q,J＝8.5Hz,1H),2.09–2.02(m,1H),1.97–1.89(m,3H),1.82–1.74(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.58–1.42(m,6H),1.37–1.34(m,2H),1.20–1.04(m,3H),1.06–0.63(m,4H)ppm；
HPLC纯度：95.29％。
实施例52:
合成路线：
步骤1：化合物52-2的合成
将化合物49-10(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物52-0。
将化合物52-0、化合物52-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物52-2(0.09g，产率75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:847[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.39(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.47(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.82–6.72(m,2H),6.66(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.21(s,1H),5.93(d,J＝3.1Hz,1H),5.75(dd,J＝17.8,8.9Hz,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.89–4.77(m,1H),4.71–4.58(m,2H),4.57–4.48(m,1H),4.10(dd,J＝11.5,4.1Hz,1H),2.98–2.85(m,1H),2.77–2.58(m,3H),2.42(s,3H),2.31(q,J＝8.5Hz,1H),2.21–2.12(m,1H),1.92–1.83(m,3H),1.74–1.65(m,1H),1.37–1.30(m,9H),1.22–1.01(m,3H),1.02–0.74(m,4H)ppm；
HPLC纯度：95.17％。
实施例53:
合成路线：
步骤1：化合物53-2的合成
将化合物26-11(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物53-0。
将化合物53-0、化合物53-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物53-2(0.070g，产率52％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:883.8[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),9.06(s,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.27–7.22(m,1H),7.10–6.99(m,2H),6.95–6.82(m,2H),5.92(s,1H),5.81–5.70(m,1H),5.07–4.95(m,1H),4.78–4.68(m,1H),4.63–4.47(m,2H),4.20–4.10(m,1H),2.97–2.83(m,1H),2.66–2.50(m,6H),2.37–2.25(m,1H),2.05–1.80(m,5H),1.53–1.48(m,3H),1.17–1.06(m,3H),0.92–0.84(m,4H)ppm；
HPLC纯度：92.49％。
实施例54:
合成路线：
步骤1：化合物54-3的合成
将化合物11-12(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物54-1。
将化合物54-1、化合物54-2(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物54-3(0.10g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(s,1H),7.37(t,J＝9.0Hz,3H),7.30–7.28(m,1H),7.22–7.08(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),5.97(s,1H),5.76(d,J＝9.5Hz,1H),5.03(t,J＝9.4Hz,1H),4.78(s,1H),4.63–4.49(m,2H),4.22–4.12(m,1H),3.86(s,3H),3.00–2.86(m,1H),2.63(s,3H),2.60–2.51(m,2H),2.37–2.27(m,1H),2.12–2.04(m,1H),1.99–1.91(m,2H),1.85–1.70(m,3H),1.41–1.33(m,3H),1.19–1.08(m,3H),0.98–0.89(m,4H)ppm；
HPLC纯度：98.98％。
实施例55:
合成路线：
步骤1：化合物55-2的合成
将化合物26-11(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗，得到白色固体化合物55-0。
将化合物55-0、化合物55-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物55-2(0.07g，产率75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:873.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,2H),6.92(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.89–6.76(m,1H),6.21(s,1H),5.93(d,J＝2.6Hz,1H),5.82–5.71(m,1H),5.06–4.95(m,1H),4.79(t,J＝7.6Hz,1H),4.70–4.56(m,2H),4.11(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),2.99–2.85(m,1H),2.74–2.60(m,3H),2.44(s,3H),2.36–2.27(m,1H),2.16–2.06(m,1H),1.94–1.85(m,2H),1.52–1.47(m,4H),1.18–1.08(m,3H),0.97–0.87(m,4H)ppm；
HPLC纯度：98.44％。
实施例56
合成路线
步骤1:化合物56-2的合成
将化合物56-1(944mg,3.1mmol)加入到甲苯(100mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)及N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)，加完后反应混合物升温回流反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，残余物硅胶柱层析(石油醚)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物56-2(0.8g，产率：80％)。
步骤2：化合物56-3的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.5g,6.5mmol)溶于DMF(50mL)中，冰浴下加入NaH(60％分散在矿物油中,520mg,13mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌2小时。将化合物56-2(2.1g，6.5mmol)溶解在少量DMF中，然后加入到上述反应液中，继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入到50mL水中，用1N HCl溶液调节pH值至2-3之间，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物56-3(3.0g，产率：90％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:518.9[M-H]-。
步骤3：化合物56-5的合成
将化合物56-3(100mg,0.19mmol)、化合物56-4(31mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(22mg,0.02mmol)和K2CO3(180mg,0.58mmol)溶于THF(20mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，氮气保护下，反应混合物于室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到黄色固体化合物56-5(90mg，产率：86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.0[M+H]+。
步骤4：化合物56-6的合成
将化合物56-5(55mg,0.1mmol)、化合物1-9(42mg,0.1mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到CH2Cl2(15mL)中，氮气保护下，冰浴下加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸溶液调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷萃取(10ml×2)，合并有机相，然后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物56-6(50mg，产率：70％)。
步骤5：化合物56-8的合成
将化合物56-6(580mg,0.76mmol)溶解在5N HCl乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去有机溶剂，得到白色固体化合物56-7。将所得白色固体化合物(314mg,0.45mmol)加入到CH2Cl2(50mL)中，然后加入化合物2-11(223mg,0.49mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)和HOAT(73mg,0.54mmol)，冰浴下加入DIPEA(177mg,1.3mmol)，然后反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，然后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物56-8(0.34g，产率：80％)。
步骤6：化合物56-9的合成
将化合物56-8(453mg,0.5mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(300mL)中，然后加入詹氏1B催化剂(45mg)，氮气保护下反应混合物升温至75℃，反应48小时。反应完毕后，减压除去有机溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物56-9(0.3g，产率：70％)。
步骤7：化合物56-10的合成
将化合物56-9(339mg,0.38mmol)溶于5N HCl乙酸乙酯溶液(30mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得白色固体化合物56-10(0.29g，产率：90％)。
步骤8：化合物56-12的合成
将化合物56-10(110mg,0.13mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，然后加入化合物56-11(20mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下加入DIPEA(54mg,0.42mmol)，然后反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，然后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物56-12(0.1g，产率：80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:895.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.45(s,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.78(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.20(s,1H),5.97(s,1H),5.75(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),5.05–4.95(m,1H),4.91–4.78(m,1H),4.68(dd,J＝14.7,7.1Hz,2H),4.14–4.08(m,1H),3.85(s,3H),2.97–2.88(m,1H),2.67(dd,J＝17.1,9.0Hz,3H),2.40(d,J＝10.8Hz,3H),2.33(q,J＝8.6Hz,1H),2.18(d,J＝11.9Hz,1H),1.91–1.80(m,2H),1.67(dd,J＝16.2,7.6Hz,1H),1.48(ddd,J＝13.1,11.9,8.0Hz,5H),1.35–1.27(m,4H),1.12(ddd,J＝13.1,10.0,6.2Hz,2H),0.93(dd,J＝12.9,7.6Hz,1H)ppm；
HPLC纯度:93.00％。
实施例57
合成路线
步骤1:化合物57-1的合成
将化合物27-6(0.20g,2.5mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物升至室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥，得到白色固体化合物。将所得白色化合物以、2-羧基-5-甲基吡嗪(0.4g,2.8mmol)、EDCI(0.4g,2.6mmol)和HOAT(0.35g,2.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(1.2mL,6.0mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物57-1(0.16g，产率：78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:818.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.63(dd,J＝34.3,27.3Hz,2H),7.08(dd,J＝8.1,5.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.90–6.78(m,3H),5.91(s,1H),5.73(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H),5.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.73(s,1H),4.61(t,J＝7.2Hz,1H),4.51(d,J＝11.1Hz,1H),4.13(dd,J＝23.4,16.0Hz,1H),2.90(s,1H),2.65–2.48(m,6H),2.29(dd,J＝16.5,8.1Hz,1H),2.11–1.99(m,3H),1.91(d,J＝6.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.67–1.57(m,1H),1.34(s,3H),1.17–1.04(m,3H),0.97–0.77(m,3H)ppm。
实施例58
合成路线
步骤1：化合物58-2的合成
将化合物58-0(4.0g,12mmol)以及化合物58-1(2.31g,13.6mmol)溶解在15mL DMF中，并向其中加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯稀释，所得有机相用H2O洗涤(100mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体化合物58-2(4.0g,产率：95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336[M+H]+。
步骤2：化合物58-3的合成
将化合物58-2(4.0g,11.45mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，将滤液倒入100mL 1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到白色固体化合物58-3(3.0g,产率：91％)。
步骤3：化合物58-4的合成
将化合物58-3(1.0g,3.5mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，并反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体产物58-4(1.1g,产率：100％)。
步骤4：化合物58-5的合成
将氢化钠(0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。再将含有化合物58-4(1.1g,3.6mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，然后用20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物58-5(1.0g,产率：56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.4[M+H]+。
步骤5：化合物58-6的合成
将化合物58-5(1.0g,2.0mmol)、化合物1-9(0.9g,2.0mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物58-6(0.86g,产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699.3[M+H]+。
步骤6：化合物58-8的合成
将化合物58-6(0.86g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥，得到白色固体化合物58-7。
将化合物58-7、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。然后反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物58-8(0.92g，产率：98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:852.3[M+H]+。
步骤7：化合物58-9的合成
将化合物58-8(0.5g,0.58mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，在此温度下搅拌48小时。冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物58-9(0.25g，产率：48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:824.3[M+H]+。
步骤8：化合物58-10的合成
将化合物58-9(0.20g,2.5mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，所得白色固体于真空干燥。
将上述所得白色固、2-羧基-5-甲基吡嗪(0.4g,2.8mmol)、EDCI(0.4g,2.6mmol)和HOAT(0.35g,2.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(1.2mL,6.0mmol)，然后反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物58-10(0.16g，产率：78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:844.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.09(s,1H),8.38(s,1H),7.51(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.03–6.74(m,2H),6.75–6.42(m,2H),5.84(s,1H),5.59(s,1H),5.25(s,1H),4.91(s,1H),4.72(s,4H),4.27(d,J＝44.6Hz,2H),4.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.70(d,J＝43.9Hz,5H),2.55–2.00(m,10H),1.90(s,2H),1.27(s,9H)ppm。
实施例59
合成路线
步骤1：化合物59-1的合成
将化合物58-9(0.25g,2.5mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。然后将上述所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.4g,2.9mmol)、EDCI(0.4g,2.6mmol)和HOAT(0.35g,2.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(1.2mL,6.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物59-1(0.16g，产率：78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:819.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝6.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.48(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.79(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.75–6.68(m,2H),6.22(s,1H),5.89(s,1H),5.69(s,1H),5.06(s,1H),4.83(s,1H),4.69(s,1H),4.49(s,1H),4.16–4.08(m,1H),4.02(q,J＝6.9Hz,2H),2.87(s,1H),2.75–2.50(m,3H),2.51–2.35(m,4H),2.26(s,1H),2.19–1.89(m,6H),1.89–1.64(m,3H),1.30(dt,J＝14.1,6.7Hz,5H)ppm。
实施例60
合成路线
步骤1：化合物60-1的合成
将化合物2-13(0.30g,0.39mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物，过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。
将上述所得固体以及化合物1-甲基吡唑-3-甲酸(0.05g,0.39mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)、HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物60-1(0.160g，产率：53％)ppm。
MS(ESI,pos.ion)m/z:770.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.34(d,J＝6.5Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),7.24–7.23(m,1H),7.13(dt,J＝13.7,8.0Hz,5H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),5.95(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),5.72(dd,J＝18.2,8.6Hz,1H),5.02–4.97(m,1H),4.68(ddd,J＝9.8,6.5,3.2Hz,1H),4.53(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),4.18(dd,J＝11.1,5.1Hz,1H),3.87(d,J＝6.5Hz,3H),2.92–2.87(m,1H),2.59–2.52(m,1H),2.44(dd,J＝12.0,5.9Hz,2H),2.27(q,J＝8.6Hz,1H),2.04(s,2H),1.86(dd,J＝8.0,5.9Hz,1H),1.78–1.71(m,1H),1.67(dd,J＝9.3,5.8Hz,1H),1.56–1.42(m,6H),1.34(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),1.14–1.07(m,2H),0.94–0.86(m,2H)ppm。
实施例61
合成路线
步骤2：化合物61-1的合成
将化合物2-13(0.30g,0.39mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。
将上述所得固体、化合物5-甲基-2-噻吩甲酸(0.06g,0.39mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)和HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物61-1(0.12g，产率：38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝6.9Hz,1H),7.44(dd,J＝11.4,3.9Hz,2H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.15(dt,J＝14.8,5.5Hz,5H),6.68(dd,J＝16.2,4.5Hz,2H),5.97(s,1H),5.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.04(s,1H),4.81(s,1H),4.65(s,1H),4.47(d,J＝10.1Hz,1H),4.14(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),2.88(s,1H),2.61(s,2H),2.50(d,J＝13.1Hz,4H),2.25(dd,J＝13.7,7.9Hz,1H),1.87(d,J＝6.7Hz,4H),1.48(dd,J＝15.1,6.5Hz,6H),1.12(dd,J＝21.5,16.3Hz,3H),0.98–0.82(m,3H)ppm。
实施例62
合成路线
步骤1：化合物62-2的合成
将化合物62-0(2.0g,14mmol)以及化合物62-1(2.7g,14.8mmol)溶解在40mL DMF中，加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯稀释，然后用H2O洗涤(100mL x 2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体化合物62-2(4.0g,产率：94％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.3[M+H]+。
步骤2：化合物62-3的合成
将化合物62-2(4.0g,13.19mmol)溶解在100mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液倒入100毫升1N HCl溶液中，析出大量白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，然后将所得固体于真空条件下干燥，得到白色固体化合物62-3(2.0g,产率：62.8％)。
步骤3：化合物62-4的合成
将化合物62-3(1.0g,4.14mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物62-4(1.00g，产率：93％)。
步骤4：化合物62-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。然后再将含有化合物62-4(1.0g,3.8mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水冲洗，再无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物62-5(1.0g,产率：58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H]+。
步骤5：化合物62-6的合成
将化合物62-5(1.0g,2.2mmol)、化合物1-9(0.9g,2.2mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物62-6(0.86g,产率：58.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:667.3[M+H]+。
步骤6：化合物62-8的合成
将化合物62-6(0.80g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤，真空干燥。
将上述反应所得固体以及化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)、HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物62-8(0.92g，产率：93.87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.3[M+H]+。
步骤7：化合物62-9的合成
将化合物62-8(0.5g,0.61mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物62-9(0.3g，产率：62.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:792.3[M+H]+。
步骤8：目标物62-10的合成
将化合物62-9(0.3g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤。
将上述反应所得固体、化合物2-羧基-5-甲基吡嗪(0.06g,0.043mmol)、EDCI(0.1g,0.65mmol)和HOAT(0.07g,0.54mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物62-10(0.16g，产率：53.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:812.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):10.28(s,1H),9.07(d,J＝23.6Hz,1H),8.40(d,J＝15.0Hz,1H),8.14(d,J＝24.6Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.19–7.02(m,5H),6.95(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.73(s,1H),5.06(s,1H),4.80(s,1H),4.64(s,2H),4.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.81–3.63(m,3H),2.90(s,1H),2.74–2.54(m,6H),2.32(s,1H),2.14–1.90(m,2H),1.74(s,8H),1.21–0.73(m,6H)ppm。
实施例63
合成路线
步骤1：化合物63-2的合成
将化合物2-10(0.80g,1.5mmol)、化合物63-1(0.45g,1.6mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.3g,1.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(1.2mL,6.0mmol)。然后反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物63-2(0.82g，产率68.33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.3[M+H]+。
步骤2：化合物63-3的合成
将化合物63-2(0.5g,0.6mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.06克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完全后，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物63-3(0.25g，产率：51.82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,5H),5.97(s,1H),5.74(d,J＝8.6Hz,1H),5.06–4.96(m,2H),4.61(t,J＝6.9Hz,1H),4.50(d,J＝10.8Hz,2H),4.09(d,J＝7.1Hz,1H),3.30(d,J＝5.1Hz,2H),3.24–3.17(m,2H),2.92(s,1H),2.64–2.54(m,3H),2.26(d,J＝8.3Hz,1H),2.05(d,J＝16.6Hz,1H),1.91(d,J＝6.1Hz,3H),1.84(s,2H),1.65(s,1H),1.59–1.38(m,15H)ppm。
实施例64
合成路线
步骤1：化合物64-1的合成
将化合物3-13(0.30g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。
将上述所得固体、化合物2-羧基-5-甲基吡嗪(0.06g,0.43mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)和HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物64-1(0.14g，产率：45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:812.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.17(d,J＝59.0Hz,1H),8.42(d,J＝12.2Hz,1H),8.34–8.10(m,1H),7.38(s,1H),7.28–7.21(m,2H),7.13(dt,J＝15.2,6.7Hz,3H),6.99(q,J＝7.9Hz,2H),5.95(s,1H),5.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.85(s,1H),4.67(s,1H),4.44(s,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,3H),2.86(s,1H),2.70–2.48(m,6H),2.27(d,J＝8.2Hz,1H),2.04(d,J＝8.2Hz,5H),1.90(dd,J＝25.6,18.9Hz,3H),0.89(dd,J＝15.2,8.2Hz,8H)ppm。
实施例65
合成路线
步骤1：化合物65-2的合成
将化合物65-0(2.0g,14mmol)以及化合物65-1(2.7g,14.8mmol)溶解在40mL DMF中，并向其中加入K2CO3(3.41g,24.7mmol)，之后反应混合物升温至回流，反应过夜。反应完全后，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，然后用H2O洗涤(100mL x 2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，得到黄色固体化合物65-2(4.0g,产率：94％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.1[M+H]+。
步骤2：化合物65-3的合成
将化合物65-2(4.0g,13.19mmol)溶解在100mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(3.2g,57.25mmol)。反应混合物升温至115℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤除去固体，将100毫升1N HCl溶液滴加入滤液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物65-3(2.0g,产率：62.9％)。
步骤3：化合物65-4的合成
将化合物65-3(1.0g,4.14mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.65mL,7.0mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到白色固体化合物65-4(1.00g，产率：93％)。
步骤4：化合物65-5的合成
将氢化钠(0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入含有化合物2-7(1.0g,4.3mmol)的10毫升无水DMF溶液，之后反应混合物升温至30℃，并搅拌两小时。将含有化合物65-4(1.0g,3.8mmol)的5毫升无水四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，之后反应过夜。在0℃下，用20毫升水淬灭反应，然后用20毫升乙酸乙酯洗涤一次。水相用1N盐酸溶液调节pH至4，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物65-5(1.0g,产率：58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H]+。
步骤5：化合物65-6的合成
将化合物65-5(1.0g,2.2mmol)、化合物1-9(0.9g,2.2mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物65-6(0.86g,产率：58.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:667.3[M+H]+。
步骤6：化合物65-8的合成
将化合物65-6(0.80g,1.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物2-11(0.6g,1.3mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)、HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物65-8(0.92g，产率：93.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.3[M+H]+。
步骤7：化合物65-9的合成
将化合物65-8(0.5g,0.61mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.07克Grubbs第二代催化剂，然后反应混合物升温至65℃，并在此温度下搅拌48小时。冷却至室温，除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物65-9(0.3g，产率：62.5％)。
步骤8：化合物65-10的合成
将化合物65-9(0.3g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液2毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤。
将上述反应所得固体、化合物2-羧基-5-甲基吡嗪(0.06g,0.043mmol)、EDCI(0.1g,0.65mmol)和HOAT(0.07g,0.54mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物65-10(0.10g，产率：32.46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:812.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),9.06(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,2H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.94(s,1H),5.74(dd,J＝18.2,8.7Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.83–4.76(m,1H),4.62(t,J＝7.6Hz,1H),4.47(d,J＝11.4Hz,1H),4.15(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.69–3.58(m,1H),2.91(ddd,J＝13.0,8.0,4.9Hz,1H),2.64–2.48(m,7H),2.37–2.23(m,2H),1.80–1.74(m,1H),1.63–1.59(m,1H),1.53–1.45(m,5H),1.14–1.10(m,2H),0.96–0.82(m,4H)ppm。
实施例66
合成路线
步骤1：化合物66-1的合成
将化合物3-13(0.30g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。
将上述所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.39mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)，HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物66-1(0.12g，产率39.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.24–7.06(m,3H),7.02–6.95(m,3H),6.13(s,1H),5.96(d,J＝3.1Hz,1H),5.76(dd,J＝17.9,8.7Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.85(t,J＝7.6Hz,1H),4.69–4.59(m,2H),4.12(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.77–3.61(m,2H),3.50(q,J＝7.0Hz,3H),2.95–2.89(m,1H),2.67(dd,J＝7.7,3.2Hz,3H),2.44–2.27(m,3H),1.97–1.83(m,3H),1.52–1.48(m,3H),0.99–0.83(m,6H)ppm。
实施例67
合成路线
步骤1：化合物67-1的合成
将化合物65-9(0.3g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。
将上述所得固体、5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.39mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)、HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物67-1(0.15g，产率：49.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(dt,J＝13.7,4.3Hz,3H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.93(d,J＝2.9Hz,1H),5.74(dd,J＝18.0,8.8Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.84(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),4.67(t,J＝7.8Hz,1H),4.59(d,J＝11.5Hz,1H),4.12(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.92(ddd,J＝13.0,8.1,4.9Hz,1H),2.65(d,J＝7.7Hz,3H),2.39(s,3H),2.32(d,J＝8.6Hz,1H),2.11(d,J＝4.8Hz,1H),1.85(ddd,J＝13.9,8.6,5.1Hz,2H),1.54–1.38(m,8H),1.00–0.80(m,4H)ppm。
实施例68
合成路线
步骤1：化合物68-1的合成
将化合物62-9(0.3g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。将上述所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.39mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)、HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物68-1(0.16g，产率：52.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.19–7.08(m,5H),6.94–6.88(m,2H),6.13(s,1H),5.98–5.69(m,3H),5.46–5.29(m,1H),5.05–4.89(m,2H),4.83(t,J＝8.0Hz,1H),4.68(dd,J＝19.4,10.7Hz,2H),4.11(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.78(dd,J＝12.7,7.8Hz,1H),3.50(q,J＝7.0Hz,6H),2.96–2.91(m,1H),2.72–2.63(m,3H),2.49(d,J＝8.3Hz,1H),2.43–2.29(m,5H),2.04(dd,J＝19.0,11.1Hz,3H),0.90(m,3H)ppm。
实施例69
合成路线
步骤1：化合物69-1的合成
将化合物2-13(0.30g,0.39mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。将上述所得固体、化合物6-甲基吡啶-3-甲酸(0.06g,0.43mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)、HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物69-1(0.16g，产率：53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:781.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.99(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.25(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.13(m,3H),7.13–7.08(m,2H),5.97(d,J＝34.0Hz,1H),5.67(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),4.94(dd,J＝18.9,10.0Hz,1H),4.79(d,J＝11.5Hz,1H),4.75–4.69(m,1H),4.65(q,J＝7.7Hz,1H),4.16–4.07(m,1H),2.94–2.85(m,1H),2.64(dd,J＝13.9,8.0Hz,1H),2.60–2.47(m,5H),2.17(q,J＝8.5Hz,1H),2.05(s,5H),1.88–1.80(m,1H),1.78(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),1.65–1.59(m,1H),1.52–1.42(m,4H),1.37–1.32(m,2H),1.13-0.88(m,2H)ppm。
实施例70
合成路线
步骤1：化合物70-1的合成
将化合物2-13(0.30g,0.39mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，所得固体于真空干燥。将上述所得固体、化合物5-甲基-2-甲酸吡啶(0.06g,0.43mmol)、EDCI(0.1g,0.67mmol)和HOAT(0.1g,0.6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，加入10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物70-1(0.13g，产率：43.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:781.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.47–8.36(m,2H),7.92–7.78(m,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.12(ddd,J＝18.3,16.7,8.2Hz,5H),5.91(s,1H),5.71(dd,J＝17.4,8.3Hz,1H),5.04(t,J＝9.3Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(t,J＝6.8Hz,1H),4.39(t,J＝15.7Hz,1H),4.18(dd,J＝10.9,4.6Hz,1H),2.89(s,1H),2.54(s,1H),2.43–2.25(m,6H),2.10–1.86(m,4H),1.79(s,1H),1.68–1.63(m,1H),1.45(dd,J＝23.2,9.7Hz,5H),1.07(ddd,J＝40.4,22.2,5.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,2H)ppm。
实施例71
合成路线
步骤1：化合物71-1的合成
将化合物71-0(944mg,3.1mmol)加入10mL甲苯中，氮气保护及搅拌下，再缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)及N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)。加完后，反应液升温至110℃反应5小时。反应完毕后，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物71-1(0.8g,收率80％)。
步骤2：化合物71-2的合成
将N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.5g,6.5mmol)溶于50mL DMF中，氮气保护下冷却至0℃，加入NaH(30％分散在矿物油中,520mg,13mmol)，加完后升至室温搅拌2小时。
将化合物71-1(2.1g,6.5mmol)溶于10mLDMF中，所得溶液加入到上述反应液中，然后继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl水溶液调节pH值至2-3左右，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物71-2(3.0g,收率90％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:518.9[M-H]–。
步骤3：化合物71-3的合成
于圆底烧瓶中依次加入化合物71-2(50mg,0.1mmol)，化合物1-9(42mg,0.1mmol)，EDCI(24mg,0.12mmol)、HOAT(17mg,0.12mmol)以及15毫升二氯甲烷，0℃下，再加入DIPEA(48mg,0.37mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用1N的盐酸溶液调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取水相，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，所得滤液于减压下浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物71-3(50mg,收率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:734.9[M+H]+。
步骤4：化合物71-5的合成
将化合物71-3(600mg,0.8mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残余物(300mg,0.45mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，并向其中加入化合物2-11(223mg,0.49mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)和HOAT(73mg,0.54mmol)，氮气保护下及0℃下，再加入DIPEA(177mg,1.3mmol)，所得反应混合物升至室温并搅拌4小时。反应结束后，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物71-5(0.34g,两步收率64％)。
步骤5：:化合物71-6的合成
将化合物71-5(230mg,0.28mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入30mg詹氏1B催化剂，反应混合物升温至75℃，反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸去有机溶剂，所得残余物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物71-6(160mg，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:859.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.44(d,J＝93.7Hz,1H),7.67–7.45(m,1H),7.35(d,J＝39.0Hz,1H),7.23(d,J＝13.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.94–6.81(m,2H),5.90(d,J＝34.1Hz,1H),5.72(dd,J＝17.6,8.7Hz,1H),5.25(d,J＝7.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.3Hz,1H),4.75–4.51(m,2H),4.32(s,1H),4.03(t,J＝24.9Hz,1H),2.92(s,1H),2.75–2.45(m,3H),2.33(d,J＝8.3Hz,1H),1.97–1.79(m,4H),1.45(d,J＝10.8Hz,5H),1.29(m,9H),1.16–0.78(m,6H)ppm。
HPLC纯度:97.49％。
实施例72
合成路线
步骤1：化合物72-2的合成
将化合物72-1(100mg,0.27mmol)溶于100mL冰乙酸中，并向其中加入铁粉(74mg，1.3mmol)，反应混合物升温至110℃，并搅拌8小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，再过滤，将所得滤液倒入200mL水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，所得固体放置真空干燥箱干燥，得到黄色固体化合物72-2(70mg,收率84％)。
步骤2：化合物72-3的合成
将化合物72-2(944mg,3.0mmol)加入到10mL甲苯中，氮气保护下，再缓慢加入POCl3(927mg,6.0mmol)及N,N-二甲基苯胺(183mg,1.51mmol)，加完后，反应混合物升温至110℃反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物72-3(0.8g,收率80％)。
步骤3：化合物72-4的合成
将N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(573mg,2.48mmol)溶于50mL DMF中，氮气保护下及0℃下，向其中分批加入NaH(60％分散在矿物油中，247mg,6.2mmol)。加完后，反应混合物升至室温搅拌30分钟。
将化合物72-3(820mg,2.48mmol)溶于少量DMF中，再加入到上述反应混合物中，室温下继续搅拌2小时。反应结束后，用50毫升水淬灭反应，水相用1N HCl水溶液调节pH值至2-3左右，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液于减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物72-4(1g,收率77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.3[M+H]+。
步骤4：化合物72-5的合成
将化合物72-4(720mg,1.4mmol)、化合物1-9(661mg,1.6mmol)、EDCI(317mg,1.6mmol)和HOAT(225mg,1.6mmol)加入到100mL CH2Cl2中，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(546mg,4.1mmol)，加完后，反应混合物升至室温并搅拌4小时。反应结束后，反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物72-5(0.8g,收率80％)。
步骤5：化合物72-7的合成
将化合物72-5(810mg,1.1mmol)溶于5N HCl的50mL乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去有机溶剂。将所得残余物(300mg,0.4mmol)溶于50mL CH2Cl2中，然后加入化合物2-11(221mg,0.5mmol)、EDCI(102mg,0.5mmol)和HOAT(72mg,0.5mmol)，氮气保护下及冰浴条件下加入DIPEA(176mg,1.3mmol)，然后升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物72-7(0.3g,收率80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:791[M+H-100]+。
步骤6：化合物72-8的合成
将化合物72-7(130mg,0.18mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入詹氏1B催化剂(13mg,0.017mmol)，反应混合物升温至75℃反应36小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物72-8(155mg,收率65％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:861[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.41(d,J＝116.1Hz,1H),7.88(t,J＝9.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63–7.53(m,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝4.2Hz,1H),7.04(d,J＝18.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(s,1H),5.93(s,1H),5.74(dd,J＝17.5,8.7Hz,1H),5.16(d,J＝7.3Hz,1H),5.01(t,J＝9.3Hz,1H),4.34(t,J＝7.4Hz,1H),4.06(t,J＝27.1Hz,1H),2.93(s,1H),2.63(d,J＝41.3Hz,3H),2.30(dd,J＝31.5,23.5Hz,1H),1.99–1.78(m,3H),1.73(s,2H),1.57(d,J＝33.1Hz,1H),1.53–1.44(m,4H),1.37–1.26(m,11H),1.13(ddd,J＝20.7,12.6,6.4Hz,2H),0.98–0.80(m,3H)ppm。
HPLC纯度:94.71％。
实施例73
合成路线
步骤1：中间体73-1的合成
将化合物73-0(1.0g,3.0mmol)加入20mL甲苯中，氮气保护及搅拌下缓慢加入POCl3(927mg,6.0mmol)及N,N-二甲基苯胺(183mg,1.51mmol)，加完后，反应液升温至110℃反应3小时。反应完毕后，减压蒸去有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物73-1(0.8g,收率80％)。
步骤2：化合物73-2的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(573mg,2.48mmol)溶于50mL DMF中，氮气保护下冷却至0℃，再分批加入NaH(60％分散在矿物油中,247mg,6.2mmol)，加完后，反应液升至室，并温搅拌30分钟。
将化合物73-1(875mg,2.48mmol)溶于10mL无水DMF溶液中，加入到上述反应液中，所得混合物继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物73-2(1g,收率77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.0[M+H]+。
步骤3：化合物73-3的合成
将化合物73-2(767mg,1.4mmol)、化合物1-9(661mg,1.6mmol)、EDCI(317mg,1.6mmol)和HOAT(225mg,1.6mmol)加入到100mL CH2Cl2中，冰浴下加入DIPEA(546mg,4.1mmol)，加完后升至室温搅拌4小时。反应结束后，将反应液于减压下浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物73-3(0.8g,收率80％)。
步骤4：化合物73-5的合成
将化合物73-3(891mg,1.1mmol)溶于5N HCl的50mL乙酸乙酯溶液中，室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残余物(300mg,0.4mmol)溶于50mL CH2Cl2中，加入化合物2-11(221mg,0.5mmol)、EDCI(102mg,0.5mmol)和HOAT(72mg,0.5mmol)，所得混合物在冰浴下加入DIPEA(176mg,1.3mmol)，然后升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物73-5(0.3g,收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:914.4[M+H]+。
步骤5：化合物73-6的合成
将化合物73-5(165mg,0.18mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下加入詹氏1B催化剂(13mg,0.017mmol)，然后升温至75℃，反应36小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物73-6(103mg,收率65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:886[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.48(d,J＝116.1Hz,1H),7.56(d,J＝33.0Hz,1H),7.40–7.30(m,4H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.09–6.96(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.95(s,1H),5.74(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),5.34(d,J＝34.4Hz,1H),5.01(t,J＝9.3Hz,1H),4.63(dd,J＝69.3,29.5Hz,2H),4.37(t,J＝7.4Hz,1H),4.09(dd,J＝45.1,13.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.93(s,1H),2.63(dd,J＝23.8,17.0Hz,3H),2.30(ddd,J＝26.0,16.4,6.7Hz,2H),1.97–1.82(m,4H),1.60(s,1H),1.46(d,J＝14.7Hz,5H),1.33(d,J＝22.5Hz,9H),1.19–1.09(m,2H),0.98–0.84(m,3H)ppm。
HPLC纯化:92.90％。
实施例74
合成路线
步骤1：化合物74-1的合成
将化合物74-0(0.86g,3.0mmol)加入20mL甲苯中，搅拌下再缓慢加入POCl3(927mg,6.0mmol)及N,N-二甲基苯胺(183mg,1.51mmol)，加完后，反应液升温至110℃反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物74-1(734mg,收率80％)。
步骤2：化合物74-2的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(759mg,2.48mmol)溶于DMF(50mL)中，反应液用氮气保护，并冷却至0℃，然后分批加入NaH(60％分散在矿物油中,247mg,6.2mmol)，加完后，反应液升至室温并搅拌30分钟。
将化合物74-1(875mg,2.48mmol)溶于10mL无水DMF中，然后加入到上述反应液中，所得混合物继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物74-2(0.957g,收率77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.0[M+H]+。
步骤3：化合物74-3的合成
将化合物74-2(701mg,1.4mmol)、化合物1-9(661mg,1.6mmol)、EDCI(317mg,1.6mmol)和HOAT(225mg,1.6mmol)加入到100mL CH2Cl2中，冰浴下加入DIPEA(546mg,4.1mmol)，加完后升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压下将反应液浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物74-3(0.79g,收率80％)。
步骤4：化合物74-5的合成
将化合物74-3(2.0g,2.8mmol)溶于5N HCl的50mL乙酸乙酯溶液中，反应液在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得粗产物物(200mg,0.3mmol)溶于50mLCH2Cl2，并向其中加入化合物2-11(157mg,0.33mmol)、EDCI(70mg,0.37mmol)和HOAT(50mg,0.37mmol)，然后在冰浴下加入DIPEA(122mg,0.9mmol)，所得混合物升至室温并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物74-5(0.2g,收率74％)。
步骤5：化合物74-6的合成
将化合物74-5(200mg,0.22mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入詹氏1B催化剂(17mg,0.02mmol)，反应液升温至75℃反应36小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物74-6(100mg,收率50％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),7.90(s,1H),7.72–7.53(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(dd,J＝19.6,8.6Hz,2H),6.72–6.65(m,2H),5.94(s,1H),5.71(dd,J＝17.6,8.5Hz,1H),5.23(d,J＝5.5Hz,1H),4.95(t,J＝9.3Hz,1H),4.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.55–4.46(m,3H),4.06(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.85(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),2.89(d,J＝4.3Hz,1H),2.61–2.49(m,3H),2.28(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),1.99(s,2H),1.92–1.87(m,2H),1.85–1.78(m,2H),1.75(d,J＝11.4Hz,1H),1.61(s,4H),1.55–1.50(m,2H),1.43(dd,J＝14.9,5.7Hz,6H),1.34(d,J＝5.9Hz,6H),0.90(ddd,J＝16.0,14.3,7.0Hz,4H)ppm。HPLC纯度:95.75％。
实施例75
合成路线
步骤1：化合物75-1的合成
将化合物75-0(0.86g,3.0mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下缓慢加入POCl3(927mg,6.0mmol)及N,N-二甲基苯胺(183mg,1.51mmol)，加完后升温至110℃回流反应3小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物75-1(734mg,收率80％)。
步骤2：化合物75-2的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(759mg,2.48mmol)溶于50mL DMF中，氮气保护下，将所得混合物冷却至0℃，再分批加入NaH(60％分散在矿物油中，247mg,6.2mmol)，加完后升至室温搅拌30分钟。
将化合物75-1(875mg,2.48mmol)溶于10mL无水DMF中，所得混合物加入到上述溶液中，然后继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，所得混合物用1N HCl溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物75-2(0.957g,收率77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.0[M+H]+。
步骤3：化合物75-3的合成
将化合物75-2(701mg,1.4mmol)、化合物1-9(661mg,1.6mmol)、EDCI(317mg,1.6mmol)和HOAT(225mg,1.6mmol)加入到100mL CH2Cl2中，然后在冰浴下加入DIPEA(546mg,4.1mmol)。反应液升至室温并搅拌4小时。反应结束后，反应液减压下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物75-3(0.79g,收率80％)。
步骤4：化合物75-6的合成
将化合物75-3(2.0g,2.8mmol)溶于5N HCl的50mL乙酸乙酯溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得粗产物(200mg,0.3mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并想其中加入化合物75-5(147mg,0.3mmol)、EDCI(70mg,0.37mmol)和HOAT(50mg,0.37mmol)，在冰浴下最后加入DIPEA(122mg,0.9mmol)，反应液升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物75-6(0.15g,收率55％)。
步骤5：化合物75-7的合成
将化合物75-6(200mg,0.22mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入詹氏1B催化剂(17mg,0.02mmol)，反应液升温至75℃反应36小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物75-7(100mg,收率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:863.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),7.60(s,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,2H),6.69(d,J＝14.9Hz,2H),5.92(s,1H),5.74(s,1H),5.37(s,1H),4.95(d,J＝46.4Hz,2H),4.51(dd,J＝59.7,46.9Hz,4H),4.30–3.92(m,3H),3.48–3.13(m,2H),2.92(s,1H),2.61(s,2H),2.28(s,1H),2.06(d,J＝24.6Hz,1H),1.88(s,4H),1.31(d,J＝38.7Hz,22H),0.92(d,J＝30.1Hz,4H)ppm。
HPLC纯度:94.93％。
实施例76
合成路线
步骤1：化合物76-2的合成
将化合物76-0(50mg,0.29mmol)、化合物76-1(50mg,0.35mmol)溶于20mL DMF中，然后加入K2CO3(60mg,0.44mmol)，反应液升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入1毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸浓缩，得到橘黄色油状液体化合物76-2，无需进一步纯化直接进行下步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝292.1[M+H]+。
步骤2：化合物76-3的合成:
将上步反应所得化合物76-2(1g，3.4mmol)溶于50mL冰乙酸中，并向其中加入铁粉(0.96g，17.2mmol)，升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，再过滤，将所得滤液浓缩后倒入1N的100mL盐酸溶液中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，所得固体于真空箱干燥，得到黄色固体化合物76-3(822mg，两步收率61％)
步骤3：化合物76-4的合成
将化合物76-3(50mg,0.22mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下，再向其中缓慢加入POCl3(100mg,0.66mmol)及N,N-二甲基苯胺(13mg,0.11mmol)，加完后，反应液升温至110℃反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物76-4(35mg，收率64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+H]+。
步骤4：化合物76-5的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(60mg,0.24mmol)溶于10mL DMF中，氮气保护下，将所得混合物冷却至0℃，然后向其中加入NaH(60％分散在矿物油中,25mg,0.6mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌2小时。
将化合物76-4(60mg,0.24mmol)溶于10mL无水DMF中，加入到上述反应液中，继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，所得混合物用1N HCl溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物76-5(85mg，收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.1[M+H]+。
步骤5：化合物76-6的合成
将化合物76-5(50mg,0.11mmol)、化合物1-9(45mg,0.11mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到15mL CH2Cl2中，冰浴下加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物76-6(65mg，收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.2[M+H]+。
步骤6：化合物76-8的合成
将化合物76-6(1.15g,1.8mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得粗产物溶于50mL CH2Cl2中，然后向所得混合物中加入化合物2-11(488mg,1.8mmol)、EDCI(546mg,2.85mmol)和HOAT(388mg,2.85mmol)，并在冰浴下加入DIPEA(924mg,7.15mmol)，反应液升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物76-8(400mg，两步收率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:808.3[M+H]+。
步骤7：化合物76-9的合成
将化合物76-8(230mg,0.28mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，在氮气保护下，向其中加入詹氏1B催化剂(30mg)，反应液升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物经制备HPLC纯化，得白色固体化合物76-9(160mg，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:780.2[M+H]+。
步骤8：化合物76-10的合成
将化合物76-9(339mg,0.38mmol)溶于5N HCl的EA溶液(30mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到白色固体化合物76-10(0.29g,收率99％)。
步骤9：化合物76-11的合成
将化合物76-10(150mg,0.21mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并向其中加入化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(32mg,0.23mmol)、EDCI(48mg,0.25mmol)和HOAT(34mg,0.25mmol)，然后在冰浴下加入DIPEA(82mg,0.63mmol)，反应液升至室温并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体76-11(0.14g,收率84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.37(s,1H),9.05(s,1H),8.41(d,J＝0.7Hz,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.69–7.51(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.18–7.15(m,1H),7.14–7.12(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.83(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.94(s,1H),5.74(dd,J＝18.1,8.8Hz,1H),5.06–4.90(m,1H),4.79–4.69(m,1H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H),4.48(d,J＝11.1Hz,1H),4.16(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),2.94–2.86(m,1H),2.62(d,J＝8.4Hz,3H),2.61–2.51(m,2H),2.48(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),2.30(q,J＝8.6Hz,1H),2.05(dd,J＝7.5,4.5Hz,1H),1.94–1.91(m,2H),1.82–1.72(m,1H),1.63(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),1.53–1.47(m,4H),1.38–1.32(m,2H),1.17–1.06(m,3H),0.92(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H)ppm。HPLC纯度:96.43％。
实施例77
合成路线
步骤1：化合物77-2的合成
将化合物77-1(944mg,3.1mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌下缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)及N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)，加完后升温至110℃反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物77-2(0.8g,收率80％)。
步骤2：化合物77-3的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.5g,6.5mmol)溶于50mL DMF中，冰浴下，并向其中加入NaH(60％,520mg,13mmol)，加完后，反应液升至室温并搅拌2小时。
将化合物77-2(2.1g,6.5mmol)溶于10mL无水DMF中，所得混合物加入到上述溶液中，所得反应液继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得到浅黄色固体化合物77-3(3.0g,收率90％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:518.9[M-1]-。
步骤3：化合物77-4的合成
将化合物77-3(50mg,0.1mmol)、化合物1-9(42mg,0.1mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到15mL CH2Cl2中，在冰浴下，再向其中加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后，反应液升至室温并搅拌4小时。反应结束后，反应液用1N盐酸调pH值至2左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取水相，合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物77-4(50mg,收率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:734.9[M+H]+。
步骤4：化合物77-6的合成
将化合物77-4(600mg,0.8mmol)溶于5N HCl的30mL乙酸乙酯溶液中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残余物(300mg,0.45mmol)溶于50mLCH2Cl2中，并向其中加入加入化合物2-11(223mg,0.49mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)和HOAT(73mg,0.54mmol)，冰浴下再加入DIPEA(177mg,1.3mmol)，所得混合物升至室温并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物77-6(0.34g,两步收率64％)。
步骤5：化合物77-7的合成
将化合物77-6(230mg,0.28mmol)溶于300mL1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入詹氏1B催化剂(30mg)，反应液升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去有机溶剂，所得粗产物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物77-7(160mg，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:859.3[M+H]+。
步骤6：化合物:77-8的合成
将化合物77-7(237mg,0.3mmol)溶解在5N HCl的30mL乙酸乙酯溶液中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩得到白色固体化合物77-8(0.2g,两步收率90％)。
步骤7：化合物77-9的合成
将化合物77-8(110mg,0.14mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并向其中加入化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(21mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下再加入DIPEA(54mg,0.42mmol)。反应液升至室温并搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物77-9(0.1g,收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:878.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.60(dt,J＝45.5,22.8Hz,1H),7.47(d,J＝22.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),5.91(s,1H),5.75(dd,J＝18.1,8.7Hz,1H),5.06–4.96(m,1H),4.76–4.67(m,1H),4.60(t,J＝7.7Hz,1H),4.53(d,J＝11.5Hz,1H),4.12(dt,J＝25.5,12.8Hz,1H),2.96–2.87(m,1H),2.64(s,3H),2.54(dd,J＝19.5,11.8Hz,1H),2.52–2.46(m,1H),2.30(q,J＝8.7Hz,1H),2.06(dd,J＝23.8,11.1Hz,1H),1.93(dt,J＝18.1,9.1Hz,2H),1.84–1.76(m,2H),1.62(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),1.54–1.48(m,4H),1.37(dd,J＝14.9,9.3Hz,2H),1.16–1.08(m,2H),0.96–0.85(m,2H)ppm。
HPLC纯度:95.68％。
实施例78
合成路线
步骤1:化合物78-2的合成
将化合物78-1(944mg,3.1mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌下再缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)和N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)。加完后，反应液升温至110℃反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物78-2(0.8g,收率80％)。
步骤2：化合物78-3的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.5g,6.5mmol)溶于50mL DMF溶液中，冰浴下，再向其中加入NaH(30％分散在矿物油中,520mg,13mmol)，加完后，反应液升至室温并搅拌2小时。
将化合物78-2(2.1g,6.5mmol)溶于10mL无水DMF中，然后加入到上述反应液中，然后继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，所得混合物用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物78-3(3.0g,收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.9[M+H]+。
步骤3：化合物78-4的合成
将化合物78-3(50mg,0.1mmol)、化合物2-11(42mg,0.1mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到15mL CH2Cl2中，冰浴下再加入DIPEA(48mg,0.37mmol)。加完后，反应液升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，反应液用1N盐酸调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取水相，合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液于减压下浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物78-4(50mg,收率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:734.9[M+H]+。
步骤4：化合物78-6的合成
将化合物78-4(600mg,0.8mmol)溶于5N HCl的30mL乙酸乙酯溶液中，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂。将所得残余物(300mg,0.45mmol)溶于50mL CH2Cl2中，加入化合物2-11(223mg,0.49mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)和HOAT(73mg,0.54mmol)，冰浴下加入DIPEA(177mg,1.3mmol)，然后升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物78-6(0.34g,两步收率64％)。
步骤5：化合物:78-7的合成
将化合物78-6(230mg,0.28mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下，再向其中加入加入詹氏1B催化剂(30mg)，反应液升温至75℃，反应48小时。反应完毕后，减压浓缩，将所得残余物经制备HPLC纯化，得到白色固体化合物78-7(160mg，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:859.3[M+H]+。
步骤6：化合物78-8的合成
将化合物78-7(237mg,0.3mmol)溶于5N HCl的30mL乙酸乙酯溶液，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到白色固体化合物78-8(0.2g,两步收率90％)。
步骤7：化合物78-9的合成
将化合物78-8(110mg,0.14mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并向其中加入化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(21mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(54mg,0.42mmol)。反应液升至室温并搅拌4小时。反应结束后，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体78-9(0.1g,收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:867.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.39(s,1H),7.98(s,1H),7.73(s,1H),7.61–7.46(m,1H),7.28(s,1H),7.26–7.18(m,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.81(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.91(s,1H),5.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.80(t,J＝7.8Hz,1H),4.73–4.58(m,2H),4.10(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),2.92(d,J＝4.2Hz,1H),2.65(d,J＝4.4Hz,3H),2.42(s,3H),2.31(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.14(dd,J＝22.1,10.5Hz,1H),1.91–1.84(m,2H),1.69(s,1H),1.50(dd,J＝13.8,7.7Hz,5H),1.31(s,2H),1.20–1.07(m,2H),0.93(dd,J＝18.6,12.8Hz,2H)ppm。
HPLC纯度:95.17％。
实施例79
合成路线
步骤1：化合物79-2的合成
将化合物79-1(944mg,3.1mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌下，再缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)及N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)，加完后，反应液升温至110℃反应5小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，将所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物79-2(0.8g,收率80％)。
步骤2：化合物79-3的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.5g,6.5mmol)溶于50mL DMF中，冰浴下，向其中加入NaH(30％分散在矿物油中,520mg,13mmol)。加完后，反应液升至室温搅拌2小时。
将化合物79-2(2.1g,6.5mmol)溶于10ml无水DMF中，然后加入到上述反应液中，反应液继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，所得混合物用1N HCl调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再无水硫酸钠干燥，然后过滤，
滤液于减压下浓缩，所得浓缩物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物79-3(3.0g,收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.9[M+H]+。
步骤3：化合物79-4的合成
将化合物79-3(100mg,0.19mmol)、4-甲氧基苯硼酸(31mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(22mg,0.02mmol)和K2CO3(180mg,0.58mmol)溶于THF(20mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌过夜。
反应结束后，用饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，
然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物79-4(90mg,收率86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.0[M+H]+。
步骤4：化合物79-5的合成
将化合物79-4(55mg,0.1mmol)、化合物1-9(42mg,0.1mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到15mL CH2Cl2中，冰浴下，再加入DIPEA(48mg,0.37mmol)。加完后，反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，反应混合物用1N的盐酸调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将所得滤液减压浓缩，浓缩残渣经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物79-5(50mg,收率70％)。
步骤5：化合物79-7的合成:
将化合物79-5(580mg,0.76mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得残余物(314mg,0.45mmol)溶于50mL CH2Cl2，并向其中加入化合物2-11(223mg,0.49mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)和HOAT(73mg,0.54mmol)，冰浴下，
再加入DIPEA(177mg,1.3mmol)，然后将反应液升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，
残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物79-7(0.34g,收率80％)。
步骤6：化合物:79-8的合成
将化合物79-7(453mg,0.5mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷，氮气保护下，向其中加入詹氏1B催化剂(37mg)，反应液升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物79-8(0.3g，收率70％)。
步骤7：化合物79-9的合成
将化合物79-8(339mg,0.38mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到白色固体化合物79-9(0.29g,收率90％)。
步骤8：化合物79-10的合成
将化合物79-9(123mg,0.14mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并向其中加入化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(21mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(54mg,0.42mmol)，然后将反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体79-10(0.1g,收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:906.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.39(s,1H),9.07(s,1H),8.42(s,1H),8.16(d,J＝6.6Hz,1H),7.63(dd,J＝15.0,8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.93–6.87(m,1H),6.85(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),5.96(s,1H),5.74(d,J＝9.1Hz,1H),5.01(t,J＝9.4Hz,1H),4.73(s,1H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.50(d,J＝11.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.91(d,J＝4.9Hz,1H),2.65–2.53(m,5H),2.49(dd,J＝13.0,6.0Hz,1H),2.31(dd,J＝17.0,8.4Hz,1H),1.98–1.88(m,2H),1.78(s,1H),1.64(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),1.49(d,J＝4.2Hz,5H),1.35(s,3H),1.17–1.05(m,2H),0.90(ddd,J＝22.0,13.1,7.0Hz,2H)ppm。
HPLC纯度:95.61％。
实施例80
合成路线
步骤1：化合物80-2的合成
将化合物80-1(4.4g,20mmol)、4-甲氧基苯硼酸(3.73g,22mmol)、Pd(PPh3)4(0.7g,0.6mmol)和K2CO3(13.8g,100mmol)溶于THF(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，用饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，然后合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物80-2(4.8g,收率90％)。
步骤2：化合物80-4的合成
将化合物80-2(1.0g,6mmol)、80-3(1.6g,6mmol)溶于DMF(20mL)中，并向其中加入K2CO3(1.66g,12mmol)，反应液升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入5毫升水淬灭反应，所得混合物用1N盐酸溶液调节pH值至2-3左右，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，所得滤液经减压浓缩，得橘黄色油状液体化合物80-4粗品，直接进行下步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416[M+H]+。
步骤3：化合物80-5的合成
将化合物80-4粗品溶于100mL冰乙酸中，加入还原铁粉(1.68g,30mmol)，反应液升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，再过滤，将滤液浓缩，再将浓缩残留物倒入200mL水中，有固体析出，过滤。滤饼用水洗涤，再干燥，得到黄色固体化合物80-5(1.8g，两步收率85％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:354[M+H]+。
步骤4：化合物80-6的合成
将化合物80-5(1.0g,2.74mmol)加入到20mL甲苯中，搅拌下，再缓慢加入POCl3(0.84g,5.48mmol)及N,N-二甲基苯胺(0.14g,1.13mmol)，加完后，反应液升温至110℃反应3小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物80-6(950mg,收率93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:372[M+H]+。
步骤5：化合物80-7的合成
将化合物2-7(750mg,3.07mmol)溶于20mL DMF中，冰浴下，向其中分批加入NaH(60％分散在矿物油中,307mg,7.68mmol)，加完后，反应混合物升至室温并搅拌30分钟。
将化合物80-6(950mg,2.56mmol)溶于2毫升DMF中，然后加入到上述反应体系中，继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入30mL水中，所得混合物用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物80-7(920mg,收率62％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:565[M-H]-。
步骤6：化合物80-8的合成
将化合物80-7(920mg,1.62mmol)、化合物1-9(783mg,1.93mmol)、EDCI(402mg,2.11mmol)和HOAT(260mg,1.93mmol)加入到CH2Cl2(25mL)中，冰浴下，再向其中加入DIPEA(0.85mL,4.86mmol)，加完后，反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，减压下将反应液浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物80-8(1.2g,收率95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:779[M+H]+。
步骤7：化合物80-10的合成
将化合物80-8(1.2g,1.54mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(20mL)中，反应液在室温下搅拌3小时，然后减压蒸去溶剂。将所得残余物溶于20mL CH2Cl2中，然后加入化合物2-11(683mg,1.52mmol)、EDCI(313mg,1.64mmol)和HOAT(205mg,1.52mol)，冰浴下，再加入DIPEA(0.7mL,3.78mmol)。反应混合物升至室温，并搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)纯化，得到浅黄色固体化合物80-10(1.0g,收率70％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:930[M-H]-。
步骤8：化合物80-11的合成
将化合物80-10(500mg,0.54mmol)溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，氮气保护下，向其中加入Grubbs II催化剂(50mg)，反应混合物升温至65℃反应48小时。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，所得残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物80-11(330mg，收率68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:904.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),7.42(s,1H),7.37–7.28(m,5H),7.19(s,1H),7.12–7.00(m,2H),5.94(s,1H),5.73(dd,J＝17.7,8.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.79–4.52(m,2H),4.40–4.32(m,1H),4.09–4.00(m,1H),3.94(s,3H),2.92(s,1H),2.74–2.52(m,3H),2.40–2.28(m,1H),1.99–1.81(m,4H),1.67–1.52(m,2H),1.42–1.26(m,14H),1.18–1.09(m,2H),0.97–0.87(m,2H)ppm。
HPLC纯度:97.23％。
实施例81
合成路线
步骤1：化合物81-1的合成
将化合物35-9(249mg,0.3mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到白色固体化合物81-1(0.2g,收率90％)。
步骤2：化合物81-2的合成
将化合物81-1(107mg,0.14mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并向其中加入化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(21mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(54mg,0.42mmol)。反应液升至室温并搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得浅黄色固体化合物81-2(0.1g,收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),9.04(s,1H),8.38(s,1H),8.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.17(m,3H),5.98(s,1H),5.75(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),5.02(t,J＝9.4Hz,1H),4.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.69–4.49(m,2H),4.15(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.64(s,3H),2.34(d,J＝8.6Hz,1H),2.07(d,J＝7.5Hz,1H),1.99–1.91(m,2H),1.72(s,4H),1.51(dd,J＝21.4,17.2Hz,5H),1.35(s,4H),1.13(ddd,J＝12.6,8.7,4.5Hz,2H),0.96–0.86(m,2H)ppm。
实施例82
合成路线
步骤1：化合物82-1的合成
将化合物35-9(249mg,0.3mmol)溶于5N HCl的30mL乙酸乙酯溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸去溶剂，得白色固体化合物82-1(0.2g,收率90％)。
步骤2：化合物82-2的合成
将化合物82-1(107mg,0.14mmol)溶于50mL CH2Cl2中，然后依次向其中加入化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(21mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(54mg,0.42mmol)，然后升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物82-2(0.1g,收率80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(td,J＝5.8,2.1Hz,3H),6.17(s,1H),5.97(s,1H),5.76(dd,J＝17.8,9.0Hz,1H),5.06–4.97(m,1H),4.81–4.75(m,1H),4.64(dd,J＝16.9,9.3Hz,2H),4.11(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),2.97–2.91(m,1H),2.69(dd,J＝7.7,4.6Hz,2H),2.62(s,1H),2.43(s,3H),2.31(q,J＝8.6Hz,1H),1.97–1.87(m,2H),1.51(ddd,J＝10.0,8.4,4.4Hz,6H),1.37–1.31(m,4H),1.20–1.08(m,3H),0.96(d,J＝7.7Hz,1H),0.90(d,J＝7.0Hz,1H)ppm。
实施例83
合成路线
步骤1：化合物83-2的合成
将化合物83-1(710mg,3.1mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌下，向其中缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)及N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)，加完后，反应液升温至110℃反应5小时。反应完毕后，将反应液减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为：石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物83-2(0.8g,收率80％)。
步骤2：化合物83-3的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(1.6g,6.5mmol)溶于50mL DMF溶液中，冰浴下，向其中加入NaH(30％分散在矿物油中,520mg,13mmol)，加完后，反应混合物升至室温并搅拌2小时。
将化合物83-2(2.1g,6.5mmol)溶于10mL无水DMF溶液中，然后加入到上述反应混合物中，反应混合物继续搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物倒入50mL水中，所得混合物用1N HCl水溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机项用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物83-3(3.0g,收率90％)。
步骤3：化合物83-4的合成
将化合物83-3(44mg,0.1mmol)、化合物1-9(42mg,0.1mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到15mL CH2Cl2溶液中，冰浴下，再加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后，反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸溶液调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，合并的有机相用用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将所得滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物83-4(50mg,收率70％)。
步骤4：化合物83-5的合成
将化合物83-4(524mg,0.8mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压蒸去溶剂。将残余物(263mg,0.45mmol)溶于50mL CH2Cl2中，并向其中加入化合物2-11(223mg,0.49mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)和HOAT(73mg,0.54mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(177mg,1.3mmol)，反应混合物升至室温并搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物83-6(0.34g,收率64％)。
步骤5：化合物83-7的合成
将化合物83-6(226mg,0.28mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷溶液中，氮气保护下加入詹氏1B催化剂(30mg)，升温至75℃反应48小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，将所得残余物用制备HPLC纯化，得到白色固体化合物83-7(160mg,收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:780.9[M+H]+。
步骤6：化合物83-8的合成
将化合物83-7(234mg,0.3mmol)溶于5N HCl的30mL乙乙酯溶液，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到白色固体化合物83-8(0.2g，收率90％)。
步骤7：化合物83-9的合成
将化合物83-8(110mg,0.14mmol)溶于50mL CH2Cl2溶液中，并向其中加入中间体5-甲基吡嗪-2-甲酸(21mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(54mg,0.42mmol)，反应混合升至室温搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物83-9(0.1g,收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.40(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝5.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.11(s,3H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),5.89(s,1H),5.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(t,J＝9.0Hz,1H),4.71(s,1H),4.57(t,J＝6.7Hz,1H),4.45(d,J＝10.7Hz,1H),4.13(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),2.89(s,1H),2.60(s,3H),2.43(d,J＝31.6Hz,2H),2.27(d,J＝8.2Hz,1H),2.03(s,2H),1.77(s,1H),1.67(s,1H),1.47(s,5H),1.33(d,J＝7.6Hz,3H),1.09(d,J＝4.7Hz,2H),0.87(d,J＝24.4Hz,2H)ppm。
实施例84
合成路线
化合物84-1的合成
将化合物92-9(0.13g,0.16mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后将混合物冷却至0℃，再加入加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物84-1(0.076g，产率58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),9.05(d,J＝1.3Hz,1H),8.40(d,J＝0.9Hz,1H),8.14(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.22(m,2H),7.20–7.11(m,3H),7.05–6.99(m,1H),5.97–5.91(m,1H),5.73(d,J＝10.1Hz,1H),5.04–4.96(m,1H),4.77–4.70(m,1H),4.58(t,J＝7.7Hz,1H),4.50(d,J＝11.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.62(s,3H),2.59–2.46(m,3H),2.33–2.24(m,1H),2.07–2.01(m,1H),1.95–1.90(m,2H),1.62–1.58(m,1H),1.54–1.45(m,5H),1.16–1.05(m,3H),0.91–0.83(m,4H)ppm。
HPLC纯度:96.91％。
实施例85
合成路线
化合物85-1的合成
将化合物5-9(0.12g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，将混合物冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物85-1(0.080g，产率65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:813[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),9.08(d,J＝43.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J＝32.1Hz,1H),7.64–7.52(m,1H),7.48–7.34(m,2H),7.18–7.06(m,3H),6.99–6.92(m,1H),6.65(d,J＝10.5Hz,2H),5.96(s,1H),5.75(d,J＝9.5Hz,1H),5.07–4.97(m,1H),4.80(s,1H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.27–4.09(m,1H),3.23(s,3H),2.98–2.85(m,1H),2.64(s,3H),2.61–2.40(m,3H),2.37–2.25(m,1H),2.09–1.90(m,4H),1.57–1.48(m,4H),1.20–1.09(m,3H),0.95–0.87(m,4H)ppm。
HPLC纯度:95.49％。
实施例86
合成路线
步骤1：化合物86-2的合成
将化合物86-0(1.0g,7.1mmol)以及化合物86-1(1.3g,7.6mmol)溶解在15mL DMF中，并向其中加入K2CO3(2.0g,14.2mmol)，反应混合物回流过夜。反应完后，冷却至室温，再加入100mL乙酸乙酯，所得混合物用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，再减压浓缩，得到黄色固体化合物86-2(2.0g,产率：97％)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2：化合物86-3的合成
将化合物86-2(2.0g,6.9mmol)溶解在50mL冰醋酸中，并向其中加入还原铁粉(1.9g,36mmol)，
反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完后，冷却至室温，过滤除去固体，向所得滤液滴加100毫升1N HCl溶液，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到白色固体化合物86-3(0.87g,产率：55％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物86-4的合成
将化合物86-3(0.8g,3mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下，向其中加入三氯氧磷(0.6mL,7mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体化合物86-4(0.8g,产率为90％)。
步骤4：化合物86-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中,0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护下及0℃，再向其中加入化合物2-7(0.86g,4mmol)的无水DMF溶液(10mL)中，反应液升温至30℃，并搅拌2小时。将化合物86-4(0.8g,3mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)加入到上述反应液中，之后搅拌过夜。反应完后，在0℃下，用20毫升水淬灭反应，所得混合用20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物86-5(1.0g,产率：70％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:441[M-H]-。
步骤5：化合物86-6的合成
将化合物86-5(1.0g,2.3mmol)、化合物1-9(1.0g,2.5mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液于减压下浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物86-6(1.0g,产率66％)。
MS(ESI,pro.ion)m/z:655[M+H]+。
步骤6：化合物86-8的合成
将化合物86-6(1.0g,1.5mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸的乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物2-11(0.74g,1.6mmol)、EDCI(0.34g,1.8mmol)以及HOAT(0.23g,1.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，0℃下，最后加入DIPEA(0.7mL,4.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物86-8(1.0g，产率90％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:806[M-H]-。
步骤7：化合物86-9的合成
将化合物86-8(0.38g,0.47mmol)溶解在300毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下，再加入0.05克Grubbs二代催化剂，反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩，所得粗产物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物86-9(0.22g,产率：60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:780[M+H]+。
步骤8:化合物86-11的合成
将化合物86-9(0.13g,0.16mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将所得固体，化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，0℃下，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物86-11(0.082g，产率64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),9.11(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J＝6.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.45–7.40(m,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.12(m,3H),7.10–7.03(m,2H),6.03(s,1H),5.76(d,J＝9.3Hz,1H),5.07–4.99(m,1H),4.69–4.60(m,2H),4.57(d,J＝11.4Hz,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.0Hz,1H),2.96–2.86(m,1H),2.69–2.59(m,5H),2.55–2.47(m,1H),2.32–2.25(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.97–1.88(m,2H),1.56–1.48(m,5H),1.18–1.08(m,3H),0.92–0.85(m,4H)ppm。
HPLC纯度:96.14％。
实施例87
合成路线
化合物87-1的合成
将化合物5-10(0.12g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，0℃下，再加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物87-1(0.07g，产率58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:802[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),7.99–7.74(m,1H),7.62–7.53(m,1H),7.45–7.29(m,2H),7.18–7.05(m,3H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(dd,J＝10.7,2.3Hz,1H),5.93(d,J＝23.5Hz,1H),5.75(dd,J＝18.3,8.6Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.84(s,1H),4.65(s,2H),4.12(s,1H),3.24(s,3H),2.93(s,1H),2.72–2.57(m,3H),2.48–2.37(m,3H),2.35–2.27(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.94–1.81(m,3H),1.79–1.68(m,2H),1.57–1.44(m,6H),0.94–0.85(m,4H)ppm。
HPLC纯度:93.39％。
实施例88
合成路线
化合物88-1的合成
将化合物24-7(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，再加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物5-甲基吡嗪-2-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物88-1(0.07g，产率54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:876[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),9.05(s,1H),8.38(s,1H),8.17(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.17–7.07(m,5H),5.97(s,1H),5.73(dd,J＝18.1,8.7Hz,1H),5.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.82–4.75(m,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),4.54(d,J＝11.4Hz,1H),4.15(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.65(d,J＝2.1Hz,1H),2.95–2.84(m,1H),2.64–2.54(m,5H),2.31(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),2.09–2.01(m,1H),1.96–1.90(m,2H),1.62–1.58(m,1H),1.52–1.46(m,4H),1.17–1.05(m,3H),0.94–0.84(m,4H)ppm。
HPLC纯度:94.74。
实施例89
合成路线
化合物89-2的合成
将化合物86-9(0.13g,0.16mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液于减压下浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物89-1(0.06g，产率47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.41(s,1H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.14(m,4H),7.14–7.11(m,1H),7.10–7.04(m,1H),6.21(s,1H),5.98(s,1H),5.76(dd,J＝17.3,9.4Hz,1H),5.05–4.96(m,1H),4.84–4.74(m,2H),4.66(t,J＝8.1Hz,1H),4.08(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.79–2.62(m,3H),2.38(s,3H),2.35(d,J＝8.3Hz,1H),2.27–2.16(m,1H),1.91–1.82(m,2H),1.57–1.48(m,4H),1.18–1.05(m,3H),0.94–0.85(m,4H)ppm。
HPLC纯度:97.78％。
实施例90
合成路线
化合物90-2的合成
将化合物24-7(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，0℃下，加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，再加入20毫升二氯甲烷，在0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物90-1(0.09g，产率69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:865[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.52–7.45(m,3H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.21(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.19–7.09(m,5H),6.16(s,J＝0.8Hz,1H),5.97(d,J＝3.0Hz,1H),5.78–5.68(m,1H),5.03–4.95(m,1H),4.89–4.81(m,1H),4.67(t,J＝7.8Hz,1H),4.59(d,J＝11.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.5,4.3Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.70–2.57(m,3H),2.34(s,J＝0.6Hz,3H),2.18–2.09(m,1H),1.93–1.72(m,4H),1.52–1.46(m,4H),1.20–1.03(m,3H),0.93–0.81(m,4H)ppm。
HPLC纯度:98.19％。
实施例91
合成路线
化合物91-1的合成
将化合物92-9(0.13g,0.16mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，再加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物91-1(0.06g，产率47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789.2M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.28–7.24(m,2H),7.21–7.13(m,4H),6.98–6.91(m,1H),6.13(d,J＝0.6Hz,1H),5.93(d,J＝3.3Hz,1H),5.77–5.69(m,1H),4.99(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),4.84–4.77(m,1H),4.70–4.60(m,2H),4.10(dd,J＝11.5,4.1Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.69–2.60(m,3H),2.39(s,3H),2.31(q,J＝8.8Hz,1H),2.16(d,J＝12.5Hz,1H),1.87–1.82(m,2H),1.50–1.45(m,4H),1.18–1.04(m,3H),0.94–0.85(m,4H)ppm。
HPLC纯度:98.12％。
实施例92
合成路线
步骤1：化合物92-2的合成
将化合物92-0(1.0g,7.1mmol)以及化合物92-1(1.3g,7.6mmol)溶解在15mL DMF中，并向其中加入K2CO3(2.0g,14.2mmol)，反应混合物回流过夜。反应完后，反应体系冷却至室温，并用100mL EtOAc稀释，再用100mL H2O洗涤两次，有机相用50mL饱和食盐水洗涤一次，再用无水Na2SO4干燥，然后过滤，滤液经减压浓缩，得到黄色固体化合物92-2(2.0g,产率：97％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物92-3的合成
将化合物92-2(2.0g,6.9mmol)溶解在50mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(1.9g,36mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完后，将反应体系冷却至室温，过滤除去固体，将1N HCl溶液滴加入滤液中，析出大量白色固体，再过滤，所得固体在真空条件下干燥，得到白色固体化合物92-3(0.87g,产率：55％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物92-4的合成
将化合物92-3(0.8g,3mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下，再加入三氯氧磷(0.6mL,7mmol)，最后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。加完后，反应混合物升温至110℃，并反应6小时。反应完后，将反应液冷却至0℃，然后减压浓缩，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体产物92-4(0.8g,产率:90％)。
步骤4：化合物92-5的合成
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.45g,11mmol)加入到20毫升无水DMF中，氮气保护及0℃下，再加入化合物2-7(0.92g,4mmol)的10毫升无水DMF溶液。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌2小时。
将化合物92-4(0.8g,3mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)加入到上述反应液中，反应混合物继续搅拌过夜。反应完后，在0℃下，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯洗涤，水相用1N盐酸溶液调节pH至4，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物92-5(1.0g,产率：70％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:441[M-H]-。
步骤5：化合物92-6的合成
将化合物92-5(1.0g,2.3mmol)、化合物1-9(1.0g,2.5mmol)、EDCI(0.5g,3.0mmol)以及HOAT(0.33g,2.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(1.05mL,6.02mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物92-6(1.0g,产率66％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:653.2[M-H]-。
步骤6：化合物92-8的合成
将化合物92-6(1.0g,1.5mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，0℃下，再加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应液过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将所得固体，化合物2-11(0.74g,1.6mmol)、EDCI(0.34g,1.8mmol)以及HOAT(0.23g,1.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，0℃下，最后加入DIPEA(0.7mL,4.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物92-8(1.0g，产率90％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:806[M-H]-。
步骤7：目标物92-9的合成
将化合物92-8(0.38g,0.47mmol)溶解在300毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克Grubbs二代催化剂，反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，反应体系冷却至室温，并减压浓缩，所得粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，纯化后得到白色固体化合物92-9(0.22g,产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:780[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.35–7.20(m,2H),7.18–7.12(m,3H),7.10–7.02(m,2H),7.02–6.94(m,1H),5.82(s,1H),5.60(s,1H),5.40–5.17(m,1H),5.11–4.88(m,1H),4.66–4.51(m,1H),4.48–4.19(m,2H),4.04–3.92(m,1H),2.78(s,1H),2.55(s,3H),1.88–1.73(m,3H),1.33–1.20(m,16H),1.09–0.91(m,3H),0.87–0.76(m,4H)ppm。
HPLC纯度:97.40％。
实施例93
合成路线
步骤1：化合物93-1的合成
将化合物26-9(0.2g,0.3mmol)、化合物93-0(0.1g,0.4mmol)、EDCI(0.08g,0.4mmol)以及HOAT(0.05,0.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.15mL,1mmol)。加完后，反应液升温至30℃，并搅拌4小时。反应后，用10毫升水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物93-1(0.24g，产率89％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:901.3[M-H]-。
步骤2：目标物93-2的合成
将化合物93-1(0.2g,0.2mmol)溶解在200毫升1，2-二氯乙烷中，氮气保护下，再加入0.02克詹氏1B催化剂。加完后，反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物93-2(0.085g,产率：43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:875[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.41(s,1H),7.75–7.62(m,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝10.5Hz,2H),6.86(t,J＝8.5Hz,2H),5.93(s,1H),5.80–5.69(m,1H),4.99(t,J＝9.4Hz,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,1H),4.59(t,J＝7.5Hz,1H),4.52(d,J＝11.2Hz,1H),4.40(t,J＝7.1Hz,1H),4.04(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.33–3.23(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.65–2.50(m,3H),2.28–2.18(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.84–1.72(m,3H),1.50–1.41(m,9H),1.18–1.05(m,3H),0.98–0.74(m,4H)ppm。
HPLC纯度:93.46％。
实施例94
合成路线
化合物94-1的合成
将化合物2-13(0.13g,0.17mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后再加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液2毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用4毫升乙酸乙酯洗涤。
将上述反应所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.03g,0.23mmol)、EDCI(0.12g,0.61mmol)以及HOAT(0.1g,0.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，并加入DIPEA(0.2mL,1.0mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物94-1(0.110g，产率77％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.44(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.39(tt,J＝4.3,2.2Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.18–7.15(m,3H),7.15–7.12(m,1H),6.13(d,J＝0.7Hz,1H),5.95(d,J＝3.3Hz,1H),5.75(dd,J＝18.4,8.5Hz,1H),5.03–4.98(m,1H),4.88–4.82(m,1H),4.70–4.62(m,2H),4.13(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),2.95–2.89(m,1H),2.66(dd,J＝7.9,3.6Hz,3H),2.38(s,3H),2.32(q,J＝8.7Hz,1H),2.17(dd,J＝24.1,11.4Hz,1H),2.08–2.03(m,1H),1.87(ddd,J＝14.0,8.9,5.2Hz,2H),1.69(ddd,J＝17.0,8.1,4.0Hz,1H),1.54–1.46(m,5H),1.13(dtdd,J＝15.5,13.0,7.6,5.3Hz,3H),0.96–0.87(m,3H)ppm。
HPLC纯度:97.05％。
实施例95
合成路线
步骤1：化合物95-1的合成
将化合物58-7(0.5g,0.83mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，再加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液5毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物95-0(0.25g,0.9mmol)、EDCI(0.1.5g,1mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，再加入10毫升二氯甲烷，在0℃，最后加入DIPEA(0.6mL,3.0mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将所得滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物95-1(0.4g,产率55.86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:864.6[M+H]+。
步骤2：目标化合物95-2的合成
将化合物95-1(0.4g,0.46mmol)溶解在400毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下，向其中加入0.05克Grubbs二代催化剂。加完后，反应混合物升温至65℃，并搅拌48小时。反应完后，将反应体系冷却至室温，然后减压浓缩，所得粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物95-2(0.25g，产率：65.78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:835.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.64(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.13(t,J＝11.9Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),6.74–6.65(m,2H),5.92(s,1H),5.71(dd,J＝17.5,8.5Hz,1H),5.10–4.99(m,2H),4.62(t,J＝7.3Hz,1H),4.51–4.40(m,2H),4.08(dd,J＝11.1,4.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.9Hz,2H),3.34–3.28(m,2H),3.24–3.18(m,2H),2.88(s,1H),2.63–2.51(m,3H),2.23(dd,J＝16.9,8.4Hz,1H),1.96–1.79(m,3H),1.64(d,J＝12.1Hz,1H),1.58–1.53(m,3H),1.50–1.40(m,11H),1.34–1.29(m,3H),1.16–1.11(m,1H),1.07(d,J＝6.3Hz,1H),0.95–0.86(m,2H)ppm。
HPLC纯度:96.18％。
实施例96
合成路线
步骤1：化合物96-2的合成
将化合物96-0(3.3g,15mmol)、化合物96-1(2.5g,16mmol)、H2O(25mL)、甲苯(25mL)、乙酸钾(4.14g,29.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0.5g,0.4mmol)加入到圆底烧瓶中。氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完后，将反应混合物冷却至室温，再减压下旋干有机溶剂。然后加入50mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相。合并的有机相用50mL饱和食盐水洗涤一次，再用无水Na2SO4干燥，并过滤，然后将滤液减压浓缩。所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得浅黄色固体产物96-2(2.7g,产率：73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.2[M+H]+。
步骤2：化合物96-4的合成
将化合物96-2(2.94g,11.89mmol)以及化合物96-3(2g,12.0mmol)溶解在60mLDMF中，并向其中加入K2CO3(6g,42.97mmol)。加完后，反应混合物升温至90℃搅拌过夜。反应完后，将反应混合物冷却至室温，加入100mL EtOAc稀释，并用H2O洗涤(100mL×2)，合并有机相，合并的有机相用50mL饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，然后过滤，滤液经减压浓缩，得到黄色固体化合物96-4(4.6g,产率：93％)。
步骤3：化合物96-5的合成
将化合物96-4(4.5g,12mmol)溶解在90mL冰醋酸中，并向其中加入还原铁粉(4.5g,81mmol)。加完后，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤去除固体，并向所得滤液加入1N HCl溶液(100mL)，析出大量白色固体，然后过滤，所得固体在真空条件下加热干燥，得到白色固体化合物96-5(4.0g,产率：100％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.9[M+H]+。
步骤4：化合物96-6的合成
将化合物96-5(1.0g,3.15mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下，再加入三氯氧磷(1mL,10.62mmol)，最后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。加完后，反应混合物升温至110℃搅拌6小时。反应完后，将反应混合物冷却至0℃，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体产物96-6(0.8g,80.00％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M+H]+。
步骤5：化合物96-8的合成
将叔丁醇钾(0.10g,0.9mmol)、化合物96-6(0.2g,0.6mmol)和化合物96-7(0.2g,0.4mmol)加入到20毫升无水DMF中。加完后，反应混合物升温至40℃，并搅拌4小时。反应完后，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯冲洗，水相用1N盐酸溶液调节pH至4左右，然后再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物96-8(0.19g,产率:60％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:869.0[M+H]+。
步骤6：化合物96-9的合成
将化合物96-8(0.19g,0.24mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，0℃下，加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)以及HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相。合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物96-9(0.168g,产率81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:878.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.54–7.52(m,2H),7.48–7.45(m,2H),7.40(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.19(dd,J＝14.0,4.5Hz,2H),7.06–7.02(m,1H),6.98–6.96(m,2H),6.16(d,J＝0.6Hz,1H),5.97(s,1H),5.74(dd,J＝18.1,8.6Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.88–4.83(m,1H),4.71–4.66(m,2H),4.13(dd,J＝11.5,4.1Hz,1H),3.85(s,3H),2.94–2.90(m,1H),2.70–2.63(m,3H),2.37(s,3H),2.32(t,J＝8.5Hz,1H),2.18(dd,J＝23.8,11.3Hz,1H),2.05(d,J＝11.0Hz,1H),1.86(ddd,J＝13.9,8.9,5.3Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.50–1.44(m,4H),1.19–1.00(m,3H),0.98–0.74(m,3H)ppm。
HPLC纯度:91.60％。
实施例97
合成路线
步骤1：化合物97-2的合成
将化合物97-0(1g,5.02mmol)以及化合物97-1(1g,6.57mmol)溶解在20mL DMF中，并向其中加入K2CO3(4g,28.64mmol)。反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完后，将反应混合物冷却至室温，并用20mL EtOAc稀释，然后用H2O洗涤(20mL×2)，在用50mL饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，然后过滤，再将滤液减压减压浓缩，得到黄色固体化合物97-2(1.4g,产率：84％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物97-3的合成
将化合物97-2(1.4g,4.23mmol)溶解在20mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(4.0g,71mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤除去固体，并向所得滤液中加入1N HCl溶液(50mL)，析出大量白色固体，再过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到白色固体化合物97-3(0.8g,产率：70％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.2[M+H]+。
步骤3：化合物97-4的合成
将化合物97-3(0.8g,2.97mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下，加入三氯氧磷(1mL,10.62mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。加完后，反应液升温至110℃，并搅拌6小时。反应完全后，将反应液冷却至0℃，并减压浓缩，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体化合物97-4(0.24g,产率：30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1[M+H]+。
步骤4：化合物97-6的合成
将叔丁醇钾(0.10g,0.9mmol)、化合物97-4(0.24g,0.83mmol)和化合物97-5(0.2g,0.4mmol)加入到20毫升无水DMF中.加完后，反应混合物升温至40℃，并搅拌4小时。反应完后，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯洗涤一次，水相用1N盐酸溶液调节pH值至4左右，然后再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后将滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物97-6(0.24g,产率：90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.3[M+H]+。
步骤5：化合物97-7的合成
将化合物97-6(0.22g,0.26mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)以及HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷取(20mL×2)，合并有机相，合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物97-7(0.196g,产率81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:829.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.42(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.12(t,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.9Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.14(s,1H),5.94(s,1H),5.75(dd,J＝17.9,8.8Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.87–4.82(m,1H),4.66(dd,J＝17.1,9.4Hz,2H),4.55–4.49(m,1H),4.14–4.09(m,1H),2.94–2.89(m,1H),2.70–2.62(m,3H),2.38(d,J＝7.0Hz,3H),2.34–2.30(m,1H),2.19(dd,J＝23.9,11.1Hz,1H),1.85(ddd,J＝13.9,8.9,5.3Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.55–1.42(m,6H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H),1.22–1.07(m,3H),0.96–0.84(m,2H)ppm。
HPLC纯度:91.65％。
实施例98
合成路线
步骤1：化合物98-1的合成
将化合物98-0(0.5g,1.49mmol)加入到10mL甲苯中，氮气保护下，加入三氯氧磷(0.5mL,5.31mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.1mL,0.7mmol)。加完后，反应液升温至110℃，搅拌6小时。反应完后，将反应液冷却至0℃，然后减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体产物98-1(0.11g，产率：20％)。
步骤2：化合物98-3的合成
将叔丁醇钾(0.10g,0.9mmol)、化合物98-1(0.11g,0.3mmol)和化合物98-2(0.15g,0.26mmol)加入到15毫升无水DMF中。加完后，将反应混合物升温至40℃，并搅拌4小时。反应完后，用20毫升水淬灭反应，所得混合物用20毫升乙酸乙酯洗涤一次，分离的水相用1N盐酸溶液调节pH值至4左右，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，将滤液减压下浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物98-3(0.12g,产率：51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:887.0[M+H]+。
步骤3：化合物98-4的合成
将化合物98-3(0.12g,0.13mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得白色固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)以及HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用二氯甲烷取(20mL×2)，合并有机相。合并的有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物98-4(0.080g,产率67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:895.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.42(dd,J＝10.5,5.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.96(d,J＝3.0Hz,1H),5.75(dd,J＝18.0,8.8Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.88–4.82(m,1H),4.67(t,J＝7.8Hz,1H),4.58(d,J＝11.4Hz,1H),4.13(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.97–2.90(m,1H),2.69–2.62(m,3H),2.42(s,3H),2.34–2.30(m,1H),1.91–1.86(m,2H),1.70(d,J＝9.0Hz,1H),1.54–1.45(m,6H),1.19–1.08(m,3H),0.97–0.85(m,4H)ppm。
HPLC纯度:96.28％。
实施例99
合成路线
步骤1：化合物99-2的合成
将化合物99-0(8.1g,14mmol)，CDI(5g,30mmol)和二氯甲烷(80mL)加入到圆底烧瓶中，反应液在室温下搅拌3小时，然后加入DBU(5.1g,33mmol)和化合物99-1(4g,29.6mmol)，室温搅拌过夜。待反应完全后，加入80mL 1M盐酸淬灭反应，萃取分离，水相再用二氯甲烷(40mL)萃取一次，合并有机相。有机相分别用50mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液于减压旋干。旋干后所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到淡黄色固体化合物99-2(2.3g，收率：24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:697.4[M+H]+。
步骤2：化合物99-3的合成
将化合物99-2(2g,2.9mmol)，TBAF(6mL,5.74mmol)四氢呋喃(20mL)加入到圆底烧瓶中，反应液在室温下搅拌过夜。待反应完全后，减压旋干有机溶剂，将旋干后所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物99-3(1.62g，产率96.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:583.2[M+H]+。
步骤3：化合物99-5的合成
将化合物99-3(0.25g,0.43mmol)、化合物99-4(0.25g，0.68mmol)、叔丁醇钾(0.3g，3mmol)和DMF(20mL)加入反应瓶中，反应液升温至50℃搅拌过夜。待反应完全后，加入1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(20mL)稀释，萃取分离，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取一次，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，将所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝4:1)纯化，得到淡黄色色固体化合物99-5(0.140g，产率36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:912.4[M+H]+。
步骤4：化合物99-7的合成
将化合物99-5(0.13g,0.15mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的盐酸异丙醇溶液5毫升，反应混合物在室温搅拌两小时。反应结束后，过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。将上述干燥后所得固体以及化合物99-6(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.07g,0.4mmol)和HOAT(0.05g,0.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物99-7(0.074g,产率52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:921.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),8.05(t,J＝11.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(t,J＝4.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.17(t,J＝12.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.63–6.57(m,1H),6.21(s,1H),5.96(d,J＝3.0Hz,1H),5.75(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),5.05–4.99(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.70–4.61(m,2H),4.15–4.12(m,1H),3.87–3.81(m,6H),2.73–2.63(m,3H),2.40(s,3H),2.33(q,J＝8.6Hz,1H),2.17(dd,J＝23.0,11.0Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),1.95–1.82(m,4H),1.81–1.77(m,1H),1.68(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),1.49–1.43(m,3H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),0.90–0.77(m,3H)ppm。
实施例100
步骤1:化合物100-1的合成
将化合物100-0(2.2g,10mmol)和化合物1-1(1.66g，10.9mmol)加入到20mL甲苯、20mL无水乙醇和10mL水的混合溶剂中，然后加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.33g)。氮气保护下，反应混合物升温至100℃，并搅拌过夜。反应完后，反应混合物减压蒸去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到黄色固体化合物100-1(2.1g，产率：85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+H]+。
步骤2:化合物100-2的合成
将化合物100-1(1.4g,5.9mmol)和化合物1-2(0.95,5.6mmol)加入到30mL DMF溶液中，室温搅拌下，向其中加入K2CO3(1.2g,8.4mmol)。反应混合物在氮气保护下升温至75℃反应过夜。反应完毕后，减压蒸去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体化合物100-2(1.6g，产率：70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.8[M+H]+。
步骤3:化合物100-3的合成
将化合物100-2(1.4g,3.5mmol)加入到35mL AcOH溶液中，室温下，再加入还原铁粉(0.79g,14mmol)，氮气保护下，反应混合物升温105℃反应过夜。反应完后，将反应液到入200mL水中，有大量固体析出，过滤，所得固体用水洗涤，然后放置真空干燥，得到白色固体化合物100-3(1.0g，产率：85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:336.1[M+H]+。
步骤4：化合物100-4的合成
将化合物100-3(1g,2.982mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护及室温下，缓慢注入三氯氧磷(0.554mL,5.965mmol)和N,N-二甲基苯胺(0.15mL,1.193mmol)。加完后，反应混合升温至115℃搅拌过夜。反应完后，将反应混合物冷却至-6℃，并搅拌10分钟，然后用2毫升水淬灭反应，再加入20毫升甲苯，用饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，再过滤，然后减压浓缩，得到褐色固体化合物100-4(1.0g，产率：95％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤5：化合物100-5的合成
将化合物100-4(1.055g,3mmol)和化合物1-3(0.5g,0.9mmol)加入到15mL无水DMF中，然后加入t-BuOK(0.3g,3mmol)，氮气保护下，反应混合物冷却至40℃下反应1小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后减压下除去有机溶剂，所得粗产物硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体100-5(0.2g,产率30％)。
步骤6：化合物100-6的合成
将化合物100-5(0.2g,0.2mmol)溶解在10毫升浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液中，反应混合物在室温下反应2小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得固体用10毫升乙酸乙酯洗涤一次，得到白色固体化合物100-6(0.19g,收率100％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,neg.ion)m/z:784.3[M-H]-。
步骤7：化合物100-7的合成
将化合物100-6(0.2g,0.2mmol)、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.03g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)以及HOAT(0.04g,0.3mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入10mL二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至室温，并搅拌6小时。反应完后，用5mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到淡黄色固体100-7(90mg,产率40％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:893.3[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),7.91(d,J＝6Hz,1H),7.63(s,1H),7.54–7.53(m,2H),7.46(d,J＝3Hz,1H),7.35–7.33(m,1H),7.30(s,1H),7.25–7.20(m,2H),7.01–6.97(m,1H),6.20(s,1H),5.97–5.96(m,1H),5.78–5.74(m,1H),5.02–4.99(m,1H),4.84–4.81(m,1H),4.70–4.66(m,2H),4.16–4.10(m,1H),3.86(s,3H),2.95–2.91(m,1H),2.70–2.68(m,2H),2.42(s,3H),2.35–2.31(m,1H),2.18–2.11(m,1H),1.92–1.86(m,2H),1.72–1.67(m,4H),1.53–1.41(m,5H),1.37–1.27(m,4H),1.18–0.84(m,3H)ppm。
HPLC纯度:97.57％。
实施例101
合成路线
步骤1：化合物101-3的合成
将化合物101-1(50mg,0.29mmol)、化合物101-2(50mg,0.35mmol)溶于DMF(20mL)中，然后加入K2CO3(60mg,0.44mmol)，反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入10毫升水淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得橘黄色油状液体化合物101-3，无需进一步纯化，直接进行下步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292.1[M+H]+。
步骤2：化合物101-4的合成
将上步反应所得化合物121-3(1g，3.4mmol)溶于冰乙酸(50mL)中，加入铁粉(0.96g，17.2mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤，然后将滤液倒入1N盐酸(100mL)中，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到黄色固体化合物101-4(475mg，两步收率61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M+H]+。
步骤3：化合物101-5的合成
将化合物101-4(50mg,0.22mmol)加入到甲苯(20mL)中，室温搅拌下缓慢加入POCl3(100mg,0.66mmol)及N,N-二甲基苯胺(13mg,0.11mmol)，加完后，反应液升温回流反应5小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚)纯化，纯化后得到浅黄色固体化合物101-5(35mg，收率64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+H]+。
步骤4：中间体101-6的合成
将化合物N-Boc-4-(R)-羟基脯氨酸(60mg,0.24mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入NaH(60％分散在矿物油中,25mg,0.6mmol)，加完后，反应混合物升至室温搅拌2小时。将化合物101-5(60mg,0.24mmol)溶于DMF(1mL)中，加入到上述反应溶液中，继续搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，用1N HCl调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物101-6(85mg，收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.1[M+H]+。
步骤5：101-7的合成
将化合物101-6(50mg,0.11mmol)、化合物1-9(45mg,0.11mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)和HOAT(17mg,0.12mmol)加入到CH2Cl2(15mL)中，氮气保护，冰浴下加入DIPEA(48mg,0.37mmol)，加完后,反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，用1N盐酸调节pH值至2左右，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物101-7(65mg，收率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.2[M+H]+。
步骤6：化合物101-10的合成
将化合物101-7(135mg,0.23mmol)溶于5N HCl乙酸乙酯溶液(10mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压除去有机溶剂，所得固体用10毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。
将上述干燥后所得化合物、化合物101-9(116mg,0.25mmol)、EDCI(52mg,0.27mmol)和HOAT(37mg,0.27mmol)加入到二氯甲烷(10毫升)中，冰浴下加入DIPEA(90mg,0.68mmol)，然后反应混合物升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝12:1)纯化，得到浅黄色固体化合物101-10(94mg，两步收率50％)ppm。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.4[M+H]+。
步骤6：化合物101-11的合成
将化合物101-10(100mg,0.12mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下加入Grubbs II催化剂(20mg)，然后反应混合物升温至75℃，并反应48小时。反应完毕后，减压除去有机溶剂，所得粗产物用制备HPLC纯化，得到白色固体101-11(69mg，收率73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:792.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.42(d,J＝113.0Hz,1H),7.57(dd,J＝33.2,26.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝15.1,7.4Hz,3H),6.95–6.83(m,2H),5.92(d,J＝20.4Hz,1H),5.73(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),5.35(d,J＝4.5Hz,1H),4.98(dd,J＝31.8,22.1Hz,2H),4.62(t,J＝7.5Hz,1H),4.54–4.32(m,2H),4.05(d,J＝7.9Hz,1H),2.92(s,1H),2.62(dd,J＝34.2,25.7Hz,3H),2.39–2.24(m,1H),2.00–1.73(m,6H),1.72–1.55(m,6H),1.54–1.43(m,6H),1.18–1.08(m,2H),1.00–0.78(m,4H)ppm。
实施例102
合成路线
步骤1:化合物102-2的合成
将化合物102-0(3.3g,15mmol)、化合物102-1(2.3g,15mmol)、Pd(PPh3)4(0.6g,0.5mmol)和K2CO3(10g,75mmol)溶于THF(150mL)和水(15mL)的混合溶剂中，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压蒸去有机溶剂，得到黄色固体化合物102-2(3.1g，产率：84％)。
步骤2:化合物102-4的合成
将化合物102-2(1.0g,4.0mmol)以及化合物102-3(0.9g,5mmol)溶解在20mL DMF中，并向其中加入K2CO3(1.1g,8mmol)，加完后，反应混合物回流过夜。反应完后，将反应混合物冷却至室温，加入100mL EtOAc稀释，然后用H2O冲洗(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水冲洗一次，然后用无水Na2SO4干燥，并过滤，再减压下除去有机溶剂，得到黄色固体102-4(1.5g,产率：91％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3:化合物102-5的合成
将化合物102-4(1.7g,4.2mmol)溶解在30mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(1.2g,21mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，反应体系冷却至室温，过滤除去固体，将50毫升1N HCl水溶液滴加入滤液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到目标化合物102-5(1.2g,产率：83％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348[M+H]+。
步骤4:化合物102-6的合成
将化合物102-5(0.5g,1.4mmol)加入到15mL甲苯中，氮气保护下，加入三氯氧磷(0.5g,3mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.08g,0.6mmol)，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，反应体系冷却至0℃，并减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体产物102-6(0.32g,产率：61％)。
步骤5:化合物102-7的合成
将化合物102-6(0.26g,0.7mmol)溶于DMF(20mL)中，然后加入化合物96-7(0.2g,0.4mmol)和叔丁醇钾(0.08g,0.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，用1NHCl水溶液调节pH值至2-3，再加入50毫升水，并用乙酸乙酯萃取水相(20mL×3)，然后合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤有机相一次，再用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压浓缩有机相，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物102-7(0.19g，收率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:898[M+H]+。
步骤6:化合物102-10的合成
将化合物102-7(0.13g,0.16mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液(20毫升)，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗一次，然后真空干燥。
将上述所得干燥后固体、化合物102-9(0.03g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)和HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物102-10(0.13g，产率85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:907.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.94(d,J＝3.5Hz,1H),5.73(dd,J＝18.0,8.8Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.87–4.79(m,1H),4.64(t,J＝7.9Hz,1H),4.57(d,J＝11.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.93–2.88(m,1H),2.67–2.63(m,2H),2.39(s,3H),2.31(q,J＝8.6Hz,1H),2.17–2.07(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.52–1.39(m,6H),1.17–1.04(m,3H),0.89–0.82(m,4H)ppm。
实施例103
合成路线
化合物103-2的合成
将化合物2-13(0.22g,0.29mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液(20毫升)，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。
将上述干燥后的固体、化合物103-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)和HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。滴加完后。反应混合物升温至30℃，反应4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再无水硫酸钠干燥，并过滤，然后减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物103-2(0.05g，产率22％)。
实施例104
合成路线
步骤1：化合物104-2的合成
将化合物104-0(2g,10.04mmol)以及化合物104-1(2g,11.75mmol)溶解在40mLDMF中，并向其中加入K2CO3(4g,28.64mmol)，加完后，反应混合物升温至90℃反应过夜。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，加入40mL EtOAc稀释，所得混合物用H2O冲洗(40mL×2)，有机相用50mL饱和食盐水冲洗一次，再用无水Na2SO4干燥，然后过滤，并减压浓缩，得到黄色固体化合物104-2(3.3g,产率：94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:349.9[M+H]+。
步骤2：化合物104-3的合成
将化合物104-2(3.3g,9.4mmol)溶解在40mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(4.0g,71mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应体系冷却至室温，然后过滤。将1N HCl溶液滴加入所得滤液中，析出大量白色固体，再过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物104-3(2.7g,产率：99％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.0[M+H]+。
步骤3：化合物104-4的合成
将化合物104-3(1g,3.48mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(1mL,10.62mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。加完后，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，将反应体系冷却至0℃，然后减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到浅黄色固体化合物104-4(0.89g,83.4％)。
步骤4：化合物104-6的合成
将叔丁醇钾(0.10g,0.9mmol)、化合物104-4(0.20g,0.65mmol)和化合物104-5(0.2g,0.4mmol)加入到20毫升无水DMF中，反应混合物升温至40℃，并搅拌4小时。反应完全后，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯冲洗一次。水相用1N盐酸溶液调节pH值至4，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相然后用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物104-6(0.24g,产率：43.71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:838.3[M+H]+。
步骤5：目标化合物104-7的合成
将化合物104-6(0.15g,0.19mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液(2毫升)，反应混合物在室温下反应4小时。反应结束后，将反应混合物过滤，将所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗一次，然后真空干燥。
将上述反应所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)以及HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取(20mL×2)，然后合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物104-7(0.132g,产率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:847.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.45(s,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.09–7.01(m,3H),6.78(d,J＝2.9Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.35–6.15(m,2H),5.95(s,1H),5.76(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.83–4.77(m,2H),4.65(t,J＝8.1Hz,1H),4.52(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.06(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),2.97–2.88(m,1H),2.75–2.63(m,3H),2.24(dd,J＝22.5,11.1Hz,1H),1.84(dd,J＝7.8,6.1Hz,3H),1.69–1.64(m,1H),1.48(dddd,J＝38.1,32.1,15.6,8.3Hz,8H),1.33(dd,J＝5.9,1.1Hz,6H),1.20–1.04(m,3H),0.98–0.86(m,2H)ppm。
HPLC纯度:90.46％。
实施例105
合成路线
步骤1：化合物105-2的合成
将化合物105-0(2g,10.04mmol)以及化合物105-1(2g,10.97mmol)溶解在40mLDMF中，并向其中加入K2CO3(4g,28.64mmol)。加完后，反应混合物升温至90℃反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入40mL EtOAc稀释，然后用40mL H2O冲洗两次，再用50mL饱和食盐水冲洗一次。有机相用无水Na2SO4干燥，然后过滤，再减压下除去有机溶剂，得到黄色固体化合物105-2(3g,产率：82.69％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:361.9[M+H]+。
步骤2：化合物105-3的合成
将化合物105-2(3g,8.3mmol)溶解在60mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(4.0g,71mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应体系冷却至室温，过滤去除固体，将100毫升1N HCl溶液滴加入所得滤液中，析出大量白色固体，然后过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物105-3(2g,产率：80.6％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.0[M+H]+。
步骤3：化合物105-4的合成
将化合物105-3(0.5g,1.67mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(1mL,10.62mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。加完后，反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，反应体系冷却至0℃，再减压下除去有机溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体化合物105-4(0.33g,60％)。
步骤4：化合物105-6的合成
将叔丁醇钾(0.10g,0.9mmol)、化合物105-4(0.24g,0.75mmol)和化合物105-5(0.2g,0.4mmol)加入到20毫升无水DMF中。加完后，反应混合物升温至40℃，并搅拌4小时。反应完全后，用20毫升水淬灭反应，所得混合物用20毫升乙酸乙酯冲洗一次。水相用1N盐酸溶液调节pH值至4左右，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物105-6(0.33g,产率：54.56％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:851.0[M+H]+。
步骤5：化合物105-7的合成
将化合物105-6(0.3g,0.35mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液2毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗一次，然后真空干燥。
将上述干燥后的固体、5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)和HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。滴加完毕后，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用20毫升二氯甲烷取(20mL×2)，然后合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物105-7(0.261g,产率80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.34(d,J＝70.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝3.0Hz,1H),6.67–6.63(m,2H),6.58(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),5.93(d,J＝3.4Hz,1H),5.75(dd,J＝18.2,8.7Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.87–4.82(m,1H),4.65(t,J＝7.9Hz,1H),4.58–4.50(m,2H),4.15–4.10(m,1H),3.80(s,3H),2.96–2.88(m,1H),2.68–2.61(m,3H),2.32(q,J＝8.7Hz,1H),2.17–2.11(m,1H),2.07(d,J＝7.8Hz,1H),1.88(ddd,J＝14.0,12.8,9.5Hz,3H),1.72–1.67(m,1H),1.54–1.43(m,6H),1.33(d,J＝6.1Hz,6H),1.20–1.02(m,3H),0.94–0.84(m,2H)ppm。
HPLC纯度:92.89％。
实施例106
合成路线
化合物106-1的合成
将化合物96-8(0.21g,0.26mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液2毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗一次，然后将所得固体真空烘干。
将上述干燥后的固体、化合物1-甲基吡唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)和HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用20毫升二氯甲烷取两次，然后合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将液液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物106-1(0.203g,产率88.6％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.17–7.13(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(s,1H),5.74(dd,J＝17.5,8.6Hz,1H),5.07–4.92(m,2H),4.71(s,1H),4.57(t,J＝7.2Hz,1H),4.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.18(dd,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.87(d,J＝5.4Hz,6H),3.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.94–2.90(m,1H),2.62–2.50(m,3H),2.38(s,2H),2.31(d,J＝8.6Hz,1H),2.08–1.89(m,7H),1.18–1.09(m,4H),0.92(d,J＝4.5Hz,2H)ppm。
HPLC纯度:91.73％。
实施例107
合成路线
步骤1：化合物107-2的合成
将化合物107-0(0.96g,4.1mmol)以及化合物107-1(1g,6.5mmol)溶解在20mL DMF中，并向其中加入K2CO3(2g,14.32mmol)，加完后，反应混合物升温至90℃反应过夜。反应完全后，将反应体系冷却至室温，加入20mL EtOAc稀释，然后用20mL H2O冲洗两次，再用10mL饱和食盐水冲洗一次。有机相用无水Na2SO4干燥，再过滤，然后将滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物107-2(1.5g,产率：100％)。步骤2：化合物107-3的合成
将化合物107-2(1.5g,4.1mmol)溶解在30mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(2g,35mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应体系冷却至室温，然后过滤除去固体，将50毫升1N HCl溶液滴加入所得滤液中，析出大量白色固体，再过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到目标化合物107-3(1g,产率：80％)；无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.1[M+H]+。
步骤3：化合物107-4的合成
将化合物107-3(0.5g,2mmol)加入到20mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(1mL,10.62mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.4mmol)。反应混合物升温至110℃，并搅拌6小时。反应完全后，将反应体系冷却至0℃，再减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到浅黄色固体化合物107-4(0.29g,50.00％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+。
步骤4：化合物107-6的合成
室温下，将叔丁醇钾(0.10g,0.9mmol)、化合物107-4(0.28g,0.86mmol)和化合物107-5(0.2g,0.4mmol)加入到20毫升无水DMF中，反应混合物升温至40℃，并搅拌4小时。反应完全后，用20毫升水淬灭反应，再用20毫升乙酸乙酯冲洗一次。分离的水相用1N盐酸溶液调节pH值至4左右，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，然后合并有机相。有机相用饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物107-6(0.165g,产率：50％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:856.3[M+H]+。
步骤5：化合物107-7的合成
将化合物107-6(0.165g,0.193mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液(2毫升)，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，将反应混合物过滤，所得白色固体用10毫升乙酸乙酯冲洗一次，然后真空干燥。
将干燥后的上述固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)、HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.5mL,10mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用二氯甲烷取(20mL×2)，然后合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物107-7(0.1189g,产率71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:865.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.45(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.57–7.54(m,2H),7.48–7.45(m,2H),7.43–7.40(m,1H),7.31–7.29(m,1H),7.23–7.21(m,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.97(d,J＝3.3Hz,1H),5.75(dd,J＝17.9,8.8Hz,1H),5.02–4.98(m,1H),4.88–4.83(m,1H),4.69(dd,J＝13.9,6.0Hz,2H),4.13(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),2.95–2.90(m,1H),2.70–2.65(m,3H),2.38(s,3H),2.33(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),2.19(dd,J＝23.4,11.1Hz,1H),1.89–1.84(m,2H),1.68(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),1.49(qdd,J＝11.0,8.0,3.3Hz,6H),1.19–1.04(m,3H),0.97–0.85(m,3H)ppm。
HPLC纯度:91.55％。
实施例108
合成路线
化合物108-1的合成
将化合物100-6(0.1g,0.1mmol)、化合物1-4(0.02g,0.1mmol)、EDCI(0.03g,0.1mmol)以及HOAT(0.02g,0.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10mL二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.05mL,0.3mmol)。滴加完毕后，反应混合物升温至室温，并搅拌6小时。反应完全后，用5mL水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到纯化后的淡黄色固体化合物108-1(40mg,产率40％)。
MS(ESI,neg,ion)m/z:892.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.39(s,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.44(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,,1H),7.32(s,3H),7.20–7.18(m,1H),7.07(s,1H),6.98(d,J＝12.0Hz,2H),6.64(s,1H),6.01(s,1H),5.80–5.70(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.71(s,1H),4.61–4.53(m,1H),4.50(d,J＝12.0Hz,1H),4.17–4.15(m,1H),3.95(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.92(s,1H),2.62–2.53(m,1H),2.35–2.29(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.93(s,1H),1.82–1.74(m,1H),1.64(s,3H),1.51(s,1H),1.28(s,3H),1.16–1.09(m,2H),0.93–0.88(m,3H)ppm。HPLC纯度:92.40％。
实施例109
合成路线
步骤1：化合物109-3的合成
将化合物109-1(0.69g,4.0mmol)和化合物109-2(1g,4.0mmol)溶于20mL DMF溶液中，并其中加入加入K2CO3(1.0g,7.3mmol)。反应混合物升温至110℃反应过夜。反应结束后，加入10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩得橘黄色油状液体化合物109-3粗品，无需纯化直接进行下一步反应。
步骤2：化合物109-4的合成
将上一步反应所得化合物109-3(1.6g,4mmol)粗品溶于50mL冰乙酸中，然后加入铁粉(1.1g,20mmol)，反应混合物升温至110℃反应8小时。反应结束后，将反应体系冷却至室温，然后过滤。滤液浓缩后倒入1N的100mL盐酸溶液中，有固体析出，再过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得黄色固体化合物109-4(990mg，两步收率74％)。
步骤3：化合物109-5的合成
将化合物109-4(1g,3.1mmol)溶于100mL甲苯溶液中，室温搅拌下缓慢加入POCl3(939mg,6.1mmol)及N,N-二甲基苯胺(185mg,1.5mmol)。加完后，反应混合物回流5小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，然后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化，得浅黄色固体化合物109-5(0.8g,收率80％)。
步骤4：化合物109-7的合成
将化合物107-5(150mg,0.26mmol)溶于50mL DMF溶液中，并向其中加入化合物109-5(140mg,0.39mmol)和叔丁醇钾(88mg,0.79mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，用1N HCl溶液调节pH值至2-3，然后加入50毫升水稀释，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相，并合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体合物109-7(0.18g,收率77％)。
步骤5：化合物109-8的合成
将化合物109-7(339mg,0.38mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸去有机溶剂，得到白色固体化合物109-8(0.29g,收率90％)。
步骤6：化合物109-9的合成
将化合物109-8(110mg,0.13mmol)溶于50mL CH2Cl2中，加入化合物5-甲基异噁唑-3-羧酸(20mg,0.15mmol)、EDCI(32mg,0.17mmol)和HOAT(22mg,0.17mmol)，冰浴下加入DIPEA(54mg,0.42mmol)。然后将反应液升至室温搅拌4小时。反应结束后，减压除去有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物109-9(0.1g,收率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:895.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.40(s,1H),8.05(d,J＝6.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.39(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.11–7.07(m,1H),7.02–6.96(m,2H),6.24(d,J＝0.6Hz,1H),5.99(s,1H),5.77(dd,J＝17.2,9.5Hz,1H),5.08–4.97(m,1H),4.79(dd,J＝11.2,7.1Hz,2H),4.66(t,J＝8.1Hz,1H),4.09(dd,J＝11.5,3.9Hz,1H),3.87(s,3H),2.99–2.88(m,1H),2.77–2.64(m,3H),2.39(s,3H),2.36(dd,J＝16.9,8.5Hz,1H),2.28–2.15(m,1H),1.94–1.79(m,2H),1.56(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),1.53–1.48(m,3H),1.34(dd,J＝10.8,6.7Hz,3H),1.28(s,3H),1.20–0.95(m,2H)ppm。
HPLC纯度:97.04％。
实施例110
合成路线
步骤1:化合物110-2的合成
将化合物110-0(3.3g,15mmol)、化合物110-1(2.5g,15mmol)、Pd(PPh3)4(0.6g,0.5mmol)和K2CO3(10g,72mmol)加入到THF(150mL)和水(15mL)的混合溶剂中，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，再过滤，然后减压浓缩，得到黄色固体化合物110-2(3.3g，产率：83％)。
步骤2:化合物110-4的合成
将化合物110-2(1.0g,3.8mmol)以及化合物110-3(0.8g,5mmol)溶解在20mL DMF中，并向其中加入K2CO3(1.0g,7.2mmol)。加完后，反应混合物回流过夜。反应完后，将反应体系冷却至室温，再加入100mL EtOAc稀释，然后用100mL H2O冲洗两次，随后用50mL饱和食盐水冲洗一次。分离的有机相用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到黄色固体化合物110-4(1.5g,产率：96％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物110-5的合成
将化合物110-4(1.5g,3.6mmol)溶解在30mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(0.7g,10mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应体系冷却至室温，然后过滤去除固体，将1N HCl溶液滴加入所得滤液中，析出大量白色固体，再过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到目标化合物110-5(1.2g,产率：94％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+H]+
步骤4：化合物110-6的合成
将化合物110-5(0.5g,1.4mmol)加入到15mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.5g,3mmol)，然后再缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.08g,0.6mmol)。反应混合物升温至110℃，反应6小时。TLC监测反应，反应完全后，反应混合物冷却至0℃，然后减压浓缩，所得混合物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体化合物110-6(0.4g,产率：76％)。
步骤5：化合物110-7的合成
将化合物110-6(0.2g,0.54mmol)溶于DMF(20mL)中，并向其中加入化合物107-5(0.15g,0.26mmol)和叔丁醇钾(0.06g,0.53mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应混合物用1N HCl调pH 2-3，再加入50毫升水稀释，然后用乙酸乙酯萃取水相(20mL×3)，并合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得浅黄色固体化合物110-7(0.23g，收率96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:904.3[M+H]+。
步骤6：化合物110-10的合成
将化合物110-7(0.23g,0.25mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸/乙酸乙酯溶液20毫升。反应混合物在室温下搅拌2个小时，然后过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述反应所得固体、化合物110-9(0.04g,0.31mmol)、EDCI(0.07g,0.36mmol)以及HOAT(0.05g,0.37mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.15mL,0.86mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后减压下除去有机溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物110-10(0.15g，产率63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:913.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.33–7.27(m,3H),7.23–7.20(m,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),7.11–7.05(m,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.97(s,1H),5.74(dd,J＝17.3,9.4Hz,1H),5.03–4.96(m,1H),4.83–4.73(m,2H),4.64(t,J＝8.1Hz,1H),4.07(dd,J＝11.5,3.9Hz,1H),3.92(s,3H),2.94–2.86(m,1H),2.75–2.61(m,3H),2.37(s,3H),2.33(dd,J＝17.2,8.7Hz,1H),2.20(d,J＝8.6Hz,1H),1.87–1.79(m,2H),1.52–1.45(m,3H),1.17–1.05(m,3H),0.96–0.78(m,6H)ppm。
实施例111
合成路线
步骤1:化合物111-2的合成
将化合物111-0(3.3g,15mmol)、化合物111-1(2.5g,15mmol)、Pd(PPh3)4(0.6g,0.5mmol)和K2CO3(10g,72mmol)悬浮在THF(150mL)和水(15mL)的混合溶剂中。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相用50毫升饱和氯化钠洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物111-2(3.3g，产率：83％)。
步骤2:化合物111-4的合成
将化合物111-2(1.0g,3.8mmol)以及化合物111-3(0.85g,4.7mmol)溶解在20mLDMF中，并向其中加入K2CO3(1.0g,7.2mmol)。加完后，反应混合物回流过夜。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，再加入100mL EtOAc稀释，然后用100mL H2O冲洗(10mL×2)，再用50mL饱和食盐水冲洗一次。分离的有机相用无水Na2SO4干燥，再过滤，然后减压下除去有机溶剂，得到黄色固体化合物111-4(1.5g,产率：93％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物111-5的合成
将化合物111-4(1.5g,3.5mmol)溶解在30mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(0.7g,10mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，过滤去除固体，将50毫升1N HCl溶液滴加到所得滤液中，析出大量白色固体，再过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物111-5(1.3g,产率：100％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366[M+H]+
步骤4：化合物111-6的合成
将化合物111-5(0.5g,1.4mmol)加入到15mL甲苯中，氮气保护下加入三氯氧磷(0.5g,3mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.08g,0.6mmol)，反应混合物升温至110℃，并反应6小时。反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，然后减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得浅黄色固体化合物111-6(0.12g,产率：23％)。
步骤5：化合物111-7的合成
将化合物111-6(0.12g,0.31mmol)溶于DMF(20mL)中，并向其中加入化合物107-5(0.12g,0.21mmol)和叔丁醇钾(0.06g,0.53mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，用1N HCl水溶液调节反应混合物pH值至2-3，再加入50毫升水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得浅黄色固体化合物111-7(0.1g，收率51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:916[M+H]+。
步骤6：化合物111-10的合成
将化合物111-7(0.1g,0.11mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时，然后过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，再真空干燥。
将上述干燥所得固体、化合物111-9(0.02g,0.16mmol)、EDCI(0.03g,0.16mmol)和HOAT(0.02g,0.15mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相。有机相用10毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物111-10(77mg，产率83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:925[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.42–7.36(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.94(d,J＝3.3Hz,1H),5.74(d,J＝9.4Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.86–4.79(m,1H),4.64(t,J＝7.8Hz,1H),4.57(d,J＝11.4Hz,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),2.97–2.85(m,1H),2.70–2.57(m,3H),2.39(s,3H),2.35–2.27(m,1H),2.12(d,J＝11.7Hz,1H),1.93–1.83(m,2H),1.50–1.45(m,3H),1.18–1.04(m,3H),0.95–0.80(m,6H)ppm。
实施例112
合成路线
化合物112-2的合成
将化合物109-7(0.21g,0.24mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时，然后过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗一次，再真空干燥。
将上述干燥所得固体、化合物112-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)和HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。有机相用10毫升饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压下浓缩滤液，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物112-2(0.14g，产率64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:894[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),7.92(s,1H),7.56–7.46(m,3H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.29–7.26(m,2H),7.20–7.11(m,2H),7.02–6.93(m,4H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.04(s,1H),5.76–5.64(m,1H),5.05–4.94(m,1H),4.60(t,J＝7.7Hz,1H),4.54–4.40(m,2H),4.08(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.70–2.57(m,2H),2.51–2.42(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.06–1.90(m,2H),1.88–1.71(m,4H),1.56–1.47(m,4H),1.12–1.04(m,2H),0.90–0.82(m,3H)ppm。
实施例113
合成路线
步骤1：化合物113-2的合成
将化合物113-0(3.3g,15mmol)、113-1(2.3g,15mmol)、Pd(PPh3)4(0.6g,0.5mmol)和K2CO3(10g,75mmol)加入到THF(150mL)和水(15mL)混合溶剂中，反应混合物在氮气保护及室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相用40毫升饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩，得到黄色固体化合物113-2(3.1g，产率：84％)。
步骤2：化合物113-4的合成
将化合物113-2(0.8g,3.2mmol)以及化合物113-3(0.75g,4mmol)溶解在20mL DMF中，并向其中加入K2CO3(0.9g,7mmol)。加完后，反应混合物回流，过夜。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，再加入100mL EtOAc稀释，然后用H2O洗涤(100mL×2)，再用50mL饱和食盐水冲洗一次。分离的有机相用无水Na2SO4干燥，然后过滤，最后减压浓缩，得到黄色固体化合物113-4(1.3g,产率：97％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤3：化合物113-5的合成
将化合物113-4(1.3g,3.1mmol)溶解在20mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(0.8g,5mmol)，反应混合物升温至115℃，并搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤并去除固体，将50毫升1N HCl溶液滴加入所得滤液中，析出大量白色固体，过滤，所得白色固体在真空条件下干燥，得到化合物113-5(1.0g,产率：90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352[M+H]+。
步骤4：化合物113-6的合成
将化合物113-5(0.5g,1.4mmol)加入到15mL甲苯中，氮气保护下，加入三氯氧磷(0.5g,3mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.08g,0.6mmol)。反应混合物升温至110℃，反应6小时。反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体产物113-6(0.35g,产率：66％)。
步骤5：化合物113-7的合成
将化合物113-6(0.2g,0.54mmol)溶于DMF(20mL)中，并向其中加入化合物107-5(0.2g,0.35mmol)和叔丁醇钾(0.08g,0.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，用1N HCl水溶液调节反应混合pH值至2-3，再加入50毫升水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得浓缩物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得浅黄色固体113-7(0.25g，收率78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:902.3[M+H]+。
步骤6：化合物113-10的合成
将化合物113-7(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌2个小时，然后过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，并真空干燥。
将干燥后所得固体、化合物113-9(0.03g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)和HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，再加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，并用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相。有机相用20毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得浓缩物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物113-10(0.17g，产率78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:911.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),7.28–7.26(m,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.07(s,1H),5.90(s,1H),5.80–5.69(m,1H),5.03–4.95(m,1H),4.88–4.76(m,2H),4.68(t,J＝8.1Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.94–2.87(m,1H),2.77–2.58(m,3H),2.39–2.33(m,1H),2.29(s,3H),1.87–1.79(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.49(m,4H),1.20–1.02(m,3H),0.90–0.81(m,4H)ppm。
实施例114
合成路线
化合物114-2的合成
将化合物109-7(0.16g,0.18mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液20毫升，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，然后将所得固体放置真空干燥。将上述干燥后所得固体、化合物114-1(0.02g,0.2mmol)、EDCI(0.04g,0.2mmol)以及HOAT(0.03g,0.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。加完后，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，然后合并有机相。有机相用10毫升饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物114-2(0.15g，产率89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:922[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.37–7.34(m,2H),7.32–7.29(m,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.09(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.02(s,1H),5.78–5.70(m,1H),5.05–4.98(m,1H),4.69–4.60(m,3H),4.49–4.43(m,1H),4.11(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.96–2.86(m,1H),2.67–2.61(m,2H),2.60–2.53(m,1H),2.37(q,J＝8.6Hz,1H),2.07–2.03(m,1H),1.94–1.90(m,2H),1.80–1.75(m,1H),1.64–1.61(m,1H),1.53–1.44(m,11H),1.16–1.08(m,2H),0.95–0.85(m,3H)ppm。
实施例115
合成路线
步骤1：化合物115-2的合成
将化合物115-0(2.7g,12mmol)、化合物115-1(1.5g,11mmol)、H2O(15mL)，甲苯(30mL)、甲醇(30mL)、乙酸钾(3g,21.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.5g,0.4mmol)加入到圆底烧瓶中。氮气保护下，反应混合物升温至100℃，并搅拌5小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，减压下旋干有机溶剂。然后加入50mL水和50mL乙酸乙酯稀释，然后分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用50mL饱和食盐水冲洗一次，再用无水Na2SO4干燥，然后过滤，滤液于减压下浓缩。所得粗产物物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到浅黄色固体化合物115-2(2.0g,产率：79％)。
步骤2：化合物115-3的合成
将化合物115-2(2g,8.6mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(3g,12.7mmol)、二苯基-2-吡啶膦(3.5g,13mmol)和异丙醇(4mL,6.1mmol)溶解在100mL THF中。反应混合物在室温下搅拌8小时，反应完全后，减压下除去有机溶剂。所得残留物经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到浅黄色固体化合物115-3(2.0g,产率：79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.0[M+H]+。
步骤3：化合物115-5的合成
将化合物115-3(2.3g,8.4mmol)以及化合物115-4(1.8g,11.0mmol)溶解在40mLDMF中，并向其中加入K2CO3(4g,28.6mmol)，加完后，反应混合物升温至90℃反应过夜。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，并加入100mL EtOAc稀释，然后用H2O洗涤(50mL×2)，再用50mL饱和食盐水冲洗一次。分离的有机相用无水Na2SO4干燥，然后过滤，所得滤液于减压浓缩，得到黄色固体化合物115-5(3g,产率：84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.2[M+H]+。
步骤4：化合物115-6的合成
将化合物115-5(3.2g,7.5mmol)溶解在60mL冰醋酸中，然后加入还原铁粉(2g,45mmol)。反应混合物升温至115℃，搅拌3小时，反应完全后，冷却至室温，过滤去除固体，将100毫升1N HCl溶液滴加到所得滤液中，析出大量白色固体，再过滤，滤饼用50毫升水冲洗一次，所得白色固体在真空条件下干燥，得到白色固体化合物115-6(2.7g,产率：99％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]+。
步骤5：化合物115-7的合成
将化合物115-6(0.5g,1mmol)加入到10mL甲苯中，氮气保护下，再加入三氯氧磷(0.5mL,5mmol)，然后缓慢加入N,N-二甲基苯胺(0.1mL,0.8mmol)。加完后，反应混合物升温至110℃，反应6小时，反应完全后，冷却至0℃，减压下除去有机溶剂，所得混合物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)纯化，得到浅黄色固体产物115-7(0.472g,产率90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+H]+。
步骤6：化合物115-9的合成
将叔丁醇钾(0.30g,3mmol)，化合物115-7(0.47g,1.2mmol)和化合物115-8(0.5g,0.9mmol)加入到15毫升无水DMF中，加完后，反应混合物升温至40℃，搅拌4小时，反应完全后，用20毫升水淬灭反应，然后分液。水相用20毫升乙酸乙酯冲洗一次，然后用1N盐酸溶液调节其pH值至4左右，再用20毫升乙酸乙酯萃取三次，并合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液于减压下浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物115-9(0.37g,产率：50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:914.4[M+H]+。
步骤7：化合物115-10的合成
将化合物115-9(0.19g,0.24mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液2毫升，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，将反应混合物过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。
将干燥后的固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.04g,0.3mmol)、EDCI(0.13g,0.6mmol)和HOAT(0.09g,0.66mmol)加入到圆底烧瓶中，然后加入10毫升二氯甲烷，冷却至0℃，再加入DIPEA(0.2mL,1mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，并用二氯甲烷取(10mL×2)，合并有机相。有机相用10毫升饱和食盐水冲洗一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液于减压下浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物115-10(0.131g,产率86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:923.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.48(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.22–7.18(m,2H),7.14(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.09–7.05(m,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(s,1H),5.98(s,1H),5.76(dd,J＝17.4,9.2Hz,1H),5.01(dd,J＝11.9,6.6Hz,1H),4.86–4.79(m,2H),4.67(t,J＝8.1Hz,1H),4.59(dq,J＝12.1,6.1Hz,1H),4.08(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),2.96–2.90(m,1H),2.76–2.64(m,3H),2.39–2.34(m,4H),2.28–2.22(m,1H),1.84(dd,J＝14.4,7.0Hz,2H),1.67(t,J＝8.6Hz,1H),1.58–1.55(m,1H),1.53–1.47(m,3H),1.44(d,J＝11.9Hz,2H),1.38(d,J＝4.6Hz,4H),1.21–1.05(m,3H),0.96–0.88(m,3H)ppm。
实施例116
合成路线
步骤1：化合物116-2的合成
将化合物116-1(5g,30.101mmol)加入圆底烧瓶中，并向其中加入冰醋酸(50mL)和浓硫酸(10mL)。反应液升温至100℃搅拌8小时。反应完全后，加入100毫升水稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后合并有机相。有机相用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液于减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到黄色固体化合物116-2(3.5g，产率63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185.1[M+H]+。
步骤2：化合物116-3的合成
将化合物116-2(6.08g,33.0mmol)加入到100毫升甲苯中，然后加入劳森试剂(6.88g,16.5mmol)，反应液升温至120℃回流2小时，反应完全后，将反应液冷却至室温，然后减压旋干有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，纯化后得到黄色固体化合物116-3(5g，产率76％)。
步骤3：化合物116-4的合成
将化合物116-3(4.11g,20.5mmol)加入到100毫升乙醇中，然后加入1-溴-3-甲基-丁-2-酮(6.21g,22.6mmol)，反应液回流10小时，反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)纯化，得到黄色固体化合物116-4(3g，产率55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.1[M+H]+。
步骤4：化合物116-6的合成
将化合物116-5(2.3g,14mmol)、化合物116-4(3.3g,12mmol)溶于DMF(200mL)中，并向其中加入K2CO3(3.1g,22mmol)。加完后，反应混合物升温至120℃反应过夜。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，然后加入200毫升水淬灭反应，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后减压浓缩，得到橘黄色油状液体化合物116-6(4.0g，收率78％)，直接进行下一步反应。
步骤5：化合物116-7的合成
将步骤4所得化合物116-6(5g,12.01mmol)粗品溶于冰乙酸(20mL)中，并向其中加入铁粉(3.3g,59mmol)。反应混合物升温至110℃反应3小时。反应结束后将反应液冷却至室温，并过滤。将所得滤液倒入1N盐酸(50mL)溶液中，析出白色固体，然后过滤，滤饼用水洗涤，所得固体于真空干燥，得到黄色固体化合物116-7(3g，产率71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.9[M+H]+。
步骤6：化合物116-8的合成
将化合物116-7(3g,8.465mmol)加入到甲苯(100mL)中，搅拌下缓慢加入POCl3(2.6g,17mmol)及N,N-二甲基苯胺(512mg,4.22mmol)，加完后，反应混合物回流5小时。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化，得到浅黄色固体化合物116-8(2.8g，收率89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.8[M+H]+。
步骤7：化合物116-9的合成
将化合物107-5(686mg,1.206mmol)溶于DMF(50mL)中，并向其中加入化合物116-8(500mg,1.341mmol)和叔丁醇钾(451mg,4.0192mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，用1N HCl水溶液调节反应混合物pH值至2-3左右，然后加入50毫升水稀释，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到浅黄色固体化合物116-9(0.8g，产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:905.4[M+H]+。
步骤8：化合物116-10的合成
将化合物116-9(500mg,0.55mmol)溶于5N HCl乙酸乙酯溶液(10mL)中，反应混合物在室温下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩,得白色固体化合物116-10(0.4g，产率90％)。
步骤9：化合物116-11的合成
将化合物116-10(100mg,0.12mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，并向其中加入化合物5-甲基异噁唑-3-羧酸(16mg,0.13mmol)、EDCI(27mg,0.14mmol)和HOAT(19mg,0.14mmol)，冰浴下，再加入DIPEA(47mg,0.36mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到浅黄色固体化合物116-11(0.09g，产率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:914.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(ddd,J＝15.9,11.1,6.4Hz,2H),6.88(s,1H),6.26(s,1H),6.02(s,1H),5.77(dd,J＝17.2,8.9Hz,1H),5.11–4.97(m,1H),4.88–4.72(m,2H),4.65(t,J＝8.0Hz,1H),4.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.17(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.93(d,J＝4.3Hz,1H),2.82–2.60(m,3H),2.45–2.29(m,4H),2.27–2.18(m,1H),1.89–1.83(m,2H),1.69(s,1H),1.58(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),1.54–1.43(m,4H),1.37(d,J＝6.8Hz,5H),1.28(s,3H),1.19–1.09(m,2H),0.97–0.86(m,2H)ppm。
实施例117
合成路线
化合物117-1的合成
将化合物109-7(0.34g,0.38mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液2毫升，反应液在室温下反应两小时。反应完全后，过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。
将上述反应干燥后所得固体以及化合物117-0(0.1g,0.56mmol)、EDCI(0.10g,2.5mmol)和HOAT(0.16g,2.5mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,10mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷(20毫升×2)萃取，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1)纯化，得到白色固体化合物117-1为(0.145g,产率39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:923.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.20–7.13(m,4H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.89(s,1H),5.74(dd,J＝17.7,8.7Hz,1H),5.38(dt,J＝13.0,6.4Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.73(ddd,J＝27.5,21.8,9.4Hz,3H),4.09(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.94(ddd,J＝12.8,8.1,4.9Hz,1H),2.71–2.61(m,3H),2.37(dd,J＝17.0,8.4Hz,1H),2.09(dd,J＝20.0,14.9Hz,2H),1.94–1.89(m,2H),1.72(s,1H),1.51(ddd,J＝41.3,24.0,7.9Hz,8H),1.39–1.35(m,2H),1.18–1.09(m,3H),0.96–0.87(m,3H)ppm。
实施例118
合成路线
步骤1：化合物118-1的合成
将化合物99-3(0.4g,0.6mmol)、化合物109-5(4.25g,1.3mmol)、叔丁醇钾(0.3g,3mmol)和DMF(20mL)加入到反应瓶中，反应液升温至50℃搅拌过夜。待反应完全后，加入1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝4:1)纯化，得到淡黄色色固体化合物118-1(0.40g，产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.3[M+H]+
步骤2：化合物118-2的合成
将化合物118-1(0.3g,0.3mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的盐酸异丙醇溶液5毫升，室温搅拌两小时。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗，然后将所得固体真空干燥。
将上述反应干燥后所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.1g,0.7mmol)、EDCI(0.2g,1mmol)和HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷取(20毫升×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物118-2(0.081g,产率20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:909.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.07(m,4H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),6.24(s,1H),5.99(s,1H),5.76(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),5.03(t,J＝9.3Hz,1H),4.81(d,J＝11.0Hz,2H),4.67(t,J＝8.0Hz,1H),4.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(d,J＝28.2Hz,3H),2.70(s,3H),2.38(s,3H),2.22(d,J＝10.4Hz,2H),1.88–1.75(m,3H),1.53(d,J＝10.6Hz,6H),1.35(d,J＝5.2Hz,2H),0.99–0.65(m,6H)ppm。
实施例119
合成路线
步骤1：化合物119-1的合成
将化合物99-3(0.18g,0.31mmol)、化合物104-4(0.14g,0.46mmol)、叔丁醇钾(0.15g，1.3mmol)和DMF(20mL)加入反应瓶中，反应液升温至50℃搅拌过夜。待反应完全后，加入1mol/L盐酸(20mL)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，将所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝4:1)纯化，得到淡黄色色固体化合物119-1(0.10g，产率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:852.9[M+H]+。
步骤2：化合物119-2的合成
将化合物119-1(0.1g,0.1mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的盐酸异丙醇溶液5毫升，反应液在室温搅拌两小时。反应完全后，过滤，滤饼用5毫升乙酸乙酯冲洗，然后将所得固体真空干燥。
将上述干燥后的固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.05g,0.3mmol)、EDCI(0.07g,0.4mmol)和HOAT(0.05g,0.4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20毫升×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到白色固体化合物119-2(0.057g,产率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:861.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(s,2H),7.34(d,J＝32.4Hz,1H),7.22(d,J＝6.5Hz,1H),7.15–6.98(m,4H),6.78(d,J＝1.7Hz,1H),6.69–6.63(m,1H),6.26(s,1H),5.95(s,1H),5.74(dd,J＝17.2,8.6Hz,1H),5.04(d,J＝9.5Hz,1H),4.80–4.65(m,3H),4.53(dd,J＝11.7,5.8Hz,1H),4.09(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(s,4H),3.67(s,2H),3.61(s,3H),3.05(dd,J＝136.9,60.9Hz,5H),2.75–2.61(m,4H),2.39(s,3H),2.32(d,J＝8.7Hz,1H),2.20(d,J＝11.7Hz,1H),2.03(dd,J＝25.0,18.3Hz,1H),0.89(t,J＝6.6Hz,6H)ppm。
实施例120
合成路线
步骤1：化合物120-2的合成
将化合物99-3(0.4g,0.7mmol)、化合物120-1(0.3g,1mmol)、叔丁醇钾(0.15g,1.3mmol)和DMF(20mL)加入反应瓶中，升温至50℃搅拌过夜。待反应完全后，加入1mol/L盐酸(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝4:1)纯化，得到化合物120-2为淡黄色色固体(0.35g，产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:824.8[M+H]+。
步骤2：化合物120-3的合成
将化合物120-2(0.2g,0.3mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的盐酸/异丙醇溶液5毫升，反应混合物物在室温下搅拌，直至没有气体放出时反应结束。反应完后，将反应混合物过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。
将上述所得固体、化合物5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.08g,0.6mmol)、EDCI(0.14g,0.73mmol)以及HOAT(0.1g,0.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用二氯甲烷取(20mL×2)，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化，得到化合物120-3为白色固体(0.165g,产率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:833.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.36(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.16(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.10–7.02(m,3H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.68(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.21(s,1H),5.95(s,1H),5.75(dd,J＝17.4,8.9Hz,1H),5.01(t,J＝9.3Hz,1H),4.82(dd,J＝16.1,10.0Hz,2H),4.65(t,J＝8.1Hz,1H),4.08(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.77–2.64(m,3H),2.38–2.32(m,4H),2.29–2.24(m,1H),2.04(d,J＝14.5Hz,1H),1.83–1.76(m,3H),1.65(d,J＝11.0Hz,1H),1.54–1.51(m,3H),1.47–1.37(m,3H),1.31(dd,J＝25.1,13.3Hz,3H),0.94–0.75(m,3H)ppm。
生物学活性
1)HCV NS3/4A蛋白酶抑制分析
采用基于荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer,FRET)技术的SensoLyte520HCV蛋白酶检测试剂盒(Anaspec)对HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂进行高通量筛选。在5-FAM/QXL520FRET底物肽中，5-FAM的荧光被QXL520淬灭。5-FAM/QXLTM520FRET底物肽含有HCV NS3/4A蛋白酶裂解位点，能够被HCV NS3/4A蛋白酶裂解为两个独立的片段，5-FAM的荧光恢复，能够在Ex/Em＝490/510nm条件下检测。
通过检测5-FAM荧光信号强度的变化，来评价化合物对HCV NS3/4A蛋白酶的抑制效果。实验过程简述如下，将化合物溶解在DMSO中，充分混匀后配制成10mM的母液，用含DTT的Assay buffer进行稀释，1μM作为药物测试的起始浓度，3倍梯度稀释，10个稀释点，取3μl梯度稀释的化合物加入到384孔板中，各孔DMSO终浓度为1％。然后，加3μl HCV NS3/4A重组蛋白酶基因型1a(Anaspec)或HCV NS3/4A重组蛋白酶基因型1b(Anaspec)到384孔板中，各孔酶终浓度为0.25ng/μl。设置阳性化合物对照、阴性对照和底物对照。将384孔板置于25℃培养箱中孵育15min进行酶学反应，同时将底物溶液置于同样温度下孵育。15min后，每孔加入50倍稀释的FRET底物肽，温和震荡1min混匀。立刻置于PHERAstar FS多功能酶标仪(BMGLabtech)中，在Ex/Em＝490/520nm条件下动力学法检测荧光强度，每1min记录一次数据，连续检测30min。采用GraphPad Prism软件对结果进行处理，计算化合物对HCV NS3/4A酶抑制的IC50值。化合物对NS3/4A蛋白酶基因型1a和1b的IC50结果如表2所示。
表2
| 实施例编号 | 1a(nM) | 1b(nM) | 实施例编号 | 1a(nM) | 1b(nM) |
| 实施例2 | 3.6 | N/A | 实施例16 | 38.4 | N/A |
| 实施例3 | 1.7 | N/A | 实施例17 | 69.2 | 35.6 |
| 实施例4 | 10.8 | N/A | 实施例18 | 8.9 | N/A |
| 实施例5 | 7.5 | N/A | 实施例19 | 3.7 | N/A |
| 实施例7 | 66.4 | N/A | 实施例20 | 29.2 | N/A |
| 实施例8 | 17.6 | 16.8 | 实施例21 | 6.3 | N/A |
| 实施例9 | 1.9 | N/A | 实施例22 | 6.7 | N/A |
| 实施例10 | 4.4 | N/A | 实施例23 | 14.8 | N/A |
| 实施例11 | 12.5 | N/A | 实施例24 | 16 | N/A |
| 实施例12 | 7.3 | 14.3 | 实施例29 | 15.1 | 8.5 |
| 实施例13 | 4.8 | N/A | 实施例30 | 15.6 | N/A |
| 实施例14 | 6.5 | 12.3 | 实施例31 | 10.6 | N/A |
| 实施例15 | 60.8 | N/A | 实施例32 | 6.9 | N/A |
N/A：表示没有进行相关监测
2)HCV亚基因组复制子分析
采用带有HCV亚基因组复制子的两个稳转细胞系进行化合物的活性测试：一个细胞系来源于HCV基因型1a，一个细胞系来源于HCV基因型1b。该复制子结构在Science,1999,285(5424):110-3和J.VIROL,2003,77(5):3007-19上均有报道。复制子结构为双顺反子亚基因组复制子，第一顺反子具有荧光素酶报告子和新霉素磷酸转移酶(neo)选择性标记。第二顺反子为加入适应性突变的HCVNS3-NS5B编码区。HCV基因型1a复制子NS3-NS5B编码区来源于HCV的H77株(1a-H77)，适应性突变为E1202G、K1691R、K2040R和S2204I。HCV基因型1b复制子NS3-NS5B编码区来源于HCV的Con1株(1b-Con1)，适应性突变为E1202G、T1280I和S2204I。
通过检测荧光素酶报告基因的活性，来评价化合物对HCV复制的抑制效果。实验方法简述如下，将含有HCV基因型1a(1a-H77)和基因型1b(1a-Con1)复制子的稳转细胞Huh7-H77和Huh7-Con1b接种至含96孔板，接种体积为125μl，密度为8000个细胞/孔。16-24h后，采用3倍梯度稀释，11个稀释点的稀释方法将化合物稀释至合适的浓度，用PODTM810微孔板预处理***将稀释后的化合物加到96孔板中，各孔的DMSO终浓度为0.5％。在37℃，5％CO2的CO2恒温培养中孵育72h后，向每孔中加入40μl的荧光素酶检测试剂(Promega Bright-Glo)，5min后，用化学发光检测***(Envision)进行检测。采用GraphPad Prism软件对实验结果进行处理，计算化合物对HCV复制子抑制的EC50。化合物对HCV基因型1a和基因型1b复制子的EC50结果如表3所示。
表3
| 实施例编号 | 1b(nM) | 1a(nM) | 实施例编号 | 1b(nM) | 1a(nM) |
| 实施例2 | 25.84 | 45.41 | 实施例36 | 14.22 | 25.89 |
| 实施例3 | 11.13 | 9.19 | 实施例37 | 62.79 | 54.78 |
| 实施例8 | 16.07 | 28.11 | 实施例44 | 18.2 | 60.3 |
| 实施例9 | 9.40 | 32.83 | 实施例47 | 67.4 | 44.4 |
| 实施例12 | 30.7 | 76.77 | 实施例52 | 32.1 | 47.3 |
| 实施例19 | 11.87 | 33.83 | 实施例56 | 40.3 | 37.8 |
| 实施例21 | 38.76 | 89.28 | 实施例66 | 26.3 | 23.5 |
| 实施例23 | 18.63 | 37.69 | 实施例67 | 7.3 | 13.5 |
| 实施例27 | 28.8 | 46.4 | 实施例68 | 22.2 | 7.4 |
| 实施例28 | 20.3 | 29.0 |
化合物对HCV NS3/4A蛋白酶抑制的IC50结果及对HCV复制子抑制的EC50结果，结合分子对接模拟结果，说明化合物能够特异性抑制HCVNS3/4A蛋白酶，具有良好的抗病毒效果。
3)大鼠PK筛选试验：
试验方法：取250-300g雄性SD大鼠分为两组，每组3只，分别通过静脉和灌胃给予雄性大鼠待测化合物，在24h内采血8～9个时间点，根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000或Agilent 6430型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。化合物在大鼠体内PK实验结果见表4所示。
表4
N/A：表示没有进行相关监测
结论：本发明的化合物其暴露量、半衰期以及清除率较已报道的化合物(ABT-450)具有较明显的优势。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
2.一种药物组合物，其中所述的药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂；其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
5.根据权利要求1所述的化合物或权利要求2-4中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
6.根据权利要求1所述的化合物或权利要求2-4中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、或治疗患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
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