CN1156276C - 茶黄素的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种茶黄素(theaflavins,TFs)在制备预防或治疗高血脂症的保健品或药品的应用,该茶黄素为茶黄素(theaflavin,TF1),茶黄素-3-单没食子酸脂(theaflavin-3-gallate,TF2A),茶黄素-3′-单没食子酸脂(theaflavin-3′-gallate,TF2B),茶黄素-3,3′-双没食子酸脂(theaflavin-3,3′-digallate,TF3)四个单体中的一种或它们的任意组合。
Description
技术领域
本发明涉及一种茶黄素的新的药物用途,特别涉及其在制备预防或治疗高血脂症的保健品或药品中的应用。
发明背景
高脂血症是指血清中总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白-胆固醇水平单项或多项超过正常值范围,是心血管类疾病的首要的病因,是当今社会的常见病。高脂血症易产生动脉粥样硬化,其结果是导致高血压、冠心病、中风、肾衰等临床疾病。高脂血症的发生与饮食、遗传、环境、生活方式密切相关,有效降低血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白-胆固醇水平可显著降低冠心病的发生率和死亡率。目前临床上化学类降脂药主要有他汀、贝特、树脂、丙丁酚等几大类,它们均存在一定的缺陷,特别是安全性差,2001年西立伐他汀因使用者发生横纹肌溶解致死而撤下市场,其它一些他汀类药物也存在同样的问题;市场上使用的天然调酯药品大部分有效成分复杂而未知,保健品中大部分降脂产品的疗效没有经过科学而严格的临床试验如进行双盲、安慰剂平行对照的科学试验证实。因此人们一直有兴趣寻找一种安全而有效的调脂新药。
茶叶是用Camellia sinensis的叶子干制而成,是人们的常见饮品,每年有30亿吨的茶叶被人们生产和消耗掉。国际上有关茶叶与健康的研究很多,主要集中在肿瘤和心血管方面,有报道茶叶具有降血脂的作用,受试产品是绿茶、红茶、乌龙茶或茶多酚,如1986年日本keiichiro等报道了茶叶中儿茶素对高胆固醇伺养的SD大鼠具有降血脂的功能,市场上已有茶多酚的降酯产品,如“心脑健”,但因茶多酚的降酯效果不明显,需添加其它中药成分增强其疗效。
有关茶叶提取物的研究主要集中在茶多酚上,茶黄素单体的研究相比较少,有报导茶黄素单体具有抗氧化和抗肿瘤作用,未见其作为降血脂的用途报道,孙刘根申请的有关茶色素的生产方法及药物用途的中国专利和WO专利(CN 93110413,WO 9908674等)所保护的茶色素为茶褐素、茶红素和茶黄素的混合物,其茶黄素的含量仅为1-3%,其它主要是茶褐素和茶红素,但它们均为高聚物,化学结构未知,尚不能对茶褐素和茶红素精确定量,江西绿色工业集团根据此专利生产的茶色素胶囊也已在市场上销售,提到此混合物具有降血脂的功效,但还不清楚茶色素中明确具有降血脂的成分,而且服用剂量大,一日为375mg~1125mg。
发明内容
本发明提供了一种茶黄素在制备预防或治疗高血脂症的保健品或药品中的应用。通过动物实验发现,本发明提供的茶黄素的调脂作用,特别是其降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三脂水平的作用,较其它茶提物如儿茶素的作用强。通过严格规范的双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,也证实了本发明提供的茶黄素产品对高血脂病人的降脂作用,并且具有高度的耐受性和安全性。
本发明提供的茶黄素的通式如下:
其中:R1为H或G;R2为H或G;G为
茶黄素(theaflavins,TFs)的特征是:含有茶黄素(Theaflavin,TFl,当R1为H,R2为H时),茶黄素-3-单没食子酸脂(theaflavin-3-gallate,TF2A,当R1为G,R2为H时),茶黄素-3’-单没食子酸脂(theaflavin-3’-gallate,TF2B当R1为H,R2为G时),茶黄素-3,3’-双没食子酸脂(theaflavin-3.3’-digallate,TF3,当R1为G,R2为G时)四个单体中的一种或它们的任意组合,它们可表现出降血脂的活性,可以用于治疗高脂血症。
具体实施方式
本发明所指的茶黄素是由成对的儿茶素氧化聚合而成,存在二羟基苯骈酚酮结构(1’,2’-二羟基-3,4-苯骈卓酚酮),尤其指茶黄素(Theaflavin,TF1),茶黄素-3-单没食子酸脂(theaflavin-3-gallate,TF2A),茶黄素-3’-单没食子酸脂(theaflavin-3’-gallate,TF2B),茶黄素-3,3’-双没食子酸脂(theaflavin-3.3’-digallate,TF3)四个单体中的一种或它们的任意组合,其水溶液色橙黄,提纯结晶后为色泽金黄的结晶状粉末,在水中重结晶得橙黄色针状晶体,熔点237~240℃(分解),易溶于热水、乙酸乙脂、正丁醇、异丁基甲酮、甲醇等,溶液显很弱的酸性,在碱性溶液中有自动氧化的倾向,并随PH值的增加而加强。
茶黄素在红茶中的含量最高,是红茶茶汤的主要黄色色素,是衡量红茶品质的主要指标,红茶的茶黄素的含量一般为0.3%~1.5%,高的可达1.7%以上,但从红茶直接提取茶黄素的方法得率低,成本高,不适于工业化大批量生产,本发明提供了茶黄素工业化生产方法,其特征在于:
发酵:利用多酚氧化酶的酶促反应,并模拟红茶的发酵工艺将作为反应底物的游离的儿茶素单体或鲜绿茶叶中的儿茶素氧化催化为茶黄素;
粗纯化:通过离心和过滤将发酵液固液分离,液相用有机溶剂萃取,并用碱洗1~3次,有机相通过减压浓缩至干浸膏备用;
纯化:将步骤2得到的干浸膏用硅胶柱分离,用不同浓度的乙酸乙脂溶液进行洗脱,收集目标峰经浓缩干燥后即可得目标产物。
本发明利用了生物酶将反应底物氧化催化,将儿茶素聚合为茶黄素,通过分离、纯化得到茶黄素单体。药理试验证实茶黄素对哺乳动物有降血脂的活性。降血脂的活性是指哺乳动物使用茶黄素后血脂水平下降,并且血脂下降水平与茶黄素给与的量成一定的量效关系。
按照本发明,在应用此化合物或活性成分时,可通过任何一种的给药剂型给予哺乳动物作为预防和/或治疗高脂血症用,在制备成制剂过程中,将茶黄素作为主要活性成分,可加入赋形剂、防腐剂、粘合剂、矫味剂、崩结剂、润滑剂、溶剂、增稠剂、稳定剂等敷料混合,制成一种适于临床使用的剂型,如制成口服、注射等剂型(其中口服软胶囊为首选),用于药品、保健药品、保健食品和食品添加剂等领域。按照本发明还可将茶黄素与其它降血脂药联合使用或制备成复方制剂。茶黄素的给药剂量必须根据给药途径确定,一般成人(以70kg计)的每天给药剂量为50~500mg(通常在50~200mg之间)。
本发明制备的茶黄素的药品、保健药品、保健食品和食品副作用远小于西立伐他汀等化学药物,可长期使用,作为预防和/或治疗高脂血症与其相关的其它心血管疾病,如动脉粥状硬化、冠心病等。
下面的例子作为例举而不是为了限制。
实施例1
取茶多酚100公斤(含儿茶素98.6%,EGCG45.2%)投入多功能提取罐中,加入1000升PH6.4的磷酸盐缓冲液,加入10公斤的多酚氧化酶(发明人自己制备,从苹果中提取),加热到35.2℃,通氧,以10rpm速度搅拌,发应40分钟后,通入饱和水蒸气终止反应,将发酵液放入离心机离心,将上清液板材过滤,滤液以一比一的体积加入乙酸乙酯,充分搅拌,然后离心取上清液酯层,用等体积5.0%Na2CO3溶液洗脱三次,离心取酯层减压回收乙酸乙酯并浓缩至浸膏,取浸膏适量用硅胶柱分离,用40%的乙酸乙酯溶液洗脱,收集不同时间的峰浓缩后用无水乙醇多次重结晶,即可得到茶黄素、茶黄素-3-单没食子酸脂、茶黄素-3’-单没食子酸脂、 茶黄素-3,3’-双没食子酸脂单体,纯度分别为99.1%、98.7%、97.8%,99.3%,并经HPLC-MS连用确证其具体结构。
实施例2
取新鲜绿茶100公斤捣碎后投入多功能提取罐中,加入1000升PH6.4的磷酸盐缓冲液,加热到30℃,通氧,以10rpm速度搅拌,发应60分钟后,通入饱和水蒸气终止反应,将发酵液放入离心机离心,将上清液板材过滤,滤液以一比一的体积加入乙酸乙酯,充分搅拌,然后离心取上清液酯层,用等体积5.0%Na2CO3溶液洗脱三次,离心取酯层减压回收乙酸乙酯并浓缩至浸膏,取浸膏适量用硅胶柱分离,用40%的乙酸乙酯溶液洗脱,收集某一时段的峰浓缩后真空干燥后,即可得到99.3%茶黄素,含茶黄素46.8%、茶黄素-3-单没食子酸脂18.5%.、茶黄素-3’-单没子酸脂13.7%、茶黄素-3,3’-双没食子酸脂20.3%。
实施例3 茶黄素软胶囊的制备:
取2kg蜂蜡加入到油温80℃的橄榄油500kg中,搅拌均匀后,冷至40℃,将100kg的99.3%茶黄素混悬其中,搅拌均匀,使用加入钛粉的囊材,经挤压机制备软胶囊,每粒内容物装量700mg,含茶黄素75mg。
实施例4
本发明茶黄素对大鼠血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白(HDL-C)的影响。
将雄性SD大鼠90只,体重为100-130克,分笼饲养于恒温室内,房间的温度为22-24℃。同时,把90只大鼠随机分成9组,每组10只,分别喂给不同的饲料和固定量的水,其中TFl-1,TFl-2,TFl-3组分别给予茶黄素TF1纯品1mg/kg/d、2mg/kg/d、4mg/kg/d,TF2A-2,TF2B-2和TF3-2组分别给予茶黄素纯品TF2A、TF2B和TF3各2mg/kg/d。CA-1和CA-2组分别给予儿茶素1mg/kg/d、2mg/kg/d,饲料配方见表1。
表1 实验用大鼠饮食配方
成 分 | 组 别 | |||||||||
Control | TF1-1 | TF1-2 | TF1-3 | TF2A-2 | TF2B-2 | TF3-2 | CA-1 | CA-2 | ||
基础饲料 | 酪蛋白 | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% |
淀粉 | 47.5% | 47% | 46% | 45% | 46% | 46% | 46% | 46% | 46% | |
矿物质 | 4.5% | 4.5% | 4.5% | 4.5% | 4.5% | 4.5% | 4.5% | 4.5% | 4.5% | |
维生素 | 1.5% | 1.5% | 1.5% | 1.5% | 1.5% | 1.5% | 1.5% | 1.5% | 1.5% | |
葡萄糖 | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | 20% | |
猪油 | 5% | 5% | 5% | 5% | 5% | 5% | 5% | 5% | 5% | |
胆固醇 | 1.0% | 1.0% | 1.0% | 1.0% | 1.0% | 1.0% | 1.0% | 1.0% | 1.0% | |
mg/kg/d茶黄素 | TFl | --- | 1 | 2 | 3 | --- | --- | --- | --- | --- |
TF2A | --- | --- | --- | --- | 2 | --- | --- | --- | --- | |
TF2B | --- | --- | --- | --- | --- | 2 | --- | --- | --- | |
TF3 | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 2 | --- | --- | |
儿茶素mg/kg/d | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 1 | 2 |
将上述饲料连续喂养大鼠8周,末次给药前禁食12小时,给药后1小时采血测定各项血脂。结果见表2
表2 本发明茶黄素纯品对大鼠血脂(mg/dL)的影响(
X±SD)
组 别 | |||||||||
Control | TF1-1 | TF1-2 | TF1-3 | TF2A-2 | TF2B-2 | TF3-2 | CA-1 | CA-2 | |
TG | 120.2±14.4 | 108.1±13.82 | 97.4±11.61 | 87.7±12.21 | 95.7±10.51 | 96.2±10.21 | 95.36±9.21 | 113.9±12.03 | 106.7±10.52 |
TC | 131.3±10.0 | 116.3±8.21 | 101.3±7.91 | 90.8±7.11 | 97.3±8.41 | 97.8±8.51 | 95.5±7.41 | 123.1±8.13 | 113.2±11.13 |
LDL | 54.9±3.4 | 45.6±3.11 | 34.6±3.71 | 25.3±2.21 | 32.2±3.71 | 32.4±3.31 | 31.2±4.11 | 49.5±3.33 | 44.1±2.43 |
HDL | 48.3±1.7 | 48.8±1.73 | 49.2±2.13 | 49.4±1.93 | 49.2±1.93 | 49.3±2.73 | 49.3±1.93 | 48.2±2.23 | 48.4±1.93 |
1P<0.01,与control组比较
2P<0.05,与control组比较
3与control组比较无显著性差异
结果显示,与空白对照组比较,本发明茶黄素纯品对吃高脂饲料的大鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三脂水平有明显下降,并且下降幅度大于服用儿茶素产品的大鼠。同时发现,本发明茶黄素纯品的服用剂量与血脂的下降呈现量效关系。
实施例5
通过临床研究,评价CholeveTM(CholeveTM表示从实施例2获得的产品,每粒含茶黄素70mg)对血LDL-C水平在3.36mmol/L-4.91mmol/L之间的受试者的血脂谱的作用。
本临床实验为安慰剂作对照的,双盲、随机多中心临床试验,受试者每天服用CholeveTM(每粒含茶黄素70mg)1粒,周期为12周。
该临床实验的入选受试者必须是十八岁以上的男女;在0周,空腹情况下,130mg/dL≤LDL-C≤190mg/dL,TG≤350mg/dL;每日能量来源中脂肪所占比例≤32%;体重指数(BMI)<35。同时,入选的受试者不得具有以下任意一项或几项临床标准:在放松静坐状况下测得的血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥95mmHg;临床表现出前期动脉粥样硬化需要药物治疗;慢性疾病,包括肺、肝、肾、内分泌、血液或胃的异常;正在服用心血管类药物,如Aspirin一类药物者。当前周期性的使用荷尔蒙(HRT),包括口服避孕药(注:非循环HRT是允许的);已被诊断患有恶性疾病或出现任何明显恶性疾病前兆;在筛选访问前4周内使用过降脂药物或保健食品,其中包括鱼油,烟酸或其他类似物剂量>400mg/天,高纤维保健品,HMGCoA还原酶抑制剂。入选的受试者并要求在试验期间不得改变饮食习惯。
入选符合以上要求的受试者240例,并随机进入用药组和安慰剂组。随机化入选后,受试者需在服药后4周、8周和12周到医院检查。血脂测定必须在禁食12小时后前臂肘静脉抽血,酶法测定血清TC、HDL-C、TG,LDL-C采用去处non-LDL-C后直接测定,以上指标均在BECKMAN SYNCHRONLX20全自动生化分析仪上测定。血小板聚集率采用ADP诱导比浊法测定,分析记录1分钟及最大的血小板聚集率,在上海通用技术研究所的TYXN96型血小板聚集仪上测定。其它肝、肾功能等生化指标均在全自动生化分析仪上测定,血细胞计数在自动计数仪上进行。另外,还需要进行受试者的血压、心率、体重等常规检查,以及收集连续3天的饮食日记。
整个临床共入选240名受试者,CholeveTM组和安慰剂组各为120例,均符合入选标准,LDL-C水平范围在3.36mmol/1-4.9lmmol/l之间。整个实验结束时,CholeveTM组失访4例,自行终止试验1例,违背方案1例;安慰剂组失访11例,自行终止试验1例,违背方案2例;经过12周的临床实验,服用CholeveTM4周、12周后,血LDL-C水平从4.08mmol/L降低至3.68mmol/L和3.40mmol/L,分别显著下降了9.6%和16.4%(P值均等于0.0001);而安慰剂组血LDL-C水平几乎无改变,血LDL-C水平的变化百分数仅为1.8%和0.26%。服用CholeveTM4周、12周后,血TC水平的改变尽管不及LDL-C水平,但仍分别下降了6.7%和11.3%(P值均等于0.0001)。(具体结果见表3、表4)。而且服用CholeveTM后,血LDL-C水平和TC水平的下降幅度12周大于4周。服用CholeveTM对血TG和HDL水平无明显影响。
表3 服药4周和12周后,受试者的血脂谱1分析(单位mmol/L)
0 weeks 4 weeks 12 weeks
CholeveTM Placebo CholeveTM Placebo CholeveTM Placebo
(n=114) (n=109) (n=114) (n=109) (n=114) (n=106)
TC 6.31±0.58 6.18±0.64 5.87±0.682,3 6.18±0.80 5.58±0.702,3 6.12±0.64
LDL-c 4.08±0.42 4.00±0.46 3.68±0.552,3 4.06±0.65 3.40±0.562,3 4.00±0.55
HDL-c4 1.43±0.32 1.45±0.36 1.40±0.32 1.42±0.35 1.42±0.29 1.41±0.32
TG5 2.10±0.86 1.93±0.82 2.08±0.97 2.00±0.82 2.07±1.02 1.90±0.79
1
x±SD
2p=0.0001与0周基线比较
3p=0.0001与0周基线比较,并将基线值作为协变量,进行协方差分析的结果
4,5服药组与安慰剂组之间无显著性差异
表4 服药4周和12周后,受试者的血脂下降百分率1
x±SE
4 weeks 12 weeks
CholeveTM Placebo CholeveTM Placebo
(n=114) (n=109) (n=114) (n=106)
TC(%)2 -6.70±0.84 0.05±0.87 -11.34±0.89 -0.72±0.77
LDL-c(%)3 -9.58±1.09 1.75±1.29 -16.4±1.10 0.26±1.24
HDL-c(%)4 0.35±2.10 -0.36±1.65 2.30±2.06 -0.69±1.59
TG(%)5 0.51±2.58 11.79±4.82 2.58±3.52 5.58±3.76
1
x±SEM
2,3P=0.0001与0周基线比较
4,5服药组与安慰剂组之间无显著性差异
表5的结果表明,服用CholeveTM对1分钟和最大血小板聚集率无明显影响。
表5 经过12周服药后受试者血小板聚集率PLAG(
x±SD)的情况
0 weeks 12 weeks
CholeveTM Placebo CholeveTM Placebo
(n=114) (n=106) (n=114) (n=106)
PLAG%(1min) 40.2±16.1 37.5±14.0 36.8±15.6 40.3±16.1
PLAG%(Tmax) 56.2±20.6 57.3±19.1 56.5±23.0 57.4±19.1
结论
研究结果表明:茶黄素具有显著降低血LDL-C的作用,4周、12周LDL-C水平与基线以及安慰剂比较降低幅度分别为9.6%、16.4%以及分别为11.33%、16.66%(P值均为0.0001),而且研究期间临床入选病例的血常规、肝、肾功能、血糖、血电解质均无异常,亦无与用药相关的腹胀、腹痛、恶心等不良事件,这些结果表明,茶黄素具有高度的耐受性和安全性。这是任一化学合成药物不能比拟的,也是调脂药物所追求的第一目标。而且如果增加CholeveTM的每天摄入量(从安全性而言是可行的),使LDL-C下降20%以上是完全可能的。一般认为,LDL-C水平下降20%以上对冠心病一级预防、二级预防就可取得显著的临床效益,特别是对于轻、中度危险的冠心病一级预防、二级预防而言,其临床意义更大,可为预防和/或治疗高脂血症与其相关的其它心血管疾病的健康产品。
Claims (6)
1.一种结构式如下的茶黄素在制备预防或治疗高血脂症的保健品或药品中的应用,
其中:R1为H或G;R2为H或G;G为
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于R1=H,R2=H。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于R1=G,R2=H。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于R1=H,R2=G。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于R1=G,R2=G。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于该茶黄素为权利要求2或3或4或5中所述单体的任意组合。
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EP02804079A EP1460999B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-11-27 | Methods of making and using theaflavin, theaflavin-3-gallate, theaflavin-3'-gallate and theaflavin 3,3'-digallate and mixtures thereof |
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