TW202304468A - 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用 - Google Patents

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小虎 張
蘇丹 何
海闊 馬
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Abstract

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及具有TYK2抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用。本發明提供了一種具有式（I）結構的化合物，作為TYK2的有效抑制劑，能夠用於預防和/或治療應答於TYK2的疾病和/或病症。

Description

具有TYK2抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種具有TYK2抑制活性的化合物、包含所述化合物的組合物、用於製備所述化合物的方法，以及所述化合物在醫學中的用途，特別是用於預防和/或治療應答於TYK2的疾病和/或病症，例如腫瘤、自身免疫性疾病、神經退化性疾病、代謝性疾病以及遺傳性疾病在內的多種疾病。
Janus激酶或JAKs是與細胞表面細胞因子受體的細胞內部分結合的非受體酪胺酸激酶，目前已知的人類JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（酪胺酸激酶2），這四個成員均含有一個激酶結構域和一個偽激酶結構域（Trends Pharmacol. Sci. 32 (2011), 25−34）。JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織均有表達，JAK3主要表達於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。細胞因子與受體的結合導致JAK活化以及JAK和相關受體的磷酸化。受體的磷酸化進而通過它們的SH2結構域啟動STAT的募集，並隨後啟動STAT蛋白的磷酸化。然後，磷酸化的STAT同二聚體或異二聚體易位至細胞核，並與特定的DNA結合位點結合，調節基因轉錄，從而導致細胞功能發生變化（J. Med. Chem., 62 (2019), 8953−8972）。
不同成對的JAK家族成員負責傳遞不同細胞因子及其受體的訊號，例如，TYK2與JAK2成對時調節IL12和IL23介導的訊號，與JAK1成對時調節IFN-α介導的訊號，由於JAK/STAT通路參與炎症反應，使其成為有效的靶點用於治療免疫紊亂相關的疾病（J. Med. Chem., 57 (2014), 5023−5038）。特別是TYK2，大量證據支持它作為自身免疫性疾病靶點。TYK2缺陷的小鼠能夠存活，並且可以正常發育，相比而言，JAK1（Cell, 93 (1998), 373−383.）或JAK2（Cell, 93 (1998), 397−409）缺陷對小鼠來說是致命的，而JAK3缺陷的小鼠表現出嚴重的B細胞和T細胞減少症（Science, 270 (1995), 800−802）。此外，TYK2在多種自身免疫缺陷疾病模型中（多發性硬化症，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，強直性脊柱炎和銀屑病等）表現出保護作用（Brain, 134 (2011), 693−703; Inflammation（London, U. K.) 7 (2010), 41; Nat. Rev. Rheumatol. 12 (2016), 25−36）。TYK2也與一些癌症有關，比如，T-系急性淋巴細胞白血病（Cancer Disc. 3 (2013), 564-567）。
臨床上已通過多種抗體證明了抑制涉及TYK2的途徑在自身免疫性疾病治療中的價值。阻斷性p40抗體Ustekinumab抑制IL-12和IL-23途徑，目前已投放市場用於治療銀屑病，銀屑病關節炎和克羅恩病（Drugs, 71 (2011), 1733−1753; N. Engl. J. Med., 375 (2016), 1946−1960），最近也顯示出對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的療效（Lancet, 392 (2018), 1330−1339）。p19抗體guselkumab可以阻斷IL-23但不阻斷IL-12訊號傳導也被證明是治療銀屑病的有效方法（J. Am. Acad. Dermatol., 76 (2017), 405−417）。一些研究表明1型干擾素在SLE中具有致病作用，這也使得sifalimumab和anifrolumab在治療SLE的二期臨床試驗中取得了成功（Ann. Rheum. Dis., 75 (2016), 1909−1916; Arthritis Rheumatol., 69 (2017), 376−386.）。
有了TYK2作為治療靶點的支持，獲得高選擇性的TYK2抑制劑有望對上述疾病起到良好的治療作用。目前，選擇性的TYK2抑制劑BMS-986165（J. Med. Chem., 62 (2019), 8973−8995）和JAK1/TYK2雙抑制劑PF-06700841（J. Med. Chem., 61 (2018), 8597−8612）已經進入臨床研究；獲得高成藥性，高活性，高選擇性的TYK2或TYK2/JAK1抑制劑具有廣闊的應用前景。
鑒於上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是一種具有TYK2抑制活性的化合物，該化合物及其組合物能夠有效抑制TYK2活性，從而能夠用於預防和/或治療自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/腫瘤，過敏，移植排斥，神經退化性疾病，哮喘和其他阻塞性氣道疾病等。
本發明的目的通過以下技術方案得以實現：
第一方面，本發明提供了一種具有式（I）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體：
Figure 02_image003
（I）
其中，
n選自0、1、2和3；
X 1選自N和CH；X 2選自N和CR 8；X 3選自N和CR 8；X 4選自N和CR 8；
環A選自C 6-10芳基和5至10員雜芳基；
R 1選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基和NH(C 1-6烷基)，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基和NH(C 1-6烷基)各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基和C 1-3烷基中的一個或多個取代基所取代；優選地，R 1選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基和C 1-3烷基中的一個或多個取代基所取代；
R 2選自烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、NR cR b、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、C(O)OR a、NR dC(O)R a、NR dC(O)NR cR b、NR dS(O)R a、NR dS(O) 2R a、NR dS(O)NR bR c、NR dS(O) 2NR bR c和NR dC(O)OR a，其中所述烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R 3選自氫、鹵素、羥基、胺基、巰基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C(O)NH 2、C 1-6氘代烷基、O(C 1-6烷基)、O(C 1-6氘代烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、O(C 1-6烷基)、O(C 1-6氘代烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基和C 1-3烷基中的一個或多個取代基所取代；
若存在，每一個R 4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、O(C 1-6烷基)、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
R 5和R 6各自獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；優選地，R 5和R 6各自獨立地選自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；或者R 5和R 6與它們相連的磷原子一起形成5至6員雜環烷基，所述5至6員雜環烷基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
R 7選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、O(C 1-6烷基)、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
若存在，每一個R 8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、O(C 1-6烷基)、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
R a、R b、R c和R d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者任意兩個相鄰或不相鄰的R a、R b、R c和R d連接成一個環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
進一步地，在上述具有式（I）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體中，
R 2選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、NR cR b、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、C(O)OR a、NR dC(O)R a、NR dC(O)NR cR b、NR dS(O)R a、NR dS(O) 2R a、NR dS(O)NR bR c、NR dS(O) 2NR bR c和NR dC(O)OR a，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R a、R b、R c和R d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，任意兩個相鄰或不相鄰的R a、R b、R c和R d連接成一個C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
進一步地，在上述具有式（I）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體中，
環A選自苯基和5至6員雜芳基；
R 1選自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、NH(C 1-3氘代烷基)和NH(C 1-6烷基)；優選地，R 1選自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基；
R 3選自氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、O(C 1-6烷基)、O(C 1-6氘代烷基)、C 3-6環烷基和C(O)NH 2；
R 5為C 1-6烷基和C 3-6環烷基，優選C 1-3烷基和環丙基，更優選C 1-3烷基，或者更優選環丙基；
R 6為C 1-6烷基和C 3-6環烷基，優選C 1-3烷基和環丙基，更優選C 1-3烷基，或者更優選環丙基。
進一步地，上述具有式（I）結構的化合物具有式（II）結構：
Figure 02_image005
（II）
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、環A、R 2、R 4和n如式（I）中所定義。
進一步地，在上述具有式（II）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體中，
Figure 02_image007
為被1-3個R 10取代或未被取代的下列基團：
Figure 02_image009
若存在，每一個R 10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
進一步地，在上述具有式（I）或式（II）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體中，
R 2為被1-3個R 11取代或未被取代的下列基團：
Figure 02_image011
若存在，每一個R 11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
進一步地，上述具有式（I）結構的化合物具有式（III）結構：
Figure 02_image013
（III）
其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如式（I）中所定義；
R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代；
R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
進一步地，上述具有式（I）結構的化合物具有式（IV）結構：
Figure 02_image015
（IV）
其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如式（I）中所定義；
R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代；
R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
進一步地，上述具有式（I）結構的化合物具有式（V）結構：
Figure 02_image017
（V）
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、環A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 7和n如式（I）中所定義。
進一步地，在上述具有式（V）結構或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體中，
Figure 02_image019
為被1-3個R 10取代或未被取代的下列基團：
Figure 02_image021
若存在，每一個R 10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
進一步地，在上述具有式（I）或式（V）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體中，
R 2為被1-3個R 11取代或未被取代的下列基團：
Figure 02_image011
若存在，每一個R 11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
進一步地，上述具有式（I）結構的化合物具有式（VI）結構：
Figure 02_image024
（VI）
其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如式（I）中所定義；
R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代；
R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
進一步地，上述具有式（I）結構的化合物具有式（VII）結構：
Figure 02_image026
（VII）
其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如式（I）中所定義；
R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代；
R 12選自被1-3個氘取代或未被取代的甲基；
R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
第二方面，本發明提供了下列化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
第三方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含上述任一化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體。
第四方面，本發明提供了一種組合物，其包含上述任一化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物、異構體或者根據上述藥物組合物以及抗自身免疫性/炎症疾病藥物、抗腫瘤/癌症藥物、抗過敏藥物、抗移植排斥性藥物、抗神經退化性疾病藥物、抗哮喘和其他阻塞性氣道疾病藥物中的一種或幾種。
第五方面，本發明提供了上述任一化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物、異構體，或者上述藥物組合物，或者上述組合物在製備通過抑制TYK2治療疾病和/或病症的藥物中的應用。
進一步地，上述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/腫瘤，過敏，移植排斥，神經退化性疾病，哮喘和其他阻塞性氣道疾病。
更進一步地，上述自身免疫性疾病或炎性疾病包括腸炎，皮膚病，眼疾，關節炎，橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性萎縮性胃炎，自身免疫性腦脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板減少症，交感性眼肌炎，肌炎，原發性膽汁性肝硬化，肝炎，原發性硬化性膽管炎，慢性浸潤性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，潰瘍性結腸炎，膜性腎小球病，系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，銀屑病關節炎，多發性關節炎皮肌炎，I型干擾素疾病（包括愛卡迪爾-古特雷斯綜合症）和其它過度表達I型干擾素引起的全身性硬化症，孟德爾病，結節性多發性動脈炎，多發性硬化症，復發性多發性硬化症，原發性進行性多發性硬化，繼發性進行性多發性硬化和大皰性天皰瘡，科根氏綜合症，強直性脊柱炎，韋格納肉芽腫病，自身免疫性脫髮，糖尿病和甲狀腺炎。
更進一步地，上述腸炎包括克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，炎性腸病，乳糜瀉，直腸炎，嗜酸性腸胃炎和肥大細胞增多症。
更進一步地，上述皮膚病包括特應性皮炎，濕疹，銀屑病，硬皮病，瘙癢或其他瘙癢症狀，白癜風和脫髮。
更進一步地，上述所述眼疾包括角膜結膜炎，葡萄膜炎（包括與***相關的葡萄膜炎和由晶狀體引起的葡萄膜炎），角膜炎，皰疹性角膜炎，圓錐角膜，肌營養不良性上皮角膜炎，角膜白細胞減少症，前葡萄膜炎，鞏膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada綜合症，乾燥性角膜結膜炎，水泡，虹膜睫狀體虹膜結節病，內分泌性眼病，交感性眼炎，過敏性結膜炎和眼新血管形成。
更進一步地，上述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病併發症。
更進一步地，上述癌症/腫瘤包括消化道/胃腸道癌，結腸癌症，肝癌，皮膚癌（包括肥大細胞瘤和鱗狀細胞癌），乳腺癌，卵巢癌，***癌，淋巴瘤，白血病（包括急性髓樣白血病和慢性粒細胞性白血病），腎癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，腦癌，黑色素瘤（包括口腔和轉移性黑色素瘤），卡波濟肉瘤（包括多發性骨髓瘤），骨髓增生疾病，增生性糖尿病視網膜病變和與血管增生相關的疾病/腫瘤。
更進一步地，上述神經退化性疾病包括運動神經元疾病，阿茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側索硬化症，亨廷頓氏病，腦缺血；由外傷，損傷，麩胺酸神經毒性或缺氧引起的神經退化性疾病；中風，心肌缺血，腎缺血，心臟病，心臟肥大，動脈粥樣硬化和動脈硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注損傷。
更進一步地，上述過敏包括哺乳動物的變應性皮炎（包括馬的過敏性疾病，如叮咬過敏），夏季濕疹，馬蹄鐵發癢，痙攣，氣道發炎，反復氣道阻塞，氣道高反應性和慢性阻塞性肺疾病。
更進一步地，上述哮喘和其他阻塞性氣道疾病包括慢性或過度哮喘，延遲性哮喘，支氣管炎，支氣管哮喘，過敏性哮喘，內源性哮喘，外源性哮喘和多灰塵的哮喘。
更進一步地，上述移植排斥包括胰島移植排斥，骨髓移植排斥反應，移植物抗宿主疾病，器官和細胞移植排斥反應（例如骨髓，軟骨，角膜，心臟，椎間盤，胰島，腎臟，四肢，肝臟，肺，肌肉，成肌細胞，神經，胰腺，皮膚，小腸或氣管）以及異種移植。
本發明的具有TYK2抑制活性的化合物可用作TYK2的有效抑制劑，能夠用於預防和/或治療應答於TYK2的疾病和/或病症。更加出乎意料的是，本發明的部分化合物還具有JAK1抑制活性，可用作JAK1的有效抑制劑，能夠用於預防和/或治療應答於JAK1的疾病和/或病症。
為了對本發明的技術特徵、目的和有益效果有更加清楚的理解，現對本發明的技術方案進行以下詳細說明，但不能理解為對本發明的可實施範圍的限定。
為了更為清晰地描述本發明的內容，現將所涉及的術語定義如下：
術語“鹵素”指單獨或者以組合方式表示氟、氯、溴或碘，特別的是氟、氯或溴。
術語“C 1-6烷基”指單獨或者以組合方式表示包含1至6個（特別是1至3個碳原子）的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3,-二甲基-2-丁基等。優選地，“C 1- 6烷基”是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基中的任一種。類似地，術語“C 1-3烷基”單獨或者以組合方式表示包含1至3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基等。
術語“C 2-6烯基”指單獨或者以組合方式表示的包含2至6個碳原子（特別是2至4個碳原子）並且具有至少1個不飽和位點(＞C＝C＜)的直鏈或支鏈烴基，包括（但不限於）乙烯基和烯丙基等。
術語“C 2-6炔基”指單獨或者以組合方式包含2至6個碳原子（特別是2至3個碳原子）並且具有至少1個炔屬(-C≡C-)不飽和位點的直鏈或支鏈單價烴基，包括（但不限於）乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH 2C≡CH)等。
術語“OC 1-6烷基”單獨或者以組合方式表示基團“C 1-6烷基-O-”，其中，“C 1-6烷基”表示如以上所定義。“O(C 1-6烷基)”包括（但不限於）甲氧基（-OCH 3）、乙氧基（-OCH 2CH 3）、正丙氧基（-OCH 2CH 2CH 3）、異丙氧基（-OCH(CH 3) 2）、正丁氧基（-OCH 2CH 2CH 2CH 3）、第二丁氧基（-OCH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁氧基（-OCH 2CH(CH 3) 2）、第三丁氧基（-OC(CH 3) 3）、正戊氧基（-OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）和新戊氧基（-OCH 2C(CH 3) 3）等。
術語“3至8員環烷基”指單獨或者以組合方式表示具有3至8個（特別是3至6個）碳原子的飽和或者部分不飽和單環或多環環烷基，包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。類似地，術語“C 3-6環烷基”指單獨或者以組合方式表示具有3至6個碳原子的飽和或者部分不飽和單環或多環環烷基。
術語“3至8員雜環基”是指包含3至8個（特別是3至6個，更特別是5至6個）用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和或部分不飽和單環或多環雜環基，該雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O) m（其中m是0、1或2）。“3至8員雜環基”包括（但不限於）氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、己內醯胺基、丁內酯基、戊內酯基或己內酯基等。類似地，術語“3至6員雜環烷基”指包含3至6個用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和單環或多環雜環基，雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O) m（其中m是0、1或2）；術語“5至6員雜環烷基”指包含5至6個用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團的飽和單環或多環雜環基，雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O) m（其中m是0、1或2）。類似地，術語“3至6員雜環烯基”指包含3至6個用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團以及至少一個碳碳雙鍵的單環或多環雜環基，雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O) m（其中m是0、1或2）；術語“5至8員雜環烯基”指包含5至8個用於成環的碳原子和雜原子或雜原子基團以及至少一個碳碳雙鍵的單環或多環雜環基，雜原子或雜原子基團選自N、NH、O、C(O)、S(O) m（其中m是0、1或2）。
術語“芳基”表示任何穩定的6至10員單環或雙環芳香族基團，包括（但不限於）苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯苯基等。“芳基”上的氫原子各自獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”表示環上的碳原子被至少一個選自硫、氧或氮的雜原子置換形成的芳香環基團，此芳香環基團可以是5至7員單環或7至12雙環基團。在本發明中，雜芳基中雜原子個數優選1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶-2(1 H)-酮基、吡啶-4(1 H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、咪唑基、四氮唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻二唑基、㗁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基等。“雜芳基”上的氫原子各自獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中，術語“5至10員雜芳基”表述具有5至10個碳原子和雜原子的雜芳基，其中雜芳基表示如以上所定義。
術語“胺基”單獨或者以組合方式表示一級胺基（-NH 2）、二級胺基（-NH-）或三級胺基（
Figure 02_image034
）。
術語“NH(C 1-6烷基)”和術語“N(C 1-6烷基) 2”單獨或者以組合方式表示如上所定義的胺基基團，其中，胺基基團的氫原子分別被一個和兩個C 1-6烷基所取代，其中“C 1-6烷基”表示如以上所定義。
術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明的化合物以它們的藥用鹽的形式存在，包括酸加成鹽和鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽在S.M.Berge在J. Pharmaceutical Sciences（66卷:1-19頁,1977年）中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本發明中，藥學上可接受的無毒的酸加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機酸形成的鹽，有機或無機酸包括（但不限於）鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、過氯酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸和蘋果酸等。藥學上可接受的無毒的鹼加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機鹼所形成的鹽，包括（但不限於）鹼金屬鹽，例如鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機鹼鹽，例如通過與含N基團的有機鹼形成的銨鹽或N +(C 1-6烷基) 4鹽，優選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、氨水、三乙胺或四丁基氫氧化銨等。“藥學上可接受的鹽”可通過一般的化學方法合成。
術語“酯”用於表示有機酯，包括單酯、二酯、三酯和更通常地多酯。
術語“溶劑化物”表示一個或多個溶劑分子與本發明中的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、 N, N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。
術語“前藥”表示作為本發明的化合物的化學衍生物，該衍生物在體內通過發生化學反應轉換成通式I所表示的化合物。
術語“同位素標記物”表示同位素包括（但不只限於） 2H， 3H， 11C， 13C， 14C， 15N， 17O， 18O， 18F， 32P， 35S和 36Cl等。
術語“異構體”包含所有的同分異構形式包括對映異構體、非對映異構體、互變異構體和幾何異構體（包括順反異構體）。因此，本發明中所設計的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或幾何異構體（或順反異構體）的混合物都屬於本發明的範圍。
術語“各自獨立地”是指結構中存在的取值範圍相同或相近的至少兩個基團（或環系）可以在特定情形下具有相同或不同的含義。例如，取代基X和取代基Y各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基，則當取代基X為氫時，取代基Y既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基；同理，當取代基Y為氫時，取代基X既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
術語“預防”是指例如當患者或受試者易患病狀或者處於疾病或病狀的風險中時，完全或幾乎完全阻止疾病或病狀（例如，感染、缺血或再灌注損傷）發生；預防還可以包括抑制，即阻止病狀的發展。
術語“治療”是指：1）抑制該疾病；例如，抑制正在經歷或顯示疾病、病狀或病症的病理學或症狀學的個體的該疾病、病狀或病症（即，阻止病理學和/或症狀學的進一步發展）；或2）改善該疾病；例如，改善正在經歷或顯示疾病、病狀或病症的病理學或症狀學的個體的該疾病、病狀或病症（即，逆轉病理學和/或症狀學）。
術語“治療有效量”是指研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織、系統、動物、個人或人中引發生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑的量。
下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
在下述的實施例中，所用溶劑和藥品均為分析純或化學純；溶劑在使用前均經過重新蒸餾；無水溶劑均按照標準方法或文獻方法進行處理。
柱層析矽膠（100-200目）和薄層層析矽膠（GF254）為青島海洋化工廠和煙台化工廠產品；如未特別說明，均採用石油醚（60-90℃）/乙酸乙酯（v/v）作為洗脫劑。
顯色劑用碘或磷鉬酸的乙醇溶液。
所有萃取溶劑未經說明均用無水Na 2SO 4乾燥。
1H NMR用varian-400或vnmrs-300型核磁共振儀記錄，TMS為內標。
LC-MS用美國Agilent公司1100型高效液相色譜-離子阱質譜聯用儀（LC-MSD Trap）記錄，二極管陣列檢測器（DAD），檢測波長214nm和254nm，離子阱質譜（ESI源）。
HPLC柱為Agela Durashell C18（4.6×50mm，3.5μm）；流動相為0.1% NH 4HCO 3水溶液：乙腈（5分鐘內從5:95到95:5）；流速為1.8mL/min。
本發明可以使用以下縮寫：BINAP（(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘）；Pd 2(dba) 3（三(二亞苄基丙酮)二鈀）；Pd(dppf)Cl 2（[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀）；Pd(OAc) 2（醋酸鈀）；Xantphos（4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽）。
實施例 1
化合物B1，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image036
1）中間體B1-1的合成
將4,6-二氯煙酸乙酯（5.0 g, 22 mmol）溶於四氫呋喃和甲醇（80 mL/20 mL）的混合溶液，於冰水浴下緩慢加入硼氫化鈉（8.6 g, 56 mmol）。反應3小時後，加入飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（100 mL×2）、飽和食鹽水（100 mL）萃取，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得粗品黃色固體中間體B1-1（4.0 g, 92%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.81 (s, 2H).
LC-MS: 178.0 [M+H] +.
2）中間體B1-2的合成
將中間體B1-1（15 g, 84 mmol）溶於氯仿（10 mL），加入二氧化錳（78 mg, 842 mmol）。轉移至75℃條件下反應過夜。趁熱過濾，濾液濃縮，殘留物濕法上樣，經矽膠柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=15/1），得白色固體中間體B1-2（7.0 g, 47%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.44 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
3）中間體B1-3的合成 將中間體B1-2（3.0 g, 17 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL），N 2保護，於-20℃條件下逐滴加入2 N乙基溴化鎂（5.6 mL, 22 mmol），攪拌10分鐘後，轉移至室溫條件下反應0.5小時，TLC監測，反應完全。加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，加入飽和食鹽水（20 mL）、乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，分離、合併有機相、乾燥、濃縮，殘留物經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=15/1），得黃色油狀中間體B1-3（1.5 g, 42%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: 206.0 [M+H] +.
4）中間體B1-4的合成
將中間體B1-3（4.2 g, 20 mmol）溶於二氯甲烷（120 mL），於常溫下分批加入戴斯-馬丁試劑（13 g, 31 mmol），反應3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=15/1），得黃色固體中間體B1-4（3.3 g, 79%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.98 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: 204.0 [M+H] +.
5）中間體B1-5的合成
依次將中間體B1-4（2.2 g, 10 mmol），環丙基甲醯胺（850 mg, 10 mmol），碳酸銫（5.2 g, 15 mmol），BINAP（291 mg, 0.32 mmol），Pd 2(dba) 3（330 mg, 0.53 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，N 2保護，於微波條件下115℃攪拌2小時。加入二氯甲烷（20 mL）稀釋，過濾，取濾液濃縮，殘留物乾法上樣，經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得黃色固體中間體B1-5（1.0 g, 37 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.00 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.96 (d, J= 5.2 Hz, 2H).
LC-MS: 253.1 [M+H] +.
6）中間體B1-6的合成
將2-溴-6-硝基苯酚（10 g, 46 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，加入碳酸鉀（2.7 g, 92 mmol），之後緩慢滴加碘甲烷（7.2 g, 51 mmol），混合物於室溫下反應3小時。之後向反應體系中加入水（200 mL），用乙酸乙酯（200 mL×2）萃取，有機相分離、無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得紅色固體中間體B1-6（8.2 g, 77%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.65-7.85 (m, 2H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
7）中間體B1-7的合成
將中間體B1-6（8.2 g, 35 mmol）溶於混合溶劑醋酸/水（45 mL/45 mL）混合溶液中，之後緩慢加入鐵粉（14 g, 25 mmol），混合體系在80℃下反應2小時。之後用矽藻土過濾反應液，用二氯甲烷（200 mL）沖洗濾餅，得到濾液，減壓濃縮，除掉大部分溶劑，加入水（100 mL）和二氯甲烷（100 mL），用飽和碳酸氫鈉調節pH至8，用二氯甲烷（100 mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得褐色油狀物中間體B1-7（6.9 g, 95%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 6.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 6.67 (br. s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
LC-MS: 202.0 [M+H] +.
8）中間體B1-8的合成
將中間體B1-7（6.1 g, 30 mmol）溶於1,4-二氧六環（60 mL）中，之後加入聯硼酸頻那醇酯（11.4 g, 45 mmol），Pd(dppf)Cl 2（1.3 g, 1.8 mmol），乙酸鉀（8.8 g, 90 mmol），氮氣保護，混合物在110℃下攪拌過夜。反應結束後，將溶劑旋乾，殘留物經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=4/1），得黃褐色油狀物中間體B1-8（7.0 g, 93%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.11 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
LC-MS: 250.1 [M+H] +.
9）中間體B1-9的合成
將中間體B1-8（423 mg, 1.7 mmol）溶於1,4-二氧六環（8 mL）中，反應液中加入水（1 mL），碳酸鉀（469 mg, 3.4 mmol），Pd(dppf)Cl 2（66 mg, 0.090 mmol）和3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑（338 mg, 1.7 mmol），氮氣保護，混合物在110℃下攪拌4小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得白色固體中間體B1-9（218 mg, 45%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: 286.0 [M+H] +.
10）中間體B1-10的合成
將中間體B1-9（218 mg, 0.76 mg），二甲基氧化膦（179 mg, 2.29 mmol），Pd 2(dba) 3（73 mg, 0.08 mmol），Xantphos（46 mg, 0.08 mmol）和三乙胺（154 mg, 1.52 mmol）溶於1,4-二氧六環（8 mL）中，氮氣保護，混合物在微波130℃攪拌2.5小時，反應物濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=25/1），得淡黃色固體中間體B1-10（90 mg, 42%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
LC-MS: 284.0 [M+H] +.
11）終產物B1的合成
將中間體B1-10（60 mg, 0.21 mmol），B1-5（58 mg, 0.23 mmol），Pd 2(dba) 3（18 mg, 0.020 mmol），BINAP（12 mg, 0.020 mmol）和碳酸銫（137 mg, 0.42 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，氮氣保護，混合物在微波130℃攪拌2小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=100/3），得黃色固體終產物B1（20 mg, 19%）。
實施例 2
化合物B2，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image038
1）中間體B2-1的合成
將4-吡唑甲酸乙酯（3.0 g, 21.3 mmol）溶於混合溶劑乙醇/水（18 mL/27 mL）中，加入醋酸鈉（6.9 g, 95 mmol），隨後緩慢滴加液溴（8.4 g, 53 mmol），混合物在室溫下攪拌4小時，飽和亞硫酸鈉水溶液（60 mL）淬滅反應，二氯甲烷（60 mL×3）提取有機相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得白色固體粗產物B2-1（6.1 g, 96%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.37-4.19 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 3H).
LC-MS: 296.9 [M+H] +.
2）中間體B2-2的合成
將中間體B2-1（3.0 g, 10.0 mmol）溶於50%濃硫酸（30 mL）中，混合物在160℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）中和硫酸，乙酸乙酯（20 mL×4）提取有機相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得白色固體中間體B2-2（1.4 g, 62%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 13.92 (s, 1H), 6.58 (s, 1H).
LC-MS: 225.0 [M+H] +.
3）中間體B2-3的合成
將中間體B2-2（500 mg, 2.2 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，加入碳酸鉀（607 mg, 4.4 mmol），隨後緩慢加入碘甲烷（369 mg, 2.6 mmol），混合物在80℃下攪拌過夜，反應液濃縮，矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1），得無色透明液體B2-3（350 mg, 66%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 6.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS: 239.0 [M+H] +.
4）中間體B2-4的合成
將中間體B2-3（250 mg, 1.04 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加入三乙胺（210 mg, 2.08 mmol），二甲基氧化膦（122 mg, 1.56 mmol），Pd 2(dba) 3（92 mg, 0.10 mmol）和Xantphos（58 mg, 0.10 mmol），氮氣保護，混合物回流攪拌24小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=50/1），得淡黃色油狀物中間體B2-4（90 mg, 37%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 6.39 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
5）中間體B2-5的合成
將中間體B2-4（80 mg, 0.34 mmol）溶於混合溶劑1,4-二氧六環/水（5.0 mL/0.50 mL）中，加入Pd(dppf)Cl 2（22 mg, 0.030 mmol），B1-8（85 mg, 0.34 mmol），碳酸鉀（94 mg, 0.68 mmol），混合物在氮氣環境中回流攪拌4小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=50/1），得黃色固體中間體B2-5（50 mg, 53%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.20 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
6）終產物B2的合成
將中間體B2-5（50 mg, 0.18 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，加入B1-5（46 mg, 0.18 mmol），Pd 2(dba) 3（18 mg, 0.020 mmol），BINAP（12 mg, 0.020 mmol）和碳酸銫（117 mg, 0.36 mmol），氮氣保護，混合物在微波130℃下攪拌2小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=100/3），得淡黃色固體終產物B2（10 mg, 11%）。
採用類似方法得到終產物B22，其區別在於，將步驟3中的碘甲烷替換為氘代碘甲烷（Iodomethane-d 3）。
採用類似方法得到終產物B24、B30和B37，其區別在於，將步驟4中的二甲基氧化膦分別替換為二乙基氧化膦、磷雜環戊烷 1-氧化物和二環丙基氧化膦。
採用類似方法得到終產物B32，其區別在於，將步驟5中的B1-8替換為B17-4。
採用類似方法得到終產物B34，其區別在於，將步驟3中的碘甲烷替換為氘代碘甲烷（Iodomethane-d 3）和將步驟4中的二甲基氧化膦分別替換為二乙基氧化膦。
實施例 3
化合物B3，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image040
1）中間體B3-1的合成
將1,4-二溴苯（585 mg, 2.5 mmol），二甲基氧化膦（234 mg, 3.0 mmol），碳酸鉀（518 mg, 3.8 mmol），Pd(OAc) 2（56 mg, 0.25 mmol），Xantphos（115 mg, 0.20 mmol）依次混懸於乾燥的1,4-二氧六環中（10 mL）。氮氣置換空氣後，於微波反應器中125℃下攪拌2小時。冷至室溫後，過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色固體產物B3-1（120 mg, 21%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS: 233.0 [M+H] +.
2）中間體B3-2的合成
將B3-1（90 mg, 0.39 mmol），B1-8（107 mg, 0.43 mmol），碳酸鉀（107 mg, 0.78 mmol），Pd(dppf)Cl 2（28 mg, 0.039 mmol）依次混懸於1,4-二氧六環/水（10 mL/1 mL）混合溶劑中。於100℃下氮氣環境中攪拌12小時，冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮後，殘留物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=30/1），得棕色固體產物B3-2（65 mg, 61%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.88-7.62 (m, 4H), 6.99 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H)., 3.95 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
LC-MS: 276.1 [M+H] +.
3）終產物B3的合成
將B3-2（60 mg, 0.22 mmol），B1-5（60 mg, 0.24 mmol），碳酸銫（143 mg. 0.44 mmol），BINAP（14 mg, 0.022 mmol），Pd 2(dba) 3（16 mg, 0.018 mmol）依次溶於乾燥的1,4-二氧六環（4 mL）。氮氣置換空氣後，於微波反應器中130℃攪拌2小時。冷至室溫後，過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色固體粗品，再用乙酸乙酯/***（5 mL/5 mL）打漿5小時，過濾，得黃色固體產物B3（60 mg, 56%）。
採用類似方法得到終產物B21，其區別在於，將步驟1中的1,4-二溴苯替換為2,5-二溴吡啶。
實施例 4
化合物B4，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image042
1）中間體B4-1的合成
將2-溴-5-碘吡啶（1.0 g, 3.5 mmol），二甲基氧化膦（330 mg, 4.2 mmol），Pd(OAc) 2（40 mg, 0.18 mmol），Xantphos（200 g, 0.35 mmol）和磷酸鉀（890 mg, 4.2 mmol）依次加到 N, N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，氮氣保護下，於100℃下攪拌3小時。過濾，濾液濃縮後，剩餘物經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1），得黃色固體中間體B4-1（185 mg, 22%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (dd, J= 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
2）中間體B4-2的合成
將中間體B4-1（180 mg, 0.77 mmol），B1-8（300 mg, 1.2 mmol），Pd(dppf)Cl 2（60 mg, 0.080 mmol），碳酸鉀（215 mg, 1.5 mmol）加到1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中，氮氣保護下，於95℃下攪拌過夜。將反應液濃縮，剩餘物經膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色液體產物中間體B4-2（80 mg, 38%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.95 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
3）終產物B4的合成
將中間體B4-2（30 mg, 0.11 mmol），中間體B1-5（33 mg, 0.13 mmol），Pd 2(dba) 3（10 mg, 0.010 mmol），Xantphos（7.0 mg, 0.010 mmol）和碳酸銫（72 mg, 0.22 mmol）依次加到1,4-二氧六環（2 mL）中，氮氣保護下，於微波反應器中130℃攪拌2小時。過濾，濾液濃縮，剩餘物經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1），得黃色固體產物粗品。將粗品加到乙酸乙酯（5 mL）中打漿3小時，過濾，濾餅烘乾得黃色固體產物B4（15 mg, 17%）。
實施例 5
化合物B5，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image044
1）中間體B5-1的合成
將2,5-二溴吡𠯤（1.0 g, 4.2 mmol）溶於1,4-二氧六環/水混合溶劑（100 mL/5 mL）中，之後加入B1-8（1.1 g, 4.2 mmol），碳酸鉀（1.2 g, 8.4 mmol），Pd(dppf)Cl 2（0.31 g, 0.42 mmol），混合物在氮氣環境中於90℃下攪拌過夜。反應結束後，將反應體系旋乾，矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得黃色固體中間體B5-1（470 mg, 40%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.97 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
LC-MS: 280.0 [M+H] +.
2）中間體B5-2的合成
將中間體B5-1（200 mg, 0.71 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，之後加入二甲基氧化膦（84 mg, 1.1 mmol），碳酸鉀（160 mg, 1.1 mmol），醋酸鈀（20 mg, 0.072 mmol），Xantphos（42 mg, 0.072 mmol），氮氣保護下，在125℃條件下微波反應50分鐘。反應結束後，將反應體系濃縮，矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30:1），得青色固體中間體B5-2（194 mg, 97%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.97 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
LC-MS: 278.1 [M+H] +.
3）終產物B5的合成
將中間體B5-2（60 mg, 0.22 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，之後加入B1-5（60 mg, 0.24 mmol），碳酸銫（141 mg, 0.43 mmol），Pd 2(dba) 3（20 mg, 0.022 mmol），BINAP（14 mg, 0.022 mmol），在氮氣環境中於130℃下微波反應2小時。反應結束後，將反應體系濃縮，殘留物矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=50/1）純化，得到黃色粗產物，用混合溶劑（乙醇/***=3/1）打漿4小時，過濾固體，得黃色固體終產物B5（47 mg, 44%）。
實施例 6
化合物B6，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image046
1）中間體B6-1的合成
將B1-8（1.0 g, 4.0 mmol）和2,4-二溴噻唑（967 mg, 4.0 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）與水（2 mL）的混合溶劑中，加入Pd(dppf)Cl 2，碳酸鉀（1.1 g, 8.0 mmol），氮氣保護，置於110℃油浴下回流反應5小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=50/1），得棕色油狀物B6-1（380 mg, 33%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: 284.9 [M+H] +.
2）中間體B6-2的合成
將B6-1（250 mg, 0.88 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）中，加入二甲基氧化膦（103 mg, 1.3 mmol），碳酸鉀（239 mg, 1.8 mmol），Xantphos（46 mg, 0.088 mmol），Pd 2(dba) 3（40 mg, 0.044 mmol），氮氣保護。置於微波下130℃反應2小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=40/1），得棕色油狀物B6-2（160 mg, 64%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
3）終產物B6的合成
將B6-2（60 mg, 0.24 mmol），B1-5（55 mg, 0.24 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，加入碳酸銫（155 mg, 0.47 mmol），BINAP（14 mg, 0.024 mmol），Pd 2(dba) 3（20 mg, 0.024 mmol），氮氣保護。置於微波130℃反應2小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=40/1），得產物粗品，後用***（5 mL）與乙酸乙酯（5 mL）混合溶劑打漿過夜，過濾乾燥，得黃色固體B6（22 mg, 21%）。
實施例 7
化合物B7，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image048
1）中間體B7-1的合成
將1,3-二溴苯（1.0 g, 4.2 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）中，加入二甲基氧化膦（396 mg, 1.2 mmol），碳酸鉀（1.5 g, 8.5 mmol），Xantphos（244 mg, 0.42 mmol），Pd 2(dba) 3（194 mg, 0.21 mmol），氮氣保護。置於微波下130℃反應2小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=40/1），得棕色油狀物B7-1（365 mg, 36%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.91-7.69 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 5.1, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
LC-MS: 233.0 [M+H] +.
2）中間體B7-2的合成
將B7-1（200 mg, 0.86 mmol），B1-8（214.6 mg, 0.86 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）與水（2 mL）的混合溶劑中，加入Pd(dppf)Cl 2（62.9 mg, 0.086 mmol），碳酸鉀（237 g, 1.7 mmol），氮氣保護，置於110℃油浴下回流反應5小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=50/1），得棕色油狀物B7-2（380 mg, 33%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.94-7.76 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
LC-MS: 276.1 [M+H] +.
3）終產物B7的合成
將B7-2（60 mg, 0.22 mmol），B1-5（56 mg, 0.24 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，加入碳酸銫（142 mg, 0.44 mmol），BINAP（14 mg, 0.024 mmol），Pd 2(dba) 3（22 mg, 0.024 mmol），氮氣保護，置於微波130℃反應2小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=40/1），得產物粗品，後用***（5 mL）與乙酸乙酯（5 mL）混合溶劑打漿過夜，過濾乾燥，得黃色固體B7（22 mg, 21 %）。
實施例 8
化合物B8，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image050
1）中間體B8-1的合成
將3,6-二溴嗒𠯤（100 mg, 0.42 mmol），B1-8（157 mg, 0.63 mmol），碳酸鉀（116 mg, 0.84 mmol），Pd(dppf)Cl 2（31 mg, 0.04 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.50 mL）的混合溶劑中，在氮氣保護下，於115℃回流攪拌過夜。濃縮，殘餘物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=100/1），得黃色固體中間體B8-1（84 mg, 71%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
LC-MS: 280.0 [M+H] +.
2）中間體B8-2的合成
將B8-1（78 mg, 0.28 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL）中，再依次加入二甲基氧化膦（32 mg, 0.42 mmol），三乙胺（28 mg, 0.42 mmol），Pd 2(dba) 3（26 mg, 0.03 mmol），Xantphos（16 mg, 0.03 mmol），在氮氣保護下，於125℃微波反應2小時。濃縮，殘餘物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=50/1），得紅棕色固體中間體B8-2（42 mg, 54%）。
LC-MS: 278.1 [M+H] +.
3）終產物B8的合成
將B8-2（40 mg, 0.14 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL）中，再依次加入B1-5（40 mg, 0.16 mmol），Pd 2(dba) 3（13 mg, 0.010 mmol），BINAP（9 mg, 0.010 mmol），碳酸銫（94 mg, 0.29 mmol），在氮氣保護下，於125℃微波反應2小時。濃縮，殘餘物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=20/1），得粗品。粗品再經厚製備板純化（二氯甲烷/甲醇=25/1），得紅棕色固體終產物B8（7.0 mg, 10%）。
實施例 9
化合物B9，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image052
1）中間體B9-1的合成
將3,5-二溴-1-甲基-1 H-吡唑（240 mg, 1.0 mmol）溶於1,4-二氧六環/水混合溶劑（10 mL/1 mL）中，加入Pd(dppf)Cl 2（73 mg, 0.10 mmol），B1-3（300 mg, 1.2 mmol）和碳酸鉀（276 mg, 2 mmol），混合物在110℃下攪拌6小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得黃色油狀物B9-1（150 mg, 53%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.01-6.90 (m, 1H), 6.83 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
LC-MS: 282.0 [M+H] +.
2）中間體B9-2的合成
將中間體B9-1（145 mg, 0.5 mmol）溶於1,4-二氧六環（6 mL）中，加入二甲基氧化膦（156 mg, 2.0 mmol），Pd 2(dba) 3（46 mg, 0.050 mmol），Xantphos（29 mg, 0.050 mmol）和三乙胺（101 mg, 1.0 mmol），氮氣保護，混合物在微波130℃下攪拌4小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=100/3），得黃色油狀中間體B9-2（100 mg, 72%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 6.99-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
LC-MS: 280.1 [M+H] +.
3）終產物B9的合成
將中間體B9-2（100 mg, 0.36 mmol），B1-5（99 mg, 0.39 mmol），Pd 2(dba) 3（37 mg, 0.04 mmo），BINAP（25 mg, 0.04 mmol）和碳酸銫（235 mg, 0.72 mmol）溶於1,4-二氧六環（6 mL）中，氮氣保護下，混合物在微波反應儀中130℃下攪拌6小時，反應液濃縮，矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=20/1），得粗產物，再經厚製備板（二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=20/20/1）純化，得白色固體終產物B9（10 mg, 6.0%）。
採用類似方法得到終產物B27，其區別在於，將步驟1中的3,5-二溴-1-甲基- 1H-吡唑替換為2,4-二溴噻吩。
實施例 10
化合物B10，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image054
1）中間體B10-1的合成
將1,2-二溴苯（1.0 g, 4.2 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）中，加入二甲基氧化膦（396 mg, 1.2 mmol），碳酸鉀（1.5 g, 8.5 mmol），Xantphos（244 mg, 0.42 mmol），Pd 2(dba) 3（194 mg, 0.21 mmol），氮氣保護，置於微波下130℃反應2小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=40/1），得棕色油狀物B10-1（434 mg, 4.0%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.18 (dd, J= 11.4, 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
LC-MS: 233.0 [M+H] +.
2）中間體B10-2的合成
將B10-1（166 mg, 0.72 mmol），B1-8（178 mg, 0.72 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）與水（2 mL）的混合溶劑中，加入Pd(dppf)Cl 2（52 mg, 0.072 mmol），碳酸鉀（197 mg, 1.4 mmol），氮氣保護，置於110℃下回流反應5小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=50/1），得棕色油狀物B10-2（81 mg, 41%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.33-8.18 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.50 (d, J= 13.5 Hz, 3H).
LC-MS: 276.1 [M+H] +.
3）終產物B10的合成
將B10-2（81 mg, 0.29 mmol），B1-5（73 mg, 0.29 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，加入碳酸銫（192 mg, 0.59 mmol），BINAP（18 mg, 0.029 mmol），Pd 2(dba) 3（26 mg, 0.029 mmol），氮氣保護，置於微波130℃反應2小時。反應完成後，濃縮溶劑，殘留物乾法上樣，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=40/1），得產物粗品，後用***（5 mL）與乙酸乙酯（5 mL）混合溶劑打漿過夜，過濾乾燥得黃色固體B10（10 mg, 6.9%）。
實施例 11
化合物B11，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image056
1）中間體B11-1的合成
將2,5-二溴嘧啶（800 mg, 3.4mmol），B1-8（1.3 g, 5.1 mmol），Pd(dppf)Cl 2（250 mg, 0.34 mmol）和碳酸鉀（938 mg, 6.8 mmol）加到1,4-二氧六環（20 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中，氮氣保護下，於95℃下攪拌過夜。將反應液濃縮，剩餘物經膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1），得黃色油狀液體產物中間體B11-1（645 mg, 68%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.90 (s, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.02 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
LC-MS: 280.0 [M+H] +.
2）中間體B11-2的合成
將B11-1（645 mg, 2.3 mmol），二甲基氧化膦（269 mg, 3.5 mmol），Pd(OAc) 2（52 mg, 0.23 mmol），Xantphos（133 mg, 0.23 mmol）和碳酸鉀（635 mg, 4.6 mmol）依次加到1,4-二氧六環（2 mL）中，氮氣保護下，於微波反應器中120℃下攪拌2小時。向反應液中加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，過濾，濾液濃縮後，剩餘物經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色油狀中間體B11-2（200 mg, 31%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 9.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC-MS: 278.1 [M+H] +.
3）終產物B11的合成
將中間體B11-2（80 mg, 0.29 mmol），B1-5（88 mg, 0.35 mmol），Pd 2(dba) 3（28 mg, 0.030 mmol），Xantphos（17 mg, 0.030 mmol）和碳酸銫（190 mg, 0.58 mmol）依次加到1,4-二氧六環（2 mL）中，氮氣保護下，於微波反應器中130℃攪拌2小時。向反應液中加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，過濾，濾液濃縮，剩餘物經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化，得淡黃色固體終產物B11（17 mg, 12%）。
採用類似方法得到終產物B23，其區別在於，將步驟1中的B1-8替換為5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺。
實施例 12
化合物B12，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image058
1）中間體B12-1的合成
將起始原料3-溴-2-氟苯胺（500 mg, 2.6 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，加入聯硼酸頻那醇酯（1.32 g, 5.2 mmol），醋酸鉀（764 mg, 7.8 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（146 mg, 0.2 mmol），混合物在氮氣保護110℃下攪拌過夜，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得淡黃色油狀粗產物B12-1（300 mg, 49%）。
2）中間體B12-2的合成
將中間體B12-1（0.78 mmol, 185 mg）溶於混合溶劑1,4-二氧六環/水（10 mL/1 mL）中，加入B2-4（185 mg, 0.78 mmol），Pd(dppf)Cl 2（59 mg, 0.08 mmol），碳酸鉀（215 mg, 1.56 mmol），混合物在氮氣保護110℃下攪拌過夜，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=100/3），得黃色油狀中間體B12-2（83 mg, 40%）。
3）終產物B12的合成
將中間體B12-2（83 mg, 0.31 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加入B1-5（83 mg, 0.33 mmol），Pd 2dba 3（27 mg, 0.03 mmol），BINAP（18 mg），碳酸銫（196 mg, 0.60 mmol），混合物在微波照射130℃下攪拌兩小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=100/3），得淡黃色固體終產物B12（26 mg, 18%）。
採用類似方法得到終產物B20，其區別在於，將步驟1中的3-溴-2-氟苯胺替換為2-胺基-6-溴苯甲腈。
實施例 13
化合物B13，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image060
1）中間體B13-1的合成
將3,5-二溴-1 H-吡唑（1.0 g, 4.44 mmol），碳酸鉀（1.2 g, 8.88 mmol）混懸於乙腈（15 mL）中，逐滴加入碘乙烷（832 mL, 5.3 mmol），混合物於80℃條件下反應2小時。反應結束後，將反應液濃縮，矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1），得無色透明液體B13-1（997 mg, 88%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.28 (s, 1H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
2）中間體B13-2的合成
將B13-1（200 mg, 0.79 mmol），二甲基氧膦（123 mg, 1.57 mmol），三乙胺（158 mg, 1.57 mmol），Xantphos（46 mg, 0.079 mmol），Pd 2(dba) 3（72 mg, 0.079 mmol）依次混懸於1,4-二氧六環（2 mL）中，氮氣保護下，混合物在120℃條件下，微波反應0.5小時。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色油狀物B13-2（33 mg, 17%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.36 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.51 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: 251.0 [M+H] +.
3）中間體B13-3的合成
將B13-2（120 mg 0.48 mmol），B1-8（239 mg, 0.96 mmol），碳酸鉀（132 mg, 0.96 mmol），Pd(dppf)Cl 2（35 mg 0.048 mmol）混懸於混合溶劑1,4-二氧六環/水（5 mL/0.5 mL），混合物在氮氣保護下於110℃條件下反應6小時。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色油狀物B13-3（70 mg, 50%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.22 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.64 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: 294.1 [M+H] +.
4）終產物B13的合成
將B13-3（65 mg, 0.22 mmol），B1-5（72 mg, 0.28 mmol），碳酸銫（143 mg, 0.44 mmol），Pd 2(dba) 3（16 mg, 0.018 mmol），BINAP（14 mg, 0.022 mmol）混懸於1,4-二氧六環（2 mL），氮氣保護下，混合物在130℃條件下，微波反應2小時。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色粗產物，用混合溶劑（乙酸乙酯/***=1/5）打漿過夜，過濾固體，得黃色固體終產物B13（41 mg, 37%）。
實施例 14
化合物B14，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image062
1）中間體B14-1的合成
將3-溴-2-甲基苯胺（1.0 g, 5.4 mmol），聯硼酸頻那醇酯（2.7 g, 10.8 mmol），醋酸鉀（1.5 g, 16 mmol），Pd(dppf)Cl 2（395 mg, 0.54 mmol）依次混懸於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護下，混合物在100℃條件下，反應3小時。反應結束後，將反應液濃縮，得黃色固體粗品B14-1（1.76 g）。
2）中間體B14-2的合成
將B14-1（148 mg, 0.64 mmol），(3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)二甲基膦（100 mg, 0.42 mmol），碳酸鉀（116 mg, 0.84 mmol），Pd(dppf)Cl 2（30 mg, 0.042 mmol）混懸於混合溶劑1,4-二氧六環/水（5 mL/0.5 mL），混合物在氮氣保護下於100℃條件下反應過夜。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/1），得黃色油狀物B14-2（31 mg, 18%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.06 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
LC-MS: 264.1 [M+H] +.
3）終產物B14的合成
將B14-2（31 mg, 0.12 mmol）， N-(4-氯-5-丙醯基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺（38 mg, 0.15 mmol），碳酸銫（78 mg, 0.24 mmol），Pd 2(dba) 3（8.7 mg, 0.0096 mmol），BINAP（7.4 mg, 0.012 mmol）混懸於1,4-二氧六環（2 mL），氮氣保護下，混合物在130℃條件下，微波反應2小時。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色粗產物，用混合溶劑（乙酸乙酯/***=1/5）打漿過夜，過濾固體，得黃色固體終產物B14（13 mg, 23%）。
實施例 15
化合物B15，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image064
1）中間體B15-1的合成
將3-溴苯胺（1.0 g, 5.8 mmol）溶於1,4-二氧六環（15 mL）中，之後加入聯硼酸頻那醇酯（2.2 g, 8.7 mmol），Pd(dppf)Cl 2（212 mg, 0.29 mmol），乙酸鉀（1.1 g, 11.7 mmol），氮氣保護，混合物在110℃下攪拌3小時。反應結束後，將溶劑旋乾，殘留物經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得白色固體B15-1（1.1 g, 92%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.23-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.79 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
LC-MS: 220.2 [M+H] +
2）中間體B15-2的合成
將中間體B15-1（200 mg, 0.91 mmol）溶於混合溶劑1,4-二氧六環/水（10 mL/1 mL）中，加入Pd(dppf)Cl 2（60 mg, 0.083 mmol），B2-4（195 mg, 0.83 mmol），碳酸鉀（229 mg, 1.6 mmol），混合物在氮氣環境中回流攪拌7小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得淡黃色油狀中間體B15-2（70 mg, 31%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.66-7.52 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s,3H).
LC-MS: 250.1 [M+H] +.
3）終產物B15的合成
將B15-2（50 mg, 0.20 mmol），B1-5（55 mg, 0.22 mmol），BINAP（12 mg, 0.020 mmol），Pd 2(dba) 3（15 mg, 0.016 mmol），Cs 2CO 3（130 mg, 0.40 mmol）混懸於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL），於130℃下微波反應2小時。將反應液過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色固體產物B15（56 mg, 60%）。
實施例 16
化合物B16，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image066
1）中間體B16-1的合成
將B2-2（1.7 g, 7.6 mmol），環丙基硼酸（1.3 g, 15.1 mmol），2,2’-聯吡啶（1.2 g, 7.6 mmol），一水合醋酸銅（1.3 g, 7.6 mmol），碳酸鈉（1.6 g, 15.1 mmol）混懸於1,2-二氯乙烷（30 mL）中，於75℃下，空氣流通環境下攪拌過夜。將反應液加入飽和氯化銨水溶液（30 mL），二氯甲烷（20 mL×3）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯=20/1），得淡黃色油狀B16-1（756 mg, 38%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.29 (s, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H).
LC-MS: 264.8 [M+H] +.
2）中間體B16-2的合成
將B16-1（756 mg, 2.8 mmol），二甲基氧化膦（334 mg, 4.3 mmol），醋酸鈀（51 mg, 0.23 mmol），Xantphos（133 mg, 0.23 mmol），磷酸鉀（720 mg, 3.4 mmol）混懸於乾燥的1,4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，於130℃下微波反應1小時。將反應液過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=75/1），得淡黃色油狀B16-2（175 mg, 23%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.43 (s, 1H), 4.31-4.13 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 2H).
LC-MS: 263.0 [M+H] +.
3）中間體B16-3的合成
將中間體B16-2（176 mg, 0.67 mmol）溶於混合溶劑1,4-二氧六環/水（10 mL/1 mL）中，加入Pd(dppf)Cl 2（49 mg, 0.070 mmol），B1-8（249 mg, 1.0 mmol）和碳酸鉀（185 mg, 1.3 mmol），混合物在100℃下攪拌過夜，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得淡黃色固體B16-3（140 mg, 68%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.36-4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H).
LC-MS: 306.1 [M+H] +.
4）終產物B16的合成
將B16-3（40 mg, 0.13 mmol），B1-5（39 mg, 0.16 mmol），BINAP（8.0 mg, 0.013 mmol），Pd 2(dba) 3（9.0 mg, 0.010 mmol），Cs 2CO 3（85 mg, 0.26 mmol）混懸於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL），於130℃下微波反應2小時。將反應液過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=20/1），得淡黃色固體產物B16（17 mg, 25%）。
實施例 17
化合物B17，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image068
1）中間體B17-1的合成
將2-溴-4-氟苯酚（3.0 g, 15.7 mmol）溶於50%硫酸水溶液（4 mL），於冰水浴中逐滴加入溶於25%硫酸水溶液的硝酸鉀（3.2 g, 31.4 mmol）水溶液（12 mL），反應2小時。反應結束後，用乙酸乙酯（20 mL）萃取，分離合併有機相，向有機相中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH至8，用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，分離合併有機相，乾燥，減壓濃縮，經矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1），得綠色固體B17-1（2.0 g, 54%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 10.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 7.8, 3.3Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.2, 2.7Hz, 1H).
2）中間體B17-2的合成
將B17-1（1.88 g, 7.9 mmol），碳酸鉀（2.18 g, 15.8 mmol）混懸於 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL），逐滴加入碘甲烷（1.36 g 9.5 mmol），混合物於40℃條件下反應2小時。反應結束後，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，用飽和食鹽水（50 mL×5）洗滌，分離合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得橙色固體B17-2（1.64 g, 83 %）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.63-7.44 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
3）中間體B17-3的合成
將B17-2（1.65 g, 6.6 mmol）溶於乙醇（25 mL），加入飽和氯化銨溶液（5 mL），鐵粉（3.6 g, 66 mmol），混合物在70℃條件下反應2小時。反應結束後，反應液經矽藻土過濾，取濾液，用二氯甲烷（40 mL×2）萃取，分離合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得褐色油狀物B17-3（1.34 g, 92%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.67-6.58 (m, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
LC-MS: 220.0 [M+H] +.
4）中間體B17-4的合成
將B17-3（704 mg, 3.2 mmol），聯硼酸頻那醇酯（1.6 g, 6.4 mmol），醋酸鉀（940 mg 9.6 mmol），Pd(dppf)Cl 2（243 mg 0.32 mmol）依次混懸於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護下，混合物在105℃條件下，反應過夜。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1），得黃色油狀物B17-4（560 mg, 50%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.81-6.68 (m, 1H), 6.58-6.44 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
5）中間體B17-5的合成
將B17-4（243 mg, 0.42 mmol），B2-4（150 mg, 0.63 mmol），碳酸鉀（174 mg, 1.26 mmol），Pd(dppf)Cl 2（43 mg, 0.063 mmol）混懸於混合溶劑1,4-二氧六環/水（5 mL/0.5 mL），混合物在氮氣保護下於100℃條件下反應過夜。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色油狀物B17-5（150 mg, 50%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.97-6.87 (m, 2H), 6.48-6.40 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
LC-MS: 298.1 [M+H] +.
6）終產物B17的合成
將B17-5（50 mg, 0.17 mmol），B1-5（55 mg, 0.22 mmol），碳酸銫（111 mg, 0.34 mmol），Pd 2(dba) 3（13 mg, 0.014 mmol），BINAP（11 mg, 0.017 mmol）混懸於1,4-二氧六環（2 mL），氮氣保護下，混合物在130℃條件下，微波反應2小時。反應結束後，將反應液濃縮，經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30/1），得黃色粗產物，用混合溶劑（乙酸乙酯/***=1/5）打漿過夜，過濾固體，得黃色固體終產物（18 mg, 20%）。
實施例 18
化合物B18，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image070
1）中間體B18-1的合成
將3-氧代戊二酸二乙酯（7.0 g, 34.6 mmol）溶於乙腈（100 mL）中，加入三乙胺（3.8 g, 38.1 mmol），於0℃下加入4-乙醯胺基苯磺醯疊氮（8.7 g, 36.9 mmol），混合物在室溫下攪拌1小時。然後過濾，將濾液旋蒸濃縮，加入***（200 mL），攪拌30分鐘後過濾，收集濾液。旋蒸除去***，得粗黃色油狀物B18-1（7.4 g , 94%）。
2）中間體B18-2的合成
將中間體B18-1（7.4 g, 32.5 mmol）溶於***（250 mL）中，加入三苯基膦（9.6 g, 36.5 mmol），於室溫下攪拌48小時。反應完成後，旋蒸除去***，得黃色油狀物B18-2（17.0 g, 95%）。未進一步純化，用於下一步。
3）中間體B18-3的合成
將中間體B18-2（17.0 g, 34.7 mmol）溶於乙酸（80 mL），水（8 mL）的混合溶劑中，升溫至115℃下回流反應12小時後，旋蒸除去溶劑。加入乙酸乙酯（50 mL）打漿，過濾，用乙酸乙酯（5 mL）洗滌濾餅，得白色固體B18-3（3.0 g, 47%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 12.30 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.53 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS (m/z): 185.1 [M+H] +.
4）中間體B18-4的合成
將中間體B18-3（21 g, 114.1 mmol）溶於三氯氧磷（250 mL）中，於115℃反應過夜。反應完成後，將三氯氧磷旋蒸除去。向殘餘物中加入飽和氯化鈉水溶液（200 mL），用乙酸乙酯（200 mL×3）進行萃取，無水硫酸鈉乾燥。收集有機相，旋乾。矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得棕色油狀物B18-4（10.6 g, 42%）。
5）中間體B18-5的合成
將B18-4（13.5 g, 61.4 mmol）溶於四氫呋喃（100 mL），於冰浴下加入1N 氫氧化鋰（92 mL, 92 mmol）攪拌1小時。反應完成後，旋蒸除去四氫呋喃加入1.5N HCl調pH至2，用乙酸乙酯（200 mL）萃取，無水硫酸鈉乾燥。收集有機相，旋乾，得黃色固體B18-5（10.6 g, 90%）。
6）中間體B18-6的合成
將B18-5（5.8 g, 30.2 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL）中，加入草醯氯（5.2 mL, 60.2 mmol），於冰浴下滴加一滴 N, N-二甲基甲醯胺，後移置常溫下反應5小時。反應完成後，旋乾溶劑。向殘餘物中加入二氯甲烷（10 mL），後滴加到 N, O-二甲基羥胺鹽酸鹽（4.4 g, 45.3 mmol）與二異丙基乙胺（10.5 mL, 60.4 mmol）的二氯甲烷（100 mL）混合溶液中，反應5小時。反應完成後，將溶劑旋乾，矽膠柱層析（二氯甲烷），得白色固體B18-6（3.2 g, 45%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.64 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
LC-MS (m/z): 236.0 [M+H] +.
7）中間體B18-7的合成
將B18-6（720 mg, 3.1 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL），加入環丙甲醯胺（260 mg, 3.1 mmol），碳酸銫（2.0 g, 6.1 mmol），Pd 2(dba) 3（140 mg, 0.3 mmol），BINAP（95 mg, 0.3 mmol）。加料完成後，氮氣保護，於115℃下反應2小時。反應完成後，矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得黃色油狀物B18-7（320 mg, 37%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H).
LC-MS (m/z): 285.1 [M+H] +.
8）中間體B18-8的合成
將B18-7（129 mg, 0.5 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL），加入B2-5（127 mg, 0.5 mmol），碳酸銫（296 g, 0.9 mmol），Pd 2(dba) 3（42.3 mg, 0.05 mmol），BINAP（29 mg, 0.05 mmol）。加料完成後，氮氣保護，於130℃下反應2小時。反應完成後，矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1），得黃色油狀物B18-8（105 mg, 44%）。
LC-MS (m/z): 528.2 [M+H] +.
9）終產物B18的合成
將B18-8（165 mg, 0.31 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（10 mL）中，氮氣保護，置於0℃下攪拌，隨後加入1N乙基溴化鎂（1.25 mL, 1.25 mmol）。反應1小時，反應完成後，加入飽和氯化銨（10 mL）。用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥。矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1），得黃色油狀物。加入乙酸乙酯（4 mL），***（4 mL）打漿，過濾，得黃色固體B18（7 mg, 4.5%）。
採用類似方法得到終產物B25、B26、B28和B31，其區別在於，將步驟8中的B2-5分別替換為B17-5、B11-2、B4-2和B13-3。
實施例 19
化合物B19，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image072
1）中間體B19-1的合成
在冰浴下，將4-溴吡啶-3-酚（0.8 g, 4.6 mmol）溶於濃硫酸（5 mL）中，緩慢滴加硝酸（0.4 mL）並攪拌半小時。將反應液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（150 mL * 2）萃取，有機相合併乾燥，過濾並濃縮得粗品。將粗品溶於 N, N-二甲基甲醯胺（5 mL），加入碳酸鉀（0.5 g, 3.6 mmol）和碘甲烷（0.5 mL），常溫攪拌1小時。將反應液濃縮乾，剩餘物經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）純化，得黃色中間體B19-1（260 mg, 24%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
2）中間體B19-2的合成
將中間體B19-1（260 mg, 1.2 mmol）、鐵粉（340 mg, 6.0 mmol）和氯化銨（340 mg, 6.0 mmol）加到乙醇（15 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，於80℃下攪拌1小時。將反應液過濾，濾液中加入乙酸乙酯（50 mL）稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，剩餘物經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化，得黃色固體產物B19-2（185 mg, 82%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.62 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
3）中間體B19-3的合成
將B19-2（185 mg, 0.92 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（460 mg, 1.8 mmol）、醋酸鉀（230 mg, 2.3 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（66 mg, 0.09 mmol）依次加到1,4-二氧六環（15 mL）中，氮氣保護下，於100℃攪拌過夜。再加入B2-4（156 mg, 0.66 mmol）、碳酸鉀（230 mg, 1.7 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（48 mg, 0.07 mmol）和水（1 mL）。氮氣保護下，於100℃下攪拌6小時。將反應液濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=50/1），得淡黃色固體產物B19-3（60 mg, 32%）。
LC-MS: 281.1 [M+H] +.
4）終產物B19的合成
將中間體B19-3（60 mg, 0.21 mmol）、B1-5（63 mg, 0.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（20 mg, 0.02 mmol）、Xantphos（12 mg, 0.02 mmol）和碳酸銫（136 mg, 0.42 mmol）依次加到1,4-二氧六環（2 mL）中，氮氣保護下，於微波反應器中130℃攪拌2小時。將反應液濃縮，剩餘物經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化，得粗品（20 mg）。將粗品加到乙酸乙酯（2 mL）和無水***（1 mL）中打漿2小時，過濾得淡黃色固體終產物B19（6 mg, 6%）。
採用類似方法得到終產物B29、B33、B35、B36和B38，其區別在於，將步驟3中的B2-4分別替代為(3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦、(3-溴-1-甲基-d 3-1 H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦、(3-溴-1-甲基-d 3-1 H-吡唑-5-基)二甲基氧化膦和(2-溴嘧啶-5-基)二乙基氧化膦和(3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)二環丙基氧化膦。
實施例 20
化合物B39，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image074
1）中間體B39-1的合成
將3-氧代戊二酸二乙酯（7.0 g, 34.6 mmol）溶於乙腈（100 mL）中，加入三乙胺（3.8 g, 38.1 mmol），於0℃下加入4-乙醯胺基苯磺醯疊氮（8.7 g, 36.9 mmol），混合物在室溫下攪拌1小時。然後過濾，將濾液旋蒸濃縮，加入***（200 mL）攪拌30分鐘後過濾，收集濾液。旋蒸除去***，得粗黃色油狀物B39-1（7.4 g, 94%）。
2）中間體B39-2的合成
將中間體B39-1（7.4 g, 32.5 mmol）溶於***（250 mL）中，加入三苯基膦（9.6 g, 36.5 mmol），於室溫下攪拌48小時。反應完成後，旋蒸除去***，得黃色油狀物（17 g, 95%）。未進一步純化，用於下一步。
3）中間體B39-3的合成
將中間體B39-2（17 g, 34.7 mmol）溶於乙酸（80 mL），水（8 mL）的混合溶劑中，升溫至115℃回流反應12小時，旋蒸除去溶劑。加入乙酸乙酯（50 mL）打漿，過濾，用乙酸乙酯（5 mL）洗滌濾餅，得白色固體（3.0 g, 47%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 12.30 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.53 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: 185.1 [M+H] +.
4）中間體B39-4的合成
將B39-3（3.5 g, 19 mmol）溶於三氯氧磷（35 mL）中，於100℃下攪拌回流5小時，將反應液濃縮，用乙酸乙酯（20 mL）稀釋後，再次濃縮，重複三次。乙酸乙酯（20 mL）稀釋後，加入飽和食鹽水（20 mL）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯=10/1），得淡黃色油狀液體（2.5 g, 60%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.70 (s, 1H), 4.54 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: 221.0 [M+H] +.
5）中間體B39-5的合成
將B39-4（2.0 g, 9.1 mmol）溶於四氫呋喃/水（20 mL/20 mL）混合溶劑中，於冰水浴0℃下緩慢加入1 N的氫氧化鋰（327 mg, 13.6 mmol）水溶液，冰水浴下反應4小時。將反應液用乙酸乙酯（20 mL）萃取，水相用1 N鹽酸水溶液20 mL調pH為2-3，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得棕色固體B39-5（1.5 g, 88%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.70 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
LC-MS: 193.0 [M+H] +.
6）中間體B39-6的合成
將B39-5（1.5 g, 7.8 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（30 mL）中，緩慢滴加草醯氯（2.0 g, 15.6 mmol），加入催化量的 N, N-二甲基甲醯胺（0.010 mL），常溫下攪拌4小時。將反應液旋乾，得醯氯粗品。將甲胺鹽酸鹽（783 mg, 11.7 mmol）溶於乾燥的二氯甲烷（30 mL）中，加入二異丙基乙胺（2.0 g, 15.6 mmol）後，緩慢滴加醯氯的二氯甲烷溶液，常溫攪拌4小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯=3/1），得白色固體B39-6（1.2 g, 75%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.83-7.62 (m, 2H), 3.07 (d, J= 5.1 Hz, 3H).
LC-MS: 206.0 [M+H] +.
7）中間體B39-7的合成
將B39-6（40 mg, 0.20 mmol），B2-5（50 mg, 0.18 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（5 mL）中，氮氣保護，於冰水浴下0℃緩慢滴加1N六甲基二矽基胺基鋰（0.50 mL, 0.50 mmol），常溫攪拌反應5小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液（15 mL）淬滅，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=30/1），得淡黃色油狀B39-7（37 mg, 42%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 11.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.06 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 1.86 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
LC-MS: 449.1 [M+H] +.
8）終產物B39的合成
將B39-7（37 mg, 0.08 mmol），環丙甲醯胺（9.0 mg, 0.11 mmol），Xantphos（9.2 mg, 0.016 mmol），Pd 2(dba) 3（7.3 mg, 0.008 mmol），碳酸銫（52 mg, 0.16 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL），於130℃下微波反應2小時。將反應液過濾，濾液濃縮,矽膠柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=25/1），得白色固體產物B39（5.0 mg, 13%）。
採用類似方法得到終產物B40、B43和B44，其區別在於，將步驟7中的B2-5分別替換為B11-2、(3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦和(3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)二環丙基氧化膦。
採用類似方法得到終產物B42，其區別在於，將步驟6中的甲胺替代為甲胺-d 3。
採用類似方法得到終產物B41和B45，其區別在於，1）將步驟6中的甲胺替代為甲胺-d 3；和2）將步驟7中的B2-5分別替換為(3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)-1-甲基- 1H-吡唑-5-基)二環丙基氧化膦和(3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)-1-甲基- 1H-吡唑-5-基)二乙基氧化膦。
實施例 21
化合物B46，其是由如下方法合成的：
Figure 02_image076
1）中間體B46-1的合成
將4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶（500 mg, 2.8 mmol）溶於異丙醇中（5 mL），加入30%氨水（5 mL），於密閉封管中80℃下攪拌反應過夜。將反應液旋乾，加水稀釋打漿，過濾，烘乾，得白色固體產物B46-1（360 mg, 81%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.12 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
2）中間體B46-2的合成
將(3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5基)二環丙基氧化膦（500 mg, 1.7 mmol），聯硼酸頻那醇酯（635 mg, 1.5 mmol），醋酸鉀（500 mg, 5.1 mmol），Pd(dppf)Cl 2（124 mg, 0.17 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）中，氮氣保護，混合物於100℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，反應液中加入水（1 mL），碳酸鉀（469 mg, 3.4 mmol），Pd(dppf)Cl 2（124 mg, 0.17 mmol）和B46-1（270 mg, 1.7 mmol），氮氣保護，混合物在100℃下攪拌10小時，反應液濃縮，殘留物經矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇/氨水=50/2/1），得黑色固體中間體B46-2（530 mg, 93%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 8.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.13-0.83 (m, 10H).
3）終產物B46的合成
將B46-2（50 mg, 0.15 mmol），129-42（45 mg, 0.18 mmol），BINAP（9 mg, 0.015 mmol），Pd 2(dba) 3（13 mg, 0.015 mmol），Cs 2CO 3（97 mg, 0.3 mmol）溶於乾燥的1,4-二氧六環（2 mL），於130℃下微波反應2小時。將反應液過濾，濾液濃縮,矽膠柱層析分離（二氯甲烷/甲醇=30/1），得白色固體產物B46（24 mg, 30%）。
表1. 化合物B1-B46的解析結構和波譜數據
化合物編號 化合物結構 1H NMR & LC-MS
B1
Figure 02_image078
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.99 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.81-0.68 (m, 4H). LC-MS: 500.1 [M+H] +.
B2
Figure 02_image080
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.09 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.13 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.84-0.71 (m, 4H). LC-MS: 496.2 [M+H] +.
B3
Figure 02_image082
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.07 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.15 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 3H), 0.85-0.72 (m, 4H). LC-MS: 492.2 [M+H] +.
B4
Figure 02_image084
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.06 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.03 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 4H). LC-MS: 493.2 [M+H] +.
B5
Figure 02_image086
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.03 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.83-0.73 (m, 4H). LC-MS: 494.1 [M+H] +.
B6
Figure 02_image088
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.00 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.71 (m, 4H). LC-MS: 499.1 [M+H] +.
B7
Figure 02_image090
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.06 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 13.5, 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (dd, J= 14.7, 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84-0.74 (m, 4H). LC-MS: 492.5 [M+H] +.
B8
Figure 02_image092
 1H NMR (300 MHz, DMSO -d 6): δ 11.06 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.83-0.75 (m, 4H). LC-MS: 494.1 [M+H] +.
B9
Figure 02_image094
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.11 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.83-0.73 (m, 4H). LC-MS: 496.2 [M+H] +.
B10
Figure 02_image096
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.99 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.42 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.89-0.72 (m, 4H). LC-MS: 492.1 [M+H] +.
B11
Figure 02_image098
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.02 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.17-1.09 (m, 3H), 0.85-0.74 (m, 4H). LC-MS: 494.2 [M+H] +.
B12
Figure 02_image100
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.91 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.80-0.68 (m, 4H). LC-MS: 484.2 [M+H] +.
B13
Figure 02_image102
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.09 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.55 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84-0.75 (m, 4H). LC-MS: 510.2 [M+H] +.
B14
Figure 02_image104
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.81 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.12 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.91-0.56 (m, 4H). LC-MS: 480.2 [M+H] +.
B15
Figure 02_image106
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.96 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.89-8.82 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.81-0.71 (m, 4H). LC-MS: 466.2 [M+H] +.
B16
Figure 02_image108
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.07 (s, 1H), 10.99-10.91 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 5H), 0.86-0.69 (m, 4H). LC-MS: 522.2 [M+H] +.
B17
Figure 02_image110
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.23 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46-7.25 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.76 (m, 4H). LC-MS: 514.2 [M+H] +.
B18
Figure 02_image112
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.49 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.85-0.84 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H). LC-MS (m/z): 497.2 [M+H] +.
B19
Figure 02_image114
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.35 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.85 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.81 (m, 4H). LC-MS: 497.2 [M+H] +.
B20
Figure 02_image116
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.23 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.1, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.83 (d, J= 14.1, 6H), 1.12 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.82-0.72 (m, 4H). LC-MS: 491.2 [M+H] +.
B21
Figure 02_image118
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.05 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-7.93 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.71 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.19-1.02 (m, 3H), 0.88-0.70 (m, 4H). LC-MS: 493.2 [M+H] +.
B22
Figure 02_image120
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.09 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.90-0.79 (m, 4H). LC-MS: 499.2 [M+H] +.
B23
Figure 02_image122
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.16 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.79 (m, 4H). LC-MS: 512.2 [M+H] +.
B24
Figure 02_image124
 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 11.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 6H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 2H). LC-MS: 524.5 [M+H] +.
B25
Figure 02_image126
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.55 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.83 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.79 (m, 4H). LC-MS: 515.1 [M+H] +.
B26
Figure 02_image128
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.51 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.30-9.16 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.16 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.83 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.16 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95-0.74 (m, 4H). LC-MS: 495.2 [M+H] +.
B27
Figure 02_image130
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 10.03 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.69 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.80-0.71 (m, 4H). LC-MS: 498.1 [M+H] +.
B28
Figure 02_image132
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.51 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.03 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.23 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.77 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.81 (m, 4H). LC-MS: 494.1 [M+H] +.
B29
Figure 02_image134
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.34 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 5H), 1.17-0.96 (m, 9H), 0.87-0.75 (m, 4H). LC-MS: 525.2 [M+H] +.
B30
Figure 02_image136
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.09 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37-2.18 (m, 2H), 2.13-1.70 (m, 7H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.72 (m, 4H). LC-MS: 522.2 [M+H] +.
B31
Figure 02_image138
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.48 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.82 (d, J= 14.1 Hz, 6H), 1.53-1.36 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 3H), 0.93-0.69 (m, 4H). LC-MS: 511.4 [M+H] +.
B32
Figure 02_image140
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.25 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 9.9, 3.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20-1.89 (m, 5H), 1.25-0.91 (m, 9H), 0.87-0.75 (m, 4H). LC-MS: 542.2 [M+H] +.
B33
Figure 02_image142
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.34 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.13-1.97 (m, 5H), 1.15-0.97 (m, 9H), 0.87-0.74 (m,4H). LC-MS: 528.2 [M+H] +.
B34
Figure 02_image144
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.10 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.34-0.89 (m, 9H), 0.87-0.67 (m, 4H). LC-MS: 527.2 [M+H] +.
B35
Figure 02_image146
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.34 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.85 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.13 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93-0.74 (m, 4H). LC-MS: 500.2 [M+H] +.
B36
Figure 02_image148
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.38 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.26 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 5H), 1.16-0.96 (m, 9H), 0.89-0.80 (m, 4H). LC-MS: 523.2 [M+H] +.
B37
Figure 02_image150
 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 11.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.46 (m, 1H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14-0.82 (m, 14H). LC-MS: 547.8 [M+H] +.
B38
Figure 02_image152
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.35 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 2H), 1.12 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.98-0.90 (m, 4H), 0.87-0.74 (m, 8H). LC-MS: 549.2 [M+H] +.
B39
Figure 02_image154
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.32 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 0.87-0.75 (m, 4H). LC-MS: 497.8 [M+H] +.
B40
Figure 02_image156
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.34 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.21-9.14 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.83 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 0.87-0.77 (m, 4H). LC-MS: 496.2 [M+H] +.
B41
Figure 02_image158
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.33 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.45-1.23 (m, 2H), 1.00-0.86 (m, 4H), 0.86-0.73 (m, 8H). LC-MS: 511.4 [M+H] +.
B42
Figure 02_image160
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.33 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.82 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 0.85-0.78 (m, 4H). LC-MS: 500.8 [M+H] +.
B43
Figure 02_image162
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.32 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.86 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.15-1.93 (m, 5H), 1.16-0.97 (m, 6H), 0.90-0.70 (m, 4H). LC-MS: 525.8 [M+H] +.
B44
Figure 02_image164
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.33 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 4H), 0.87-0.73 (m, 8H). LC-MS: 549.8 [M+H] +.
B45
Figure 02_image166
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.30 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.22-0.97 (m, 6H), 0.93-0.68 (m, 4H). LC-MS: 528.8 [M+H] +.
B46
Figure 02_image168
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 12.59 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.19 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.73 (m, 12H). LC-MS: 549.8 [M+H] +.
實施例 22：競爭性結合實驗
本實施例對實施例1-21製備得到的化合物B2、B3、B4、B5、B11、B19、B22、B24、B29、B32、B33、B34、B35、B37、B38、B39、B41分別進行親和力測定。
在試驗中，激酶標記的T7噬菌體菌株是在來自BL21菌株的大腸桿菌宿主中製備的。將大腸桿菌培養至對數期，用T7噬菌體感染，32℃振盪培養至裂解。裂解液離心並過濾以去除細胞碎片，其餘激酶在HEK-293細胞中產生，隨後用DNA標記進行qPCR檢測。鏈黴親和素包被的磁珠用生物素化的小分子配體在室溫下處理30分鐘，以生成親和力樹脂用於激酶分析。用過量的生物素阻斷配體珠，用阻斷緩衝液（SeaBlock (Pierce)，1% BSA，0.05% Tween 20和1 mM DTT）清洗，去除未結合的配體，減少非特異性結合。通過結合激酶、配體親和珠，並在1x Binding buffer (20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20,6 mM DTT)中測試化合物來組裝結合反應。試驗化合物以111×原液準備在100% DMSO中。使用11濃度點3倍化合物稀釋系列和3個DMSO控制點確定Kds。所有用於Kd測量的化合物均通過聲學轉移（非接觸式分布）分布在100％DMSO中。然後將化合物直接稀釋到測定物中，最終濃度為0.9%。所有反應均在384聚丙烯孔板上進行，體積均為0.02 mL。實驗板在室溫下振盪孵育1小時，用洗滌液(1倍PBS, 0.05% Tween 20)清洗親和珠。隨後親和珠重新懸浮在洗脫緩衝液中（1 x PBS, 0.05%吐溫20, 0.5µM non-biotinylated親和配體）和在室溫下搖動孵育30分鐘。用qPCR法測定洗脫液中的激酶濃度。
結合常數（Kds）用希爾方程計算標準劑量-響應曲線，化合物與TYK2 JH2、JAK1 JH1和JAK2 JH1的結合能力如表2所示，化合物B2的測試結果如圖2所示。 響應=背景+
Figure 02_image170
表2. 化合物與TYK2 JH2、JAK1 JH1和JAK2 JH1的結合能力結果
編號 TYK2 JH2 Kd (nM) JAK1 JH1 Kd (nM) JAK2 JH1 Kd (nM) 編號 TYK2 JH2 Kd (nM) JAK1 JH1 Kd (nM) JAK2 JH1 Kd (nM)
B2 0.043 ＞30000 \ B3 0.40 ＞30000 \
B4 0.032 ＞30000 \ B5 0.095 ＞30000 \
B11 0.016 ＞30000 \ B19 0.075 \ \
B22 0.063 \ \ B24 0.03 \ \
B29 0.01 \ \ B32 0.025 \ \
B33 0.056 \ \ B34 0.044 \ \
B35 0.025 \ \ B37 0.044 ＞30000 ＞30000
B38 0.0079 ＞30000 11000 B39 0.0064 \ \
B41 0.014 ＞30000 ＞30000        
結論：測試的化合物與TYK2偽激酶結構域有強親和力，與JAK1和JAK2激酶結構域幾乎沒有親和力。
實施例 23：雙螢光素酶實驗
實驗步驟 1. 將L929 ISRE細胞（5000個/孔）種在96孔板上，室溫孵育過夜； 2. 加入不同濃度（10 nM, 100 nM, 1000 nM）的待測化合物預處理細胞2小時； 3. 加入IFN-α（100ng/mL）處理6小時； 4. 移除上層培養基，加入PBS（100μL）洗滌，隨後移除PBS； 5. 每孔中加入PLB裂解液（50μL），搖床震盪15分鐘； 6. 取PLB裂解液（30μL）轉到新的96孔白板中，加入LAR II試劑（LAR II），然後迅速用洗板儀讀取450nm的OD值； 7. 加入Stop & Glo試劑（30μL），然後迅速用洗板儀讀取450nm的OD值； 8. 最終結果為步驟6的OD值除以步驟7的OD值。
表3. 化合物對TYK2的抑制效果
化合物編號 抑制效果% （10 nM） 抑制效果% （50 nM） 抑制效果% （100 nM） 抑制效果% （200 nM） 抑制效果% （1000 nM）
B1 0 \ 0 \ 0
B2 45 \ 58 \ 94
B3 21 \ 46 \ 88
B4 \ \ \ \ 58
B5 \ \ \ \ 80
B6 \ \ \ \ 36
B7 \ \ \ \ 46
B8 \ \ \ \ 33
B9 \ \ \ \ 40
B10 \ \ \ \ 50
B11 \ \ \ \ 62
B12 \ \ \ \ 0
B13 0 \ 17 \ 76
B14 \ \ \ \ 27
B15 \ \ \ \ 45
B16 35 \ 38 \ 55
B17 25 \ 45 \ 67
B18 \ \ \ \ 42
B19 41 \ 74 \ 88
B20 7 \ 8 \ 20
B21 \ \ 6 \ 49
B22 \ \ 43 \ 83
B23 \ \ 8 \ 46
B24 \ \ 31 \ 93
B25 \ \ \ \ 13
B26 \ \ \ \ 2
B27 \ \ \ \ 38
B28 \ \ \ \ 35
B29 \ \ \ \ 93
B30 \ \ \ \ 75
B31 \ \ \ \ 26
B32 \ \ \ \ 88
B33 \ \ \ \ 86
B34 \ \ \ \ 87
B35 \ \ \ \ 60
B36 \ \ \ \ 75
B37 \ 89 \ 95 97
B38 \ \ \ \ 95
B39 \ \ 34 \ 80
B40 \ \ 33 \ 58
B41 \ 86 \ 92 97
B42 \ \ \ \ 65
B43 \ \ \ \ 84
B44 \ \ \ \ 81
B45 \ 44 \ 83 95
B46 \ 70 \ 88 96
BMS986165 \ 74 \ 89 96
註：“\”表示未經測試；BMS986165是作為比較的對照品。
通過表3和圖1可以得知，化合物B2-B5、B10、B11、B13、B16、B17、B19、B22、B24、B29、B30、B32-B46對TYK2有較好的抑制效果。
實施例 24：酶聯免疫吸附實驗
實驗步驟： 1. 浸泡酶標板：加入300 μL 1×洗液靜置浸泡30秒。棄掉洗液之後，在吸水紙上將微孔板拍乾。 2. 加標準品：標準品孔加入100 μL 2倍倍比稀釋的標準品。空白孔加入100 μL標準品稀釋液（血清/血漿樣本）或培養基（細胞培養上清樣本）。 3. 加樣本：血清/血漿：樣本孔加入50 μL 1×檢測緩衝液和50 μL樣本。細胞培養上清：樣本孔加入100 μL細胞培養上清。 4. 加檢測抗體：每孔加入50 μL稀釋的檢測抗體（1:100 稀釋）。保證步驟4、5、6連續加樣，不要間斷。加樣過程在15分鐘內完成。 5. 孵育：使用封板膜封板。300轉/分鐘振盪，室溫孵育2小時。 6. 洗滌：棄掉液體，每孔加入300 μL洗液洗板，洗滌6次。每次洗板，在吸水紙上拍乾。為獲得理想的實驗性能，必須徹底移除殘留液體。 7. 加酶孵育：每孔加入100 μL稀釋的辣根過氧化物酶標記的鏈黴親和素（1:100稀釋）。 8. 孵育：使用新的封板膜封板。300轉/分鐘振盪，室溫孵育45分鐘。 9. 洗滌：重複步驟8。 10. 加底物顯色：每孔加入100 μL顯色底物TMB，避光，室溫孵育5-30分鐘。 11. 加終止液：每孔加入100 μL終止液。顏色由藍色變為黃色。如果顏色呈現綠色或者顏色的變化明顯不均勻，請輕輕叩擊板框，充分混勻。 12. 檢測讀數：在30分鐘之內，使用酶標儀進行雙波長檢測，測定450 m最大吸收波長和570 nm或630 nm參考波長下的OD值。校準後的OD值為450 nm的測定值減去570 nm或630 nm的測定值。
表4. 酶聯免疫吸附實驗測試結果
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
B37 28.2 B38 221.9
B41 39.5 BMS986165 56.8
通過表4和圖3可以得知，化合物B37、B38和B41在PBMC中可有效抑制由IFNα刺激的CXCL-10的產生，其中化合物B37和B41活性優於對照品BMS986165。
實施例 25：選擇性測試
實驗目的1：測試JAK2/JAK2通路抑制效果
實驗步驟：將MEG-1細胞胰酶消化、1640培養基重懸並計數，並按照每孔100萬種至6孔板中，加入待測化合物預處理2小時，再加入TPO（終濃度為100 ng/mL）刺激30 min後，收集細胞，利用蛋白裂解液裂解細胞，並利用BCA試劑盒進行蛋白定量，最終通過western blot檢測p-STAT3/STAT3和內參蛋白β-actin。
結果如圖4所示，JAK1/JAK2抑制劑Ruxolitinib（圖中記作RUX）可抑制JAK2/JAK2通路，化合物B37和B41與對照品BMS986165類似，對TPO誘導的下游STAT3磷酸化沒有影響，說明對JAK2/JAK2通路沒有抑制效果，對JAK2沒有抑制活性。
實驗目的2：測試TYK2/JAK2通路抑制效果
實驗步驟：分離小鼠脾臟，並用彎頭鑷子將脾臟研磨成單細胞，脾臟單細胞離心（400 g）5 min，並利用ACK溶液裂解紅細胞後加入1640培養基中和，離心（400 g）5 min，隨後利用1640培養基重懸，計數並將脾臟單細胞懸液種至6孔板（500萬/孔），加入待測化合物預處理2小時，再加入IL-12（50 ng/mL）刺激1 h後，收集細胞，利用蛋白裂解液裂解細胞，利用BCA試劑盒進行蛋白定量，最終通過western blot檢測p-STAT4/STAT4和內參蛋白β-actin。
結果如圖5所示，化合物B37和B41可有效抑制劑由IL-12誘導的下游STAT4磷酸化，說明能夠抑制TYK2/JAK2通路，抑制效果優於對照品BMS986165。結合圖4結果，化合物B37和B41不抑制JAK2，說明它們抑制TYK2/JAK2通路的效果主要來自於對TYK2的抑制，綜合考慮，B37和B41的活性優於對照品BMS986165。
實驗目的3：測試TYK2/JAK1通路抑制效果
實驗步驟：購買商品化人PBMC（外周血單核細胞），收到PBMC後，離心（400 g）10 min，計數並將PBMC細胞種至6孔板（500萬/孔），隨後加入待測化合物預處理2小時，再加入IFN-α（100 ng/mL）刺激15 min，收集細胞，利用蛋白裂解液裂解細胞，利用BCA試劑盒進行蛋白定量，最終通過western blot檢測p-STAT1/STAT1，p-Tyk2/Tyk2和內參蛋白β-actin。
結果如圖6所示，化合物B37、B38和B41可有效抑制劑由IFN-α誘導的下游STAT1磷酸化，說明能夠抑制TYK2/JAK1通路，其中化合物B37和B41抑制效果優於對照品BMS986165。
實驗目的4：測試JAK1/JAK2通路抑制效果
實驗步驟：將HT-29細胞胰酶消化、DMEM培養基重懸並計數，按照每孔40萬種至6孔板中，加入待測化合物預處理2小時，再加入IFN-γ (100 ng/mL)刺激30 min後，收集細胞，利用蛋白裂解液裂解細胞，利用BCA試劑盒進行蛋白定量，最終通過western blot檢測p-STAT1/STAT1和內參蛋白β-actin。
結果如圖7所示，化合物B37與對照品BMS986165類似，對IFN-γ誘導的下游STAT1磷酸化沒有影響，說明對JAK1/JAK2通路沒有抑制效果，而化合物B41呈濃度梯度依賴性抑制JAK1/JAK2通路。結合圖4結果，化合物B41對JAK2沒有抑制活性，說明B41抑制JAK1/JAK2通路的效果來自與對JAK1的抑制，擁有比BMS986165更豐富的生物學功能，能夠更高效地治療相關的自身免疫性疾病。
實驗目的5：測試JAK1/JAK3通路抑制效果
實驗步驟：購買商品化人PBMC（外周血單核細胞），收到PBMC後，離心（400 g）10 min，計數並將PBMC細胞種至6孔板（500萬/孔），隨後加入待測化合物預處理2小時，再加入IL-2（100 ng/mL）刺激15 min，最終通過western blot檢測p-STAT5/STAT5和內參蛋白β-actin。
結果如圖8所示，化合物B37與對照品BMS986165類似，對IL-2誘導的下游STAT5磷酸化沒有影響，說明對JAK1/JAK3通路沒有抑制效果，而化合物B41能夠抑制STAT5磷酸化，效果略低於JAK1/JAK2抑制劑Ruxolitinib（圖中記作RUX），說明對JAK1/JAK3通路有抑制作用，該實驗結果再次證明化合物B41對JAK1有抑制活性。
實施例 26：化合物代謝穩定性測試
實驗步驟： 1. 製備緩衝液： 緩衝液A：1.0 L含1.0 mM EDTA的0.1 M一元磷酸鉀緩衝液。 緩衝液B：1.0 L含1.0 mM EDTA的0.1 M磷酸氫二鉀緩衝液。 緩衝液C：通過用緩衝液A滴定700 mL緩衝液B，同時用pH計進行監測，從而獲得0.1 M磷酸鉀緩衝液，1.0 mM EDTA，pH 7.4。 2. 製備測試化合物及參比化合物儲存液： 選擇Testosterone，Diclofenac，Propafenone三種化合物為參比化合物，此三種化合物及待測化合物分別製成10 mM DMSO儲存液。 3. 配製參考化合物和待測化合物的加標溶液： 100 µM加標溶液：將5 µL的10 mM DMSO儲備溶液添加到495 µL的乙腈中。 4. 配製NADPH儲存液： 將NADPH溶解在10 mM氯化鎂溶液中（工作濃度10 mM，反應系統最終濃度1 mM）。 5. 配製淬滅溶液： 將含有200 ng/mL甲苯磺丁醯胺和200 ng/mL拉貝洛爾作為內標（IS）的冷（4℃）乙腈（ACN）用作淬滅溶液。 6. 操作步驟： （1）將空的“孵育”板T60和NCF60預熱10分鐘。 （2）在100 mM磷酸鹽緩衝液中將肝微粒體稀釋至0.56 mg/mL。 （3）將445 µL微粒體工作溶液（0.56 mg/mL）轉移至預熱的“孵育”板T60和NCF60中，然後在37℃下持續搖動將“孵育”板T60和NCF60預孵育10分鐘。將54 µL肝微粒體轉移至空白板上，然後將6 µL NAPDH輔因子添加至空白板上，然後將180 µL淬滅溶液添加至空白板上。 （4）將5 µL化合物工作溶液（100 μM）加入含有微粒體的“培養”板（T60和NCF60）中，並充分混合3次。 （5）對於NCF60板，添加50 µL緩衝液並充分混合3次。開始計時，將板在搖動的同時在37℃下孵育60分鐘。 （6）在“淬滅”板T0中，添加180 µL淬滅溶液和6 µL NAPDH輔因子。確保將板冷卻以防止蒸發。 （7）對於T60板，徹底混合3次，並在0分鐘的時間內立即將54 µL混合物移至“淬滅”板。然後將44 µL NAPDH輔助因子添加到培養板（T60）中。開始計時，將板在搖動的同時在37℃下孵育60分鐘 （8）在5、15、30、45和60分鐘時，將180 µL淬滅溶液添加到“淬滅”板中，混合一次，然後在每個時間點將T60板中的60 µL樣品依次轉移到“淬滅”板中。 （9）對於NCF60：混合一次，並在60分鐘的時間點將60 µL的樣品從NCF60孵育物中轉移至含有淬滅溶液的“淬滅”平板中。 （10）將所有採樣板搖動10分鐘，然後在4℃下以4000 rpm離心20分鐘。 （11）將80 µL上清液轉移至240 µL HPLC水中，並用平板振盪器混合10分鐘。 （12）將每個生物分析板密封並振搖10分鐘，然後再進行LC-MS/MS分析。
表5. 化合物代謝穩定性測試結果
化合物編號 T 1/2(min)   CL (mL/min/kg)
HLM RLM   HLM RLM
B2 ＞145 101   ＜8.6 24.6
通過表5可以得知，化合物B2在人和大鼠的肝微粒中具有良好的穩定性。
實施例27：動力學溶解度測試
實驗步驟 1.  分別在Whatman Mini-UniPrep瓶下腔中加入10 μL 10 mM的待測和對照化合物的DMSO溶液。 2.  分別將490 μL的50 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)加入Whatman Mini-UniPrep瓶的下腔中。 3.  將測試樣品渦旋至少2分鐘。 4.  在室溫下，以800轉/分的速度將小瓶放在搖瓶上搖2小時。 5.  離心20分鐘（4000 rpm)。 6.  製備濾液，注入UPLC系統中，用標準曲線計算濃度。
表6. 化合物動力學溶解度測試結果
化合物 動力學溶解度(pH 7.4)
B2 52.4 μM
B22 91.9 μM
B41 11.3 μM
通過表6可以得知，化合物B2和B22具有中等的溶解度，B41具有中等偏低的溶解度。
實施例 28：化合物血漿蛋白結合率測試
實驗步驟 1.  測試化合物和對照品溶解在DMSO中得到10 mM的儲備液，隨後製備成400 μM工作液。化合物工作液（5 μL）以1：200比例加入到空白基質（995 μL）形成負載基質。 2.  為製備用於確定恢復率的T0樣品，將50 μL分配量的負載基質置於3份樣品採集板中。樣品立即與相對的空白緩衝液匹配，得到每孔最終體積為100 μL的1:1基質/透析緩衝液(v/v)。T0樣品中加入500 μL停止液，然後將它們與其他透析後樣本一起保存在2-8℃，等待進一步處理。 3.  為了加載透析裝置，將150 μL負載基質的一式三份轉移到每個透析孔的供體側，並將150 μL透析緩衝液加載到孔的接收側。將透析板置於37℃加濕培養箱中，5% CO 2緩慢旋轉（約 100 rpm）4小時。 4.  在透析結束時，從透析裝置的緩衝液側和基質側取出50 μL樣品的等分試樣。這些樣品被轉移到新的96孔板中。每個樣品與等體積的相反空白基質（緩衝液或基質）混合，以在每孔中達到100 μL 1:1基質/透析緩衝液(v/v)的最終體積。通過添加500 µL含有內標的終止溶液對所有樣品進行進一步處理。將混合物渦旋並以4000 rpm離心約20分鐘。然後取出所有樣品的100 µL上清液進行LC-MS/MS分析。 5.  通過將50 μL空白基質轉移到96孔板並在每個孔中加入50 μL空白PBS緩衝液來製備單個空白樣品。空白等離子體必須與孔等離子體側使用的等離子體種類相匹配。然後，按照與透析樣品相同的樣品處理方法，通過添加500 µL含有內標的終止溶液對基質匹配樣品進行進一步處理。 6.  數據分析 按以下公式計算血漿蛋白結合率： % bound=100 - 100 × F/T； 其中[F]是膜緩衝液（接收側）分析物/內標物的分析物濃度或峰面積比，[T]是基質（供體測）上分析物/內標物的分析物濃度或峰面積比。
表7. 化合物血漿蛋白結合率測試結果
化合物 血漿蛋白結合率 (%)
人 大鼠 小鼠 狗 猴
B2 95.2 94.5 93.3 88.1 95.8
B22 94.9 \ 97.0 84.4 \
B41 91.6 95.5 98.2 98.1 92.4
根據表7說明，化合物B2、B22、B41具有中等的血漿蛋白結合率。
實施例 29：hERG通道抑制活性測試
實驗步驟
中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系，CHO-hERG細胞用於本試驗。CHO-hERG細胞來源於Sophion生物科學公司（巴勒魯普，丹麥）在蘇州藥明康德傳代凍存。細胞儲備液凍存在液氮罐中。每個批次的儲備細胞液都檢查是否受支原體污染。細胞傳至30代後不再使用。
全細胞膜片鉗技術下記錄hERG電流，記錄溫度為室溫。膜片鉗放大器輸出訊號通過數位類比轉換以及2.9 kHz低通濾波。數據記錄用Patchmaster Pro軟體採集。
細胞種在細胞記錄槽中放置在倒置顯微鏡載物臺上，隨機選擇記錄槽中的一個細胞進行試驗。灌流系統固定在倒置顯微鏡載物臺上用ECS持續灌流細胞。
用毛細玻璃管製備手動膜片鉗試驗記錄微電極，其中充灌細胞內液。在膜片鉗試驗當天，使用硼矽酸鹽玻璃管（GC150TF-10, Harvard Apparatus Co. UK）製備電極。電極充灌ICS後電阻在2-5 MΩ之間。
鉗制電壓為-80 mV，第一步去極化至+60 mV並維持850 ms開放hERG通道。然後，電壓設置為-50 mV並維持1275 ms，產生反彈電流或者稱為尾電流，尾電流的峰值將被測量並用於分析。最後，電壓恢復到鉗制電壓（-80 mV）。試驗過程中，這個指令電壓程序每間隔15 s重複一次。
在溶媒對照工作溶液灌流的記錄開始階段，監測尾電流峰值直至穩定3條以上掃描曲線後則可以灌流待測試的供試品/陽性對照工作溶液，直到供試品/陽性對照工作溶液對hERG電流峰值的抑制作用達到穩定狀態。一般以最近的連續3個電流曲線峰值基本重合作為判斷是否穩定狀態的標準。達到穩定態勢以後繼續灌流下一濃度供試品。一個細胞上可以測試一個或多個供試品/陽性對照，或者同一種藥物的多個濃度，不同供試品/陽性對照之間需用溶媒對照工作液沖洗直到hERG電流回復到加藥物之前80%以上的大小。同一濃度下各記錄細胞抑制率的標準差不超過15%。
陽性對照西沙必利的測試濃度為0.1 μM，重複測定兩個細胞。0.1 μM的西沙必利抑制hERG電流超過50%。
表8. 化合物hERG測試結果
化合物 hERG IC 50(μM)
B2 ＞30
B22 ＞30
B37 ＞30
B41 ＞30
通過表8說明，化合物B2、B22、B37、B41沒有明顯的hERG通道抑制。
實施例 30：化合物藥代動力學評價
實驗目的1：測試化合物在ICR小鼠藥代動力學
實驗步驟：
以標準方案測試化合物靜脈注射和口服給藥後的齧齒類動物藥代特徵，實驗中候選化合物配成澄清溶液，給予小鼠單次靜脈注射和懸浮液用於口服給藥。靜脈溶媒為5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水，其中B37調節pH~3; 口服溶媒為0.5% CMCNa (B2, B22)，5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水，調節pH~3 (B37)，5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水(B41)。該項目分別使用6隻雄性ICR小鼠，3隻小鼠進行靜脈注射給藥，給藥劑量為2 mg/kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h和24 h的血漿樣品。3隻小鼠口服灌胃給藥，給藥劑量為10 mg/ kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h和24 h的血漿樣品。然後對收集的樣品進行LC/MS/MS分析並採集數據。AUC代表從零時間點到24小時時血漿濃度-時間曲線下面積。Cmax代表峰濃度；Tmax代表達峰時間；T 1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表觀分布容積；F代表生物利用度；p.o. 代表口服；i.v.代表靜脈注射。
表9. 化合物小鼠藥代動力學測試結果
化合物 化合物B2 化合物B22 化合物B37 化合物B41
i.v.: 2 mg/kg Cl (mL/kg/min) 17.2 25.4 15.5 12.7
Vd (L/kg) 1.5 3.1 0.84 1.2
AUC(ng·h/mL) 1935 1351 2161 2666
T 1/2(h) 1.0 1.4 0.63 1.1
p.o.: 10 mg/kg Cmax (ng/mL) 1183 2630 4253 6565
Tmax (h) 3.0 0.33 0.42 0.5
AUC (ng·h/mL) 4135 6366 8421 11859
F(%) 43 94 78 89
通過表9可以得知，化合物B2、B22、B37和B41在小鼠體內具有良好的血漿暴露量和生物利用度。
實驗目的2：測試化合物在SD大鼠藥代動力學
實驗步驟：
以標準方案測試化合物靜脈注射和口服給藥後的齧齒類動物藥代特徵，實驗中候選化合物配成澄清溶液，給予大鼠單次靜脈注射和懸浮液用於口服給藥。靜脈溶媒為5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水，其中B37調節pH~3；口服溶媒為0.5% CMCNa (B2, B22)，5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水，調節pH~3 (B37)，5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水(B41)。該項目使用6隻雄性SD大鼠，3隻大鼠進行靜脈注射給藥，給藥劑量為2 mg/kg，收集0h（給藥前）和給藥後0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h和24 h的血漿樣品。3隻大鼠口服灌胃給藥，給藥劑量為10 mg/ kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h和24 h的血漿樣品。然後對收集的樣品進行LC/MS/MS分析並採集數據。AUC代表從零時間點到24小時時血漿濃度-時間曲線下面積。Cmax代表峰濃度；Tmax代表達峰時間；T 1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表觀分布容積；F代表生物利用度；p.o.代表口服；i.v.代表靜脈注射。
表10. 化合物大鼠藥代動力學測試結果
化合物 化合物B2 化合物B22 化合物B37 化合物B41
i.v.: 2 mg/kg Cl (mL/kg/min) 13.8 12.7 10.9 11.6
Vd (L/kg) 1.5 1.4 0.9 1.0
AUC(ng·h/mL) 2432 2667 3094 2883
T 1/2(h) 1.3 1.3 0.96 1.0
p.o.: 10 mg/kg Cmax (ng/mL) 2025 694 1886 1799
Tmax (h) 0.67 1.83 2.05 2.83
AUC (ng·h/mL) 5899 2276 9419 6900
F(%) 49 17 61 48
通過表10可以得知，化合物B2, B37, B41在大鼠體內具有良好的血漿暴露量和生物利用度。
實驗目的3：測試化合物在比格犬(Beagle)藥代動力學
實驗步驟：
以標準方案測試化合物靜脈注射和口服給藥後的哺乳類動物藥代特徵，實驗中候選化合物配成澄清溶液給予比格犬單次靜脈注射和懸浮液用於口服給藥。靜脈與口服溶媒為5% DMSO+10% Solutol+85%生理鹽水。該項目使用9隻雄性比格犬，3隻比格犬進行靜脈注射給藥，給藥劑量為1 mg/kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h和24 h的血漿樣品。3隻比格犬口服灌胃給藥，給藥劑量為5 mg/ kg，3隻比格犬口服灌胃給藥，給藥劑量為15 mg/ kg，收集0 h（給藥前）和給藥後0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h和24 h的血漿樣品。然後對收集的樣品進行LC/MS/MS分析並採集數據。AUC代表從零時間點到24小時時血漿濃度-時間曲線下面積。Cmax代表峰濃度；Tmax代表達峰時間；T 1/2代表半衰期；Cl代表清除率；Vd代表表觀分布容積；F代表生物利用度；p.o. 代表口服；i.v.代表靜脈注射。
表11. 化合物B37、B41比格犬藥代動力學測試結果
化合物 化合物B37 化合物B41
i.v.: 1 mg/kg Cl (mL/kg/min) 1.9 4.0
Vd (L/kg) 0.33 0.56
AUC(ng·h/mL) 9238 4897
T 1/2(h) 2.2 2.1
p.o.: 5 mg/kg Cmax (ng/mL) 3980 3099
Tmax (h) 0.83 1.0
AUC (ng·h/mL) 21314 19398
F(%) 46 79
p.o.: 15 mg/ kg Cmax (ng/mL) 4869 9871
Tmax (h) 0.67 1.7
AUC (ng·h/mL) 28609 88045
F(%) 21 120
通過表11可以得知，化合物B37、B41在犬體內具有優異的血漿暴露量和生物利用度。
實施例 31：評估化合物在IL-23誘導的銀屑病中的藥效
實驗步驟
重組的人IL-23（100 ng/次/隻）注入小鼠右耳，從研究的第1天開始，每兩天注射一次。給藥組中包含7隻小鼠，以EtOH:TPGS:PEG300=5:5:95為溶媒，化合物B41（10 mg/kg, 30 mg/kg）或對照品BMS986165（10 mg/kg）分別在第一次注射IL-23的前一天晚上口服灌胃給藥，每天兩次，對照組中單獨注射溶媒。實驗週期為14天，小鼠耳厚以千分尺測量，每兩天一次。實驗結果如圖9所示，化合物B41與對照品BMS986165可有效治療由IL-23引起的銀屑病，其中同劑量下，化合物B41的療效略優於對照品BMS986165。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1是實施例23中化合物B2的測試結果。 圖2是實施例22中化合物B2的測試結果。 圖3是實施例24中化合物B37的測試結果。 圖4是實施例25中針對JAK2/JAK2通路的western測試結果。 圖5是實施例25中針對TYK2/JAK2通路的western測試結果。 圖6是實施例25中針對TYK2/JAK1通路的western測試結果。 圖7是實施例25中針對JAK1/JAK2通路的western測試結果。 圖8是實施例25中針對JAK1/JAK3通路的western測試結果。 圖9是實施例31中化合物B41的銀屑病模型耳厚變化測試結果。
Figure 111118702-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種具有式（I）結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體：
    Figure 03_image172
    （I） 其中， n選自0、1、2和3； X 1選自N和CH；X 2選自N和CR 8；X 3選自N和CR 8；X 4選自N和CR 8； 環A選自C 6-10芳基和5至10員雜芳基； R 1選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基和NH(C 1-6烷基)，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基和NH(C 1-6烷基)各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基和C 1-3烷基中的一個或多個取代基所取代；優選地，R 1選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基和C 1-3烷基中的一個或多個取代基所取代； R 2選自烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、NR cR b、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、C(O)OR a、NR dC(O)R a、NR dC(O)NR cR b、NR dS(O)R a、NR dS(O) 2R a、NR dS(O)NR bR c、NR dS(O) 2NR bR c和NR dC(O)OR a，其中所述烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R 3選自氫、鹵素、羥基、胺基、巰基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C(O)NH 2、C 1-6氘代烷基、O(C 1-6烷基)、O(C 1-6氘代烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、O(C 1-6烷基)、O(C 1-6氘代烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基和C 1-3烷基中的一個或多個取代基所取代； 若存在，每一個R 4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、O(C 1-6烷基)、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代； R 5和R 6各自獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；優選地，R 5和R 6各自獨立地選自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；或者R 5和R 6與它們相連的磷原子一起形成5至6員雜環烷基，所述5至6員雜環烷基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代； R 7選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、O(C 1-6烷基)、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代； 若存在，每一個R 8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、O(C 1-6烷基)、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代； R a、R b、R c和R d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的環烷基、取代或未被取代的雜環烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者任意兩個相鄰或不相鄰的R a、R b、R c和R d連接成一個環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於： R 2選自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、NR cR b、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、C(O)OR a、NR dC(O)R a、NR dC(O)NR cR b、NR dS(O)R a、NR dS(O) 2R a、NR dS(O)NR bR c、NR dS(O) 2NR bR c和NR dC(O)OR a，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R a、R b、R c和R d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，任意兩個相鄰或不相鄰的R a、R b、R c和R d連接成一個C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於： 環A選自苯基和5至6員雜芳基； R 1選自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、NH(C 1-3氘代烷基)和NH(C 1-6烷基)；優選地，R 1選自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基和C 3-6環烷基； R 3選自氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、O(C 1-6烷基)、O(C 1-6氘代烷基)、C 3-6環烷基和C(O)NH 2； R 5為C 1-6烷基和C 3-6環烷基，優選C 1-3烷基和環丙基，更優選C 1-3烷基，或者更優選環丙基； R 6為C 1-6烷基和C 3-6環烷基，優選C 1-3烷基和環丙基，更優選C 1-3烷基，或者更優選環丙基。
  4. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於，所述化合物具有式（II）結構：
    Figure 03_image174
    （II） 其中，X 1、X 2、X 3、X 4、環A、R 2、R 4和n如請求項1所述。
  5. 根據請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於：
    Figure 03_image176
    為被1-3個R 10取代或未被取代的下列基團：
    Figure 03_image178
    若存在，每一個R 10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
  6. 根據請求項4或5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於： R 2為被1-3個R 11取代或未被取代的下列基團：
    Figure 03_image011
    若存在，每一個R 11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
  7. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於，所述化合物具有式（III）結構：
    Figure 03_image013
    （III） 其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如請求項1所述； R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代； R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於，所述化合物具有式（IV）結構：
    Figure 03_image015
    （IV） 其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如請求項1所述； R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代； R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  9. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於，所述化合物具有式（V）結構：
    Figure 03_image017
    （V） 其中，X 1、X 2、X 3、X 4、環A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 7和n如請求項1所述。
  10. 根據請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於：
    Figure 03_image181
    為被1-3個R 10取代或未被取代的下列基團：
    Figure 03_image183
    若存在，每一個R 10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
  11. 根據請求項9或10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於： R 2為被1-3個R 11取代或未被取代的下列基團：
    Figure 03_image011
    若存在，每一個R 11各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基。
  12. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於，所述化合物具有式（VI）結構：
    Figure 03_image024
    （VI） 其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如請求項1所述； R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代； R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  13. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體，其特徵在於，所述化合物具有式（VII）結構：
    Figure 03_image026
    （VII） 其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 4和n如請求項1所述； R 9選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C(O)R a、C(O)NR cR b、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O)NR bR c、S(O) 2NR bR c和C(O)OR a，其中所述C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基中的一個或多個取代基所取代； R 12選自被1-3個氘取代或未被取代的甲基； R a、R b和R c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地被選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未被取代的C 3-6環烷基、取代或未被取代的3-6員雜環烷基、取代或未被取代的C 6-10芳基和取代或未被取代的5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  14. 一種下列化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體：
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
  15. 一種藥物組合物，其包含根據請求項1-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物或異構體。
  16. 一種組合物，其包含根據請求項1-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物、異構體或者根據請求項15所述的藥物組合物以及抗自身免疫性/炎症疾病藥物、抗腫瘤/癌症藥物、抗過敏藥物、抗移植排斥性藥物、抗神經退化性疾病藥物、抗哮喘和其他阻塞性氣道疾病藥物中的一種或幾種。
  17. 一種根據請求項1-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物、異構體，或者根據請求項15或16所述的組合物在製備通過抑制TYK2治療疾病和/或病症的藥物中的應用，其中所述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/腫瘤，過敏，移植排斥，神經退化性疾病，哮喘和其他阻塞性氣道疾病； 所述自身免疫性疾病或炎性疾病包括腸炎，皮膚病，眼疾，關節炎，橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性萎縮性胃炎，自身免疫性腦脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板減少症，交感性眼肌炎，肌炎，原發性膽汁性肝硬化，肝炎，原發性硬化性膽管炎，慢性浸潤性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，潰瘍性結腸炎，膜性腎小球病，系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，銀屑病關節炎，多發性關節炎皮肌炎，I型干擾素疾病（包括愛卡迪爾-古特雷斯綜合症）和其它過度表達I型干擾素引起的全身性硬化症，孟德爾病，結節性多發性動脈炎，多發性硬化症，復發性多發性硬化症，原發性進行性多發性硬化，繼發性進行性多發性硬化和大皰性天皰瘡，科根氏綜合症，強直性脊柱炎，韋格納肉芽腫病，自身免疫性脫髮，糖尿病和甲狀腺炎； 所述腸炎包括克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，炎性腸病，乳糜瀉，直腸炎，嗜酸性腸胃炎和肥大細胞增多症； 所述皮膚病包括特應性皮炎，濕疹，銀屑病，硬皮病，瘙癢或其他瘙癢症狀，白癜風和脫髮； 所述眼疾包括角膜結膜炎，葡萄膜炎（包括與***相關的葡萄膜炎和由晶狀體引起的葡萄膜炎），角膜炎，皰疹性角膜炎，圓錐角膜，肌營養不良性上皮角膜炎，角膜白細胞減少症，前葡萄膜炎，鞏膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada綜合症，乾燥性角膜結膜炎，水泡，虹膜睫狀體虹膜結節病，內分泌性眼病，交感性眼炎，過敏性結膜炎和眼新血管形成； 所述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病併發症； 所述癌症/腫瘤包括消化道/胃腸道癌，結腸癌症，肝癌，皮膚癌（包括肥大細胞瘤和鱗狀細胞癌），乳腺癌，卵巢癌，***癌，淋巴瘤，白血病（包括急性髓樣白血病和慢性粒細胞性白血病），腎癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，腦癌，黑色素瘤（包括口腔和轉移性黑色素瘤），卡波濟肉瘤（包括多發性骨髓瘤），骨髓增生疾病，增生性糖尿病視網膜病變和與血管增生相關的疾病/腫瘤； 所述神經退化性疾病包括運動神經元疾病，阿茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側索硬化症，亨廷頓氏病，腦缺血；由外傷，損傷，麩胺酸神經毒性或缺氧引起的神經退化性疾病；中風，心肌缺血，腎缺血，心臟病，心臟肥大，動脈粥樣硬化和動脈硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注損傷； 所述過敏包括哺乳動物的變應性皮炎（包括馬的過敏性疾病，如叮咬過敏），夏季濕疹，馬蹄鐵發癢，痙攣，氣道發炎，反復氣道阻塞，氣道高反應性和慢性阻塞性肺疾病； 所述哮喘和其他阻塞性氣道疾病包括慢性或過度哮喘，延遲性哮喘，支氣管炎，支氣管哮喘，過敏性哮喘，內源性哮喘，外源性哮喘和多灰塵的哮喘； 所述移植排斥包括胰島移植排斥，骨髓移植排斥反應，移植物抗宿主疾病，器官和細胞移植排斥反應（例如骨髓，軟骨，角膜，心臟，椎間盤，胰島，腎臟，四肢，肝臟，肺，肌肉，成肌細胞，神經，胰腺，皮膚，小腸或氣管）以及異種移植。
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