KR102215172B1 - 이미다조피라진아민 페닐 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR102215172B1 KR1020197002682A KR20197002682A KR102215172B1 KR 102215172 B1 KR102215172 B1 KR 102215172B1 KR 1020197002682 A KR1020197002682 A KR 1020197002682A KR 20197002682 A KR20197002682 A KR 20197002682A KR 102215172 B1 KR102215172 B1 KR 102215172B1
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Abstract

본 발명은 임의 형태의 대사에 의해 형성된 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 대사산물, 및 BTK 기능과 관련된 징후를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이미다조피라진아민 페닐 유도체는 류마티스 관절염, B 세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병 및 전신 홍반성 루푸스 같은 질병의 치료 또는 예방하기 위한 이상적인 고효율의 BTK 억제제이다.

Description

이미다조피라진아민 페닐 유도체 및 그의 용도
본 발명은 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 및 BTK 기능과 관련된 징후/질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 그의 용도에 관한 것이다.
부르톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase, BTK)는 티로신 키나제 TEC 패밀리의 일원이며, B 세포 활성화 및 세포 형질도입에서 중요한 역할을 한다. B 세포 수용체 (B cell receptor, BCR)는 B 세포 활성을 위한 핵심적인 조절 부위 (regulatory site)이며, 비정상적인 시그널링은 B 세포 증식의 조절장애 및 병원성 자가항체의 형성을 초래하여, 다양한 자가면역 질환 및 염증성 질환을 일으킬 수 있다.
BTK는 BCR의 막-근위 부분 및 바로 하류에 위치하며, BTK의 결핍은 BCR 시그널링을 차단할 수 있다. 따라서, BTK를 억제함으로써 B 세포 매개 질환을 차단하는 효과적인 치료적 접근법을 제공할 수 있다. BTK 억제제는 류마티스 관절염, B 세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병 및 전신 홍반성 루푸스 같은 질병의 치료에 사용할 수 있다.
현재, 광범위하게 개발되고 있는 2종의 BTK 억제제는 이브루티닙(ibrutinib)과 ACP-196 (아칼라브루티닙(acalabrutinib))이다. 전자는 외투층 세포 림프종 (mantle cell lymphoma, MCL) 및 만성 림프성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia, CLL)의 치료를 위해 2013 년에 FDA의 승인을 받았다. 후자는 현재 3상 임상 시험이 진행 중이다.
양 BTK 억제제는 혈소판 감소, 헤모글로빈 감소, 설사, 호중구 감소증, 빈혈, 피로, 두통, 근골격계 통증, 혈관 부종, 상기도 감염, 메스꺼움, 타박상, 호흡 곤란, 변비, 발진, 관절통, 복통, 구토 및 식욕 부진 같은 일부 독성 부작용을 갖고 있다. 상기 2종의 억제제에서, 이브루티닙의 독성 부작용은 ACP-196 [Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (재발성 만성 림프성 백혈병)에서의 Acalabrutinib (아칼라브루티닙) (ACP-196) (The New England Journal of Medicine, 374; 4, 2016)]의 독성보다 훨씬 크다.
이들 독성 부작용은 키나제에 대한 낮은 선택성과 약물의 긴 반감기에 의해 초래된다.
문헌: "Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (The New England Journal of Medicine, 374; 4, 2016)"에는 3종의 키나제, EGFR/ITK/TEC가 부작용과 분명히 관련이 있음이 개시되어 있다.
회의 논문: "Presented at the 2nd International Conference on New Concepts in B-cell Malignancies; 9-11 September 2016; Estoril, Portugal"에는 이브루티닙의 반감기가 6 시간이며, ACP-196의 반감기는 1.13 시간이었음이 개시되어 있다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적인 과제는 상대적으로 낮은 독성 부작용을 가지며, 이상적인 비가역성 BTK 억제제인 새로운 이미다조피라진아민 페닐 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 임의 형태의 대사에 의해 형성된 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 대사산물, 및 BTK 기능과 관련된 징후/질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도를 제공한다.
상기 기술적인 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 다음의 기술적인 해결방안을 채용한다.
본 발명의 목적은 일반식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물을 제공하는 것이다.
Figure 112019019416296-pct00001
여기서, Z는 NH, C=O 또는 O로부터 선택되고;
R1은 방향족 고리, 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 이는 독립적으로 0 내지 5개의 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
R3은
Figure 112019019416296-pct00002
또는
Figure 112019019416296-pct00003
이고;
R4는 C(O)C≡CR5 또는 C(O)CH=CHR5이고, R5는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물에서, 치환불가능한 수소는 치환되지 않거나, 또는 중수소로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
바람직하게는, R1은 벤젠 고리, 1 또는 2개의 질소를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리이고, 이는 0 내지 2개의 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
더 바람직하게는, R1은
Figure 112019019416296-pct00004
Figure 112019019416296-pct00005
또는
Figure 112019019416296-pct00006
이다.
바람직하게는, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R3은
Figure 112019019416296-pct00007
또는
Figure 112019019416296-pct00008
이다.
바람직하게는, R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
구체적으로, 이미다조피라진아민 페닐 유도체는 하기 구조식으로 표시되는 화합물들 중 하나이다:
Figure 112019019416296-pct00009
Figure 112019019416296-pct00010
Figure 112019019416296-pct00011
Figure 112019019416296-pct00012
본 발명의 다른 목적은 일반식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물을 제공하는 것이다.
Figure 112019019416296-pct00013
여기서, X 및 Y 중 하나는 NH이고, 다른 하나는 C=O;
R1은 방향족 고리, 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 이는 독립적으로 0 내지 5개의 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
R3은
Figure 112019019416296-pct00014
또는
Figure 112019019416296-pct00015
이고;
R4는 C(O)C≡CR5 또는 C(O)CH=CHR5이고, R5는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
여기서, X가 C=O이면, Y는 NH이고, R3은
Figure 112019019416296-pct00016
이고, R1은 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, R2는 C1-C4 알킬이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물에서, 치환불가능한 수소는 치환되지 않거나, 또는 중수소로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
바람직하게는, R1은 벤젠 고리, 1 또는 2개의 질소를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리이고, 이는 0 내지 2개의 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
더 바람직하게는, R1은
Figure 112019019416296-pct00017
Figure 112019019416296-pct00018
또는
Figure 112019019416296-pct00019
이다.
바람직하게는, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R3은
Figure 112019019416296-pct00020
또는
Figure 112019019416296-pct00021
이다.
바람직하게는, R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
구체적으로, 이미다조피라진아민 페닐 유도체는 하기 구조식으로 표시되는 화합물들 중 하나이다:
Figure 112019019416296-pct00022
Figure 112019019416296-pct00023
Figure 112019019416296-pct00024
본 발명에 따르면, 이미다조피라진아민 페닐 유도체는 단일 화합물뿐만 아니라, 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 필요조건을 충족시키는 복수의 화합물의 혼합물, 및 동일한 화합물의 상이한 이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 등일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 제한되지 않으나, 염소화물, 인산염, 황산염, 아세트산염, 말레산염, 메실산염, 베실산염, 벤조산염, 톨루엔술폰산염, 숙신산염, 푸마르염, 타르타르산염, 갈산염, 시트르산염 등일 수 있다. 일반식 (I) 또는 일반식 (II)를 갖는 화합물의 전구약물은, 적절한 방법을 이용하여 투여하는 경우, 환자에게서의 대사 또는 화학적 작용에 의해 구조식 (I) 또는 구조식 (II) 중 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있는 물질을 지칭한다.
본 발명의 이미다조피라진아민 페닐 유도체의 제조는 화학 분야에서 널리 공지된 유사한 방법으로 합성 경로에 의해 수행할 수 있으며, 특히 본 발명의 화합물은 본원에 포함된 설명에 따라 합성할 수 있다. 시약은 일반적으로 상업적인 공급원으로부터 얻거나 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조한다.
본 발명에서, 방향족 고리는 공액 평면 고리계를 지칭하며, 이때 원자 간의 결합은 불연속적으로 번갈아 있는 단일 결합 및 이중 결합이 아니다. 방향족 고리는 국부화된 π전자 구름으로 덮인 유기 방향족 화합물이며, 고리에는 탄소 원소만을 갖는다. 5원 헤테로방향족 고리 및 6원 헤테로방향족 고리는 고리에 비탄소 원소를 갖는 방향족 고리를 지칭한다.
본 발명의 제 3 목적은 BTK 기능과 관련된 징후/질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 전술한 바와 같은 일반식 (I)을 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물, 또는 전술한 바와 같은 일반식 (II)를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물의 용도를 제공하는 것이다.
특히, BTK 기능과 관련된 징후는 류마티스 관절염, B 세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병 및 전신 홍반성 루푸스 같은 질병일 수 있다.
본 발명의 제 4 목적은 전술한 바와 같은 일반식 (I)의 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물, 또는 전술한 바와 같은 일반식 (II)를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물, 또는 임의 형태의 대사에 의해 형성된 그의 대사산물의 제조를 위한 중간체를 제공하는 것이며, 중간체의 일반 구조식은 다음과 같다:
Figure 112019019416296-pct00025
여기서, R1 은
Figure 112019019416296-pct00026
또는
Figure 112019019416296-pct00027
이고, R4는 질소 보호기 또는 H이고;
R2 는 할로겐 또는 NH2이고;
R3 은
Figure 112019019416296-pct00028
또는
Figure 112019019416296-pct00029
이고; Z는 NH, C=O 또는 O로부터 선택되고; X는 NH이고 Y는 C=O이고; R1은 독립적으로 0 내지 5개의 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 방향족 고리, 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고; R2는 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 질소 보호기는 벤질옥시카보닐기이다.
바람직하게는, R2에서 할로겐은 Cl이다.
특히, 중간체는 다음의 구조식 중 하나이다:
Figure 112019019416296-pct00030
여기서, Z는 NH, C=O 또는 O로부터 선택되고;
X는 NH이고, Y는 C=O이며;
R1은 독립적으로 0 내지 5개의 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 방향족 고리, 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R2는 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
상기 기술적인 해결방안의 구현으로 인해, 종래 기술과 비교하여 본 발명은 다음과 같은 이점을 갖는다:
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 이상적인 고효율의 BTK 억제제이며, BTK를 억제함으로써 B 세포 매개 질환을 차단하는 효과적인 치료 접근법을 제공하는 새로운 이미다조피라진아민 페닐 유도체이다. 본 발명의 화합물은 새로운 구조, 높은 활성, 우수한 약동학적 특성 및 높은 경구 생체 이용률을 갖는다. 본 발명의 화합물은 높은 키나제 선택성을 갖고, 관련된 키나제의 약한 비가역적인 억제를 갖거나 갖지 않으므로, 초래되는 부작용을 감소시킨다. 한편, 보다 빠른 대사 속도와 짧은 반감기는 과도한 BTK 억제로 인한 면역 부작용의 위험을 피할 수 있다. 또한, 경구 투여 후에 본 발명의 화합물의 혈장 피크 농도 시간 (Tmax)이 작고, 피크 혈장 농도에 매우 빨리 도달할 수 있어, 약물이 매우 빠르게 효력을 발생한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 BTK 기능과 관련된 다양한 징후를 치료 또는 예방하면서 부작용은 더 적은 약제의 제조에 사용할 수 있다.
구현예
특정한 구현예를 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 다음의 실시예로 제한되지 않는다.
실시예 1
아래에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 갖는 화학식 Ia, 즉, 상기 (II-2)의 화합물:
Figure 112019019416296-pct00031
화학식 Ia의 화합물은 다음의 합성 경로에 의해 얻을 수 있다:
Figure 112019019416296-pct00032
Figure 112019019416296-pct00033
화학식 Ia의 화합물의 제조방법은 구체적으로 다음의 단계를 포함한다:
(1) 중간체 2의 제조: 화합물 1 (90 g, 645 mmol), CH3COOH (1 L) 및 라니(Raney) Ni (20 g)을 2 L 오토 클레이브에 연속해서 첨가하였다. 반응액을 상온에서 48 시간 동안 1MPa의 수소 압력하에 교반하면서, 오토 클레이브에서 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 규조토를 통해 여과하고, MeOH (200 mL, 6.0N) 내의 HCl 용액을 사용하여 규조토를 세척하였다. 농축 후에 여액을 톨루엔에 붓고, 얻어진 계(system)를 교반한 다음, 다시 농축하였다. 얻어진 혼합물을 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르)에서 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 MTBE 및 MeOH에서 교반한 다음에 여과하여 중간체 2 (40 g, 수율: 35%)를 갈색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 144.0을 보였다.
(2) 중간체 3의 제조: 3 L 반응 플라스크에, DCM (디클로로메탄) (500 mL), 중간체 2 (39 g, 217 mmol), 1148-11-4 (N-벤질옥시카보닐-L-프롤린) (54 g, 217 mmol) 및 Et3N (87.7 g, 868 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 질소 보호하에, 반응액을 0℃까지 냉각시키고, HATU (2-(7-아조벤조트리아졸)-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트) (98.8 g, 260 mmol)를 일괄적으로 첨가하였다. 반응액을 자연적으로 실온까지 승온하고, 14 시간 동안 교반하에 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, HCl (400 mL, 0.5 N H2O)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 추출한 후, 유기상을 NaHCO3 (5%) 및 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 농축하였다. 다음에, 칼럼 (PE (폴리에틸렌):EA (에틸 아크릴레이트)=1:1) 을 통과시켜 중간체 3 (12.7g, 수율: 14.7%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 375.0을 보였다.
(3) 중간체 4의 제조: 250 mL 3목형(three neck) 반응 플라스크에, ACN (아세토니트릴) (48 mL) 및 POCl3 (16 mL, 175 mol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 80℃까지 예열하였다. 중간체 3 (8 g, 21.3 mmol)을 ACN (32 mL)에 용해한 다음, 얻어진 용액을 예열된 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 3.5 시간 동안 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 얼음물에서 NH3·H2O의 용액에 천천히 부었다. NH3·H2O를 연속해서 첨가하여 pH=8-9로 조절하였다. 수상(aqueous phase)을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 중간체 4를 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계의 반응에서 직접 사용하였다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 357.0을 보였다.
(4) 중간체 5의 제조: DMF (N,N-디메틸포름아미드) (20 mL)에, 중간체 4 (21.3 mmol) 및 NBS (n-브로모숙신이미드) (3.791 g, 21.3 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12 시간 동안 교반한 후, 역상 컬럼으로 정제하여 중간체 5 (6.67 g, 2단계 수율: 72%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 434.9를 보였다.
(5) 중간체 6의 제조: 250 mL 밀봉 튜브에, 중간체 5 (6 g, 13.8 mmol), IPA (이소프로판올) (90 mL) 및 NH3·H2O (135 mL)를 연속해서 첨가하였다. 반응액을 90℃에서 14 시간 동안 반응시킨 후, 역상 컬럼으로 농축 정제하여 중간체 6 (5 g, 수율: 87%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 415.9를 보였다.
(6) 중간체 8의 제조: 1 L 반응 플라스크에, SOCl2 (염화 티오닐) (100 mL) 및 화합물 7a (36.9 g, 300 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 질소 보호하에, 반응액을 80℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음 농축하였다. DCM (디클로로메탄) (400 mL)을 첨가하고, 10℃까지 냉각시킨 후, 질소 보호하에 Et3N (121.1 g, 1200 mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 계를 0℃까지 냉각시키고, DCM (100 mL)에 화합물 106-40-1 (p-브로모아닐린) (51.6 g, 300 mmol)의 용액을 적가하였다. 온도를 자연적으로 실온까지 높이고 얻어진 계를 14 시간 동안 계속 반응시켜 농축한 다음, 급속 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 8 (33.39 g, 수율: 40%)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 277.0을 보였다.
(7) 중간체 9의 제조: 1 L 반응 플라스크에, 중간체 8 (13.8 g, 50 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (13.97 g, 55 mmol), KOAc (초산 칼륨) (14.7 g, 150 mmol) Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐) (1.5 g) 및 디옥산 (250 mL)을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 아르곤 보호하에 100℃에서 14 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시킨 다음, 농축하고 급속 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 9 (10.93g, 수율: 68%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 325.0을 보였다.
(8) 중간체 10의 제조: 30 mL 마이크로파 반응 튜브에, 중간체 9 (970 mg, 3 mmol), 중간체 6 (625 mg, 1.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200 mg), K2CO3 (2.2 mL 2.0 N, 4.4 mmol) 및 디옥산 (7 mL)을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 질소로 퍼지하고, 140℃까지 마이크로파 가열하여 30 분 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시킨 다음 EA (에틸 아크릴레이트)로 3회 추출하였다. 유기상을 농축한 다음, 급속 칼럼 크로마토그래피 및 역상 칼럼으로 정제를 수행하여 중간체 10 (500 mg, 수율: 62%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 534.0을 보였다.
(9) 중간체 11의 제조: 50 mL의 반응 플라스크에, 중간체 10 (500 mg, 0.94 mmol) 및 CH3COOH (7 mL, HBr의 질량 농도: 33%) 내의 HBr 용액을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 계를 DCM (디클로로메탄)으로 3회 추출하였다. 수상을 고체 Na2CO3에 의해 pH=8-9로 조절하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축한 다음, 횡단상(traverse phase) 칼럼으로 정제하여 중간체 11 (100 mg, 수율: 27%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 400.0을 보였다.
(10) 화학식 Ia의 화합물의 제조: 25 mL의 반응 플라스크에, DCM (디클로로메탄) (5 mL), 중간체 11 (90 mg, 0.23 밀리몰), 590-93-2 (2-부틴산) (19.3 mg, 0.23 mmol), Et3N (68 mg, 0.68 mmol) 및 HATU (2-(7-아조벤조트리아졸)-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트) (87.5 mg, 0.23 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응액을 질소 보호하에 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 대형 평판 및 역상 컬럼으로 정제하여 화학식 Ia의 화합물 (47 mg, 수율: 45%)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 466.3을 보였다.
얻어진 표적 산물 Ia에 대해 수소 핵 자기 공명 1H-NMR (400 MHz, d-DMSO) 및 질량 분석을 수행하였으며, 결과는 다음과 같았다:
1H NMR 스펙트럼에서의 흡수 피크: δ=10.80 (1H, CONH), 8.78-8.77 (1H, ArH), 8.20-8.18 (1H, ArH), 8.11-8.06 (3H, ArH), 7.81-7.74 (1H, ArH), 7.71-7.69 (1H, ArH), 7.60-7.59 (2H, ArH), 7.11-7.06 (1H, ArH), 6.09-6.03 (2H, NH2), 5.71-5.45 (1H, a-H), 3.83-3.78, 3.61-3.55 (2H, d-H), 2.42-1.93, 1.63 (7H, b-H, c-H,-CH3).
m/z [MH]+: 466.3. 산물은 분자식 C26H23N7O2를 가지며, 산물의 정확한 분자 질량 (정확한 질량)은 465.19이었음이 계산되었다.
실시예 2
아래에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 갖는 화학식 Ib, 즉, 상기 (II-1)의 화합물:
Figure 112019019416296-pct00034
화학식 Ib의 화합물은 다음의 합성 경로에 의해 얻을 수 있다:
Figure 112019019416296-pct00035
화학식 Ib의 화합물의 제조방법은 구체적으로 다음의 단계를 포함한다:
(1) 중간체 12의 제조: 500 mL의 반응 플라스크에, THF (테트라히드로푸란) (100 mL), 화합물 7a (10.75 g, 50 mmol), Et3N (15.15 g, 150 mmol) 및 HATU (2-(7-아조벤조트리아졸)-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트) (19 g, 50 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 계를 아르곤 보호하에 상온에서 20분 동안 교반하였다. THF (100 mL) 내의 504-29-0 (2-아미노피리딘) (4.5 g, 47.9 mmol) 용액을 상기 용액에 천천히 첨가하였고, 얻어진 계를 상온하에 14 시간 동안 교반하고 농축한 후, 급속 칼럼 크로마토그래피 및 역상 컬럼으로 정제를 수행하여 중간체 12 (2 g, 수율: 14.2%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 290.9를 보였다.
(2) 중간체 13의 제조: 중간체 13의 합성 방법은 중간체 9의 합성 방법과 유사했으며, 중간체 13 (1.3g, 수율: 56%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 339.1을 보였다.
(3) 중간체 14의 제조: 중간체 14의 합성 방법은 중간체 10의 합성 방법과 유사했으며, 중간체 14 (513 mg, 수율: 67%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 548.0을 보였다.
(4) 중간체 15의 제조: 중간체 15의 합성 방법은 중간체 11의 합성 방법과 유사했으며, 중간체 15 (210 mg, 수율: 69.6%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 414.0을 보였다.
(5) 화학식 Ib의 화합물의 제조: 화학식 Ib의 화합물의 합성 방법은 화학식 Ia의 화합물의 합성 방법과 유사했으며, 화학식 Ib의 화합물 (35 mg, 수율: 18.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 표적 산물 Ib에 대해 수소 핵 자기 공명 1H-NMR (400 MHz, d-DMSO) 및 질량 분석을 수행하였으며, 결과는 다음과 같았다:
1H-NMR 스펙트럼에서의 흡수 피크: δ=10.79 (1H, CONH), 8.37-8.36 (1H, ArH), 8.23-8.21 (1H, ArH), 7.87-7.77 (2H, ArH), 7.62-7.60 (1H, ArH), 7.50-7.45 (2H, ArH), 7.18-7.09 (2H, ArH), 6.14-6.09 (2H, NH2), 5.72-5.46 (1H, a-H), 3.84-3.80, 3.62-3.56 (2H, d-H), 2.47 (3H, PhCH3), 2.42-1.92, 1.63 (7H, b-H, c-H,-CH3).
m/z [MH]+: 480.2. 산물은 분자식은 C27H25N7O2를 가지며, 산물의 정확한 분자 질량 (정확한 질량)은 479.21이었음이 계산되었다.
실시예 3
하기에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 갖는 화학식 Ic의 화합물 (즉, 상기 I-2):
Figure 112019019416296-pct00036
화학식 Ic의 화합물은 다음의 합성 경로에 의해 얻을 수 있다:
Figure 112019019416296-pct00037
화학식 Ic의 화합물의 제조방법은 구체적으로 다음의 단계를 포함한다:
(1) 중간체 16의 제조: 50 mL의 반응 플라스크에, DMF (N,N-디메틸포름아미드) (20 mL), 화합물 7c (1.71 g, 10 mmol), 372-48-5 (2-플루오로피리딘) (970 mg, 10 mmol) 및 Cs2CO3 (6.52 g, 20 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 가열 및 아르곤 보호하에 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시킨 다음, H2O를 첨가하였고, 얻어진 계를 초산 에틸로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 중간체 16 (1.8 g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계의 반응에서 직접 사용하였다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 250.0을 보였다.
(2) 중간체 17의 제조: 50 mL의 반응 플라스크에, 중간체 16 (1.8 g, 7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.556 g, 14 mmol), K2CO3 (2.898 g, 21 mmol), Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) (500 mg) 및 디옥산 (10 mL)을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 아르곤 보호하에 100℃에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시킨 다음, 농축하고 급속 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 17 (2 g)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 298.1을 보였다.
(3) 중간체 18의 제조: 30 mL의 마이크로파 반응 튜브에, 중간체 17 (2 g, 6.7 mmol), 중간체 6 (625 mg, 1.5 mmol), Pd(dppf)Cl2([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐) (300 mg), K2CO3 (2 mL 2.0 N, 4 mmol) 및 디옥산 (8 mL)을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 질소로 퍼지하고, 140℃까지 마이크로파 가열하여 30 분 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시킨 다음, 농축하고 역상 컬럼으로 정제하여 중간체 18 (220 mg, 수율: 28.9%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 507.1을 보였다.
(4) 중간체 19의 제조: 50 mL의 반응 플라스크에, 중간체 18 (220 mg, 0.43 mmol) 및 CH3COOH (8 mL, HBr의 질량 농도: 33%) 내의 HBr 용액을 연속해서 첨가하였다. 반응액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 계를 DCM (디클로로메탄)으로 3회 추출하였다. 수상을 고체 Na2CO3에 의해 pH=8-9로 조절하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축 한 다음, 횡단상 칼럼으로 정제하여 중간체 19 (120 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 373.1을 보였다.
(5) 화학식 1c의 화합물의 제조: 25 mL의 반응 플라스크에, DCM (디클로로메탄) (5 mL), 중간체 23 (120 mg, 0.32 mmol), 590-93-2 (2-부틴산) (27 mg, 0.32 mmol), Et3N (96 mg, 0.96 mmol) 및 HATU (2-(7-아조벤조트리아졸)-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트) (152 mg, 0.4 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응액을 질소 보호하에 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 역상 컬럼으로 정제하여 화학식 Ic의 화합물 (59 mg, 수율: 42%)을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 표적 산물 1c에 대해 수소 핵 자기 공명 1H-NMR (400 MHz, d-DMSO) 및 질량 분석을 수행하였으며, 결과는 다음과 같았다:
1H-NMR 스펙트럼에서의 흡수 피크: δ=8.20-8.19 (1H, ArH), 7.90-7.87 (1H, ArH), 7.83-7.75 (1H, ArH), 7.64-7.60 (2H, ArH), 7.26-7.24 (2H,ArH), 7.18-7.15 (1H,ArH), 7.11-7.17 (2H,ArH), 6.13-6.07 (2H,NH2), 5.71-5.45 (1H, a-H), 3.82-3.79 (1H, d-H), 3.61-3.54 (1H, d-H), 2.43-1.92, 1.63 (7H, b-H, c-H,-CH3).
m/z [MH]+: 439.2. 산물은 분자식 C25H22N6O2를 가지며, 산물의 정확한 분자 질량 (정확한 질량)은 438.18이었음이 계산되었다
실시예 4
아래에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 갖는 화학식 Id의 화합물 (즉, 상기 I-1):
Figure 112019019416296-pct00038
화학식 Id의 화합물은 다음의 합성 경로에 의해 얻을 수 있다:
Figure 112019019416296-pct00039
화학식 Id의 화합물의 제조방법은 구체적으로 다음의 단계를 포함한다:
(1) 중간체 21의 제조: 중간체 21의 합성 방법은 중간체 18의 합성 방법과 유사했으며, 중간체 21 (200 mg, 수율: 46.4%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 506.2를 보였다.
(2) 중간체 22의 제조: 중간체 22의 합성 방법은 중간체 19의 합성 방법과 유사했으며, 중간체 22 (116 mg, 수율: 78%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS는 분자 이온 피크 (M+1) 372.1을 보였다.
(3) 화학식 Id의 화합물의 제조: 화학식 Id의 화합물의 합성 방법은 화학식 Ic의 화합물의 합성 방법과 유사했으며, 화학식 Id의 화합물 (116 mg, 수율: 43.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 표적 산물 Ib에 대해 수소 핵 자기 공명 1H-NMR (400 MHz, d-DMSO) 및 질량 분석을 수행하였으며, 결과는 다음과 같았다:
1H-NMR 스펙트럼에서의 흡수 피크: δ=7.82-7.34 (1H, ArH), 7.61-7.57 (2H, ArH), 7.44-7.40 (2H, ArH), 7.19-7.15 (1H, ArH), 7.13-7.05 (5H, ArH), 6.11-6.05 (2H, NH2), 5.70-5.44 (1H, a-H), 3.82-3.79, 3.61-3.55 (2H, d-H), 2.43-1.94, 1.62 (7H, b-H, c-H,-CH3).
m/z [MH]+: 438.2. 산물은 분자식 C26H23N5O2를 가지며, 산물의 정확한 분자 질량 (정확한 질량)은 437.19이었음이 계산되었다.
약리학 시험
키나제에 대한 화합물의 스크리닝:
실험 방법
화합물의 반-억제 농도(semi-inhibitory concentration) IC50 (효소 활성을 50%로 억제하는데 필요한 화합물의 농도)는 고정 효소를 특정 기질 및 상이한 농도의 시험 화합물과 혼합함으로써 결정된다. 사용한 시험 방법은 Caliper Mobility Shift Assay이었으며, 시험할 키나제는 BTK, ITK, TEC, EGFR, HER2, HER4, JAK3, HCK, LYN, SRC 및 SYK이다. 사용한 표준 기준 화합물은 스타우로스포린이었다.
시험 결과
표적 화합물 (Ia, Ib, Ic 및 Id)에 의한 BTK 효소 활성의 억제에 대한 실험 결과를 표 1에 요약하였다. 결과는 표적 화합물 (Ib 및 Id)이 BTK 키나제 대해 매우 강한 억제 효과를 가지며, 화학식 Ia 및 Ic의 화합물 역시 BTK 키나제에 대해 강한 억제 효과를 갖는 것을 보였다.
표적 화합물 Id에 의한 ITK, TEC, EGFR, HER2, HER4, JAK3, HCK, LYN, SRC 및 SYK 효소 활성의 억제에 대한 실험 결과를 표 2에 요약하였다. 결과는 목적 화합물 Id의 선택적인 억제 활성이 양호한 것을 보였다. 이러한 선택적인 억제 효과는 류마티스 관절염, B 세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병 및 전신 홍반성 루푸스 같은 질병의 치료에 중요한 가치를 지닌다. 또한, 본 발명의 다른 화합물의 시험 역시 유사한 결과를 갖는다.
화합물 키나제 활성에 대한 억제 (IC50, nM)
화학식 Ia의 화합물 415
화학식 Ib의 화합물 50
화학식 Ic의 화합물 577
화학식 Id의 화합물 4.8
이브루티닙 1.5
아칼라브루티닙 11
키나제 키나제 활성에 대한 억제 (IC50, nM)
화학식 Id의 화합물 아칼라브루티닙 이브루티닙
ITK >1000 >1000 787
TEC 40 37 7
EGFR >1000 >1000 10
HER2 >1000 >1000 63
HER4 >1000 >1000 16
JAK3 >1000 >1000 233
HCK >1000 >1000 1267
LYN >1000 >1000 187
SRC >1000 >1000 610
SYK >1000 >1000 >1000
약동학적 특성 평가:
1. 실험 방법
실험 동물: CD-1 생쥐, 수컷 및 암컷; 체중: 20-25 g;
시험 샘플의 제조: 나중에 사용하기 위해 표적 화합물을 0.2 mg/mL (정맥내 투여용) 및 1.0 mg/mL (경구 투여용)으로 제형화하였다. 투여 경로: 경구/정맥내. 투여량 및 투여 빈도: 2 mL/kg (정맥내) 또는 5 mL/kg (경구), 1회 투여.
샘플 수집: 투여 후 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 및 24 시간의 시점에서 혈액 샘플을 수집하였다.
2. 샘플 분석 및 결과
시료 분석: 수집된 샘플을 LC-MS/MS 방법을 이용하여 시험하였다. 사용한 기구의 모델은 API4000이었다.
약물 동력학적 데이터 분석: 얻어진 혈장 농도 데이터를 WinNolin을 사용하는 비구획형(non-compartmental) 모델 방법에 따라 맞추어 계산하였다. 일부 결과를 표 3에 요약하였다.
투여량 투여 경로 약동학적 파라미터 화학식 Id의 화합물
(mg/kg) (단위)
3 정맥내 주사 CL (L/hr/kg) 4.62
Vss (L/kg) 1.30
터미널 t1/2 (hr) 0.286
AUClast(hr*ng/mL) 661
MRTINF(hr) 0.297
15 경구 Tmax (hr) 0.25
Cmax (ng/mL) 848
터미널 t1/2 (hr) 1.64
AUClast(hr*ng/mL) 1878
F（%) 56.4
표 3에서, CL: 청소율(clearance). Vss: 정상 상태에서 분포의 외관 체적. 터미널 t1/2: 반감기. AUClast: 커브 아래의 영역. MRTINF: 평균 체류 시간. Tmax: 피크 시간. Cmax: 피크 농도. F: 생체 이용률, 이는 실제로 혈액 순환에 도달하는 경구 투여량의 비율을 지칭한다.
시험 결과는 본 발명의 화합물이 양호한 약동학적 특성 및 짧은 반감기를 가지며, 이는 BTK의 억제에 의해 초래될 수 있는 면역 부작용의 위험을 감소시킬 수 있음을 보였다. 동시에, Tmax는 작고, 최고 혈장 농도는 매우 빨리 도달하여, 약물이 신속하게 효력을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 시험관내 간 미립체적 대사(liver microsomal metabolism)도 시험하였다. 37℃ 수조통에서 NADPH 및 생쥐 또는 인간의 간 마이크로솜으로 시험 화합물을 공배양한(co-incubated) 후, 시험 화합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 배양한 샘플 20 μL를 여러 시점 (0, 10, 20, 40 및 60 분)에 채취하여 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴로 옮겼다. 단백질이 침전된 후, 원심 분리에 의해 상등액을 얻었다. 상등액 내의 시험 화합물은 LC-MS/MS 방법에 의해 분석하였다. 시험관내 내인성 청소율은 배양계에서 시험 화합물의 제거 반감기에 따라 계산하였다. 미다졸람(midazolam)에 대해 양성 대조군으로서 평행 배양을 수행하였다. 생쥐 및 인간의 간 마이크로솜에서 화학식 Id의 화합물의 T1/2은 각각 8.26분과 3.13 분이었고, 내인성 청소율 (CLint)은 각각 660.83 mL/분/kg과 555.11 mL/분/kg이었다. 동일한 시험에서, 아칼라브루티닙은 생쥐의 간 마이크로솜에서 23.32 분의 T1/2, 인간의 간 마이크로솜에서 11.88 분의 T1/2를 가졌으며, 내인성 청소율은 각각 234.03 mL/분/kg 및 146.3 mL/분/kg이었다. 이들 시험의 결과는 화학식 Id의 화합물이 생체내에서 아칼라브루티닙보다 빨리 대사되었고, 이에 따라 화학식 Id의 화합물에 대한 BTK의 억제에 의해 초래된 면역 부작용의 위험이 아칼라브루티닙보다 낮았음을 보였다. 또한, 본 발명의 다른 화합물의 시험에서도 이들은 유사한 결과를 가졌다.
상기 예는 단지 대표적인 예이다. 상기 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이상적인 고효율의 선택적 BTK 키나제 억제제이며, 류마티스 관절염, B 세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병 및 전신 홍반성 루푸스 같은 질병을 치료하거나 예방하는데 사용될 것으로 기대하며, 매우 우수한 결과를 달성한다. 또한, 이들 화합물은 다양한 종류의 약제 염과 조합하여 경구용 조제물 (정제 또는 캡슐 등)을 만들 수 있다. 본 발명의 화합물로 제조된 정제 또는 캡슐은 하루에 1 회 이상 복용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 약물과 조합하여 복합 조제물을 제조할 수 있다.
상기 실시예는 단지, 당업자가 본 발명의 내용을 이해하고, 따라서 본 발명을 구현할 수 있도록 하는 목적으로 본 발명의 기술적인 개념과 특징을 설명하기 위해서 제공된 것으로, 본 발명의 보호 범위는 그로 인해 제한되지 않는다. 본 발명의 사상에 따라 이루어진 동등한 변경 또는 수정은 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.

Claims (15)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    Figure 112020091339179-pct00040

    여기서, Z는 NH, C=O 또는 O로부터 선택되고;
    R1은 방향족 고리, 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 이는 독립적으로 0 내지 5개의 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
    R3은
    Figure 112020091339179-pct00062
    ,
    Figure 112020091339179-pct00063
    ,
    Figure 112020091339179-pct00064
    또는
    Figure 112020091339179-pct00065
    이고;
    여기서 R4는 C(O)C≡CR5 또는 C(O)CH=CHR5이고, R5는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    상기 일반식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에서, 치환불가능한 수소는 치환되지 않거나, 또는 중수소로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 벤젠 고리, 1 또는 2개의 질소를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리이며, 이는 0 내지 2개의 C1-C4 알킬로 임의로 치환되는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  3. 제 1항에 있어서, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  4. 제 1항에 있어서, R3은
    Figure 112020091339179-pct00043
    또는
    Figure 112020091339179-pct00044
    인 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  5. 제 1항에 있어서, R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  6. 제 1항에 있어서, 이미다조피라진아민 페닐 유도체는 하기 구조식으로 표시되는 화합물들 중 하나인 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    Figure 112020091339179-pct00045

    Figure 112020091339179-pct00046

    Figure 112020091339179-pct00047

    Figure 112020091339179-pct00048
  7. BTK 기능과 관련된 징후/질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)을 갖는 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물로서,
    상기 BTK 기능과 관련된 징후/질환은 류마티스 관절염, B 세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨병 또는 전신 홍반성 루푸스인 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 이미다조피라진아민 페닐 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 제조를 위한 중간체로서, 상기 중간체의 일반 구조식은 하기와 같다:
    Figure 112020091339179-pct00058

    여기서, R1은
    Figure 112020091339179-pct00066
    ,
    Figure 112020091339179-pct00067
    ,
    Figure 112020091339179-pct00068
    또는
    Figure 112020091339179-pct00069
    이고;
    R2 는 할로겐 또는 NH2이고;
    R3은
    Figure 112020091339179-pct00061
    이고; Z는 NH, C=O 또는 O로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로 0 내지 5개의 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 방향족 고리, 5원 헤테로방향족 고리 또는 6원 헤테로방향족 고리이고; R2는 H, C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
    R4 는 H 또는 질소 보호기이다.
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