CN115417856A - 一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法 - Google Patents

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熊义逢
吴孝全
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Abstract

本公开涉及一种如式(I‑0)所示的取代杂芳酞嗪衍生物，其作为NLRP3抑制剂的用途及制备方法，其具有较好的NLRP3抑制活性。

Description

一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法
技术领域
本公开涉及医药领域，特别涉及包含化学式(I)表示的化合物或其药学上可以接受的盐的NLRP3抑制剂，其用途及制备方法。
背景技术
炎症是机体对于刺激的防御反应，包括感染性炎症和无菌型炎症。炎症主要表现为红、肿、热、痛和功能障碍，这是由血管内皮细胞通透性增加、血浆中的免疫细胞渗出导致的。组织修复后炎症反应会快速结束，但是过度的细胞因子产生会导致炎症风暴，对机体造成损伤。炎症失调是许多人类疾病的重要发病机制。
天然免疫在炎症中发挥至关重要作用。巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞、内皮细胞、纤维原细胞等细胞都参与天然免疫反应。天然免疫通过模式识别受体识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和危险相关分子模式(danger-associatedmolecular patterns，DAMPs)。目前已经有五类模式识别受体被鉴定出来，包括Toll样受体(Tol-likereceptors，TLRs)、C型凝集素受体(C-typelectinreceptors，CLRs)，RIG样受体(retinoic acid-inducible gene-I-like receptors，RLRs)，胞内DNA感受器(cytoplasmic DNA sensors)和NOD样受体(nucleotide-bindingandoligomerization domain-like receptors，NLRs)，这些模式识别受体在免疫细胞和非免疫细胞上都有表达。模式识别受体识别相应的配体之后，启动活化多种天然免疫信号通路，产生一系列促进炎症的细胞因子以及一型干扰素。
NLRs是一类胞内的模式识别受体。NLRs广泛表达在各类免疫细胞以及上皮细胞中，能够通过识别进入胞内的PAMPs和细胞压力等DAMPs启动天然免疫应答。NLRs高度的进化保守性也证明了它们在维持机体免疫稳态中至关重要。NLRs通过促进细胞因子、趋化因子的产生和抗菌相关基因的表达来调控炎症反应，因此NLRs与感染、肿瘤、自身免疫病和炎症紊乱等人类疾病密切相关。
NLRs由C端的LRR结构域、中间的NOD结构域和N端的效应结构域组成。C端的LRR结构域负责识别和结合配体，中间的NOD结构域具有dNTPase(deoxynucleosidetriphosphohydrolase)酶活性并且负责NLRs蛋白的寡聚，N端的效应结构域通过与其他蛋白相互作用发挥效应功能。目前已经发现四种N端效应结构域，分别是AD结构域(acidictransactivation domain)、BIR结构域(baculoviral inhibitory repeat-like domain)、CARD结构域(caspase activation and recruitment domain)和PYD结构域(pyrindomain)。根据N端效应结构域的不同，NOD样受体可以被分为四个亚家族，分别是NLRA亚家族(Acidic domain containing)、NLRB亚家族(BIR domain containing)、NLRC亚家族(CARD domain containing)和NLRP亚家族(pyrin domain containing)。NLRP亚家族包括14个成员，即NLRP1-14。
炎症小体是一类能够介导caspase-1活化的多聚蛋白复合物。活化的caspase-1会促进炎性细胞因子IL-1β和IL-18的加工和成熟，还会导致细胞焦亡的发生。细胞焦亡会导致更多DAMPs的释放，进一步加强免疫反应。目前已经发现8种NLRs被激活后会形成炎症小体，分别为NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4和NAIP。
NLRP3炎症小体由模式识别受体NLRP3、接头蛋白ASC和效应蛋白pro-caspase-1组成。NLRP3由N端的PYD结构域、中间的NACHT结构域和C端的LRR结构域组成。NLRP3炎症小体活化导致有活性的caspase-1的产生，进一步促进细胞焦亡。NLRP3炎症小体能够识别各种各样的刺激剂，包括原生动物(疟原虫、变形虫等)、病毒(腺病毒、流感病毒、仙台病毒等)、真菌(酿酒酵母、白色念珠菌等)、细菌(李斯特菌、大肠杆菌、金黄色葡萄糖菌等)。NLRP3还能识别许多内源性的DAMPs，包括尿酸结晶、ATP、胰岛淀粉样多肽、β淀粉样蛋白斑等。
另外，NLRP3炎症小体的异常激活是类风湿性关节炎、痛风性关节炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、帕金森综合征、阿尔兹海默症、感染性肺损伤、肺纤维化、败血症、溃疡性结肠炎、二型糖尿病、败血症、细菌性炎症、家族性地中海热、肾病综合征、心肌炎等多种人类重大疾病的重要促进因素。因此，NLRP3抑制剂在这些伴有炎症病理特征的疾病中均具有一定的治疗潜力。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有NLRP3抑制作用的取代杂芳酞嗪衍生物。
本公开的提供由以下化学式(I-0)表示的化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure BDA0003874926500000021
其中：
n为0或1；
m选自1至5的整数；
p选自1或2；
X1、X2、X5分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1-3烷基取代；
M为-NR10-、-O-或-S-
R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、＝O、-NR8R9取代；
R8、R9、R10分别独立地选自氢、C1-3烷基。
具体地，本公开涉及具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003874926500000022
其中：
n为0或1；
m选自1至5的整数；
p选自1或2；
X1、X2、X5分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1-3烷基取代；
R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、＝O、-NR8R9取代；
R8、R9分别独立地选自氢、C1-3烷基。
优选地，R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代。
优选地，R1选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基、羟基、氰基、卤素，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个卤素、C1-3烷基取代。
优选地，R1选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基、卤素、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧化膦基任选地被一个至三个氟、甲基取代。
优选地，R1选自三氟甲基、二氟甲基、甲基、氟、羟基、二甲基氧化膦基或三氟甲氧基。
优选地，R1选自三氟甲基、甲基、氟、羟基、二甲基氧化膦基或三氟甲氧基。
优选地，R1选自三氟甲基、甲基或羟基。
优选地，R3选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、卤素、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个卤素、C1-3烷基取代。
优选地，R3选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个氟、甲基取代。
优选地，R3选自氢、甲基、甲氧基、环丙烷基、乙基、氟、三氟甲基或二甲基氧化膦基。
优选地，R3选自氢、甲基、甲氧基。
优选地，A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被甲基取代。
优选地，A为单键、-CH2-、-(CH3)CH-、-CH2CH2-。
优选地，A为单键。
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-NR8R9取代。
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代。
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-NR8R9取代。
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代。
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、
Figure BDA0003874926500000031
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-NR8R9取代。
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、
Figure BDA0003874926500000032
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代。
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、
Figure BDA0003874926500000041
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基任选地被一个至二个氟、羟基、甲基、乙基、乙酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-N(CH3)2取代。
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、
Figure BDA0003874926500000042
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基任选地被一个至二个氟、羟基、甲基、乙基、乙酰基、-N(CH3)2取代。
优选地，R4选自正丁基、-C(CH3)2OH、苯基、
Figure BDA0003874926500000043
Figure BDA0003874926500000044
优选地，R4选自正丁基、-C(CH3)2OH、苯基、
Figure BDA0003874926500000045
Figure BDA0003874926500000046
优选地，R4选自
Figure BDA0003874926500000047
优选地，R8、R9为甲基。
本公开涉及具有式(II)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000051
其中：
n、X1、X2、X3、X4、X5、R3、R4、A的定义如前述的定义。
优选地，R11选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代。
优选地，R11选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧化膦基、卤素、C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个卤素、C1-3烷基取代。
优选地，R11选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧化膦基任选地被一个至三个氟、甲基取代。
优选地，R11选自氢、三氟甲基、甲基、氟、二甲基氧化膦基或三氟甲氧基。
优选地，R11选自三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、氟。
R2选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、二氟甲基。
优选地，R2选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基。
优选地，R2选自羟基、二氟甲基。
优选地，R2选自羟基。
R5、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基。
优选地，R5、R6、R7分别独立地选自氢、氟、甲基。
本公开涉及具有式(III)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000052
其中：
n、X1、X2、R11、R3、R4、A如前述的定义。
本公开涉及具有式(IV)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000053
其中：
X1、X2、R11、R3、R4、A如前述的定义。
本公开涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000061
其中：
R1、R3、R4、A如前述的定义。
本公开还涉及具有式(V)或式(VI)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000062
其中：
R3、R4、A如前述的定义。本公开涉及具有式(I-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000063
其中：
n为0或1；
m选自1至5的整数；
p选自1或2；
X1、X2、X5、X6分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1-3烷基取代；
R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、＝O、-NR8R9取代；
R8、R9分别独立地选自氢、C1-3烷基；
优选地，所述X6选自S。
本公开涉及下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003874926500000071
Figure BDA0003874926500000081
Figure BDA0003874926500000091
Figure BDA0003874926500000101
Figure BDA0003874926500000111
Figure BDA0003874926500000121
Figure BDA0003874926500000131
Figure BDA0003874926500000141
本公开涉及上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003874926500000142
步骤一：将化合物A0溶于POCl3中,加热到100℃反应过夜，TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状粗品慢慢滴加入冰水中，乙酸乙酯萃取,经过柱层析分离得到目标化合物A1；
步骤二：将化合物A1，相应的胺，Na2CO3溶于干燥DMF中，此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜，TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，经过柱层析分离得到目标化合物A2；
步骤三：将化合物A2，硼酸，碳酸钠和Pd(dppf)Cl2加入到二氧六环和水的混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，经过柱层析分离得到目标化合物I-0。
在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003874926500000143
步骤一：将化合物A0’溶于POCl3中,加热到100℃反应过夜，TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状粗品慢慢滴加入冰水中，乙酸乙酯萃取,经过柱层析分离得到目标化合物A1’；
步骤二：将化合物A1’，相应的'胺，Na2CO3溶于干燥DMF中，此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜，TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，经过柱层析分离得到目标化合物A2’；
步骤三：将化合物A2’，硼酸，碳酸钠和Pd(dppf)Cl2加入到二氧六环和水的混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，经过柱层析分离得到目标化合物II。
本公开的另一方面，提供前述任一种的化合物的立体异构体、溶剂化物或其前药。
本公开涉及一种药物组合物，所述组合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
本公开涉及上述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备治疗NLRP3介导的病症的药物的应用。
本公开涉及上述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备抑制NLRP3抑制剂中的应用。
本公开涉及一种抑制有需要的患者中的NLRP3的方法，其包含向所述患者施用上述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物。
本公开涉及一种用于治疗有需要的患者的由NLRP3介导的病症的方法，其包含向所述患者施用上述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物，优选地，所述NLRP3介导的病症包括但不限于类风湿性关节炎、痛风性关节炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、帕金森综合征、阿尔兹海默症、感染性肺损伤、肺纤维化、败血症、溃疡性结肠炎、二型糖尿病、败血症、细菌性炎症、家族性地中海热、肾病综合征、心肌炎。
本公开的另一方面，提供包含前述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物的NLRP3抑制剂在治疗心脏疾病方面的用途。
本公开的另一方面，提供包含前述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物的NLRP3抑制剂在治疗炎性病症方面的用途。
本公开的另一方面，提供包含前述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物的NLRP3抑制剂在治疗感染性疾病方面的用途。
本公开的化合物具有NLRP3抑制作用。
具体实施方式
I.定义
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本公开的范围之内。
在本公开中，
Figure BDA0003874926500000151
是指取代基键合的位置
在本公开中，数字范围是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C1-3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“被取代的”或“取代”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。取代基可以选自以下的一个、两个或更多个取代基取代：氘、卤素基团、氰基、硝基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR’、-OC(＝O)R”、酰亚胺基、酰胺基、羟基、经取代或未经取代的胺基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的卤代烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳基等，但不限于此。
当任何变量(例如Rn)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被一个至三个R所取代，则所述基团可以任选地至多被三个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
术语“烷氧基”可以为直链、支化或环状的。烷氧基的碳原子数没有特别限制，但优选为1至20。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基(isopropoxy)、异丙基氧基(i-propyloxy)、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正己氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等，但不限于此。
术语“氧化膦基”为-P(＝O)(Rm)(Rn)的结构，其中Rm和Rn彼此相同或不同,并且各自独立地为氢、氘、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基，氧化膦基的具体实例包括烷基氧化膦基、芳基氧化膦基等，更具体地，包括二苯基氧化膦基、二萘基氧化膦基团等，但不限于此。
术语“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，并且具有一至十二个碳原子，通常可表示为C1-C12亚烷基。优选的亚烷基为C1-C6亚烷基，更优选为C1-C4亚烷基。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至所述基团。亚烷基链连接至分子的其余部分和连接至所述基团的点可通过所述链内的一个碳或任何两个碳。除非本说明书中另外特别地规定，否则亚烷基链可任选地被取代。
在本公开中，卤素基团的实例可以包括氟、氯、溴或碘。
在本公开中，术语“环烷基”是指单环饱和烃体系，无杂原子和双键。例如，术语“C3-9环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。
在本公开中，术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。其包括包含与饱和、部分不饱和的环，或芳香碳环稠合的芳环的双环基团。其具体实例包括苯基或萘基，但不限于此。
在本公开中，术语“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的5-12元饱和非芳香体系。杂环基的具体实例包括哌啶基或四氢吡咯基，但不限于此。
在本公开中，术语“杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的一价芳基，杂芳基可为单环，也可以为多环体系，例如二环，其中两个或两个以上的环以并环、桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个杂原子。杂芳基的具体实例包括吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、哒嗪基、异吲哚基，但不限于此。
在本公开中，当杂芳基被取代时，可以包括
Figure BDA0003874926500000161
但不限于此。
术语“杂环”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的5-12元饱和非芳香体系，其中杂原子独立地选自氮、硫或氧原子。在含有一或多个氮原子的杂环基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。杂环可为单环或多环体系，例如二环，其中两个或两个以上的环以并环、桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个杂原子。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
药物或药物组合物
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如***胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或***胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫***健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
用途和治疗方法
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。
根据本公开的方法，化合物或组合物可用于有效治疗与NRLP3相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
本公开涉及一种抑制生物样品中的NRLP3的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的激动可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
本公开的抑制患者中的NRLP3的方法，其包含向所述患者施用本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物为NRLP3抑制剂，因此可用于治疗一或多种与NRLP3活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗NRLP3介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“由NRLP3介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知NRLP3或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一实施例涉及治疗已知NRLP3或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
联合治疗方法
本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。
II.实施例
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000181
步骤一：将化合物苯酐(1a)(1.0g,6.75mmol),N2H4.H2O(1.01g,20.25mmol)溶于醋酸(20mL)中,加热到120℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(20ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物1b(2,3-二氢邻苯二甲嗪-1,4-二酮)(0.75g，产率：68.51％，LCMS m/z＝163.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(1b)(0.20g,1.23mmol)溶于POCl3(2mL)中,加热到100℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状粗品慢慢滴加入冰水中(20ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物1c(1,4-二氯酞嗪)(0.21g，产率：85.54％，LCMS m/z＝199.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.126g,1.11mmol),Na2CO3(0.21g,2.01mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(1d)((R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)酞嗪-1-胺)(0.06g，产率：21.57％，LCMS m/z＝277.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(1d)(0.05g,0.18mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.045g,0.217mmol)，碳酸钠(0.04g,0.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.00mg,0.02mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物1((R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.01g，产率：13.76％，LCMS m/z＝403.2[M+1]+)。
实施例2：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000182
步骤一：将化合物4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(2a)(1.0g,6.57mmol)，N2H4.H2O(0.98g,19.72mmol)溶于醋酸(20mL)中,加热到120℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(20ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物2b(2,3,5,6,7,8-六氢酞嗪-1,4-二酮)(0.60g，产率：54.93％，LCMS m/z＝167.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(2b)(0.20g,1.20mmol)溶于POCl3(2mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(20ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物(2c)(1,4-二氯-5,6,7,8-四氢邻苯二甲嗪)(0.15g，产率：61.38％，LCMS m/z＝204.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(2c)(0.15g,0.738mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.093g,0.81mmol),Na2CO3(0.16g,1.48mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(2d)((R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氢邻苯二嗪-1-胺)(0.05g，产率：24.11％，LCMS m/z＝281.2[M+1]+)。
第四步：将化合物(2d)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.044g,0.214mmol),碳酸钠(0.037g,0.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.00mg,0.02mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物2((R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.011g，产率：15.20％，LCMS m/z＝407.2[M+1]+)。
实施例3：(R)-2-(7-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000191
步骤一：将化合物4-甲基苯酐(3a)(2.0g,12.33mmol),N2H4.H2O(1.85g,37.00mmol)溶于醋酸(30mL)中,加热到120℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(20ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物3b(6-甲基-2,3-二氢邻苯二甲嗪-1,4-二酮)(1.51g，产率：69.03％，LCMS m/z＝177.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(3b)(1.51g,8.57mmol)溶于POCl3(10mL)中,加热到100℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到目标化合物(3c)(1,4-二氯-6-甲基邻苯二甲嗪)(1.45g，产率：79.40％，LCMS m/z＝213.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(3c)(0.20g,0.94mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.12g,1.04mmol),Na2CO3(0.20g,1.89mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(3d)与(4d)的混合物(0.08g，产率：29.31％，LCMS m/z＝291.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(3d)与(4d)混合物(0.08g,0.27mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.074g,0.357mmol)，碳酸钠(0.058g,0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物PTLC分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物3((R)-2-(7-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.011g，产率：8.73％，LCMS m/z＝417.2[M+1]+)。
实施例4：(R)-2-(6-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000192
步骤一：将化合物(3c)(0.20g,0.94mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.12g，1.04mmol)，Na2CO3(0.20g,1.89mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(4d)与(3d)的混合物(0.08g，产率：29.31％，LCMS m/z＝291.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(3d)与(4d)混合物(0.08g,0.27mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.074g,0.357mmol),碳酸钠(0.058g,0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物PTLC分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物4((R)-2-(6-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.008g，产率：6.98％，LCMS m/z＝417.2[M+1]+)。
实施例5：(R)-2-(7-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000201
步骤一：将化合物4-甲氧基苯酐(5a)(2.0g,11.23mmol),N2H4.H2O(1.69g,33.68mmol)溶于醋酸(30mL)中,加热到120度回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(20ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物5b(6-甲氧基-2,3-二氢邻苯二甲嗪-1,4-二酮)(1.42g，产率：65.82％，LCMS m/z＝193.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(5b)(1.42g,7.39mmol)溶于POCl3(10mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到目标化合物(5c)(1,4-二氯-6-甲氧基邻苯二甲嗪)(1.20g，产率：70.90％，LCMS m/z＝229.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(5c)(0.20g,0.87mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.11g,0.96mmol),Na2CO3(0.20g,1.89mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(5d)与(6d)的混合物(0.09g，产率：33.60％，LCMS m/z＝307.2[M+1]+)。
第四步：将化合物(5d)与(6d)混合物(0.09g,0.29mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(78.53mg,0.38mmol),碳酸钠(62.18mg,0.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物PTLC分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物5((R)-2-(7-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.01g，产率：7.88％，LCMS m/z＝433.2[M+1]+)。
实施例6：(R)-2-(6-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000202
第一步：将化合物(5c)(0.20g,0.87mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.11g,0.96mmol),Na2CO3(0.20g,1.89mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(6d)与(5d)的混合物(0.09g，产率：33.60％，LCMS m/z＝307.2[M+1]+)。
第二步：将化合物(5d)与(6d)混合物(0.09g,0.29mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(78.53mg,0.38mmol),碳酸钠(62.18mg,0.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物PTLC分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物6((R)-2-(6-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.008g，产率：6.31％，LCMS m/z＝433.2[M+1]+)。
实施例7：(R)-2-(4-((1-苯基乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000211
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-甲基苄胺(0.15g,1.21mmol),Na2CO3(0.21g,2.01mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(7a)((R)-4-氯-N-(1-苯乙基)邻苯二氮嗪-1-胺(7a))(0.14g，产率：49.10％，LCMS m/z＝284.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(7a)(0.05g,0.17mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(39.91mg,0.19mmol),碳酸钠(37.35mg,0.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.24mg,0.014mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物7((R)-2-(4-((1-苯基乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.02g，产率：27.72％，LCMS m/z＝410.2[M+1]+)。
实施例8：(S)-2-(4-((1-苯基乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000212
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(S)-1-甲基苄胺(0.15g,1.21mmol),Na2CO3(0.21g,2.01mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(8a)((S)-4-氯-N-(1-苯乙基)邻苯二氮嗪-1-胺)(0.14g，产率：49.10％，LCMS m/z＝284.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(8a)(0.05g,0.17mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(39.91mg,0.19mmol),碳酸钠(37.35mg,0.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.24mg,0.014mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物8((S)-2-(4-((1-苯基乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.02g，产率：27.72％，LCMS m/z＝410.2[M+1]+)。
实施例9：(R)-2-(4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000213
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(0.16g,1.20mmol),Na2CO3(0.21g,2.01mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(9a)(R)-4-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)酞嗪-1-胺)(0.12g，产率：39.58％，LCMS m/z＝302.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(9a)(0.05g,0.16mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(37.53mg,0.18mmol),碳酸钠(35.12mg,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.24mg,0.014mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物9(((R)-2-(4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.02g，产率：28.24％，LCMS m/z＝428.2[M+1]+)。
实施例10：(S)-2-(4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000221
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(S)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(0.16g,1.20mmol),Na2CO3(0.21g,2.01mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(10a)((S)-4-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)酞嗪-1-胺)(0.12g，产率：39.58％，LCMS m/z＝302.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(10a)(0.05g,0.16mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(37.53mg,0.18mmol),碳酸钠(35.12mg,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.24mg,0.014mol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30m×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物10(((S)-2-(4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.015g，产率：21.18％，LCMS m/z＝428.2[M+1]+)。
实施例11：2-(4-(丁胺基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000222
步骤一：将化合物(1c)(0.10g,0.50mmol),正丁胺(0.036g,0.50mmol)，Na2CO3(0.11g,1.00mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(11a)(正丁基-4-氯酞嗪-1-胺)(0.05g，产率：42.22％，LCMS m/z＝236.2[M+1]+)。
步骤二：苯酚将化合物(11a)(0.05g,0.21mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(52.42mg,0.25mmol)，碳酸钠(44.96mg,0.42mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.24mg,0.014mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物11((2-(4-(丁胺基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基))(0.025g，产率：32.61％，LCMS m/z＝362.2[M+1]+)。
实施例12：(R)-2-(4-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000223
步骤一：将化合物(1c)(0.10g，0.50mmol),(R)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(67.52mg,0.55mmol),Na2CO3(0.11g,1.00mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(12a)((R)-4-氯-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)邻苯二甲嗪-1-胺)(0.06g，产率：41.94％，LCMS m/z＝285.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(12a)(0.06g,0.21mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(52.07mg,0.25mmol)，碳酸钠(44.67mg,0.42mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.36mg,0.021mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物12((R)-2-(4-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.025g，产率：28.91％，LCMS m/z＝411.2[M+1]+)。
实施例13：(S)-2-(4-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000231
步骤一：将化合物(1c)(0.10g,0.50mmol),(S)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(67.52mg,0.55mmol)，Na2CO3(0.11g,1.00mmol)溶于干燥DMF(2mL)中，此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(13a)((S)-4-氯-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)邻苯二甲嗪-1-胺)(0.05g，产率：34.95％，LCMS m/z＝285.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(13a)(0.05g,0.17mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(43.39mg,0.21mmol),碳酸钠(38.22mg,0.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.36mg,0.021mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到目标化合物13((S)-2-(4-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.02g，产率：27.75％，LCMS m/z＝411.2[M+1]+)。
实施例14：2-(5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000232
步骤一：将化合物呋喃[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(14a)(3.0g,20.12mmol)，N2H4.H2O(3.02g,60.36mmol)溶于醋酸(50mL)中,加热到120度回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(50ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物(14b)(6,7-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5,8-二酮)(2.30g，产率：70.07％，LCMS m/z＝164.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(14b)(2.30g,14.10mmol)溶于POCl3(20mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到目标化合物(14c)(5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪)(1.25g，产率：44.33％，LCMS m/z＝200.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(14c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.14g，1.20mmol)，Na2CO3(0.21g，1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(14d)((3R)-N-(8-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-1-甲基哌啶-3-胺)(0.13g，产率：46.80％，LCMS m/z＝278.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(14d)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(44.00mg,0.22mmol)，碳酸钠(29.15mg,0.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物14(2-(5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.022g，产率：30.30％，LCMS m/z＝404.4[M+1]+)。
实施例15：2-(8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000241
步骤一：将化合物(14c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.14g，1.20mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(15d)((3R)-N-(5-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-甲基哌啶-3-胺)(0.04g，产率：14.40％，LCMS m/z＝278.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(15d)(0.04g,0.14mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35.00mg,0.17mmol)，碳酸钠(22.10mg,0.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物15(2-(8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.015g，产率：26.56％，LCMS m/z＝404.4[M+1]+)。
实施例16：2-(7-氟-4-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000242
步骤一：将化合物5-氟异苯并呋喃-1,3-二酮(16a)(5.0g,30.10mmol)，N2H4.H2O(7.53g,150.50mmol)溶于醋酸(50mL)中,加热到120度回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(50ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物(16b)(6-氟-2,3-二氢邻苯二甲嗪-1,4-二酮)(5.40g，产率：99.59％，LCMS m/z＝181.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(16b)(5.40g,29.98mmol)溶于POCl3(30mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到目标化合物(16c)(1,4-二氯-6-氟邻苯二甲嗪)(4.83g，产率：74.23％，LCMS m/z＝217.0[M+1]+)。
步骤三：将化合物(16c)(0.20g,0.92mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.14g，1.20mmol)，Na2CO3(0.21g，1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(16d)((R)-4-氯-6-氟-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺)(0.05g，产率：18.41％，LCMS m/z＝295.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(16d)(0.05g,0.17mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(44.00mg,0.22mmol)，碳酸钠(29.15mg,0.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物16((R)-2-(7-氟-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.01g，产率：14.02％，LCMS m/z＝421.4[M+1]+)。
实施例17：(R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000251
步骤一：将化合物呋喃[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(17a)(3.0g,20.12mmol)，N2H4.H2O(3.02g,60.36mmol)溶于醋酸(50mL)中,加热到120度回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(50ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物(17b)(2,3-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1,4-二酮)(2.10g，产率：63.97％，LCMS m/z＝164.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(17b)(2.10g,12.87mmol)溶于POCl3(20mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到目标化合物(17c)(1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪)(0.92g，产率：32.63％，LCMS m/z＝200.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(17c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.14g，1.20mmol)，Na2CO3(0.21g，1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(17d)((R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺)(0.11g，产率：39.60％，LCMS m/z＝278.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(17d)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(44.00mg,0.22mmol)，碳酸钠(29.15mg,0.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物17((R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.01g，产率：13.77％，LCMS m/z＝404.4[M+1]+)。
实施例18：2-(4-((反式)-4-(二甲氨基)环己基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000252
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(反式)-N1，N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(0.14g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(18b)(反式)-N1-(4-氯邻苯二甲嗪-1-基)-N4，N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(0.04g，产率：13.15％，LCMS m/z＝305.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(18b)(0.04g,0.13mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35.00mg,0.17mmol)，碳酸钠(22.10mg,0.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物18 2-(4-((反式)-4-(二甲氨基)环己基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.012g，产率：21.46％，LCMS m/z＝431.5[M+1]+)。
实施例19：2-(4-((顺式)-4-(二甲氨基)环己基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000261
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(顺式)-N1，N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(0.14g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(19b)(顺式)-N1-(4-氯邻苯二甲嗪-1-基)-N4，N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(0.05g，产率：16.45％，LCMS m/z＝305.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(19b)(0.05g,0.13mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35.00mg,0.17mmol)，碳酸钠(22.10mg,0.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物19 2-(4-((顺式)-4-(二甲氨基)环己基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.020g，产率：35.78％，LCMS m/z＝431.5[M+1]+)。
实施例20：2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000262
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(0.14g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(20b)1-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(0.05g，产率：19.92％，LCMS m/z＝252.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(20b)(0.05g,0.20mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(50.00mg,0.24mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物20 2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.01g，产率：11.60％，LCMS m/z＝378.4[M+1]+)。
实施例21：2-(4-((2-吗啉乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000263
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),2-吗啉醚-1-胺(0.12g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(21b)4-氯-N-(2-吗啉乙基)邻苯二甲嗪-1-胺(0.05g，产率：17.12％，LCMS m/z＝293.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(21b)(0.05g,0.17mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42.00mg,0.20mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物21 2-(4-((2-吗啉乙基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.01g，产率：11.60％，LCMS m/z＝419.4[M+1]+)。
实施例22：(R)-2-(4-(哌啶-3-基氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000271
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol)，(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g,1.00mmol)，Na2CO3(0.21g，1.99mmol)溶于干燥DMF(10mL)中,此混合体系置于50mL单口瓶中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(EA:PE＝1:1)分别得到目标化合物(22a)(叔丁基(R)-3-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯)(0.22g，产率：60.34％，LCMS m/z＝363.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(22a)(0.22g,0.61mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)中,室温反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉三氟乙酸后，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物(22b)((R)-4-氯-N-(哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺)(0.11g，产率：69.05％，LCMS m/z＝263.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(22b)(0.05g,0.19mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(44.00mg,0.22mmol)，碳酸钠(29.15mg,0.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物22((R)-2-(4-(哌啶-3-基氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.03g，产率：40.59％，LCMS m/z＝389.2[M+1]+)。
实施例23：(R)-2-(4-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000272
步骤一：将化合物(22)(0.02g,0.051mmol)，乙醛四氢呋喃溶液(0.20mL,5.0M)，溶于干燥四氢呋喃(5mL)中,滴加两滴醋酸，此混合体系置于50mL单口瓶中室温搅拌1小时后,加入NaBH(OAc)3，继续反应3小时。TLC反应完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(23)((R)-2-(4-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.01g，产率：46.63％，LCMS m/z＝417.4[M+1]+)。
实施例24：(R)-2-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000273
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.11g,1.1mmol),Na2CO3(0.21g,2.0mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(24a)((R)-4-氯-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)酞嗪-1-胺)(0.06g，产率：21.6％，LCMS m/z＝263.4[M+1]+)。
步骤二：室温下将化合物(24a)(27mg,0.10mmol)，2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.045g,0.217mmol)，(79mg,0.36mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物24((R)-2-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(30mg，产率：71.24％，LCMS m/z＝389.4[M+1]+)
实施例25：(R)-2-(4-((1-乙基吡咯烷-3-基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000281
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-1-乙基吡咯烷-3-胺(0.14g,1.1mmol),Na2CO3(0.21g,2.0mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(25a)((R)-4-氯-N-(1-乙基吡咯烷-3-基)酞嗪-1-胺)(0.10g，产率：36.23％，LCMS m/z＝277.4[M+1]+)。
步骤二：室温下将化合物(24a)(28mg,0.10mmol)，2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.045g,0.217mmol)，(79mg,0.36mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物25((R)-2-(4-((1-乙基吡咯烷-3-基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(20mg，产率：49.75％，LCMS m/z＝403.4[M+1]+)
实施例27：(R)-2-(4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000282
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(0.11g,1.1mmol),Na2CO3(0.21g,2.0mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(27a)((R)-4-氯-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)酞嗪-1-胺)(0.08g，产率：27.5％，LCMS m/z＝291.4[M+1]+)。
步骤二：室温下将化合物(27a)(30mg,0.10mmol)，2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.045g,0.217mmol)，(79mg,0.36mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物27((R)-2-(4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(10mg，产率：23.98％，LCMS m/z＝417.4[M+1]+)实施例29：(R)-2-(4-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000291
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(R)-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-胺(0.13g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(29b)(R)-4-氯-N-(6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)邻苯二甲嗪-1-胺(0.06g，产率：20.27％，LCMS m/z＝297.8[M+1]+)。
步骤二：将化合物(29b)(0.06g,0.20mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(50.00mg,0.24mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物29(R)-2-(4-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.01g，产率：11.84％，LCMS m/z＝423.5[M+1]+)。
实施例30：(S)-2-(4-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000292
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),(S)-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-胺(0.13g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(30b)(S)-4-氯-N-(6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)邻苯二甲嗪-1-胺(0.05g，产率：16.83％，LCMS m/z＝297.8[M+1]+)。
步骤二：将化合物(30b)(0.06g,0.17mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42.00mg,0.20mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物30(R)-2-(4-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.01g，产率：13.94％，LCMS m/z＝423.5[M+1]+)。
实施例31:(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚
Figure BDA0003874926500000293
步骤一：室温下将化合物(1d)(50mg,0.18mmol)，(2-羟基苯基)硼酸(50mg,0.36mmol)，碳酸钠(60mg,0.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物31((R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚)(20mg，产率：33.23％，LCMS m/z＝335.4[M+1]+)
实施例32：(R)-2-(4-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000301
步骤一：将化合物(22b)(0.01g,0.038mmol)，三乙胺(77.03mg,0.76mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中,滴加乙酰氯(29.88mg,0.038mmol)，室温反应0.5小时。TLC反应完全，向反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，DCM萃取(20mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(EA:PE＝1:3)得到目标化合物(32a)((R)-1-(3-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮)(0.06g，产率：51.72％，LCMS m/z＝305.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(32a)(0.05g,0.16mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(44.00mg,0.22mmol)，碳酸钠(29.15mg,0.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物32((R)-1-(3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)邻苯二甲嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮)(0.02g，产率：28.32％，LCMS m/z＝431.2[M+1]+)。
实施例33：2-(4-((-3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的异构体1和异构体2的合成
Figure BDA0003874926500000302
步骤一：将化合物(1c)(0.28g,1.39mmol),3-氨基环己醇(0.16g,1.39mmol),Na2CO3(0.44g,4.17mmol)溶于干燥DMAc(2.5mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(33a)3-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)环己-1-醇(0.35g，产率：90.66％，LCMS m/z＝278.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(33a)(0.05g,0.18mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.048g,0.23mmol)，碳酸钠(0.057g,0.54mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.00mg,0.02mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝20:1)得到化合物(2-(4-((-3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)的异构体1(化合物33)(展开剂DCM:CH3OH＝10:1,Rf＝0.2,15mg,产率：20.66％，LC-MS m/z＝404.5[M+1]+)和异构体2(化合物34)(展开剂DCM:CH3OH＝10:1,Rf＝0.3,15mg，产率：20.66％，LCMS m/z＝404.2[M+1]+)。
实施例35：2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000303
步骤一：将化合物(1c)(0.20g,1.00mmol),1-甲基哌啶-4-胺(0.12g，1.00mmol)，Na2CO3(0.21g,1.99mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(35b)4-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)邻苯二甲嗪-1-胺(0.06g，产率：21.73％，LCMS m/z＝277.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(35b)(0.03g,0.21mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(25.00mg,0.24mmol)，碳酸钠(21.20mg,0.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物35 2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.02g，产率：23.69％，LCMS m/z＝403.4[M+1]+)。
实施例36：(R)-2-(1-甲基-7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000311
步骤一：将化合物1H-咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(36a)(3.0g,16.29mmol)，碘甲烷(3.47g,24.43mmol)，碳酸钾(3.38g,24.43mmol)溶于DMF(20mL)中,加热到60度反应3小时。TLC确定反应完全，将反应液加入水中(50ml)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(36b)(1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯)(0.80g，产率：24.78％，LCMS m/z＝199.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(36b)(0.8g,4.04mmol)，N2H4.H2O(0.61g,12.12mmol)溶于醋酸(5mL)中,加热到120度回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(30ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物(36c)(1-甲基-5,6-二氢-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮)(0.40g，产率：59.59％，LCMS m/z＝167.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(36c)(0.40g,2.41mmol)溶于POCl3(10mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到目标化合物(36d)(4,7-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪)(0.40g，产率：81.75％，LCMS m/z＝203.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(36d)(0.40g,1.97mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.27g，2.36mmol)，Na2CO3(0.21g，1.97mmol)溶于干燥DMF(5mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(36e)((R)-4-氯-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺)(0.05g，产率：9.04％，LCMS m/z＝281.2[M+1]+)。
步骤五：将化合物(36e)(0.04g,0.14mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35.00mg,0.17mmol)，碳酸钠(22.10mg,0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物36((R)-2-(1-甲基-7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.020g，产率：35.15％，LCMS m/z＝407.4[M+1]+)。
实施例37：(R)-2-(1-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000312
步骤一：将化合物(36d)(0.40g,1.97mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.27g，2.36mmol)，Na2CO3(0.21g，1.97mmol)溶于干燥DMF(5mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(37a)((R)-7-氯-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺)(0.10g，产率：18.08％，LCMS m/z＝281.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(37a)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(44.00mg,0.22mmol)，碳酸钠(22.10mg,0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物37((R)-2-(1-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.030g，产率：41.04％，LCMS m/z＝407.4[M+1]+)。
实施例38：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-7-(三氟甲基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000321
步骤一：将化合物4-(三氟甲基)邻苯二甲酸(38a)(2.0g,8.54mmol)溶于15ml二氯亚砜中，滴加2滴干燥DMF,加热到回流反应2小时,将此反应液浓缩干用甲苯(20mL)重复溶解后浓缩干，残留物溶于醋酸(30mL)中,加入N2H4.H2O(1.85g,37.00mmol)加热到120℃回流过夜。将反应液直接浓缩干后加水(20ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物38b(6-(三氟甲基)-2,3-二氢邻苯二甲嗪-1,4-二酮)(0.70g，产率：35.61％，LCMS m/z＝231.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(38b)(0.70g,3.04mmol)溶于POCl3(10mL)中,加热到100℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到目标化合物(38c)(1,4-二氯-6-(三氟甲基)邻苯二甲嗪)(0.52g，产率：64.02％，LCMS m/z＝267.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(38c)(0.22g,0.82mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.12g,1.04mmol),Na2CO3(0.20g,1.89mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(38d)与(39d)的混合物(0.15g，产率：52.81％，LCMS m/z＝345.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(38d)与(39d)混合物(0.10g,0.29mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.074g,0.357mmol)，碳酸钠(0.058g,0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.00mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物PTLC分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物38((R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-7-(三氟甲基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.01g，产率：7.33％，LCMS m/z＝471.4[M+1]+)。
实施例39：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000322
步骤一：将化合物(38c)(0.22g,0.82mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.12g,1.04mmol),Na2CO3(0.20g,1.89mmol)溶于干燥DMF(2mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(38d)与(39d)的混合物(0.15g，产率：52.81％，LCMS m/z＝345.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(38d)与(39d)混合物(0.10g,0.29mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.074g,0.357mmol)，碳酸钠(0.058g,0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.00mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物PTLC分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物39(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.007g，产率：5.13％，LCMS m/z＝471.4[M+1]+)。
实施例40：(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000331
步骤：将化合物(1d)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-4-甲基苯基)硼酸(40.77mg,0.27mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物40(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(0.02g，产率：23.69％，LCMS m/z＝349.2[M+1]+)。
实施例41：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000332
步骤：将化合物(1d)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(59.94mg,0.27mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物41(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(0.02g，产率：26.52％，LCMS m/z＝419.2[M+1]+)。
实施例43：(R)-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)酞嗪-6-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0003874926500000333
步骤一：将化合物(43a)(1.0g,4.44mmol),N2H4·H2O(2.5g,41.1mmol，80％wt)溶于醋酸(20mL)中,加热到120℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接过滤，水洗(20mL×3)，滤饼抽干后真空干燥,，得到目标化合物43b(6-溴代萘嗪-1,4-二醇)(1.0g，产率：94.34％，LCMS m/z＝241.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(43b)(0.70g,2.9mmol)溶于POCl3(4mL)中,加热到110℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液体积浓缩至十分之一后慢慢滴加入冰水中(20ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物43c(6-溴-1,4-二氯酞嗪)(0.61g，产率：75.68％，LCMS m/z＝277.0[M+1]+)。
步骤三：将化合物(43c)(0.60g,2.16mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.25g,2.16mmol),Na2CO3(0.43g,4.00mmol)溶于干燥DMF(4mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物(43d)((R)-7-溴-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)酞嗪-1-胺)(0.50g，产率：65.09％，LCMS m/z＝355.1[M+1]+)。
步骤四：室温下将化合物(43d)(0.40g,1.12mmol)，二甲基氧化膦(87.4mg,1.12mmol),醋酸钯(25mg,0.11mmol),Xantphos(92mg,0.16mmol),无水磷酸钾(467mg,2.2mmol)加入到干燥的DMF(6mL)中，氩气置换3次，加热到150℃反应3小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物43e((R)-(1-氯-4-((1-甲基哌嗪-3-基)氨基)酞嗪-6-基)二甲基氧化膦)(32mg，产率：7.7％，LCMS m/z＝353.2[M+1]+)和化合物43f(R)-4-氯-1-((1-甲基哌嗪-3-基)氨基)酞嗪-6-基)二甲基氧化膦)(30mg，产率：7.6％，LCMS m/z＝353.2[M+1]+)。
步骤五：将化合物(43e)(30mg,0.08mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35mg,0.17mmol)，碳酸钠(26mg g,0.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物43((R)-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)酞嗪-6-基)二甲基氧化膦)(0.01g，产率：24.59％，LCMS m/z＝479.6[M+1]+)。
实施例44：(R)-5-氟-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000341
步骤：将化合物(1d)(0.05g,0.18mmol),(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(41.85mg,0.27mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物44(R)-5-氟-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(0.02g，产率：31.54％，LCMS m/z＝353.2[M+1]+)。
实施例45：(R)-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)酞嗪-6-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0003874926500000342
步骤一：将化合物(43f)(30mg,0.08mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35mg,0.17mmol)，碳酸钠(26mg,0.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物45(R)-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)酞嗪-6-基)二甲基氧化膦(0.01g，产率：24.59％，LCMSm/z＝479.6[M+1]+)。
实施例46：(R)-4-氟-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000351
步骤：将化合物(1d)(0.05g,0.18mmol),(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(41.85mg,0.27mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物46(R)-4-氟-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(0.012g，产率：18.93％，LCMS m/z＝353.2[M+1]+)。
实施例47：((R)-4-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚的合成
Figure BDA0003874926500000352
步骤：将化合物(1d)(0.05g,0.18mmol),(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(40.77mg,0.27mmol)，碳酸钠(42.40mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(19.75mg,0.027mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物47(R)-4-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(0.015g，产率：23.％，LCMS m/z＝349.2[M+1]+)。
实施例48：2-(3-甲基-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚和
实施例49：2-(3-甲基-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000353
步骤一：将化合物(48a)(3-甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)(1.0g,6.13mmol),N2H4·H2O(2.5g,41.1mmol，80％wt)溶于醋酸(20mL)中,加热到110℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接过滤，水洗(20mL×3)，滤饼抽干后真空干燥,，得到目标化合物43b(3-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-5,8-二醇)(1.0g，产率：92.08％，LCMS m/z＝177.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(48b)(1.0g,5.6mmol)溶于POCl3(5mL)中,加热到110℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液体积浓缩至十分之一后慢慢滴加入冰水中(20ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物48c(5,8-二氯-3-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪)(0.70g，产率：58.66％，LCMSm/z＝214.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(48c)(0.46g,2.16mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.25g,2.16mmol),Na2CO3(0.43g,4.00mmol)溶于干燥DMF(4mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物48d((R)-5-氯-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-胺)(0.20g，产率：31.73％，LCMS m/z＝292.2[M+1]+)和化合物48e(3R)-N-(8-氯-3-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-1-甲基哌啶-3-胺(50mg，产率：7.95％，LCMS m/z＝292.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物(48d)(200mg,0.69mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(280mg,1.38mmol)，碳酸钠(220mg,2.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)加入到10mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物48(2-(3-甲基-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.10g，产率：34.72％，LCMS m/z＝418.6[M+1]+)。
步骤五：将化合物(48e)(25mg,0.086mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35mg,0.17mmol)，碳酸钠(28mg,0.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物49(2-(3-甲基-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(20mg，产率：55.71％，LCMSm/z＝418.6[M+1]+)。
实施例50：(R)-2-(3-乙基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚和
实施例51：(R)-2-(3-乙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000361
步骤一：将化合物(50a)3-乙基糠醛[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(1.0g,5.64mmol),N2H4·H2O(2.5g,41.1mmol，80％wt)溶于醋酸(20mL)中,加热到110℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接过滤，水洗(20mL×3)，滤饼抽干后真空干燥,，得到目标化合物50b(3-乙基吡啶[2,3-d]哒嗪-5,8-二醇)(0.8g，产率：74.26％，LCMS m/z＝192.2[M+1]+)。
步骤二：将化合物(50b)(0.8g,4.2mmol)溶于POCl3(5mL)中,加热到110℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液体积浓缩至十分之一后慢慢滴加入冰水中(20ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物50c(5,8-二氯-3-乙基吡啶并[2,3-d]哒嗪)(0.70g，产率：73.09％，LCMSm/z＝228.1[M+1]+)。
步骤三：将化合物(50c)(0.46g,2.01mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.25g,2.16mmol),Na2CO3(0.43g,4.00mmol)溶于干燥DMF(4mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物50d((R)-5-氯-3-乙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-胺)(0.20g，产率：32.51％，LCMS m/z＝306.2[M+1]+)和化合物50e(R)-8-氯-3-乙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-胺(100mg，产率：16.25％，LCMS m/z＝305.4[M+1]+)。
步骤四：将化合物(50d)(100mg,0.326mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(280mg,1.38mmol)，碳酸钠(220mg,2.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)加入到10mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物50((R)-2-(3-乙基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.05g，产率：35.56％，LCMSm/z＝432.6[M+1]+)。
步骤五：将化合物(50e)(100mg,0.326mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35mg,0.17mmol)，碳酸钠(28mg,0.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物51((R)-2-(3-乙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.1g，产率：71.17％，LCMS m/z＝432.6[M+1]+)。
实施例52：(R)-2-(2-甲基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚和
实施例53：(R)-2-(2-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000371
步骤一：将化合物(52a)(2-甲基糠醛[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)(1.0g,6.13mmol),N2H4·H2O(2.5g,41.1mmol，80％wt)溶于醋酸(20mL)中,加热到110℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接过滤，水洗(20mL×3)，滤饼抽干后真空干燥,，得到目标化合物52b(2-甲基吡啶[2,3-d]哒嗪-5,8-二醇)(1.0g，产率：92.08％，LCMS m/z＝177.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(52b)(1.0g,5.6mmol)溶于POCl3(5mL)中,加热到110℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液体积浓缩至十分之一后慢慢滴加入冰水中(20ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物52c(5,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪)(0.70g，产率：58.66％，LCMSm/z＝214.2[M+1]+)。
步骤三：将化合物(52c)(0.46g,2.16mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.25g,2.16mmol),Na2CO3(0.43g,4.00mmol)溶于干燥DMF(4mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物52d((R)-5-氯-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-胺)(0.10g，产率：15.90％，LCMS m/z＝292.4[M+1]+)和化合物52e((R)-8-氯-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-胺)(0.10g，产率：15.90％，LCMS m/z＝292.4[M+1]+)。
步骤四：将化合物(52d)(100mg,0.34mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(280mg,1.38mmol)，碳酸钠(220mg,2.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)加入到10mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物52((R)-2-(2-甲基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(25mg，产率：17.63％，LCMSm/z＝418.6[M+1]+)。
步骤五：将化合物(52e)(100mg,0.34mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(35mg,0.17mmol)，碳酸钠(28mg,0.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物53((R)-2-(2-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(20mg，产率：14.10％，LCMS m/z＝418.6[M+1]+)。
实施例54：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噻吩并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0003874926500000381
步骤一：将化合物(54a)(3,4-噻吩二羧酸酐)(180mg,1.16mmol),N2H4·H2O(0.6mL,9.88mmol，80％wt)溶于醋酸(10mL)中,加热到110℃回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接过滤，水洗(10mL×3)，滤饼抽干后真空干燥,，得到目标化合物54b(噻吩并[3,4-d]哒嗪-1,4-二醇)(150mg，产率：76.89％，LCMS m/z＝169.1[M+1]+)。
步骤二：将化合物(54b)(150mg,0.89mmol)溶于POCl3(3mL)中,加热到110℃反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液体积浓缩至十分之一后慢慢滴加入冰水中(10ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝20:1)得到目标化合物54c(1,4-二氯噻吩并[3,4-d]哒嗪)(76mg，产率：41.64％，LCMS m/z＝205.0[M+1]+)。
步骤三：将化合物(54c)(70mg,0.34mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(40mg,0.35mmol),Na2CO3(74mg,0.70mmol)溶于干燥DMF(3mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(10ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物54d((R)-4-氯-N-(1-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,4-d]哒嗪-1-胺)(50mg，产率：52.00％,LCMS m/z＝283.1[M+1]+)。
步骤四：将化合物(54d)(50mg,0.18mmol)，(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(74mg,0.36mmol)，碳酸钠(60mg,0.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物54((R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噻吩并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(20mg，产率：27.2％，LCMS m/z＝409.4[M+1]+)。
实施例55：(R)-5-氟-2-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚
Figure BDA0003874926500000382
步骤一：室温下将化合物(48d)(30mg,0.10mmol)，5-氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯酚(86mg,0.36mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物55((R)-5-氟-2-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚)(20mg，产率：45.36％，LCMS m/z＝368.6[M+1]+)
实施例56：(R)-2-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚
Figure BDA0003874926500000383
步骤一：室温下将化合物(48d)(30mg,0.10mmol)，5-氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯酚(79mg,0.36mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物56((R)-2-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚)(30mg，产率：71.55％，LCMS m/z＝350.6[M+1]+)
实施例60：5-甲基-2-(3-甲基-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚
Figure BDA0003874926500000391
步骤一：室温下将化合物(48d)(30mg,0.10mmol)，5-甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯酚(47mg,0.20mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物60(5-甲基-2-(3-甲基-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚)(10mg，产率：27.51％，LCMS m/z＝364.6[M+1]+)
实施例61：2-(3-甲基-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚
Figure BDA0003874926500000392
步骤一：室温下将化合物(48d)(30mg,0.10mmol)，5-三氟甲氧基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)苯酚(61mg,0.20mmol)，碳酸钠(42mg,0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.007mmol)加入到5mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应16小时。旋干反应液后直接硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物61(2-(3-甲基-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚)(20mg，产率：46.14％，LCMS m/z＝434.6[M+1]+)
实施例62：((R)-2-(1-甲基-7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚)和
实施例63：((R)-2-(1-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚)
Figure BDA0003874926500000393
步骤一：冰水浴下将化合物(62a)(10.0g,69.84mmol)，DMAP(0.14g,1.25mmol)，三乙胺(9.19g,90.79mmol)溶于干燥四氢呋喃中(100mL)，向此混合液中慢慢滴加2-氯-2-氧乙酸乙酯(11.44g,83.81mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，加完后自然升到室温反应1小时。TLC显示原料(62a)消耗完毕，过滤反应液中生成的盐，滤液重新加入到反应瓶中，加入1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯(12.25g,83.81mmol)，加完后继续室温下反应2小时。反应液直接浓缩干得到黄色固体，此固体用甲醇/水(100mL，v/v＝1:1)重结晶，再真空干燥得到目标化合物62b((Z/E混合)-2-(2-(叔丁氧羰基)-2-甲基肼基)亚甲基)-3-氧代琥珀酸二乙酯)(19.2g，产率：79.83％)
步骤二：将原料(62b)(19.2g,55.75mmol)用乙酸乙酯(60ml)分散，加入HCl/二氧六环溶液(200ml)，此混合溶液加热到50度反应3小时。浓缩干，重新用乙酸乙酯(200ml)溶解，用2N碳酸钠水溶液调节PH>7,分液，有机相用饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到目标化合物62c(1-甲基-1H-吡唑-4,5-二羧酸二乙酯)(10.2g，产率：80.87％，LCMS m/z＝227.2[M+1]+)
步骤三：将化合物1-甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酸二甲酯(62c)(0.8g,4.04mmol)，N2H4.H2O(0.61g,12.12mmol)溶于醋酸(5mL)中,加热到120度回流过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩干后加水(30ml)分散固体，过滤，滤饼抽干后真空干燥过夜，得到目标化合物62d(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4,7-二醇)(0.40g，产率：59.59％，LCMS m/z＝167.2[M+1]+)。
步骤四：将化合物62d(0.40g,2.41mmol)溶于POCl3(10mL)中,加热到100度反应过夜。TLC确定反应完全，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状物粗品慢慢滴加入冰水中(50ml)，充分搅拌，用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到目标化合物(62e)(4,7-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪)(0.40g，产率：81.75％，LCMS m/z＝203.2[M+1]+)。
步骤五：将化合物(62e)(0.40g,1.97mmol),(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.27g，2.36mmol)，Na2CO3(0.21g，1.97mmol)溶于干燥DMF(5mL)中,此混合体系置于封管中加热到120度反应过夜。TLC确定原料转化完全，将反应液加入到水中(20ml)，充分搅拌，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)分别得到目标化合物(62f与63f混合物)(((R)-4-氯-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-胺，(R)-7-氯-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-胺)(0.31g，产率：56.04％，LCMS m/z＝281.2[M+1]+)。
步骤六：将化合物(62f与63f混合物)(0.31g,1.10mmol),(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(350.00mg,1.72mmol)，碳酸钠(220.10mg,2.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(90.75mg,0.13mmol)加入到30mL二氧六环和水(v/v＝4:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得到目标化合物混合物(62与63混合物)，再用pre-HPLC制备分离得到目标化合物62((R)-2-(1-甲基-7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.04g，产率：8.91％，LCMS m/z＝407.4[M+1]+)，目标化合物63((R)-2-(1-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑[3,4-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(0.16g，产率：35.66％，LCMS m/z＝407.4[M+1]+)。
实施例26，28与实施例25类似，将步骤一中的胺用市售的对应原料胺替换。
实施例57-59与实施例36类似，将步骤二中的咪唑二羧酸酯用市售的对应原料替换，步骤五中用所需的硼酸或者硼酸酯替换。
实施例64-75与实施例62类似，将步骤五中的胺用市售的所需的胺替换，步骤六中用所需的硼酸或者硼酸酯替换。
实施例76-88与实施例36类似，将步骤四中的胺用市售的所需的胺替换，步骤五中用所需的硼酸或者硼酸酯替换。
表1、实施例化合物数据表征
Figure BDA0003874926500000401
Figure BDA0003874926500000411
Figure BDA0003874926500000421
Figure BDA0003874926500000431
Figure BDA0003874926500000441
Figure BDA0003874926500000451
Figure BDA0003874926500000461
Figure BDA0003874926500000471
Figure BDA0003874926500000481
Figure BDA0003874926500000491
Figure BDA0003874926500000501
Figure BDA0003874926500000511
Figure BDA0003874926500000521
实施例89：细胞焦亡测试
以上化合物的体外活性在以下测定中证明：
使用THP-1人单核细胞(THP-1human monocytic cells，THP-1)对小分子化合物靶向抑制NLRP3炎症小体进行体外活性筛选。THP-1可被佛波酯(PMA)诱导分化为巨噬细胞，可再通过脂多糖(LPS)诱导巨噬细胞M1极化，释放出TNF-α、IL-6等细胞因子，建立典型的炎症模型。
1.实验材料：
RPMI Medium 1640培养基购自Gibco公司，青、链霉素购自Hyclone公司，脂多糖(LPS)、佛波酯(PMA)、尼日利亚菌素购自MedChemExpress(MCE)公司，噻唑蓝(MTT)购自北京索莱宝科技有限公司，十二烷基硫酸钠(SDS)购自Biofroxx公司。
2.THP-1细胞培养：
THP-1细胞采用1640培养基+10％FBS+1％青/链霉素培养基，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养。
3.THP-1细胞焦亡测试：
收集处于对数生长期的THP-1细胞，制备1×106个/mL的细胞悬液，同时加入PMA并使其在细胞悬液里的终浓度为300ng/mL，然后以1×105个每孔接种于96孔板中，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养24小时，使细胞被诱导分化为巨噬细胞。
次日，加入LPS刺激细胞，诱导产生炎症模型，具体操作为：去掉孔板中原有的培养液，每孔加入100μL含有2μg/mL LPS的1640培养基，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养3～4小时，建立炎症模型。每块96孔板中设置药物处理组、炎症模型组、正常细胞组(只含细胞和1640培养基)和空白对照组(不含细胞只含培养基)。LPS刺激结束后，用1640培养基稀释待测化合物到相应浓度(0.004-40μM)并加入到96孔板相应孔中，每孔50μL，每个样品浓度3个复孔；炎症模型组和正常细胞组加入50μL的1640培养基，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养30min。培养结束后，药物处理组和炎症模型组分别加入50μL的含有40μM尼日利亚菌素的1640培养基，尼日利亚菌素可激活细胞的NLRP3炎症小体，诱导细胞焦亡；正常细胞组加入50μL的1640培养基。此时，在96孔板中200μL的体系里面，各药物的终浓度在0.001-10μM，尼日利亚菌素在终浓度为10μM。加完尼日利亚菌素后将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养3～4小时，培养结束后每孔加20μL的MTT溶液(5mg/mL)，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱孵育1.5h，然后每孔加50μL的20％SDS溶液(含0.1％盐酸)，并将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中孵育过夜，第3天用酶标仪在562nm波长下检测吸光度。并根据以下公式计算药物对细胞的焦亡保护率：
细胞焦亡保护率＝[(X-C0)/(C-C0)]×100％
其中，C、C0和X分别代表正常细胞组、空白对照组和药物处理组的平均吸光度值。最后，使用Graphpad Prism 5.0软件拟合细胞存活率曲线并计算出待测化合物抑制NLRP3炎症小体引起的细胞焦亡的EC50值。
表2：体外测定1中各实施例化合物的EC50值
Figure BDA0003874926500000522
Figure BDA0003874926500000531
对于EC50值，“+”表示EC50值大于1μM，“++”表示EC50值大于500nM小于等于1μM，“+++”表示EC50值大于100nM小于等于500nM；“++++”表示EC50值大于20nM小于等于100nM；“+++++”表示EC50值小于20nM。

Claims (10)

1.由以下化学式(I-0)表示的化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure FDA0003874926490000011
其中：
n为0或1；
m选自1至5的整数；
p选自1或2；
X1、X2、X5分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1-3烷基取代；
M为-NR10-、-O-或-S-
R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、＝O、-NR8R9取代；
R8、R9、R10分别独立地选自氢、C1-3烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000012
其中：
n为0或1；
m选自1至5的整数；
p选自1或2；
X1、X2、X5分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1-3烷基取代；
R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、＝O、-NR8R9取代；
R8、R9分别独立地选自氢、C1-3烷基；
优选地，R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可以接受的盐，其中：
R1选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基、羟基、氰基、卤素，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个卤素、C1-3烷基取代；
优选地，R1选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基、卤素、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧化膦基任选地被一个至三个氟、甲基取代；
优选地，R1选自三氟甲基、二氟甲基、甲基、氟、羟基、二甲基氧化膦基或三氟甲氧基；
优选地，R1选自三氟甲基、甲基、氟、羟基、二甲基氧化膦基或三氟甲氧基；
优选地，R1选自三氟甲基、甲基或羟基；
优选地，R3选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、卤素、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个卤素、C1-3烷基取代；
优选地，R3选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个氟、甲基取代；
优选地，R3选自氢、甲基、甲氧基、环丙烷基、乙基、氟、三氟甲基或二甲基氧化膦基；
优选地，R3选自氢、甲基、甲氧基；
优选地，A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被甲基取代；
优选地，A为单键、-CH2-、-(CH3)CH-、-CH2CH2-；
优选地，A为单键；
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-NR8R9取代；
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的5-7元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代；
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-NR8R9取代；
优选地，R4选自C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C5-8环烷基、苯基、含有1-2个分别独立地选自N、O原子的5-7元杂环烷基、含有1个N原子的5-7元杂芳基、含有1个N原子的9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代；
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、
Figure FDA0003874926490000021
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-NR8R9取代；
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、
Figure FDA0003874926490000031
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、-NR8R9取代；
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、
Figure FDA0003874926490000032
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基任选地被一个至二个氟、羟基、甲基、乙基、乙酰基、卤代C1-3烷基、＝O、-N(CH3)2取代；
优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、
Figure FDA0003874926490000033
所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基任选地被一个至二个氟、羟基、甲基、乙基、乙酰基、-N(CH3)2取代；
优选地，R4选自正丁基、-C(CH3)2OH、苯基、
Figure FDA0003874926490000034
Figure FDA0003874926490000035
优选地，R4选自正丁基、-C(CH3)2OH、苯基、
Figure FDA0003874926490000036
Figure FDA0003874926490000037
Figure FDA0003874926490000041
优选地，R8、R9为甲基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物具有式(II)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000042
其中：
n、X1、X2、X3、X4、X5、R3、R4、A的定义如权利要求1、2或3所定义；
R11选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代；
优选地，R11选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧化膦基、卤素、C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个至三个卤素、C1-3烷基取代；
优选地，R11选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氧化膦基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧化膦基任选地被一个至三个氟、甲基取代；
优选地，R11选自氢、三氟甲基、甲基、氟、二甲基氧化膦基或三氟甲氧基；
优选地，R11选自三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、氟；
R2选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、二氟甲基；
优选地，R2选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基；
优选地，R2选自羟基、二氟甲基；
优选地，R2选自羟基；
R5、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基；
优选地，R5、R6、R7分别独立地选自氢、氟、甲基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物具有式(III)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000043
其中：
n、X1、X2、R11、R3、R4、A如权利要求1、2或3所定义；
优选地，所述化合物具有式(IV)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000044
其中：
X1、X2、R11、R3、R4、A如权利要求1、2或3所定义；
优选地，所述化合物具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、或(IVe)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000051
其中：
R1、R3、R4、A如权利要求1、2或3所定义；
或者，根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物具有式(V)或式(VI)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000052
其中：
R3、R4、A如权利要求1、2或3所定义。
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure FDA0003874926490000053
其中：
n为0或1；
m选自1至5的整数；
p选自1或2；
X1、X2、X5、X6分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1-3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
A为单键或C1-3亚烷基链，任选地，所述C1-3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1-3烷基取代；
R4选自C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环，所述C1-6烷基、C3-9环烷基、C5-9芳基、3-9元杂环烷基、5-9元杂芳基、9-12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基、C1-6酰基、＝O、-NR8R9取代；
R8、R9分别独立地选自氢、C1-3烷基；
优选地，所述X6选自S。
7.下列化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003874926490000061
Figure FDA0003874926490000071
Figure FDA0003874926490000081
Figure FDA0003874926490000091
Figure FDA0003874926490000101
Figure FDA0003874926490000111
Figure FDA0003874926490000121
Figure FDA0003874926490000131
8.根据权利要求1-6任一项化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003874926490000132
步骤一：将化合物A0溶于POCl3中,加热，反应过夜，反应完全后，将反应液直接浓缩，除掉POCl3后，将油状粗品慢慢滴加入冰水中，乙酸乙酯萃取,经过柱层析分离得到目标化合物A1；
步骤二：将化合物A1，相应的胺，Na2CO3溶于干燥DMF中，此混合体系置于封管中加热，反应过夜，原料转化完全后，将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，经过柱层析分离得到目标化合物A2；
步骤三：将化合物A2，硼酸，碳酸钠和Pd(dppf)Cl2加入到二氧六环和水的混合溶剂中，氮气置换3次，加热，反应3小时，将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，经过柱层析分离得到目标化合物I-0。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
10.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8的药物组合物在制备治疗NLRP3介导的病症的药物的应用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN116789674A (zh) * 2022-08-24 2023-09-22 杭州高光制药有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
WO2023186020A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd Nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2024094185A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
CN116789674B (zh) * 2022-08-24 2024-05-24 杭州高光制药有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024006559A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753988A (en) * 1969-05-03 1973-08-21 Aspro Nicholas Ltd Substituted phthalazines
WO2006004589A2 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Neurogen Corporation 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
WO2007066615A1 (ja) * 2005-12-05 2007-06-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途
US20090124624A1 (en) * 2005-10-12 2009-05-14 Sanofi-Aventis Substituted 1-aminophthalazine derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof
WO2018080216A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018221433A1 (ja) * 2017-05-29 2018-12-06 第一三共株式会社 ヘテロアリールアミン誘導体
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
CN115433163A (zh) * 2021-06-05 2022-12-06 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
CN116390914A (zh) * 2020-12-25 2023-07-04 上海拓界生物医药科技有限公司 一类含哒嗪的化合物及其医药用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW279162B (zh) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
AR119731A1 (es) * 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753988A (en) * 1969-05-03 1973-08-21 Aspro Nicholas Ltd Substituted phthalazines
WO2006004589A2 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Neurogen Corporation 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
US20090124624A1 (en) * 2005-10-12 2009-05-14 Sanofi-Aventis Substituted 1-aminophthalazine derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof
WO2007066615A1 (ja) * 2005-12-05 2007-06-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途
WO2018080216A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018221433A1 (ja) * 2017-05-29 2018-12-06 第一三共株式会社 ヘテロアリールアミン誘導体
CN116390914A (zh) * 2020-12-25 2023-07-04 上海拓界生物医药科技有限公司 一类含哒嗪的化合物及其医药用途
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
CN115433163A (zh) * 2021-06-05 2022-12-06 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.A.KASSAB: "Synthesis and behaviour of 4-(4’-chloro-3’-methyl phenyl)1-(2H)-phthalazinone towards certain electrophiles and nucleophiles", 《EGYPT.J.CHEM.》, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 183 - 199 *
MAUD BOLLENBACH 等: "Design and synthesis of 3-aminophthalazine derivatives and structural analogues as PDE5 inhibitors: anti-allodynic effect against neuropathic pain in a mouse model", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, 22 May 2019 (2019-05-22), pages 269 - 290 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
WO2023186020A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd Nlrp3 inflammasome inhibitors
CN116789674A (zh) * 2022-08-24 2023-09-22 杭州高光制药有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
CN116789674B (zh) * 2022-08-24 2024-05-24 杭州高光制药有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
WO2024094185A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用

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