CN115215861B - 一种芳杂环取代的炔烃类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种作为PAK4抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由PAK4抑制剂介导的疾病方面的用途。本发明设计的化合物结构新颖，为PAK4抑制剂的药物的发展提供了一个新的方向。研究显示，这些化合物对人源受体PAK4具有较强的抑制作用，可作为治疗PAK4抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类芳杂环取代的炔烃类化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
PAK是P21活化蛋白激酶(p21-activated protein kinases,PAKs)，是一类进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是Rho家族Cdc42和Rac的效应蛋白。PAK4是PAK家族II类成员的代表,可被生长因子及其他胞外信号活化，并通过下游结合蛋白或激酶底物调节多种生物学功能。PAK4调节着细胞的多种功能，包括细胞粘附、迁移、增殖和存活，因此，PAK4的表达和活性失调有助于多种疾病的发展。PAK4在体内有以下几方面的功能：首先，PAK4与胚胎的心脏发育、神经***发育有着密切联系；PAK4可以通过调节p21的蛋白水平来调控细胞周期的G1期，也可通过磷酸化Ran调节G2/M期转化。其次，PAK4通过不同的机制保护细胞，抑制细胞的凋亡，促进其存活；PAK4可以通过磷酸化BAD而使其失活，进而抑制凋亡。第三方面，PAK4可以磷酸化SSH-1L(Slingshot-1L)和LIMK，实现对肌动蛋白的动态调控。PAK4通过加速上皮-间质的转化、侵袭和转移，在癌症的进展中起着关键作用，且PAK4在大多数肿瘤细胞中高表达，因此，PAK4被认为是多种癌症的一个有吸引力的治疗靶点。
目前有多个PAK4抑制剂项目正在开展研究，其中大部分处于临床前阶段，如LCH-7749944(又称GNF-Pf-2356)，是一种新型、高效的PAK4抑制剂，通过下调PAK4/c-Src/EGFR/cyclin D1途径有效抑制人胃癌细胞的增殖。此外，LCH-7749944可明显抑制胃癌细胞的迁移和侵袭，同时阻断PAK4/LIMK1/cofilin和PAK4/MEK-1/ERK1/2/MMP2通路。重要的是，LCH-7749944对PAK4有抑制作用，成功地抑制了EGFR的活性，这些结果为PAK4抑制剂的开发和胃癌的潜在治疗策略提供了新的见解。此外，还有GL-1196、LC-0882、KY-04031、GNE-2861和CPG74524A等也处于临床前阶段，其均证实具有潜在的良好的抗肿瘤活性。
也有一些PAK4抑制剂已经进行至临床阶段，例如KPT-9274(又称ATG-019)，是一种PAK4和NAMPT的双重抑制剂，由Karyopharm Therapeutics Inc.和Antegene TherapyLimited研发。临床前研究表明KPT-9274及其类似物KPT-8752可降低三阴性乳腺癌细胞PAK4蛋白的稳态水平。这些化合物还可以在体外阻止乳腺癌细胞的生长，并刺激细胞凋亡。最重要的是，口服KPT-9274可减少人类三阴性乳腺癌小鼠模型的肿瘤发生，是一种新的治疗三阴性乳腺癌的方法。此外，抗PD-1联合KPT-9274治疗B16小鼠黑色素瘤，与单用抗PD-1和KPT-9274相比，具有更强的抗肿瘤作用。
综上所述，PAK4抑制剂可作为一个潜在地强有力的抗癌新药。研究以PAK4为靶点的新药开发对解决未满足的临床需求有积极的填补空白的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为PAK4抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由PAK4抑制剂介导的疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，分别为单键或双键，但二者不同时为单键或双键；
当选自单键，X1选自N；X2选自C(R1)或N，其中R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基所取代；X3选自C(R2)或N，其中R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基硫基的基团所取代；
当选自双键，X1选自C；X2选自C(R1)或N，其中R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基所取代；X3选自-O-、-S-、-C(R3)(R3)-或-N(R3)-，其中每个R3出现时独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基硫基的基团所取代；
Y1、Y2、Y3分别独立选自C(R4)或N，其中R4选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；
分别为单键或双键，但二者不同时为双键；
当为单键，/>为双键时，Z1选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R5)(R5)-或-N(R5)-，其中每个R5出现时独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R6、-O(R6)、-S(R6)、-NH(R6)、-N(R6)(R6)其中的一种，每个R6出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R8、-O(R8)、-S(R8)、-NH(R8)、-N(R8)(R8)其中的一种，其中每个R8出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；Z3选自N或C(R9)，其中R9选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R10、-O(R10)、-S(R10)、-NH(R10)、-N(R10)(R10)其中的一种，其中每个R10出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；
当为单键，/>为单键时，Z1选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R11)(R11)-或-N(R11)-，其中每个R11出现时独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R12、-O(R12)、-S(R12)、-NH(R12)、-N(R12)(R12)其中的一种，其中每个R12出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；Z2选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R13)(R13)-或-N(R13)-，其中每个R13出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R14、-O(R14)、-S(R14)、-NH(R14)、-N(R14)(R14)其中的一种，其中每个R14出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；Z3选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R15)(R15)-或-N(R15)-，其中每个R15出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R16、-O(R16)、-S(R16)、-NH(R16)、-N(R16)(R16)其中的一种，其中每个R16出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；
当为双键，/>为单键时，Z1选自C(R17)或N，其中R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R18、-O(R18)、-S(R18)、-NH(R18)、-N(R18)(R18)其中的一种，其中每个R18出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；Z2选自N或C(R19)，其中R19选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R20、-O(R20)、-S(R20)、-NH(R20)、-N(R20)(R20)其中的一种，其中每个R20出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；Z3选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R21)(R21)-或-N(R21)-，其中每个R21出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R22、-O(R22)、-S(R22)、-NH(R22)、-N(R22)(R22)其中的一种，其中每个R22出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；
Z4、Z5、Z6分别独立选自C(R23)或N，其中R23选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代；
P选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、羟甲基其中的一种；
Q选自O、S、C(O)、N(R24)、C(R24)(R24)其中的一种，其中每个R24出现时单独选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的-NH-C1-6烷基、任选取代的-NH-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基所取代；
m选自1,2,3,4；
n选自1,2,3,4。
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个实施方式中，式(I)所示的化合物进一步为式(II)-式(V)所示：
其中，式(II)-式(V)各取代基定义如式(I)所述。
在本发明的一个实施方式中，式(I)所示的化合物进一步为式(VI)所示：
其中，式(VI)各取代基定义如式(I)所述。
在本发明的一个优选实施方案中，X2选自C(R1)或N，其中R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基；更进一步优选，R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯基；最优选，R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，选自单键，X3选自C(R2)或N，其中R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、苯氧基、苯硫基、苯基氨基的取代基所取代；更进一步优选，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基的基团所取代；最优选，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基的基团所取代。
在本发明进一步的优选实施方案中，选自单键，X3选自C(R2)或N，其中R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基。
在本发明的一个优选实施方案中，选自双键，X3选自-O-、-S-、-C(R3)(R3)-或-N(R3)-，其中每个R3出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、苯氧基、苯硫基、苯基氨基的基团所取代；更进一步优选，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基的基团所取代；最优选，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基的基团所取代。
在本发明进一步的优选实施方案中，选自双键，X3选自-N(R3)-，其中R3出现时选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、-CH2-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯磺酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟正丙基、羟异丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，Y1、Y2、Y3分别独立选自C(R4)或N，其中R4选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基的基团所取代；更进一步优选，R4选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基；最优选，R4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丁基。
在本发明的一个优选实施方案中，为单键，/>为双键，Z1选自-O-、-S-、-C(R5)(R5)-或-N(R5)-，其中每个R5出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R6、-O(R6)、-S(R6)、-NH(R6)、-N(R6)(R6)其中的一种，其中每个R6出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基的基团所取代；更进一步优选，每个R5出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；最优选，每个R5出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基。
在本发明进一步的优选实施方案中，为单键，/>为双键，Z1选自-C(R5)(R5)-或-N(R5)-，其中每个R5出现时独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在本发明的一个优选实施方案中，为单键，/>为双键，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R8、-O(R8)、-S(R8)、-NH(R8)、-N(R8)(R8)其中的一种，其中每个R8出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基；更进一步优选，每个R8出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6芳基、任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基的基团所取代。
在本发明进一步的优选实施方案中，为单键，/>为双键，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、任选取代的C6芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基的基团所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，为单键，/>为双键，Z3选自N或C(R9)，其中R9选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R10、-O(R10)、-S(R10)、-NH(R10)、-N(R10)(R10)其中的一种，其中每个R10出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基；更进一步优选，R9选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；最优选，R9选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，为单键，/>为单键，Z1选自-O-、-S-、-C(R11)(R11)-或-N(R11)-，其中每个R11出现时独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R12、-O(R12)、-S(R12)、-NH(R12)、-N(R12)(R12)其中的一种，其中每个R12出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基的基团所取代；更进一步优选，每个R11出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；最优选，每个R11出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，为单键，/>为单键，Z2选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R13)(R13)-或-N(R13)-；其中每个R13出现时独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R14、-O(R14)、-S(R14)、-NH(R14)、-N(R14)(R14)其中的一种，其中每个R14出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基；更进一步优选，每个R14出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6芳基、任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基的基团所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，为单键，/>为单键，Z3选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R15)(R15)-或-N(R15)-，其中每个R15出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R16、-O(R16)、-S(R16)、-NH(R16)、-N(R16)(R16)其中的一种，其中每个R16出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基；更进一步优选，每个R15出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；最优选，每个R15出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，为双键，/>为单键，Z1选自C(R17)或N，其中R17选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R18、-O(R18)、-S(R18)、-NH(R18)、-N(R18)(R18)其中的一种，其中每个R18出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基的基团所取代；更进一步优选，R17选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；最优选，R17选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，为双键，/>为单键，Z2选自N或C(R19)，其中R19选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R20、-O(R20)、-S(R20)、-NH(R20)、-N(R20)(R20)其中的一种，其中每个R20出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6芳基、任选取代的5-6元杂芳基；更进一步优选，R19选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、任选取代的C6芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基的基团所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，为双键，/>为单键，Z3选自-S-、-S(O)-、-S(O)(NH)-、-S(O)2-、-C(R21)(R21)-或-N(R21)-，其中每个R21出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、R22、-O(R22)、-S(R22)、-NH(R22)、-N(R22)(R22)其中的一种，其中每个R22出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基；更进一步优选，每个R21出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；最优选，每个R21出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，Z4、Z5、Z6分别独立选自C(R23)或N，其中R23选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基的取代基所取代；更进一步优选，R23选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基；最优选，R23选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丁基。
在本发明进一步的优选实施方案中，Z4选自N；Z5、Z6分别独立选自C(R23)，其中每个R23出现时独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、三氟甲基亚甲基、正丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丁基。
在本发明的一个优选实施方案中，P选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基其中的一种；更优选的，P选自氢、羟基、氨基、巯基其中的一种；最优选的，P选自羟基。
在本发明的一个优选实施方案中，Q选自O、S、C(O)、N(R24)、C(R24)(R24)其中的一种，其中每个R24出现时独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、异丙基胺基、环丙基胺基、正丁基氨基、仲丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、环丁基胺基、环戊基胺基、环己基胺基、苯基；更优选的，Q选自O、S、NH、N(CH3)、N(Et)、CH2、CH(OCH3)、CF2、CH(OH)、CH(NH2)、CH(NHCH3)、CF(OH)、CHF；最优选的，Q选自O、NH、N(CH3)、CH2、CH(OH)、CH(NH2)、CF2。
在本发明的一个优选实施方案中，m选自1,2,3。
在本发明的一个优选实施方案中，n选自1,2,3。
在本发明进一步的优选实施方案中，m选自1，且n选自2。
在本发明进一步的优选实施方案中，m选自2，且n选自2。
一种如下式(VII)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，X2选自C(R1)或N，其中R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基硫基的基团所取代；
R4分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基；所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的基团所取代；
R5选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基；
Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；
Z3选自N或C(R9)，其中R9选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；
R23分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；
Z4选自C(R25)或N，其中R25选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；
P选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基其中的一种；
Q选自O、S、C(O)、N(R24)、C(R24)(R24)其中的一种，其中每个R24出现时单独选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷基氨基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代；
m选自1,2,3；
n选自1,2,3。
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个优选实施方案中，X2选自N或C(R1)，其中R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基。
更优选的，X2选自C(R1)，其中R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-4环烷基、烷氧基、C3-4环烷氧基。
更优选的，X2选自C(R1)，其中R1选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、环丙基氧基。
更优选的，X2选自C(R1)，其中R1选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-8芳基、C1-6烷氧基的基团所取代。
更优选的，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、C1-6烷氧基的基团所取代。
更优选的，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基的基团所取代。
更优选的，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、-CH2-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯磺酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟正丙基、羟异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
更优选的，R3选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、-CH2-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、苯磺酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基。
更优选的，R3选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基。
在本发明的一个优选实施方案中，R4选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基。
更优选的，R4选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，R5选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基。
更优选的，R5选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
最优选的，R5选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6-8芳基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-3烷基的基团所取代。
更优选的，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基的基团所取代。
更优选的，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基的基团所取代。
更优选的，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基，所述任选取代是指任选被选自F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基的基团所取代。
更优选的，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基，所述任选取代是指任选被选自F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基的基团所取代。
更优选的，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、苯基、单羟基取代的苯基、单氨基取代的苯基、单羧基取代的苯基、吡啶基、单羟基取代的吡啶基、单氨基取代的吡啶基、单羧基取代的吡啶基、吡唑基、单羟基取代的吡唑基、单氨基取代的吡唑基、单羧基取代的吡唑基、单甲基取代的吡唑基、单甲基取代苯基、单甲基取代的吡啶基。
在本发明的一个优选实施方案中，Z3选自C(R9)，其中R9选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基。
更优选的，Z3选自C(R9)，其中R9选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，R23分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、烷氧基。
更优选的，R23分别独立选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
更优选的，R23分别独立选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、甲氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，Z4选自C(R25)或N，其中R25选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基。
更优选的，Z4选自C(R25)或N，其中R25选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
更优选的，Z4选自C(R25)或N，其中R25选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
更优选的，Z4选自N。
在本发明的一个优选实施方案中，P选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基其中的一种。
更优选的，P选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基其中的一种。
更优选的，P选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、甲基其中的一种。
在本发明的一个优选实施方案中，Q选自O、S、C(O)、N(R24)、C(R24)(R24)其中的一种，其中每个R24出现时单独选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基。
更优选的，Q选自C(R24)(R24)，其中每个R24出现时单独选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基。
更优选的，Q选自C(R24)(R24)，其中每个R24出现时单独选自氢、F、Cl、Br、羟基、甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，m选自1,2,3；n选自1,2,3。
更优选的，m选自1，且n选自1。
更优选的，m选自1，且n选自2。
更优选的，m选自2，且n选自1。
更优选的，m选自2，且n选自2。
更优选的，m选自2，且n选自3。
更优选的，m选自3，且n选自2。
最优选的，m选自2，且n选自2。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，选自：
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本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所示式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物在制备治疗由PAK4抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明所述的由PAK4抑制剂介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。
式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物在制备治疗癌症或肿瘤疾病的药物中的用途。
在本领域某些语境下，所述癌症也可称为恶性肿瘤。
本发明所述的所示式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物在制备治疗由PAK4抑制剂介导的疾病的药物中的用途，其中，本发明式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用。
当将本发明化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物可提供增强的抗癌作用。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由PAK4抑制剂介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的式(I)-(VII)化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或本发明所述药物组合物。
本发明所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，示例性的制备方法如下：
化合物1通过Sonogashira交叉偶联反应得到化合物2,化合物2发生卤代反应得到化合物3,化合物3的母核吲哚NH上进行取代，得到化合物4，接下来发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物5(化合物5各取代基定义参考式(VII))。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环基”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状***，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“光学异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“同位素标记的类似物”、“同位素衍生物”是指被同位素标记的分子，从而提供可能具有改善的药理活性的同位素标记的类似物。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。一般情况下，本发明所述化合物包含其同位素衍生物(如氘代物)。除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为PAK4抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。人源受体PAK4抑制剂性研究显示，这些化合物对人源受体PAK4具有较强的抑制作用，可作为治疗PAK4抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LCMS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Bruker AVANCE NEO 400MHz，LCMS使用的仪器是LCMS WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS或/和SQD2；HPLC使用的仪器是WATERSACQUITYUPLC或/和Agilent 1260。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1
1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
第一步1-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇制备：
将5-碘-1H-吲哚(4.00g,16.46mmol,1.0eq)和1-乙炔基环己烷-1-醇(10.22g,82.29mmol,5.0eq)溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(40mL)中，加入CuI(碘化亚铜)(312mg，1.40mmol，0.1eq)，乙二胺(3.61g,49.37mmol,3.0eq.)和Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)(292mg，0.4mmol，0.02eq)，在氮气下室温搅拌过夜。LCMS检测反应完成。向反应体系中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到粗产物1-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(4.00g,16.71mmol,含1-乙炔基环己烷-1-醇)。LCMS:[M+H]+＝240.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.61(d,J＝0.7Hz,1H),7.37(dd,J＝7.9,5.3Hz,2H),7.09(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.42(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),5.32(s,1H),1.91–1.79(m,2H),1.73(s,2H),1.57–1.45(m,6H)。
第二步1-((3-溴-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将1-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇粗品(1.20g,5.01mmol,1.0eq),溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(15mL)，往该混合物加入N-溴代丁二酰亚胺(1.07g,6.01mmol,1.2eq.)，在氮气保护下25℃搅拌12h。LCMS检测反应完成。向反应体系中加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物1-((3-溴-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(1.40g,4.4m mol,收率87.7％)。LCMS:[M+H]+＝318.1，[M+2+H]+＝320.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.19(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),5.37(s,1H),1.95–1.80(m,2H),1.71–1.31(m,8H)。
第三步 1-((3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将1-((3-溴-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(1.00g,3.14mmol,1.0eq.)溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(15mL)中，加入60％NaH(氢化钠)(377mg，9.42mmol，3.0eq,60％)，在0℃室温搅半个小时后，往反应液加入SEMCl(2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯)(0.78g,4.71mmol,1.5eq.)，反应在氮气下室温搅拌过夜。LCMS检测反应完成。向反应体系中加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)旋干得到物质1-((3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(650mg,1.45mmol,46.1％)。LCMS:[M+H]+＝449.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝1.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),5.65(s,2H),5.49(s,1H),3.63–3.50(m,2H),1.97(d,J＝10.6Hz,2H),1.84–1.39(m,8H),0.97–0.84(m,2H),0.00(d,J＝3.2Hz,9H)。
第四步1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将1-((3-溴-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(200mg,0.44mmol,1.0eq.)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(163mg,0.66mmol,1.5eq.)，Na2CO3(碳酸钠)(63mg，0.59mmol，1.3eq)和Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)(36mg，0.22mmol，0.5eq)加入到Dioxane/H2O(二氧六环和水溶液＝5:1)(5mL)中，加完毕后升至90℃。反应液在氮气下搅拌1小时，LCMS监测反应。向反应体系中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干。粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)旋干得到产物1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(100mg,0.20mmol,46.2％)。LCMS:[M+H]+＝486.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.41(dd,J＝5.0,3.2Hz,2H),6.73(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),5.79(s,2H),5.47(s,1H),3.74–3.58(m,2H),2.02(dd,J＝55.7,9.8Hz,3H),1.84–1.56(m,7H),0.94(dd,J＝9.6,6.3Hz,3H),0.02–0.10(m,9H)。
第五步 1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基乙炔基)环己烷-1-醇(100mg,0.21mol,1.0eq),溶解在THF(四氢呋喃)(5mL)，加入TBAF(四丁基氟化铵)(269mg,1.03mmol,5.0eq.)在氮气下80℃搅拌4h，LCMS监测反应完成，反应液冷却至室温并旋干。粗品用制备TLC板(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，乙酸乙酯洗脱并旋干得到产物1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(60mg,0.174mmol,64.7％)。LCMS:[M+H]+＝356.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),11.66(s,1H),8.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.49(t,J＝5.8Hz,2H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.63(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),5.35(s,1H),1.85(d,J＝11.6Hz,2H),1.73–1.39(m,8H)。
以下实施例用实施例1相同的方法来合成
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实施例22
1-((3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
第一步4-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：
将原料4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，25.38mmol,1.0eq)加入到THF(四氢呋喃)(50mL)中，在冰水浴中冷却该混合物，并在搅拌下加入NaH(1.12g，27.91mmol，1.1eq，质量分数60％)，保持温度在0℃搅拌30分钟，然后在冰水浴条件下加入原料化合物2(4.93g，27.91mmol，1.1eq)，加完后缓慢升至室温搅拌16小时，LCMS检测反应完成。向反应体系中加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到产物4-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.5g，收率87.6％)。LCMS:[M+H]+＝338.9.
第二步2,4-二溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：
将原料4-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.00g，8.90mmol,1.0eq)加入到THF(四氢呋喃)(30mL)中，在干冰丙酮浴中冷却该混合物至-78℃，并在搅拌下加入LDA(7mL，13.35mmol，1.5eq)，保持温度在-78℃搅拌30分钟，然后在该温度下加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(3.77g，11.57mmol，1.3eq)，加完后保持温度在-78℃搅拌3小时，加入饱和NH4Cl(30mL),然后用乙酸乙酯(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(PE:EA＝4:1)得到产物2,4-二溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.00g，收率81.0％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝416.8。
第三步 4-溴-2-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：
将2,4-二溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2g,2.88mmol,1eq)，苯硼酸(351.64mg,2.88mmol,1eq)，碳酸钠(611.35mg,5.77mmol,2eq)和Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)(210mg,0.288mmol,0.1eq)加入到二氧六环(20mL)和水(2mL)中，氩气置换5次，加热至80℃搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液冷却至室温后加入饱和的NH4Cl(100mL),然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物(600mg,收率,50.3％)。LCMS:[M+H]+＝412.9。
第四步 (2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸的制备
将4-溴-2-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,0.73mmol,1eq)，4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-bi(1,3,2-二氧杂硼烷)(368.66mg,1.45mmol,2eq)，醋酸钾(284.95mg,2.90mmol,4eq)和Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)(53.3mg,0.073mmol,0.1eq.)加入到二氧六环(10mL)中，氩气置换5次，加热至100℃,搅拌16小时。LCMS监测反应完全。LCMS监测反应完全，反应液冷却至室温后加入饱和的NH4Cl(30mL),然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品(276mg)直接用于下一步。LCMS:[M+H]+＝379.0。
第五步 1-((3-(2-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸(150mg,0.33mmol,1eq)，1-((3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己-1-醇(149.35mg,0.33mmol,1eq)，碳酸钠(103.60mg,0.98mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)(24mg,0.033mmol,0.1eq.)加入到二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氩气置换5次，加热至100℃,搅拌5小时。LCMS监测反应完全。LCMS监测反应完全，反应液冷却至室温后加入饱和的NH4Cl(20mL),然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到产物(100mg,收率,43.1％)。LCMS:[M+H]+＝712.0。
第六步 1-((3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将1-((3-(2-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(100mg,0.14mmol,1equiv.)和氢氧化钠(22.48mg,0.56mmol,4eq)加入到THF(1mL)和甲醇(1mL)混合溶液中，室温搅拌反应3h。LCMS检测原料完全反应。往反应液加入饱和的NH4Cl(5mL),然后用乙酸乙酯(5mL x3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到粗产物，粗产物经Prep-HPLC(0.1％NH3H2O in water,MeCN)制备纯化得到产物(6.02mg,收率9.9％)。LCMS:[M+H]+＝432.1，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,3H),7.50–7.42(m,3H),7.39–7.26(m,3H),7.04(s,1H),2.04–1.92(m,2H),1.75–1.54(m,7H),1.28(s,1H).
以下实施例用实施例22相同的方法来合成
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实施例33、34
1-((1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基])-1H-吲唑-6-基)乙炔基)环己-1-醇的制备(实施例33化合物)：
1-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备(实施例34化合物)
第一步4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：
0℃下，将4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700mg,5.142mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氢化钠(185mg,7.710mmol,1.5eq)，并且在此温度下反应30分钟，然后将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.03g,6.170mmol，1.2eq)加入到反应液中，继续反应16小时，LCMS监测反应完成。反应液浓缩得到固体，加入水淬灭该反应，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。利用反相分离纯化(0.01％FA in water,MeCN)得到产物4-氟-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶800mg,(收率58.4％)。LCMS:[M+H]+＝267.2
第二步6-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑和6-碘-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑的制备
在室温下，将4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,0.751mmol,1eq)和6-碘-1H-吲唑(183mg,0.751mmol,1eq)和碳酸钾(311mg,2.252mmol,3eq)溶于NMP(5mL)，然后用N2置换3次，并且缓慢升至150℃继续搅拌2小时，LCMS检测反应完成。然后向其中加入5mL的DMF溶剂，反相纯化得到产物6-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑(140mg,38％)和固体产物6-碘-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑(100mg,27.2％).LCMS:[M+H]+＝490.9，LCMS:[M+H]+＝490.9
第三步 6-碘-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑的制备
室温下，将6-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑(140mg,0.285mmol，1eq)溶于DCM(5mL)，并向其中逐滴加入三氟乙酸(163mg,1.427mmol,5eq)，室温反应2小时后加入氨水(5ml)，继续搅拌2小时。LCMS监测反应完成，往反应液加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL x3)和萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物,粗产品用反相纯化得到产物6-碘-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑(70mg，收率68.1％)。LCMS:[M+H]+＝354.2
第四步 1-((1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基])-1H-吲唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备
将6-碘-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲唑(50mg,0.139mmol，1eq)和1-乙炔基环己烷-1-醇(69mg,0.555mmol，4eq)，二乙胺(30mg,0.416mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl2(17mg,0.0139mmol，0.1eq)碘化亚铜(26mg,0.138mmol,1eq)溶于DMF(5mL)，用氮气置换3次，然后在室温下继续反应16h。LCMS监测反应，粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物1-((1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基])-1H-吲唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇(1.78mg，收率3.6％)。LCMS:[M+H]+＝357.2，1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝6.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝3.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝3.5Hz,1H),2.01–1.94(m,2H),1.73(d,J＝4.8Hz,2H),1.69–1.55(m,5H),1.33(s,1H).
第五步 6-碘-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑的制备
室温下，将6-碘-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑(100mg,0.204mmol，1eq)溶于DCM(5mL)，并向其中逐滴加入三氟乙酸(116mg,1.120mmol,5eq)，室温反应2小时后加入氨水(5ml)，继续搅拌2小时。LCMS监测反应完成，往反应液加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL x3)和萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产品经反相纯化得到产物6-碘-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑(50mg，收率68％)。LCMS:[M+H]+＝361.1.
第六步 1-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备
将6-碘-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑(40mg,0.111mmol，1eq)和二乙胺(21mg,0.111mmol,1eq)，1-乙炔基环己烷-1-醇(55mg,0.444mmol,4eq)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.0111mmol，0.1eq)溶于DMF(5mL)，用氮气置换3次，然后在室温下继续反应16h。LCMS监测反应，粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物1-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇(4.42mg，收率11.2％)。LCMS:[M+H]+＝357.2，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.57(d,J＝3.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝3.5Hz,1H),2.02(d,J＝8.6Hz,2H),1.81–1.59(m,7H),1.34(s,1H).
以下实施例用实施例33和实施例34相同的方法来合成
实施例38
1-((2-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备
第一步4-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：
将原料4-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.00g，18.39mmol,1.0eq)加入到THF(四氢呋喃)(30mL)中，在冰水浴中冷却该混合物，并在搅拌下加入NaH(956mg，23.91mmol，1.3eq，质量分数60％)，保持温度在0℃搅拌30分钟，然后在冰水浴条件下加入原料苯磺酰氯(3.57g，20.23mmol，1.1eq)，加完后缓慢升至室温搅拌16小时。LCMS监测反应完全后加入H2O(10mL),然后用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相，粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)产物4-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.2g，收率75.3％)。LCMS:[M+H]+＝304.0。
第二步1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备：
将原料4-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g，6.59mmol,1.0eq)加入到MeOH(甲醇)(20mL)中，并在搅拌下加入雷尼镍(1.0g)，加完后置换氢气三次。室温搅拌16小时，LCMS监测反应完成。过滤，浓缩有机相，得到产物1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(1.4g，收率77.7％)。LCMS:[M+H]+＝274.0。
第三步N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备：
将原料1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(930mg，3.40mmol,1.0eq)加入到DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(10mL)中，在冰水浴中冷却该混合物，并在搅拌下加入NaH(163mg，4.08mmol，1.2eq，质量分数60％)，保持温度在0℃搅拌30分钟，然后在冰水浴条件下加入原料4-溴-2-氟-1-硝基苯(898mg，4.08mmol，1.2eq)，加完后缓慢升至室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，加入H2O(5mL),然后用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相，粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)产物N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(483mg，收率30.0％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝472.9。
第四步5-溴-N1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯-1,2-二胺的制备：
将原料N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(483mg，1.02mmol,1.0eq)加入到EtOH(5mL)和H2O(1mL)中，并在搅拌下加入Fe粉(199mg，3.57mmol，3.5eq)和NH4Cl(273mg，5.10mmol，5.0eq)，加完后缓慢升温至85℃，搅拌4小时。LCMS监测完全。反应液冷却后过滤，往滤液加入H2O(5mL),用乙酸乙酯(20mL x3)合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相，粗产品用快速色谱法分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)产物5-溴-N1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(383mg，收率84.7％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝444.8。
第五步 6-溴-2-甲基-1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备：
将原料5-溴-N1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(150mg，0.34mmol,1.0eq)加入到原乙酸三乙酯(2mL)中，缓慢升温至100℃搅拌16小时。LCMS监测反应完全。冷却至室温后加入H2O(5mL),然后用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到产物6-溴-2-甲基-1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg，收率:95.0％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝469.0。
第六步 1-((2-甲基-1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇：
将原料6-溴-2-甲基-1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(80mg，0.17mmol,1.0eq)加入到DMSO(1mL)中，并在搅拌下加入1-乙炔基环己烷-1-醇(213mg，1.71mmol，10.0eq)，三乙胺(Et3N)(52mg，0.51mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol，0.1eq)，加完后置换氮气三次，缓慢升温至90℃。反应液搅拌3小时，LCMS显监测反应完全。冷却至室温后，加入H2O(5mL),然后用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到产物1-((2-甲基-1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇(80mg,91.5％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝511.0。
第七步 1-((2-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将原料1-((2-甲基-1-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇(55mg，0.11mmol,1.0eq)加入到MeOH(甲醇)(1mL)和THF(四氢呋喃)(1mL)中，并在搅拌下加入NaOH(氢氧化钠)(22mg，0.54mmol，5.0eq)，加完后室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，往反应液里加入H2O(5mL),然后用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机相，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(C18,0.1％FA in water,MeCN)，得化合物1-((2-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙炔基)环己烷-1-醇(9.43mg,11.8％)。LCMS:[M+H]+＝371.0，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝3.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.17(d,J＝3.5Hz,1H),2.52(s,3H),1.91(s,2H),1.73–1.48(m,7H),1.28(s,1H).
实施例39使用实施例38相同的方法来合成
实施例39
6-((1-羟基环己基)乙炔基)-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇的制备
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LCMS(ESI):[M+H]+＝373.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.21(d,J＝3.5Hz,1H),1.81(d,J＝7.8Hz,2H),1.58(d,J＝5.0Hz,2H),1.53–1.40(m,5H),1.18–1.13(m,1H).
实施例40
1-((3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
第一步 5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的制备：
室温下，将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,14.69mmol,1eq)溶于二氯甲烷(30mL)，然后加入间氯过氧化苯甲酸(7.61g,44.07mmol，3eq)。并且在此温度下继续反应16小时。LCMS检测反应完成。反应液浓缩得到固体，加入饱和碳酸氢钠淬灭该反应，用EtOAC(乙酸乙酯)(30mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。利用柱层析技术DCM:MeOH＝15:1得到产物5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物900mg,(收率40.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.63(d,J＝10.3Hz,1H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),6.58(d,J＝4.6Hz,1H)。
第二步4-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
室温下，将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(600mg,3.94mmol,1eq)溶于DMF(10mL)，然后加入四丁基溴化胺(1.27g,3.94mmol，3eq)，并且在其剧烈搅拌下逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.11g,3.94mmol，3eq)。并且在此温度下继续反应16小时。LCMS检测反应完成。反应液浓缩得到固体，加入水(10mL)淬灭该反应，用EtOAC(乙酸乙酯)(10mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。通过柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得到产物4-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(387mg,收率45.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(d,J＝30.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.75–7.68(m,1H),6.46(dt,J＝5.8,3.0Hz,1H).
第三步 5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将化合物1(300mg,1.758mmol,1eq)溶于二氧六环(15mL)，然后加入乙酸钾(519mg,5.28mmol，3eq)，联硼酸频那醇酯(1.341g,5.28mmol，3eq)，氮气置换3次后加入Pd(dppf)Cl2(129mg,0.1758mmol,0.1eq)。将反应液慢慢升到90℃继续反应16小时，LCMS(监测反应完全。反应液浓缩得到固体，加入水淬灭该反应，用EtOAC(乙酸乙酯)(30mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。Prep-HPLC分离纯化(0.01％NH3.H2O in water,MeCN)得到5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,收率26％)。
LCMS:[M+H]+＝263.1
第四步 1-((3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备
将5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.382mmol,1eq)溶于二氧六环(2mL)和H2O(0.4mL)，然后加入1-((3-溴-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(171.32mg,0.076mmol，1eq)，碳酸钠(121.3mg,1.145mmol，3eq)，氮气置换3次，然后将Pd(dppf)Cl2(28mg,0.0382mmol,0.1eq)加入。将反应液慢慢升到85℃，继续反应16小时。LCMS检测反应完成，反应液浓缩得到固体，加入饱和碳酸氢钠(60mL)溶液调节pH＝8，用EA(乙酸乙酯)(10mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用反相分离纯化得到到1-((3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(20mg,收率10.4％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝504.1。
第五步1-((3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备：
将1-((3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(20mg,0.040mmol)加入到MeOH(5mL)溶液中，然后加入向反应液中加入四丁基氟化胺(103.82mg,0.397mmol，10eq)，升温至80℃搅拌2小时。LCMS检测反应完全后，减压浓缩得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC(0.1％ FA inwater,MeCN)得到产物1-((3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇(1.47mg,收率9.9％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝374.3,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.70(d,J＝15.4Hz,2H),7.45(t,J＝5.9Hz,2H),7.26(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.54(d,J＝3.5Hz,1H),1.96(dd,J＝16.5,5.1Hz,2H),1.65(tdd,J＝13.5,9.9,3.4Hz,7H),1.35–1.24(m,1H).19F NMR(377MHz,CD3OD)δ-144.81(s)。
测试例1采用Caliper迁移率变动检测技术(Caliper mobility shiftassay)的方法检测化合物对PAK4激酶的活性抑制作用
试验方法：在激酶PAK4上，化合物测试终浓度为10μM起始，3倍稀释10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板3573转移250nL 100倍终浓度的化合物，加入10μL终浓度分别为0.625nM PAK4激酶溶液，室温下孵育60分钟(阴性对照孔含10μL激酶缓冲液和250nL 100％DMSO；阳性对照孔含10μL的激酶溶液和250nL 100％DMSO)。在激酶PAK4上，加入15μL终浓度为km值的ATP和3μM底物多肽混合溶液反应60分钟。加入30μL含EDTA的终止检测液停止激酶反应。用Caliper EZ Reader读取转化率。换算抑制率％＝(阳性对照转化率均值％-样品转化率％/(阳性对照转化率均值％-阴性对照转化率均值％)。其中：阴性对照孔，代表没有酶活孔的转化率读数；阳性对照孔，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
试验结论：通过以上方案得出本发明所示实施例化合物在PAK4酶活抑制试验中显示出如下表1的生物活性
表1：化合物对PAK4酶活抑制的IC50值
注：A代表IC50<100nΜ。
上表所示结果表明，该系列化合物具有较强的PAK4酶抑制活性，可用于治疗PAK4抑制剂介导的疾病。
Claims (13)
1.一种如下式(VII)所示的化合物，及其光学异构体、药用盐，
其中，X2选自C(R1)，其中R1选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、任选取代的磺酰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、-O-C1-6烷基-(三甲基硅基)、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基的基团所取代；
R4选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基；
R5选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基的基团所取代；
Z3选自C(R9)，其中R9选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R23分别独立选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、甲氧基；
Z4选自N；
P选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、甲基其中的一种；
Q选自C(R24)(R24)，其中每个R24出现时单独选自氢、F、Cl、Br、羟基、甲基；
m选自1,2,3；
n选自1,2,3。
2.权利要求1所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，
R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、-CH2-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯磺酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟正丙基、羟异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
3.权利要求1所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，R3选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、-CH2-O-CH2CH2-(三甲基硅基)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、苯磺酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基。
4.权利要求1所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，R3选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基。
5.权利要求1-4任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，
Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基，所述任选取代是指任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基的基团所取代。
6.权利要求1-4任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基，所述任选取代是指任选被选自F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基的基团所取代。
7.权利要求1-4任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基，所述任选取代是指任选被选自F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、甲基的基团所取代。
8.权利要求1-4任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，Z2选自N或C(R7)，其中R7选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、苯基、单羟基取代的苯基、单氨基取代的苯基、单羧基取代的苯基、吡啶基、单羟基取代的吡啶基、单氨基取代的吡啶基、单羧基取代的吡啶基、吡唑基、单羟基取代的吡唑基、单氨基取代的吡唑基、单羧基取代的吡唑基、单甲基取代的吡唑基、单甲基取代苯基、单甲基取代的吡啶基。
9.权利要求1-4任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐，其中，
m选自1，且n选自1；
或者，m选自1，且n选自2；
或者，m选自2，且n选自1；
或者，m选自2，且n选自2。
10.如下所述化合物，及其光学异构体、药用盐，选自：
11.一种药用组合物，其包含权利要求1～10中任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐，以及药学上可接受的辅料。
12.权利要求1～10中任一项所述化合物，及其光学异构体、药用盐或权利要求11的组合物在制备治疗由PAK4介导的疾病的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中，所述由PAK4介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。
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