CN109988077A - 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿帕鲁胺新的制备方法，采用2‑氟‑4‑溴‑N‑甲基苯甲胺酰胺、1‑氨基环丁基羧酸盐酸盐等为起始原料，经取代反应制备得到1‑((3‑氟‑4‑(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷‑1‑羧酸的合成收率超过70％，纯度为97.2％以上；而后经酯化得到1‑((3‑氟‑4‑(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷‑1‑羧酸酯的合成收率超过83％，纯度为97.8％以上；最后与2‑氰基‑3‑三氟甲基‑5‑异硫氰基吡啶完成关环反应得到阿帕鲁胺，其收率超过68％，纯度为98.1％以上。该发明提供一种具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的阿帕鲁胺的制备方法。

Description

一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体。
背景技术
阿帕鲁胺(Apalutamide，JNJ-56021927，ARN-509，JNJ-927)，化学结构式如式III所示，是一种雄激素抑制剂(Androgen receptor(AR)antagonists)，由强生公司开发，可用于治疗***癌。阿帕鲁胺目前处于III期临床研究，具有良好的应用前景。
目前阿帕鲁胺的制备方法主要包括下述两种：
方法一的合成路线包括路线I、路线II和路线III，公开记载在专利WO2007126765、WO2008119015、WO2011103202和WO2014190895中，内容如下：
化合物4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)与化合物2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008)，在80℃微波条件下反应20h，得到终产品阿帕鲁胺，收率35％，如路线I所示。该方法得到22mg级别的产品，但微波反应条件不适于放大生成，不具备工业化生产价值。化合物10和化合物7两种原料的合成方法如路线II和路线III所示。
4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)的合成如路线II所示：2,4-二氟苯甲酰氯与甲胺-四氢呋喃溶液酰胺化后，在190℃微波条件下与对甲氧基苄胺反应得到APAL-012，收率40％；APAL-012经脱保护得到关键中间体2-氟-4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(APAL-013)，再与剧毒的***、环丁酮反应得到4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)，4步反应的总收率为33％。该路线采用了不易放大生产的微波反应设备、剧毒试剂***等，且需柱层析纯化，不利于工业化生产。
2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008)的合成如路线III所示：以2-羟基-3-三氟甲基吡啶(APAL-015)为原料，经硝化、氯化、催化氢化还原得到2-氯-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(APAL-018)，3步反应的总收率约50％；而后经Boc保护、氰基取代、脱保护得到APAL-007，8步反应总收率23％。
方法二的合成路线如路线IV所示，公开记载在专利WO2016100652中，内容如下：
以APAL-007(其合成如路线III所示)和1-Boc-氨基环丁烷-1-羧酸为原料，在CDI/DBU催化下酰胺化后，再氯化氢脱Boc得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-)环丁烷-1-羧酸(APAL-022)，该2步反应收率为80％；化合物22而后与2-氟-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(APAL-023)经乙酸钾/铜粉催化偶联得到APAL-024，收率约为90％；化合物24与硫代氯甲酸苯酯在DMAP催化下反应得到阿帕鲁胺，收率为70％。
该路线得到克级规模的产品。该路线由APAL-007经4步后续反应制备得到阿帕鲁胺，APAL-007是决定该路线成本的关键物料，但APAL-007的制备需经多步反应，原子经济性较低，使得该路线物料成本较高。此外，原料1-Boc-氨基环丁烷-1-羧酸中使用了Boc保护基团，增加了反应步骤，也不利于降低成本。
因此，针对现有技术中所存在的缺陷，迫切需要一种原料易得、工艺简便、适合工业化生产、收率高、成本低的阿帕鲁胺合成方法，以满足市场需求。
发明内容
本发明旨在提供一种阿帕鲁胺的合成方法，如路线V所示，该方法原料易得、工艺简便、收率高、成本低，适合工业化生产。
其中，R是C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基。如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或苄基。
如路线V所示，合成阿帕鲁胺的新颖的中间体化合物，有式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸或式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯，
其中，R是C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基。如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或苄基。
式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备方法包括：惰性气体保护下，催化剂作用下，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与1-氨基环丁基羧酸盐酸盐在含有碱的有机溶剂中，取代生成式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸。
2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与1-氨基环丁基羧酸盐酸盐的摩尔比为1：1～1.8，优选为1：1.3～1.5。2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与有机溶剂的用量比为0.5～1mol/L，优选为0.6～0.8mol/L。2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与催化剂的摩尔比为1：0.2～0.4，优选为1：0.2。
取代反应的温度为100℃～120℃，优选为110℃。取代反应的时间为6～16小时，优选为10～11小时。
所述惰性气体一般为氩气或者氮气，优选为氩气。
所述有机溶剂为非质子性溶剂，一般为极性非质子性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述碱为无机碱，一般为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯等，优选为碳酸钾。
所述催化剂为金属盐，一般为氯化亚铜、溴化亚酮、碘化亚铜，优选为氯化亚铜。
取代反应结束后，反应液萃取、过滤、洗涤后萃取有机相，酸化结晶得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸。
式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的制备方法为：式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂RX或者醇ROH酯化生成式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯，其中，R为C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基，X为F、Cl、Br或I。
1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的制备方法可以为，碱性条件下，非质子性溶剂中，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂RX酯化生成1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯。
1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.2。1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与非质子性溶剂的用量比为0.4～0.8mol/L，优选为0.5mol/L。1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与碱的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.2。
所述酯化的温度为35℃～45℃，优选为40℃。所述酯化时间为2～3小时，优选为2小时。
所述非质子性溶剂为极性非质子性溶剂，一般为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，优选为二甲基甲酰胺。
所述碱为无机碱，一般为碳酸钾或者碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，优选为碳酸钾。
上述酯化反应结束后，向酯化反应液中加水或者醋酸和水，沉淀析晶得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯。加入醋酸和水时，醋酸与水的体积比为1：200～240。
1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的制备方法还可以为，催化剂存在下，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与醇ROH50℃～90℃条件下酯化合成1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯。
1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与醇的用量比为0.25～0.5mol/L，优选为0.3～0.35mol/L。1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与催化剂的摩尔比为1：1～2.5，优选为1：1～2。
所述酯化的时间为10～20小时，优选为10小时。
所述催化剂为无机酸、有机酸或者酰卤，所述无机酸一般为硫酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、磷酸中的至少一种，优选为硫酸；有机酸为三氟乙酸、对甲基苯磺酸、甲烷磺酸、醋酸；所述酰卤一般为酰氟、酰氯、酰溴、氯化亚砜、三氯氧磷或者三溴氧磷，优选为乙酰氯。
上述酯化反应结束后，依次进行浓缩、萃取和再浓缩得到固体物，固体物在重结晶溶剂中先加热溶解后冷却析晶得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯。萃取所用萃取液为乙酸乙酯和水，优选为等体积的乙酸乙酯和水。萃取所得有机相进行再浓缩，优选地，萃取所得有机相经重复水洗后进行再浓缩。重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类试剂，加热溶解为回流溶解。
阿帕鲁胺的合成方法，步骤包括：惰性气体保护下，有机溶剂中，具有式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶发生关环反应，得到阿帕鲁胺；
其中，R是C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或苄基。
1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.5～2。1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与有机溶剂的用量比为1～1.5mol/L，优选为1～1.4mol/L。
所述惰性气体为氩气或者氮气，优选为氩气。
所述有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸酯或者其混合物，优选为二甲基亚砜、乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺与乙酸酯的混合物或者二甲基亚砜与乙酸酯的混合物。乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
所述关环反应的温度为80～95℃，优选为85℃；所述关环反应时间为7.5～9小时，优选为8小时。
关环反应结束后，依次进行萃取、浓缩、重结晶得到阿帕鲁胺。具体为：向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，萃取所得有机相浓缩，浓缩所得浓缩液或者浓缩固体在重结晶溶剂中加热溶解后冷却析晶。萃取所用乙酸乙酯和水为等体积，重结晶溶剂为异丙醇。所述加热溶解为回流溶解。
本发明中，2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶的合成方法为常规方法，如路线III所示。
相对于现有技术，本方法的优点在于：
(1)本发明合成方法的反应步骤少，反应条件温和，反应后处理简便，操作易行，避免使用***等剧毒试剂，降低废物排放，环境友好，适合工业化生产。
(2)本发明合成方法以2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺、1-氨基环丁基羧酸盐酸盐、2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶等为原料，具有原料易得、成本降低等优点。
(3)本发明合成方法采用汇聚式合成策略，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的合成收率超过70％，纯度为97.2％以上；1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的合成收率超过83％，纯度为97.8％以上；阿帕鲁胺的合成收率超过68％，纯度为98.1％以上；本发明方法可以提高各反应步骤的收率和总收率，及各反应步骤的合成纯度，同时降低合成风险，更利于工业化放大生产，应用前景良好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明阿帕鲁胺的合成方法加以说明，但本发明的实施并不限于以下各实施例。
实施例1 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备(1)
反应瓶中投入9.28g 2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺(0.04mol)、9.1g 1-氨基环丁基羧酸盐酸盐(0.06mol)、16.6g碳酸钾(0.12mol)、1.55g CuI(0.008mol)、60mL DMF，并用室温下氩气保护抽真空3次，室温搅拌30min，氩气置换，加热到110℃反应，溶液快速呈绿色，约2h后出现灰色悬浮固体，9h后点板，原料反应完全。
冷至室温后加入乙酸乙酯100mL/水200mL，搅拌30min，分液。取水层，用37％柠檬酸水溶液110mL将水层pH调至4，有固体析出，冰水浴搅拌1h后，抽滤，干燥，得7.6g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸，收率71.3％，液相检测纯度97.2％。熔点：222.3-225.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝12.57(brs,1H),7.63(m,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.00(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.54-2.64(m,2H),2.11-2.16(m,2H),1.93-1.99(m,2H)。
ESI-MS(m/z)267.2[M+H]+，533.3[2M+H]+。
HPLC：色谱柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测条件：220nm，流速：0.8mL/min，温度：30℃，进样量：1μL；溶剂：甲醇，浓度：0.2mg/mL；运行时间：15min；流动相A：水，流动相B：甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度：流动相A/流动相B＝10/90：tR＝2.495min，纯度：97.2％。
用DMSO代替DMF作为溶剂，收率70.7％，纯度97％。
实施例2 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备(2)
反应瓶中投入9.28g 2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺(0.04mol)、9.1g 1-氨基环丁基羧酸盐酸盐(0.06mol)、16.6g碳酸钾(0.12mol)、0.8g CuCl(0.008mol)、60mL DMF，并在室温下用氩气保护抽真空3次，室温搅拌30min，加热到110℃反应，溶液快速呈绿色，10h后原料反应完全。
冷至室温后加入100mL乙酸乙酯/200mL水，搅拌30min，分液，取水层，用37％柠檬酸水溶液110mL将水层pH调至4，有固体析出，冰水浴搅拌1h后，抽滤，干燥，得7.9g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸，收率74.1％，液相检测纯度97.9％。谱图检测结果同实施例1。
实施例3 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备(3)
反应瓶中投入18.6g 2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺(0.08mol)、18.0g1-氨基环丁基羧酸盐酸盐(0.11mol)、21.2g碳酸钠(0.20mol)、1.6gCuCl(0.016mol)、100mLDMF，并在室用氩气保护抽真空3次，室温搅拌30min，加热到110℃反应，10h后原料反应完全。
冷至室温后加入乙酸乙酯250mL/水400mL，搅拌30min，分液，取水层；。水层用10％盐酸调至pH～4，有固体析出，冰水浴搅拌1h后，抽滤，干燥，得15.8g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸，收率74％，液相检测纯度98.4％。谱图检测结果同实施例1。
实施例4 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯的制备(1)
反应瓶中投入5.3g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(0.02mol)、3.3g碳酸钾(0.024mol)、40mL DMF，室温搅拌30min，加入3.4gCH3I(0.024mol)，加热到40℃反应2h，原料反应完全。
向反应物中滴加80mL水，加完后30℃搅拌1h，抽滤，水洗2次。固体用水打浆20min，抽滤，干燥，得5.1g白色固体状1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯，收率91％，液相检测纯度98.2％。熔点：184.7℃(dec.)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.65(m,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.99(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),3.63(s,3H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.66-2.59(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.04-1.93(m,2H)。
ESI-MS(m/z)281.2[M+H]+，561.3[2M+H]+，583.3[2M+Na]+。
HPLC：色谱柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测条件：220nm，流速：0.8mL/min，温度：30℃，注射量：1μL；溶剂：甲醇，浓度：0.2mg/mL；运行时间：15min，流动相A：水，流动相B：甲醇/三乙胺＝100:0.1，洗脱梯度：流动相A/流动相B＝10/90：tR＝2.743min，纯度：98.2％。
用DMSO代替DMF作为溶剂，收率90.4％，纯度97.8％。
实施例5 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯的制备(2)
反应瓶中投入5.3g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(0.02mol)、60mL无水甲醇搅拌，加入1.9g硫酸(0.02mol)，加热回流反应20h，原料反应完全。减压回收溶剂，剩余物加入60mL乙酸乙酯和60mL水，搅拌分液，水洗有机层，减压浓缩除去溶剂得类白色固体5.6g，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯，收率91％，液相纯度98.3％。谱图检测结果同实施例4。
实施例6 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯的制备(3)
反应瓶中投入60mL无水甲醇，冰浴搅拌，滴加3.1g乙酰氯(0.04mol)，而后加入5.3g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(0.02mol)，加热回流反应10h，原料反应完全。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入60mL乙酸乙酯和60mL水，搅拌分液，水洗有机层，减压浓缩除去溶剂得类白色固体5.6g，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯，收率91％，液相检测纯度98.8％。谱图检测结果同实施例4。
实施例7 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸乙酯的制备
反应瓶中投入60mL无水乙醇，冰浴搅拌，滴加入3.1g乙酰氯(0.04mol)，而后加入5.3g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(0.02mol)，加热回流反应10h，原料反应完全。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入60mL乙酸乙酯和60mL水，搅拌分液，水洗有机层，减压浓缩除去溶剂得5.6g类白色固体，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸乙酯，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.65(m,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.99(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.59-2.65(m,2H),2.14-2.21(m,2H),1.95-2.10(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸异丙酯的制备
反应瓶中投入60mL异丙醇，冰浴搅拌，滴加入3.1g乙酰氯(0.04mol)，而后加入5.3g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(0.02mol)，加热回流反应10h，原料反应完全。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入60mL乙酸乙酯和60mL水，搅拌分液，水洗有机层，减压浓缩除去溶剂得5.6g类白色固体，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸异丙酯，收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.65(m,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.22(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.99(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),4.90(m,1H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.63-2.58(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例9阿帕鲁胺的制备(1)
反应瓶中投入2.0g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.0071mol)、3.3g 2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008，0.0142mol)、和2mLDMSO、4mL乙酸乙酯，氩气保护，加热至85℃，反应8h结束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体6.1g。该固体加入17mL异丙醇，回流10min，而后室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得2.3g类白色固体状阿帕鲁胺，收率68％(理论产量3.4g)，液相纯度98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),6.76(m,1H),3.11(d,J＝4.4Hz,3H),2.80–2.70(m,2H),2.64–2.53(m,2H),2.35–2.22(m,1H),1.80–1.70(m,1H)。
ESI-MS(m/z)478.2[M+H]+，955.2[2M+H]+，583.3[2M+Na]+。
HPLC：色谱柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测条件：220nm；流速：0.8mL/min；温度：30℃；注射量：1μL；溶剂：甲醇，浓度：0.2mg/mL；运行时间：15min；流动相A：水，流动相B：甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度：流动相A/流动相B＝10/90：tR＝4.089min，纯度：98.1％。
实施例10阿帕鲁胺的制备(2)
反应瓶中投入2.0g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.0071mol)、2.0g 2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008，0.00852mol)和5mLDMF，氩气保护，加热至85℃，反应8h结束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体。该固体加入异丙醇15mL，回流10min，而后室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得2.67g类白色固体状阿帕鲁胺，收率79％，液相纯度99.2％。谱图检测结果同实施例9。
实施例11阿帕鲁胺的制备(3)
反应瓶中投入2.0g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.0071mol)、2.0g 2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008，0.00852mol)、2mLDMF和4mL乙酸异丙酯，氩气保护，加热至85℃，反应12h结束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体。该固体加入15mL异丙醇，回流10min，而后室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得2.6g类白色固体状阿帕鲁胺，收率78％，液相纯度99.2％。谱图检测结果同实施例9。
实施例12阿帕鲁胺的制备(4)
反应瓶中投入2.1g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸乙酯(0.007mol)、2.0g 2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008，0.0085mol)、2mL DMSO和4mL乙酸异丙酯，氩气保护，加热至85℃，反应12h结束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体。该固体加入15mL异丙醇，回流10min，而后室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得2.4g类白色固体状阿帕鲁胺，收率72％。谱图检测结果同实施例9。
实施例13阿帕鲁胺的制备(5)
反应瓶中投入2.1g 1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸异丙酯(0.007mol)、2.0g 2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008，0.0085mol)、6mLDMSO，氩气保护，加热至85℃，反应12h结束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体。该固体加入15mL异丙醇，回流10min，而后室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得2.4g类白色固体状阿帕鲁胺，收率71％。谱图检测结果同实施例9。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.合成阿帕鲁胺的中间体化合物，其特征在于，为式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸或式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯，
其中，R是C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基。
2.根据权利要求1所述的中间体化合物，其特征在于，所述的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或苄基。
3.权利要求1或2所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，式I所述1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备方法包括以下步骤：
惰性气体保护下，催化剂作用下，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与1-氨基环丁基羧酸盐酸盐在含有碱的有机溶剂中，取代反应生成式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸。
4.根据权利要求3所述中间体化合物的合成方法，其特征在于，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与1-氨基环丁基羧酸盐酸盐的摩尔比为1：1～1.8，与有机溶剂的用量比为0.5～1mol/L，与催化剂的摩尔比为1：0.2～0.4。
5.根据权利要求1或2所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，式II所述1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的制备方法为：
碱性条件下，非质子性溶剂中，式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂RX酯化生成式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯；
或者催化剂作用下，式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与醇ROH 50℃～90℃条件下酯化反应生成式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯；
其中，R＝C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基，X为F、Cl、Br或I。
6.根据权利要求5所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂的摩尔比为1：1～1.5，与非质子性溶剂的用量比为0.4～0.8mol/L，与碱的摩尔比为1：1～1.5。
7.根据权利要求5所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与醇的用量比为0.25～0.5mol/L，与催化剂的摩尔比为1：1～2.5。
8.一种阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤包括：惰性气体保护下，有机溶剂中，具有式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶发生关环反应，得到阿帕鲁胺；
其中，R是C1～C6烷基、C4～C8环烷基或者苄基。
9.根据权利要求8所述阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶的摩尔比为1：1～2，与有机溶剂的用量比为1～1.5mol/L。
10.权利要求8所述阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸酯或者其混合物。
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