CN114990590B - 一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法 - Google Patents

一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法以铂电极作反应的阴极和阳极，酰胺扭曲子和叔胺为原料，正四丁基溴化铵为电解质，硫酸铵为添加剂，二氯甲烷为溶剂，通过恒电流电化学氧化，合成叔酰胺产物。其中，酰胺扭曲子、正四丁基溴化铵、硫酸铵和叔胺的摩尔比为4∶3∶3∶24。相比于传统合成叔酰胺的方法，本发明不需要过渡金属催化，直接利用电化学条件促使反应进行，条件温和、操作简单、收率高便于分离提纯，且绿色环保，底物适用范围广。

Description

一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法
技术领域
本发明一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法涉及通过电催化氧化叔胺与酰胺扭曲子无金属转酰胺化反应，具体属于有机化学技术领域。
技术背景
叔酰胺及其衍生物是天然产物、医药、农药、粘合剂和生物活性化合物的重要功能基序。由于叔酰胺的稳定性和重要性，开发一种简单的绿色可持续的氧化酰胺化策略用以合成叔酰胺类化合物成为当下研究的热门课题。通常酰胺是由胺与羧酸衍生物缩合反应合成的，但这看似简单的反应过程在温和条件下却难以反应，通常要加强热至高温或者借助于偶联试剂的帮助才能形成酰胺。传统的酰胺化学合成方法一般是采用偶联试剂将羧酸活化，通过活化的羧酸和胺发生缩合反应而完成的，或者是把羧酸转化成反应活性较高的酰氯或者酸酐后再与胺缩合反应。
通常，叔酰胺的合成可以通过钯催化甲酸苄酯或芳基酯或酰胺与叔胺的反应制得(Xiao-Feng Wu等，Organic Chemistry Frontiers，2020,7(21),3406-3410；Yong-ShengBao等，Journal of Organic Chemistry，2014,79(2),803-808)。也可通过芳基硼酸与非活化叔胺通过C-N键活化Pd催化氧化的氨基羰基化反应制得(Bhanage,B.M.等，Journal ofOrganic Chemistry，2021,86(20),14028-14035)。虽然依靠传统方法可以有效的合成叔酰胺，但是叔酰胺的合成大都需要过渡金属催化，并且需要较高的温度和较长的反应时间。所以寻求一种条件温和的合成叔酰胺的方法成了目前基础有机合成中的一大挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色环保的合成叔酰胺键的方法，以克服现有合成方法存在不足。
本发明一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法以铂电极作反应的阴极和阳极，酰胺扭曲子和叔胺为原料，正四丁基溴化铵为电解质，硫酸铵为添加剂，二氯甲烷为溶剂，通过恒电流电化学氧化，合成叔酰胺产物；
具体步骤为：
步骤A：向干燥的三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，用铂片电极作为反应的阴极和阳极；将酰胺扭曲子、正四丁基溴化铵(0.75equiv)和硫酸铵(0.75equiv)依次加入三叉管中，其后再分别加入叔胺(6equiv)、蒸馏水(20equiv)和二氯甲烷，在空气条件和室温下，通过恒电流电解6小时，电流为恒定值6mA，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全；
步骤B：反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋干溶剂和柱层析分离提纯，得到酰胺产物。
所述的酰胺扭曲子、正四丁基溴化铵、硫酸铵和叔胺的摩尔比为4∶3∶3∶24。
所述的酰胺扭曲子和二氯甲烷按mmol/mL计，比例为1∶50。
所述的叔胺为N-甲基哌啶、三己胺、三戊胺、三异戊胺或三苄胺。
本发明电催化无金属转酰胺化反应可能的机理如下：
三乙胺a在阳极被氧化为自由基正离子b，然后再与另一分子三乙胺进行质子交换得到N的α碳自由基c,再失去一个电子成为亚胺正离子中间体d，最后再水解得到二烷基胺关键中间体e。再与酰胺扭曲子进行简单的亲核加成反应，得到四面体中间体f,最后中间体f分解为目标产物g。
所述通过酰胺扭曲子与叔胺电化学氧化合成叔酰胺的反应式为：
其中：R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基、2-氯噻吩基、2,6-二甲基苄基、十一烷基、肉桂基；
R3不等于R2时，叔胺为N-甲基哌啶；R3等于R2时，叔胺为三己胺、三戊胺、三异戊胺和三苄胺。
本发明的有益效果是：本发明相比于传统合成叔酰胺的方法，不需要过渡金属催化，直接利用电化学条件促使反应进行，条件温和、操作简单、收率高便于分离提纯，且绿色环保，底物适用范围广。
具体实施方式
下面结合实施例1-13来详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
实施例1
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,40.6mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率78％,27.6mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.29(m,5H),3.54(s,2H),3.24(s,2H),1.24(s,3H),1.10(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.4,137.4,129.2,128.5,126.4,43.4,39.3,14.3,13.0.
实施例2
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,46.6mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率78％,32.3mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.48(s,2H),3.32(s,2H),1.17(s,6H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.3,160.4,129.6,128.3,113.8,55.4,43.2,39.4,13.9,13.3.
实施例3
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,43.4mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率80％,30.6mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),3.46(s,2H),3.20(s,2H),2.30(s,3H),1.16(s,3H),1.04(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.6,139.2,134.5,129.1,126.5,43.4,39.4,21.5,14.3,13.1.
实施例4
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,55.9mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率78％,39.5mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(t,J＝8.0Hz,4H),7.44(t,J＝7.2Hz,4H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.32(s,2H),1.23(s,3H),1.17(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.2,142.1,140.4,136.1,128.9,127.7,127.1,127.1,126.9,43.4,39.4,14.2,13.1.
实施例5
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,48.7mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率65％,28.3mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(d,J＝4.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),3.51(q,J＝7.2Hz,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ162.5,137.3,133.8,127.7,126.1,42.3,13.7.
实施例6
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,49.0mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率50％,21.9mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,2H),3.61(s,2H),3.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.28(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),1.15(q,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.4,135.6,134.1,133.3,130.2,129.7,127.6,77.4,42.4,40.4,38.5,21.1,19.3,14.3,13.1.
实施例7
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,56.3mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率58％,29.6mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.28(q,J＝7.2Hz,2H),2.25(t,J＝7.6Hz,2H),1.61(p,J＝7.2Hz,2H),1.34–1.21(m,16H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.4,42.1,40.1,33.3,32.0,29.7,29.7,29.7,29.6,29.6,29.4,25.6,22.8,14.5,14.2,13.2.
实施例8
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,45.8mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三乙胺(6equiv,166uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率48％,19.5mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝15.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,3H),6.82(d,J＝15.2Hz,1H),3.48(p,J＝7.6Hz,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.8,142.4,135.7,129.5,128.9,127.9,118.0,42.4,41.2,15.2,13.4.
实施例9
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,40.6mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三己胺(6equiv,407uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率62％,35.9mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.29(m,5H),3.47(t,J＝8.0Hz,2H),3.16(t,J＝7.6Hz,2H),1.64(s,2H),1.47(s,2H),1.34(s,6H),1.20(s,2H),1.10(s,4H),0.89(s,3H),0.82(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.8,137.6,129.1,128.4,126.6,49.2,44.9,31.7,31.4,28.8,27.7,26.9,26.4,22.7,14.1.
实施例10
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,40.6mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三异戊胺(6equiv,349uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率78％,40.8mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.29(m,5H),3.49(s,2H),3.18(s,2H),1.73–1.32(m,6H),0.97(s,6H),0.73(s,6H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.6,137.4,129.1,128.3,126.5,47.5,43.4,37.8,36.5,26.4,25.8,22.6,22.4.
实施例11
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,40.6mg)，三苄胺(6equiv,344.9mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率50％,30.1mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53–7.48(m,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,2H),7.39–7.33(m,6H),7.30(t,J＝7.2Hz,3H),7.15(s,2H),4.71(s,2H),4.41(s,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.4,136.4,129.8,128.9,128.7,128.6,127.7,127.2,126.9,51.7,47.0.
实施例12
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,40.6mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入三戊胺(6equiv,349uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率77％,40.3mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.28(m,5H),3.44(d,J＝8.0Hz,2H),3.26–3.03(m,2H),1.63(s,2H),1.47(s,2H),1.34(s,4H),1.14(s,2H),1.06(s,2H),0.90(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.7,137.5,129.0,128.4,126.5,49.1,44.8,29.3,28.7,28.4,27.3,22.5,22.2,14.0,14.0.
实施例13
合成
向经过烘箱干燥的25mL三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，再将酰胺扭曲子(0.2mmol,40.6mg)，正四丁基溴化铵(0.75equiv,48.4mg)，硫酸铵(0.75equiv,19.8mg)依次加入反应管中，用铂片电极做反应的阴极和阳极，最后在侧面支口分别加入N-甲基哌啶(6equiv,146uL)，蒸馏水(20equiv,72uL)和二氯甲烷(10mL)在空气条件室温下恒电流电解6小时，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全。反应结束后，向反应液中加入5mL的饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸旋干溶剂得粗产物，最后进行柱层析分离提纯得到纯净的酰胺产物。白色液体，收率73％,27.6mg。
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,5H),3.69(s,2H),3.33(s,2H),1.66(s,4H),1.51(s,2H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ170.4,136.7,129.4,128.5,126.9,48.9,43.3,26.6,25.8,24.7。

Claims (3)

1.一种电催化无金属转酰胺化反应的方法，其特征在于：所述的方法以铂电极作反应的阴极和阳极，酰胺扭曲子和叔胺为原料，正四丁基溴化铵为电解质，硫酸铵为添加剂，二氯甲烷为溶剂，通过恒电流电化学氧化，合成叔酰胺产物；
具体步骤为：
步骤A：向干燥的三叉管中加入预先干燥的搅拌磁子，用铂片电极作为反应的阴极和阳极；将酰胺扭曲子、正四丁基溴化铵和硫酸铵依次加入三叉管中，其后再分别加入叔胺、蒸馏水和二氯甲烷，在空气条件和室温下，通过恒电流电解6小时，电流为恒定值6 mA，通过TLC检测直到酰胺扭曲子反应完全；
步骤B：反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋干溶剂和柱层析分离提纯，得到酰胺产物；
所述的叔胺为N-甲基哌啶、三己胺、三戊胺、三乙胺、三异戊胺或三苄胺；
所述的酰胺扭曲子其结构式为：
，其中：R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基、2-氯噻吩基、2,6-二甲基苄基、十一烷基或肉桂基。
2.根据权利要求1所述的一种电催化无金属转酰胺化反应的方法，其特征在于：所述的酰胺扭曲子、正四丁基溴化铵、硫酸铵和叔胺的摩尔比为4∶3∶3∶24。
3.根据权利要求1所述的一种电催化无金属转酰胺化反应的方法，其特征在于：所述的酰胺扭曲子和二氯甲烷按mmol/mL计，比例为1∶50。
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