CN109180533A - 一种n-9-芴甲氧羰基-d-天门冬氨酸-4-叔丁酯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑9‑芴甲氧羰基‑D‑天门冬氨酸‑4‑叔丁酯的制备方法，(a)向反应容器中加入醋酸叔丁酯，滴加催化剂，加入D‑天门冬氨酸，于20‑50℃反应，浓缩处理，得D‑天冬门氨酸二叔丁酯；(b)将D‑天门冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸铜溶液中，调节pH值至4‑8，得到D‑天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液；(c)向D‑天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液中依次加入有机溶剂和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，再向溶液体系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至3‑5，静置分层，萃取，干燥有机层，过滤，有机层加入石油醚，搅拌结晶，得到N‑9‑芴甲氧羰基‑D‑天门冬氨酸‑4‑叔丁酯。本发明的制备方法在生产过程中避免消旋，提高产品的光学纯度。

Description

一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯。
背景技术
在有机化学反应过程中，同一种物质可以采用不同的制备方法进行制备，但不同的制备方法所得的最终物质产品的收率存在不同，同时不同的制备方法的反应过程中会产生不同的杂质，从而导致后续的最终过程中的除杂过程变得复杂，增加物质反应的成本。关于N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯的传统制备方法，原来的制备N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯的物质的方法工艺步骤较多，主要包括五个步骤，第一步是D-天冬氨酸在三氯化磷和四氢呋喃的混合溶液中反应，脱去一分子的水得到D-天冬氨酸内酸酐；第二步是第一步反应中所得D-天冬氨酸内酸酐与乙醇反应得到酯；第三步是第二步中的产物与高氯酸和乙酸叔丁酯进行转酯反应得到D-天冬氨酸叔丁酯乙酯；第四步是将第三步中所生成的物质在碱溶液环境下反应得到产物；第五步是将第四步反应中所得的产物与Fmoc-osu反应，最终得到N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯；采用该种制备方法制备的N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯，所需要的制备合成路线较长，同时根据实际中的反应过程中发现，该种合成制备方法下，一方面因制备步骤较多，导致在反应过程中易产生别的杂质，从而增加了后续的提纯难度，另一方面因该种制备方法下最终合成制备的产物的收率低，制备成本高，同时采用该种制备方法，容易导致最终所制得的产品产生消旋，导致光学纯度不高。
发明内容
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，采用本制备方法一方面能够减少反应的步骤，使得操作更为简单，同时也能够缩短产品的生产周期；另一方面采用本种制备方法能够提高产品的收率，能够避免产品消旋，生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁酯-L-天门冬氨酸，提高本产品的光学纯度。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：按下述反应式反应：
包括以下步骤，
(a)向反应容器中加入醋酸叔丁酯，再向反应容器中滴加催化剂，再加入D-天门冬氨酸，于20-50℃反应，反应结束后，浓缩处理，得D-天冬门氨酸二叔丁酯；
(b)将上述步骤(a)中获得的D-天门冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸铜溶液中，调节pH值至4-8，搅拌均匀，得到D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液；
(c)向上述步骤(b)得到的D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液中依次加入有机溶剂和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，再向溶液体系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至3-5，充分反应后，静置分层，萃取，干燥有机层，过滤，有机层加入石油醚，搅拌结晶，得到N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯，再用乙酸乙酯和石油醚对其进行纯化，得到高纯度的成品。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述醋酸叔丁酯与所述D-天门冬氨酸的物质量之比为6-8:1。
进一步的，在所述步骤(b)中，所述硫酸铜溶液的浓度为5-10mol/L。
进一步的，在所述步骤(b)中，反应温度为30-80℃。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述碱液中和所用到的碱液为质量分数20-40％的NaOH的水溶液。
进一步的，在所述步骤(c)中，所述D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐与所述乙二胺四乙酸二钠的物质的量之比为1:1-2。
进一步的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合物。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述浓缩处理包括，向所述反应体系中加入蒸馏水，再加入NaHCO3固体，搅拌均匀，用质量分数20-40％的NaOH水溶液调节pH值至7-8，静置分层，洗涤有机层，无水Na2SO4干燥有机层，再负压浓缩有机层。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述催化剂为无机强酸。
进一步的，所述的无机强酸为高氯酸、硫酸中的一种或两种的混合物。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的制备方法制备工艺过程简单，在反应过程中所使用的缚酸剂为无水碳酸钠和NaOH，此两种原料价格低，易采购；其次本发明的制备过程中所采用的溶剂一酸乙酯、醋酸叔丁酯、石油醚等，具有毒性小、来源方便、价格低廉、容易回收等特点，降低了制备成本，能够大量应用在工业生产过程中；
本发明的制备方法在生产过程中避免消旋，提高产品的光学纯度。
具体实施方式
本发明的实施例按照下述反应式制备：
实施例1：
在反应瓶中加入醋酸叔丁酯90g，滴加入H2SO4 5g，在滴加入HClO4(高氯酸)12g，加入D-天门冬氨酸13.3g反应12小时，TLC(薄层色谱法)检测至体系反应基本无D-天门冬氨酸时，反应完成，得到D-天冬门氨酸二叔丁酯；
向反应体系中加水90g，缓慢加入NaHCO3 38g，然后对反应体系进行搅拌，随后用30％NaOH调节反应体系的PH至8，然后静置分层，分离提取有机层，对有机层用NaCl水溶液洗涤2次，加30g的无水Na2SO4干燥有机层，干燥1小时后，过滤，负压浓缩得D-天冬氨酸二叔丁酯15g；
在一干净的反应瓶中加水110g，加CuSO4·5H2O 15g，将溶液体系的温度升至45℃，然后加入D-天冬氨酸二叔丁酯15g，再加入5mol/L的NaOH 15g，反应2.5小时，得含有水层的D-天冬氨酸-4-叔丁酯铜盐；
向上述步骤得到的含水层D-天冬氨酸-4-叔丁酯铜盐中加Na2CO3 20g，再加入乙酸乙酯200g，乙二胺四乙酸二钠15g，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺25g，待反应结束，静置分层，分离得到有机层，用HCl调节有层的pH至3，用NaCl水溶液洗涤有机层4次，加无水Na2SO4 20g干燥1小时，过滤，取滤液(有机层)，然后对滤液进行负压浓缩至50ml得到N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯，加入石油醚(60-90度)60g，搅拌结晶，过滤得33g N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯粗湿品；将33g粗湿品加到50g的乙酸乙酯中溶解，同时该溶液体系中加60g石油醚，缓慢搅拌结晶，过滤得N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯湿品30g，然后对其行干燥，得28.7g干品。
在本实施例中，产物的总收率70％，所得到的产品的外观为类白色粉末；产品纯度：99.86％,最大杂质0.045％(采用HPLC面积归一法)；熔点mp：146.1-147.1℃；水份(K、F)：0.3％；比旋光[α]20D：-25.5(c＝1.0，DMF(二甲基甲酰胺))；光学纯度：99.97％。
实施例2：
在反应瓶中加入醋酸叔丁酯180g，滴加入H2SO4 10g，在滴加入HClO4(高氯酸)25g，加入D-天门冬氨酸26.6g反应15小时，TLC(薄层色谱法)检测至体系反应基本无D-天门冬氨酸时，反应完成，得到D-天冬门氨酸二叔丁酯；
向反应体系中加水200g，缓慢加入NaHCO3 80g，然后对反应体系进行搅拌，随后用30％NaOH调节反应体系的PH至7，然后静置分层，分离提取有机层，对有机层用NaCl水溶液洗涤2次，加60g的无水Na2SO4干燥有机层，干燥1小时后，过滤，负压浓缩得D-天冬氨酸二叔丁酯31g；
在一干净的反应瓶中加水220g，加CuSO4·5H2O 30g，将溶液体系的温度升至60℃，然后加入D-天冬氨酸二叔丁酯31g，再加入5mol/L的NaOH 30g，反应3后小时，得含有水层的D-天冬氨酸-4-叔丁酯铜盐；
向上述步骤得到的含水层D-天冬氨酸-4-叔丁酯铜盐中加Na2CO3 40g，再加入乙酸乙酯400g，乙二胺四乙酸二钠30g，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺50g，待反应结束，静置分层，分离得到有机层，用HCl调节有层的pH至3，用NaCl水溶液洗涤有机层4次，加无水Na2SO4 40g干燥1小时，过滤，取滤液(有机层)，然后对滤液进行负压浓缩至100ml得到N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯，加入石油醚(60-90度)150g，搅拌结晶，过滤得65g N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯粗湿品；将65g粗湿品加到100g的乙酸乙酯中溶解，同时该溶液体系中加120g石油醚，缓慢搅拌结晶，过滤得N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯湿品61g，然后对N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯进行干燥，得59.5g干品。
在本实施例中，产物的总收率72.3％，所得到的产品的外观为类白色粉末；产品纯度：99.77％,最大杂质0.032％(采用HPLC面积归一法)；熔点mp：146.8-147.3℃；水份(K、F)：0.25％；比旋光[α]20D：-26(c＝1.0，DMF(二甲基甲酰胺))；光学纯度：99.93％。
实施例3：
在反应瓶中加入醋酸叔丁酯90g，滴加入H2SO4 5g，在滴加入HClO4(高氯酸)12g，加入D-天门冬氨酸14g反应15小时，TLC(薄层色谱法)检测至体系反应基本无D-天门冬氨酸时，反应完成后，得到D-天冬门氨酸二叔丁酯；
向反应体系中加水100g，缓慢加入NaHCO3 40g，然后对反应体系进行搅拌，随后用30％NaOH调节反应体系的PH至7，然后静置分层，分离提取有机层，对有机层用NaCl水溶液洗涤2次，加40g的无水Na2SO4干燥有机层，干燥2小时后，过滤，负压浓缩得D-天冬氨酸二叔丁酯15g；
在一干净的反应瓶中加水120g，加CuSO4·5H2O 15g，将溶液体系的温度升至80℃，然后加入D-天冬氨酸二叔丁酯16g，再加入5mol/L的NaOH 16g，反应3小时，得含有水层的D-天冬氨酸-4-叔丁酯；
向上述步骤得到的含水层D-天冬氨酸-4-叔丁酯中加Na2CO3 30g，再加入乙酸乙酯210g，乙二胺四乙酸二钠18g，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺25g，待反应结束，静置分层，分离得到有机层，用HCl调节有机层的pH至3，用NaCl水溶液洗涤有机层4次，加无水Na2SO4 30g干燥2小时，过滤，取滤液(有机层)，然后对滤液进行负压浓缩至50ml，得到N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯，加入石油醚(60-90度)70g，搅拌结晶，过滤得35g N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯粗湿品；将35g粗湿品加到55g的乙酸乙酯中溶解，同时向该溶液体系中加60g石油醚，缓慢搅拌结晶，过滤得N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯湿品31g，然后对其进行干燥，得29.4g干品。
在本实施例中，产物的总收率71.5％，所得到的产品的外观为类白色粉末；产品纯度：99.90％,最大杂质0.04％(采用HPLC面积归一法)；熔点mp：153.5-153.9℃；水份(K、F)：0.23％；比旋光[α]20D：-24.7(c＝1.0，DMF(二甲基甲酰胺))；光学纯度：99.95％。
上述实施例1-3的制备方法得到产品的光学纯度高，光学纯度大于99.9％，并且产品的总收率大于70％。通过本发明的制备方法制备N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯，制备工艺简单，所用到的反应物、溶剂等毒性小、价格低廉、易回收。

Claims (9)

1.一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：按下述反应式反应：
包括以下步骤，
(a)向反应容器中加入醋酸叔丁酯，再向反应容器中滴加催化剂，再加入D-天门冬氨酸，于20-50℃反应，反应结束后，浓缩处理，得D-天冬门氨酸二叔丁酯；
(b)将上述步骤(a)中获得的D-天门冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸铜溶液中，调节pH值至4-8，搅拌均匀，得到D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液；
(c)向上述步骤(b)得到的D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液中依次加入有机溶剂和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，再向溶液体系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至3-5，充分反应后，静置分层，萃取，干燥有机层，过滤，有机层加入石油醚，搅拌结晶，乙酸乙酯和石油醚纯化，得到N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述醋酸叔丁酯与所述D-天门冬氨酸的物质量之比为6-8:1。
3.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，所述硫酸铜溶液的浓度为5-10mol/L。
4.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，反应温度为30-80℃。
5.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(c)中，所述D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐与所述乙二胺四乙酸二钠的物质的量之比为1:1-2。
6.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(c)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合物。
7.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述浓缩处理包括，向所述反应体系中加入蒸馏水，再加入NaHCO3固体，搅拌均匀，用质量分数20-40％的NaOH水溶液调节pH值至7-8，静置分层，洗涤有机层，无水Na2SO4干燥有机层，再负压浓缩有机层。
8.根据权利要求1所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述催化剂为无机强酸。
9.根据权利要求8所述的N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的无机强酸为高氯酸、硫酸中的一种或两种的混合物。
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