CN114920727B - 一种卢帕他定的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种卢帕他定的制备方法。具体为：将式Ⅱ化合物在溶剂中用硼氢化钠与三氟化硼***还原后，加酸水解、碱化，加有机溶剂提取；提取的有机相用乙酸钠缓冲液洗涤除杂；用乙酸乙酯与正己烷混合溶液精制得到如式Ⅰ所示的晶体状固体卢帕他定，其HPLC含量大于99.0％，单个杂质小于0.10％。本法操作简单，反应温度适中，条件可控，便于工业生产；用本法制备得到的卢帕他定为晶体状固体，稳定性好，便于储存运输，生产上操作方便；本产品质量好，收率高适合商业化生产。

Description

一种卢帕他定的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种卢帕他定的制备方法。
背景技术
富马酸卢帕他定(Rupatadine Fumarate)，化学名为8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶富马酸盐，西班牙Uriach公司研制的具有抗组胺和血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物，适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎。富马酸卢帕他定的化学结构式如下：
卢帕他定为富马酸卢帕他定的重要中间体，以地洛他定为原料制备卢帕他定的方法主要以下两种：
方法一：以3,5-二甲基吡啶为原料经氯代或溴代，得到3-氯(或溴)甲基-5-甲基吡啶，或用5-甲基烟酸经甲酯化得到3-甲酸甲酯-5-甲基吡啶，用四氢铝锂还原成醇，再卤代得到3-氯(或溴)甲基-5-甲基吡啶，再与地洛他定反应得到卢帕他定；
该方法缺点是制备3-氯(或溴)甲基-5-甲基吡啶副产物多，不易纯化，收率低，成本高。
参照文献《卢帕他定的合成》(辛水波，中国新药杂志，2005年)用3,5-二甲基吡啶与NBS、NCS等卤代试剂，在当量引发剂作用下反应，制备3-氯(或溴)甲基-5-甲基吡啶，副产物多(经MS鉴定，主要是双取代产物，和卤代产物与吡啶氮原子发生副反应生成季铵盐)，经多次纯化后HPLC纯度60％～80％，最高收率8％。参照文献Synthetic Communications,38(1),122-127；2008用5-甲基烟酸经甲酯化得到3-甲酸甲酯-5-甲基吡啶，用四氢铝锂还原成醇，再氯代得到3-氯甲基-5-甲基吡啶，收率低于10％。
方法二：5-甲基烟酸与地洛他定在缩合剂(DCC、CDI、SOCl2等)作用下生成酰胺，再经还原得到卢帕他定；
方法二，通过酰胺还原制备卢帕他定，有关文献及专利报道有以下几种：
专利CN200510070952.1公开了用双氢铝酸钠(Red-Al)还原酰胺制备卢帕他定，其所用试剂双氢铝酸钠价格昂贵，且双氢铝酸钠水解后形成胶体状副产物，不易分离纯化，不利于生产操作。
专利CN200810005209.1公开了用酰氧基碱金属硼氢化物还原酰胺制备卢帕他定，其后处理酸水耗量大，反应耗时较长，生产成本高。
专利CN201510437799.5公开了用硼烷络合物还原酰胺制备卢帕他定，得到的卢帕他定为油状物，含量低，不利于储存运输，不利于生产操作。
专利ES2087818公开了用POCl3-硼氢化钠还原酰胺制备卢帕他定，反应过程中产生大量胶体状物，杂质多，产品收率低。
专利US5407941公开了用氢化铝锂还原酰胺制备卢帕他定，试剂氢化铝锂价格昂贵，敏感易变，有***隐患，安全性较低，在生产上加氢化铝锂风险较高，不适合放大生产。
目前文献报道的卢帕他定为脂状固体或油状物，杂质多，HPLC含量相对较低，而卢帕他定与富马酸成盐后溶解性差，成盐步骤及成盐后再精制无除杂效果。因此，研发一种高收率、高纯度的卢帕他定是很有必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明在克服现有技术的不足上提供了一种药用级别的卢帕他定制备方法。
本发明的目的之一，在于提供一种卢帕他定制备方法，该方法为卢帕他定的制备提供了一种新思路。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
所述的方法具体包括以下步骤：
S1：将化合物A在四氢呋喃中与硼氢化钠和三氟化硼***进行反应后萃取有机相；
S2：用缓冲液对S1所述的有机相进行洗涤除杂；
S3：用乙酸乙酯与正己烷混合溶液精制S2所得物；
所述的化合物A的结构式如式Ⅱ所示，所述的卢帕他定的结构式如式Ⅰ所示，
进一步，S1中所述的Ⅱ化合物、硼氢化钠和三氟化硼***的摩尔比为1:4.5～7.5:6～10。
进一步，S1中所述的萃取所用的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中任一种。
进一步，作为一种优选，所述溶剂为甲苯。
进一步，S1中所述的反应控制温度为20℃～50℃。
进一步，S1中所述的反应PH为9～11。
进一步，所述S1中投料顺序为将化合物A、四氢呋喃、硼氢化钠依次加入反应瓶中，降温至0～10℃，滴加三氟化硼***，滴加完后升温至20～30℃反应1小时，再升温至40～50℃反应1小时。
进一步，所述S1中，反应结束后将反应液降温至0～10℃，滴加盐酸(优选1N的盐酸)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时。再降温至0～10℃滴加氢氧化钠溶液调节PH为9～11，再加所述溶剂进行萃取。
进一步，S2中所述的缓冲液为乙酸及乙酸钠水溶液、磷酸二氢钾水溶液、乙酸水溶液、氯化铵溶液中任一种。
进一步，用所述的缓冲液调节PH为4～6。
进一步，S2中所述的洗涤次数为至少2次。
进一步，用所述缓冲液洗涤S1中所述的有机相2次，再用水洗涤1～2次，可除去能与酸成盐的有机杂质和无机盐，再减压浓缩除去溶剂。
进一步，S3中所述的乙酸乙酯与正己烷混合溶液体积比为1:2～6。
进一步，S3中将所述乙酸乙酯加入上述S2浓缩后的残留物中，回流溶解后，加入正己烷，后逐渐降温至0～10℃。
进一步，所述S3后还包括S4析晶、过滤和干燥。
本发明的有益之处在于：
1)本发明提供的方法制备的卢帕他定收率高达80～90％，HPLC纯度大于99.0％，单个未知杂质小于0.10％，可达到药用级别。
2)本发明制备卢帕他定为晶体状固体，稳定性好，便于储存运输。
3)本发明所用溶剂或试剂便宜易得，加料方便，操作简单，适合商业化生产。
附图说明
图1为实例1制备的卢帕他定的高效液相色谱图。
图2为实例1制备的卢帕他定的质谱图。
图3为实例1制备的卢帕他定的核磁共振氢谱图。
图4为实例1制备的卢帕他定的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实例1：卢帕他定的制备
缓冲液配制方法：氢氧化钠(10g)加水(400g)溶解后，加乙酸(17g)，用PH计测PH(5.47)。
氮气保护下，将化合物A(50g，0.1165mol，1.0eq)加入3000ml反应瓶中，加入四氢呋喃(750ml)，搅拌下，加入硼氢化钠(26.4g，0.699mol，6.0eq)，反应液降温至0～10℃，关闭氮气，滴加三氟化硼***(132.3g，0.932mol，8.0eq)。滴加完后，反应液升温至20～30℃反应1小时，再升温至40～50℃反应1小时。
反应液降温至0～20℃，滴加盐酸(1N，480ml)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时。
反应液降温至30～50℃，加入甲苯(400ml)，滴加氢氧化钠(10N，220g)溶液调节PH：9～11。反应液升温至55～65℃搅拌溶解，静置分层，有机相加缓冲液(213.5g/次)洗涤两次，再加水洗涤1次，减压浓缩除去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯(100ml),回流溶解后，加入正己烷(300ml)，关闭加热，降温至0～10℃搅拌析晶90分钟，过滤，正己烷洗涤，干燥得卢帕他定(42.8g)，收率88.3％，HPLC纯度99.83％，色谱图如图1所示，液相色谱积分结果如表1。MS-ESI(m/z)：416.4[M+H]+，如图2所示。1H-NMR(核磁共振氢谱)，(400MHz，DMSO)：δ＝8.331(dd,J＝1.6，1.6，1H)；8.287(dd,J＝1.6，1.2，2H)；7.542(dd，J＝1.2，1.2，1H)；7.51(s，1H)；7.285(d，J＝3.2，1H)；7.209-7.165(m，2H)；7.059(d,J＝8.4，1H)；3.45(s，2H)；3.293-3.282(m，2H)；2.839-2.787(m，2H)；2.601(d，J＝4.4，2H)；2.347-2.312(m,2H)；2.282(s，3H)；2.200-2.148(m，4H)，如图3所示。13C-NMR(核磁共振碳谱)(600MHz，CD3OD)：δ＝157.63；149.10；147.70；146.79；140.52；138.40；137.72；137.37；133.69；132.91；131.92；131.24；129.40；126.06；122.71；59.39；54.61；31.59；30.99；30.85；18.25，如图4所示。
表1
实例2：卢帕他定的制备
氮气保护下，将化合物A(5g，0.01165mol，1.0eq)加入250ml反应瓶中，加入四氢呋喃(75ml)，搅拌下，加入硼氢化钠(2.7g，0.072mol，6.0eq)，控制反应液30～40℃，滴加三氟化硼***(13.6g，0.096mol，8.0eq)。滴加完后，保温反应2小时。
反应液降温至0～20℃，滴加盐酸(1N，48ml)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时，HPLC显示有5％的化合物A未反应完。
实例3：卢帕他定的制备
氮气保护下，将化合物A(5g，0.01165mol，1.0eq)加入250ml反应瓶中，加入四氢呋喃(75ml)，搅拌下，加入硼氢化钠(2.0g，0.054mol，4.5eq)，反应液降温至0～10℃，关闭氮气，滴加三氟化硼***(10.2g，0.072mol，6.0eq)。滴加完后，反应液升温至20～30℃反应3小时。
反应液降温至0～20℃，滴加盐酸(2N，11ml)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时，HPLC显示有3.5％的化合物A未反应完。
实例4：卢帕他定的制备
氮气保护下，将化合物A(5g，0.01165mol，1.0eq)加入250ml反应瓶中，加入四氢呋喃(75ml)，搅拌下，加入硼氢化钠(2.7g，0.072mol，6.0eq)，反应液降温至0～10℃，关闭氮气，滴加三氟化硼***(13.6g，0.096mol，8.0eq)。滴加完后，反应液升温至20～30℃反应3小时。
反应液降温至0～20℃，滴加盐酸(2N，11ml)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时，HPLC显示化合物A反应完。
实例5：卢帕他定的制备
氮气保护下，将化合物A(5g，0.01165mol，1.0eq)加入250ml反应瓶中，加入四氢呋喃(75ml)，搅拌下，加入硼氢化钠(3.4g，0.09mol，7.5eq)，反应液降温至0～10℃，关闭氮气，滴加三氟化硼***(17.0g，0.12mol，10.0eq)。滴加完后，反应液升温至20～30℃反应3小时。
反应液降温至0～20℃，滴加盐酸(2N，11ml)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时，HPLC显示化合物A反应完。
实例6：卢帕他定的制备
氮气保护下，将化合物A(100g，0.233mol，1.0eq)加入3000ml反应瓶中，加入四氢呋喃(1500ml)，搅拌下，加入硼氢化钠(52.8g，1.396mol，6.0eq)，反应液降温至0～10℃，关闭氮气，滴加三氟化硼***(264.6g，1.864mol，8.0eq)。滴加完后，反应液升温至20～30℃反应1小时，再升温至40～50℃反应1小时。
反应液降温至0～20℃，滴加盐酸(1N，960ml)，滴加完后升温至85～95℃反应1小时。
反应液降温至30～50℃，加入甲苯(800ml)，滴加氢氧化钠(10N，440g)溶液调节PH：9～11。反应液升温至50～60℃搅拌溶解，静置分层，分离水相，有机相分成10份。分别配取20％磷酸二氢钾水溶液(PH：4.55)，乙酸及乙酸钠水溶液(PH：4.65、5.20、5.24、5.53、5.94、6.15)，氯化铵水溶液(PH：6)，乙酸水溶液(PH：4.26)。分别取相同体积的缓冲液洗涤有机相，洗涤方式及洗涤次数相同，将洗涤前后的有机相送HPLC检测。结果发现，用20％磷酸二氢钾水溶液(PH：4.55)洗涤除杂效果好，乙酸及乙酸钠水溶液PH值越低，洗涤除杂效果越好，且洗涤两次比洗涤一次除杂效果好。用氯化铵水溶液(PH：6)、乙酸水溶液(PH：4.26)洗涤除杂效果差。因磷酸二氢钾含磷，污染环境，不利于放大生产。乙酸及乙酸钠水溶液PH越低，收率越低。故我们选择用PH在5～6的乙酸及乙酸钠水溶液洗涤两次有机相。不同缓冲溶液洗涤除杂情况如下表2所示。
表2
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.制备卢帕他定的方法，其特征在于，所述的方法具体包括以下步骤：
S1：将化合物A在四氢呋喃中与硼氢化钠和三氟化硼***进行反应后萃取有机相；
S2：用缓冲液对S1所述的有机相进行洗涤除杂；所述的缓冲液为乙酸及乙酸钠水溶液，用所述的缓冲液调节PH为5-6，所述的洗涤次数为至少2次；
S3：用乙酸乙酯与正己烷混合溶液精制S2所得物；
所述的化合物A的结构式如式Ⅱ所示，所述的卢帕他定的结构式如式Ⅰ所示，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中所述的式Ⅱ化合物、硼氢化钠和三氟化硼***的摩尔比为1:4.5～7.5:6～10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中所述的萃取所用的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中任一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中所述的反应控制温度为20℃～50℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3中所述的乙酸乙酯与正己烷体积比为1:2～6。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S3后还包括S4析晶、过滤和干燥。
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