CN114644612B - 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物I特别是其异构体Ia的制备方法。本发明所提供制备方法无需进行萃取、洗涤干燥、浓缩等操作，后处理简单，有利于工业化生产且该制备方法收率高，所得产物仅有一个杂质，有利于后续质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到结构式为苯二氮杂
衍生物的制备。
背景技术
瑞马***是英国Paion公司研发的一种苯二氮杂类中枢神经抑制剂，主要应用于门诊操作性检查前给药；操作时追加给药；和阿片类药物联合应用作为静脉全麻药，用于诱导和维持；ICU镇静等。式I所示化合物为(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[1,4]二氮杂
-3-基)丙酸甲酯，是合成瑞马***的必要中间体，其合成质量好坏和合成效率直接影响着产品质量控制的难易程度和产品的生产成本。
目前，国内外对瑞马***中间体Ia的合成方法如下：
专利WO0069836A1中，以Fmoc-L-谷氨酸-5-甲酯IIIa为起始物料，经过酰化后与2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶反应制备IIa，中间体IIa在三乙胺和二氯甲烷混合液中40℃搅拌过夜，浓缩反应液后加入醋酸和1,2-二氯乙烷溶剂后40℃搅拌过夜，然后经过柱层析得到中间体Ia，其类似物收率为55％。该方法反应时间较长，过程中需要浓缩反应液，操作繁琐，使用I类溶剂，存在溶残不达标风险，并且收率不高。
专利CN108264499A中，以Fmoc-谷氨酸-5-甲酯IIIa为起始物料，与与2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶在缩合剂DCC的作用下制备IIa，中间体IIa加入吗啉和二氯甲烷的混合溶液中反应20h，然后萃取，浓缩，最后柱层析得到中间体Ia，收率48.2％。该方法反应时间长，第一步合成效率较低且异构体极易超标，第二步后处理需要萃取和浓缩，比较耗时，最后需要柱层析，方法不适用于工业化生产，收率不高。
鉴于中间体Ia制备方法的不足，同时也为了满足工业生产的需要，有必要对现有的制备方法进行改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备中间体Ia化合物的方法，主要是通过改变反应体系，后处理方式等途径来提高产物的质量和收率；该方法操作简便，不需要萃取、浓缩、柱层析等操作，反应时间短，能显著提高收率和质量、能满足工业化大生产。
本发明公开了一种中间体化合物I及其异构体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
1)化合物II或其异构体IIa与有机溶剂在***碱的条件下反应；
2)将反应液冷却后过滤；
3)将滤液倒入后处理溶剂中打浆抽滤后得到化合物I粗品，所述后处理溶剂选自水、无机盐水溶液、烷烃中的一种或两种混合溶液；
4)将粗品在有机混合溶液中打浆精制得化合物I，所述有机混合溶液为良溶剂与不良溶剂的混合液，所述良溶剂选自酯类或醇类，所述不良溶剂选自烷烃类或醚类。
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，后处理步骤2)为将反应液冷却至0℃～10℃，搅拌过滤。
优选地，后处理步骤3)中后处理溶剂为无机盐水溶液和烷烃混合溶液。
更优选地，所述无机盐水溶液体积至少为滤液5倍体积。
更优选地，所述无机盐水溶液体积为滤液7倍体积。
更优选地，所述无机盐水溶液为为氯化钠水溶液。
优选地，所述氯化钠水溶液浓度选择为5％～20％。
更优选地，所述氯化钠水溶液浓度为10％。
优选地，后处理步骤4)中所述良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲醇，所述不良溶剂选自正庚烷、石油醚或环己烷。
优选地，后处理步骤4)中所述良溶剂与不良溶剂的体积比为1:1-1:8。
更优选地，后处理步骤4)中所述良溶剂与不良溶剂的体积比为1:4。
优选地，后处理步骤4)中所述化合物II和良溶剂的质量比为1:1-1:5。
更优选地，后处理步骤4)中所述化合物II和良溶剂的质量比为1:2。
更优选地，后处理步骤4)中所述良溶剂为乙酸乙酯，不良溶剂为正庚烷。
优选地，后处理步骤4)中，所述有机混合溶液打浆温度为40～80℃。
更优选地，后处理步骤4)中，所述有机混合溶液打浆温度为50～60℃。
更优选地，后处理步骤4)中，所述有机混合溶液打浆温度为60℃。
优选地，本发明所述中间体化合物I为异构体Ia。
优选地，本发明公开了中间体化合物异构体Ia的制备方法，该方法为：
优选地，所述化合物II的制备方法为：
化合物III或其异构体IIIa在草酰氯作用下酰化，然后与2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶反应得到化合物II。
优选地，化合物IIa的制备方法为：
优选地，本发明公开了一种中间体化合物I尤其是其异构体Ia的的制备方法，所述制备方法为：
1)化合物II或其异构体IIa与有机溶剂在***碱的条件下反应；
2)将反应液冷却到0～10℃，搅拌过滤；
3)滤液倒入无机盐水溶液和烷烃混合溶液中打浆后抽滤得到化合物Ia粗品，其中无机盐水溶液选自氯化钠水溶液或氯化铵水溶液，烷烃选自正庚烷、石油醚或环己烷；
4)将粗品Ia在良溶剂与不良溶剂的混合液中打浆精制得Ia，其中良溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯，不良溶剂选自正庚烷、石油醚或环己烷，良溶剂与不良溶剂的体积比1:1-1:8。
优选地，本发明公开了一种中间体化合物I尤其是其异构体Ia的的制备方法，所述制备方法为：
1)化合物II或其异构体IIa与有机溶剂在***碱的条件下反应；
2)将反应液冷却到0～10℃，搅拌过滤；
3)滤液倒入10％氯化钠水溶液和正庚烷混合溶液中打浆后抽滤得到化合物Ia粗品，所述氯化钠水溶液与滤液体积比为7:1，正庚烷与滤液体积比为6：1
4)将化合物Ia粗品、乙酸乙酯混合，升温至回流，再加入正庚烷，加毕，升温至60℃打浆，降温析晶得到化合物Ia，其中所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:4。
与现有制备技术相比，本发明有益效果在于：
(1)制备过程中不需要进行萃取、洗涤干燥、浓缩等操作，后处理简单。
(2)该方法处理后的产物只有一个杂质，更加有利于后续的质量控制。
(3)制备方法收率高，能显著提高合成效率和降低生产成本。
(4)该方法更有利于工业化大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
制备例
向反应瓶中加入二氯甲烷(3800g)，加入Fmoc-L-谷氨酸-5-甲酯(570g)，快速搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺(10g)，缓慢加入草酰氯(230g)，反应完成后，冷却至0～10℃，加入2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(410g)，加毕，滴加N,N-二异丙基乙胺(190g)，控制温度不超过25℃。滴毕，搅拌1～2h，反应完成后，向反应液中加入饮用水，搅拌分液，收集有机相并浓缩至无明显液滴滴下，向油状残留物中加入甲醇，搅拌下回流打浆，得类白色固体即中间体IIa，收率：90.3％，纯度大于98％。
实施例1 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(14.2g)，开启搅拌，加入中间体IIa(7.5g)，降温至5～10℃，加入吗啉(3.7g)，加毕，控温至25～30℃反应2.5h。反应完成后，反应液冷却至2～6℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入10％氯化钠水溶液(138g)和正庚烷(81g)的混合溶剂中，在5～10℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(12.6g)，加入中间体Ia粗品，升温至回流，缓慢加入正庚烷(38.4g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，确证结构为即中间体Ia。收率89.5％，HPLC：98.91％。
MS m/z(ESI):404.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3):9.10(s,1H)；8.52(d,1H,J＝4.4)；7.98(d,1H,J＝8.0)；7.76-7.71(m,1H)；7.50(dd,1H,J＝2.0,8.4)；7.43(d,1H,J＝2.4)；7.30-7.28(m,1H)；6.95(d,1H,J＝8.8)；3.68-3.64(m,1H)；3.60(s,3H)；2.62-2.58(m,2H)；2.52-2.43(m,2H).
实施例2 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(15.6g)，开启搅拌，加入中间体IIa(8.3g)，降温至5～10℃，加入吗啉(4.1g)，加毕，控温至22～29℃反应2h。反应完成后，反应液冷却至0～5℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入10％氯化钠水溶液(152g)和正庚烷(90g)的混合溶剂中，在0～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(14g)，加入中间体Ia粗品，升温至回流，缓慢加入正庚烷(85g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即中间体Ia。收率89.9％，HPLC：97.11％。
实施例3 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(101g)，开启搅拌，加入中间体IIa(53.5g)，降温至5～10℃，加入吗啉(26.7g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至2～8℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入20％氯化钠水溶液(942g)和正庚烷(138g)的混合溶剂中，在5～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(90g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(275g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率81.4％，HPLC：98.01％。
实施例4 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(209g)，开启搅拌，加入中间体IIa(110g)，降温至5～10℃，加入吗啉(55g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至5～10℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入5％氯化钠水溶液(140g)和正庚烷(81)的混合溶剂中，在0～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(186g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(565g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～25℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率79.0％，HPLC>98.64％。
实施例5 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(28.3g)，开启搅拌，加入中间体IIa(15g)，降温至5～10℃，加入吗啉(7.5g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至2～7℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒10％NH4Cl水溶液(264g)和正庚烷(155g)的混合溶剂中，在10～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(26g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(77g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率83.1％，HPLC：98.71％。
实施例6 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(22.7g)，开启搅拌，加入中间体IIa(12g)，降温至5～10℃，加入吗啉(5.9g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至0～10℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入10％氯化钠水溶液(212g)和环己烷(142g)的混合溶剂中，在0～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(20g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入环己烷(70g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率85.5％，HPLC：98.80％。
实施例7 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.9g)，开启搅拌，加入中间体IIa(1g)，降温至5～10℃，加入吗啉(0.5g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至3～9℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒10％氯化钠水溶液(7.7g)和石油醚(4.3g)的混合溶剂中，在8～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸异丙酯(1.6g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入石油醚(5g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至25～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率88.6％，HPLC：98.37％。
实施例8 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(23g)，开启搅拌，加入中间体IIa(12g)，降温至5～10℃，加入吗啉(6g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至5～10℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入10％氯化钠水溶液(213g)和环己烷(125g)的混合溶剂中，在5～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入甲醇(12g)，加入中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(63g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～25℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率70.6％，HPLC：99.23％。
实施例9 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(14.2g)，开启搅拌，加入中间体IIa(7.5g)，降温至5～10℃，加入吗啉(3.7g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至0～7℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒入饮用水(140g)中，在10～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(13g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(37g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至25～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率61％，HPLC：93.21％。
实施例10 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(14.2g)，开启搅拌，加入中间体IIa(7.5g)，降温至5～10℃，加入吗啉(3.7g)，加毕，控温至20～30℃反应3h。反应完成后，反应液冷却至3～7℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒冰水(140g)和正庚烷(82g)混合溶液中，在0～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(13g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(37g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率66％，HPLC：98.37％。
实施例11 瑞马***中间体Ia的制备方法
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(18.5g)，开启搅拌，加入中间体IIa(9.8g)，降温至5～10℃，加入吗啉(4.8g)，加毕，控温至20～30℃反应2.5h。反应完成后，反应液冷却至6～10℃，搅拌20min，抽滤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液。将该滤液倒冰水(182g)中，在0～5℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(17g)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(49g)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20～30℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，核磁、质谱数据同实施例1，即得中间体Ia。收率65％，HPLC：91.11％。
实施例12 瑞马***中间体Ia的制备方法
向玻璃反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(190g)，开启搅拌，加入中间体IIa(100g)，降温至5～10℃，加入吗啉(50g)，加毕，控温至20～30℃反应2～3h。反应完成后，反应液冷却至0～10℃，搅拌20min，抽滤，滤液倒入10％氯化钠水溶液中，在5～15℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。将该粗品在85℃下溶于125ml异丙醇中，冷却后过滤分离，干燥得到中间体Ia(收率65.1％，HPLC：95％，含多个大于0.10％杂质)。
实施例13 瑞马***中间体Ia的工业化制备
向100L玻璃反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(14.21kg)，开启搅拌，转速120r/min，加入中间体IIa(7.48kg)，降温至10±5℃，加入吗啉(3.74kg)，加毕，控温至25±5℃反应2h。TLC监控反应完成后，反应液冷却至5±5℃，搅拌25min，抽滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(2.39kg)洗涤得到Ia的N,N-二甲基甲酰胺滤液，将该滤液倒入装有10％氯化钠水溶液(122.7kg)和正庚烷(19.75kg)的釜中，在10±5℃搅拌1h。离心得中间体Ia粗品。
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(12.64kg)，中间体Ia粗品，升温至回流，然后加入正庚烷(38.41kg)，加毕，升温至60℃后搅拌1h，然后将体系降至20±5℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼干燥，得类白色粉末，即得中间体Ia。收率89.3％，HPLC：97.28％。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (14)
1.一种中间体化合物I的异构体Ia的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
1)化合物II的异构体IIa与有机溶剂在吗啉条件下反应；
2)将反应液冷却后过滤；
3)将滤液倒入后处理溶剂中打浆抽滤后得到化合物Ia粗品；
4)将化合物Ia粗品、乙酸乙酯混合，升温至回流，再加入正庚烷，加毕，打浆，降温析晶得到化合物Ia；
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
所述后处理溶剂为氯化钠水溶液和正庚烷混合溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IIa的制备方法为：
化合物III异构体IIIa在草酰氯作用下酰化，然后与2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶反应得到化合物IIa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述氯化钠水溶液体积至少为滤液5倍体积。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氯化钠水溶液体积为滤液7倍体积。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述氯化钠水溶液浓度为5％～20％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氯化钠水溶液浓度为10％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:1-1:8。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述化合物IIa和乙酸乙酯的质量比为1:1-1:5。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IIa和乙酸乙酯的质量比为1:2。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述打浆温度为40～80℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述打浆温度为50～60℃。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述打浆温度为60℃。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
1)化合物II异构体IIa与N,N-二甲基甲酰胺在吗啉的条件下反应；
2)将反应液冷却到0～10℃，搅拌过滤；
3)滤液倒入10％氯化钠水溶液和正庚烷混合溶液中打浆后抽滤得到化合物Ia粗品，所述氯化钠水溶液与滤液体积比为7:1，正庚烷与滤液体积比为6：1；
4)将化合物Ia粗品、乙酸乙酯混合，升温至回流，再加入正庚烷，加毕，再60℃打浆，降温析晶得到化合物Ia，其中所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:4。
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