KR20100118747A - 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 - Google Patents

사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시켜 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 1); 이를 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 Pd/C 촉매 하에서 수소화반응시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 2); 이를 탄산칼륨의 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 3); 이를 디메틸아민과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 석출시키고 트리페닐포스핀옥사이드는 제거하는 단계(단계 4); 및 이를 추출용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 사포그릴레이트 염산염(1)을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법은 제조시 단계 사이에 정제과정을 거치지 않아 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 경제적이고, 공업적으로 온화한 반응조건을 이용하여 안전하게 고순도, 고수율로 대량생산을 할 수 있다.
사포그릴레이트, 사포그릴레이트 염산염, 공업적 대량생산

Description

사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법{Improved preparation method of sarpogrelate hydrochloride}
본 발명은 경제적이며 공업적 대량생산에 적용될 수 있는 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
사포그릴레이트 염산염은 하기 화학식 1로 표시되며, 구체적인 화합물 명칭은 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염이다. 상기 사포그릴레이트 염산염은 혈소판 및 혈관평활근의 5-HT2 수용체에 특이적으로 길항하여 항혈소판 작용 및 수축억제 작용을 나타내므로 항혈액 응고제로 사용된다.
Figure 112009026059960-PAT00001
이하에는 종래 사포그릴레이트 염산염의 제조방법을 설명한다.
문헌 J. Med. Chem. (1990, 33, 1818-1823) 및 미쯔비시 케미칼 인더스트리즈의 미국특허 제4,599,419호에는 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시켜 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)을 Pd/C 촉매 하에서 수소화반응시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)을 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)를 제조하는 단계(단계 c);
상기 단계 c에서 제조된 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)를 디메틸아민과 반응시켜 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6)을 제조하는 단계(단계 d); 및
상기 단계 d에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹 시}프로판-2-올(6)을 숙신산 무수물과 반응시켜 사포그릴레이트(1)를 제조하는 단계(단계 e)로 이루어지는 사포그릴레이트의 제조방법이 개시되어 있다.
Figure 112009026059960-PAT00002
이때, 단계 a에서 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시킬 때에 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 올레핀 화합물(3)의 형성 및 동일 당량의 트리페닐포스핀옥사이드(9)가 생성된다.
Figure 112009026059960-PAT00003
따라서, 종래 방법에서는 상기 Wittig 반응에서 생성되는 부산물인 트리페닐포스핀옥사이드를 제거하기 위한 정제공정(예를 들면, 실리카겔 컬럼 이용)을 추가로 실시하는 바, 비용이 상승하여 경제적이고 공업적인 대량 생산에 적용하는데 어려움이 있다.
또한, 단계 c에서 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)을 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)를 제조할 때, 폭발성이 있는 소듐 하이드라이드와 같은 메탈 하이드라이드 또는 메탈 알콕시 드가 사용되어 안전상에 위험이 있어 공업적인 대량 생산에 적용하는데 어려움이 있다.
대한민국 특허공개 제2008-0097708호는 중간체인 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6)의 염산염을 이용하여 전처리 과정 없이 사포그릴레이트(1) 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6)의 염산염을 제조하는 방법은 미국특허 제4,599,419호에 개시된 방법을 이용하는 바, 상술한 정제공정의 추가, 안전 위험 등의 문제점이 여전히 남아있다.
따라서, 본 발명의 목적은 제조시 단계 사이에 정제과정을 거치지 않아 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 경제적이고 실온과 대기압의 온화한 조건을 이용하여 안전하게 고순도, 고수율로 대량생산을 할 수 있는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시켜 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 Pd/C 촉매 하에서 수소화반응시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 탄산칼륨의 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에 폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 디메틸아민과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 석출시키고 트리페닐포스핀옥사이드는 제거하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 추출용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 사포그릴레이트 염산염(1)을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 제조시 단계 사이에 정제과정을 거치지 않아 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 경제적이고, 공업적으로 온화한 반응조건을 이용하여 안전하게 고순도, 고수율로 대량생산을 할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이,
3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시켜 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 Pd/C 촉매 하에서 수소화반응시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 탄산칼륨의 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 디메틸아민과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 석출시키고 트리페닐포스핀옥사이드는 제거하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 추출용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 사포그릴레이트 염산염(1)을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112009026059960-PAT00004
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 1은 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시켜 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서 출발물질인 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2) 또는 반응물질인 살리실알데히드(7)는 공지에 의한 방법으로 합성하여 사용하거나, 시판중인 것을 사용할 수 있다
상기 단계에서 반응용매는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있고, 반응용매의 환류온도 범위에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응 종료 후, 생성물은 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)와 트리페닐포스핀옥 사이드(9)의 혼합물로 존재하며, 부산물로 생성되는 트리페닐포스핀옥사이드(9)는 컬럼정제하는 과정 없이 다음 반응에 사용된다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 Pd/C 촉매 하에서 수소화반응시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서 수소화반응은 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 수소화반응시 수소압은 3~6 bar인 것이 바람직하다.
상기 단계 2의 반응은 20~50 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응 종료 후, 생성물은 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물로 존재하며, 이는 컬럼정제하는 과정 없이 다음 반응에 사용된다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 탄산칼륨의 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서 무기염기로 사용되는 탄산칼륨은 알갱이(granule) 형태보다는 고운 분말(powder)형태가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 325 메쉬 이하의 것이 사 용된다. 만일 탄산칼륨의 크기가 325 메쉬를 초과하는 경우에는 미반응이 남게되고 부산물이 다량 생성되어 수율이 떨어지는 문제가 있다.
상기 단계에서 반응용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 사용할 수 있다.
상기 단계의 반응은 50~100 , 바람직하게는 70~80 ℃에서 1~3시간 동안 수행된다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 디메틸아민과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6) 염산염을 석출시키고 트리페닐포스핀옥사이드는 제거하는 단계이다.
구체적으로 상기 단계 3에서 제조된 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 디메틸아민과 반응시켜 얻은 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 유기용매로 추출한다.
이때 사용되는 유기용매로는 에틸아세테이트, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있다.
추출한 유기층을 염산가스 또는 진한염산을 가하여 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6)을 염산염의 형태로 석출시켜 분리하고 트리페닐포스핀옥사이드는 여액으로 제거한다.
이후, 남아있는 트리페닐포스핀옥사이드를 완전히 제거하고 생성물의 순도를 향상시키기 위하여 생성된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6)의 염산염을 메탄올, 에틸아세테이트, 아세톤 또는 이의 혼합용액으로부터 교반하거나 재결정하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있다.
상기 출발물질부터 단계 4까지의 수율은 보통 77% 이상이고, 순도는 99% 이상이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6) 염산염을 추출용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 사포그릴레이트(1) 염산염을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서는 상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올(6) 염산염에 유리염기로서 수산화나트륨 수용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 탈수 공정만을 수행한 후 별도의 농축과정 및 반응용매의 첨가 없이 추출용매에서 숙신산 무수물과 반응시켜 화학식(1)의 사포그릴레이트를 제조한다. 이때, 반응은 추출용매의 환류온도 범위에서 수행되는 것이 바람직하다.
이후 별도의 농축이나 여과 과정 없이 반응용액에 염산가스 또는 진한염산을 가하여 사포그릴레이트 염산염을 얻을 수 있다.
상기 단계에서 수율은 보통 89% 이상이며, 순도는 99% 이상이다.
본 발명에 따른 제조방법은 제조시 단계 사이에 정제과정을 거치지 않아 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 경제적이고, 공업적으로 온화한 반응조건을 이용하여 안전하게 고순도, 고수율로 대량생산을 할 수 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 사포그릴레이트 염산염의 제조
단계 1: 2-히드록시-3- 메톡시스틸벤의 제조
3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 200.0 g과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 76.4 g을 아세토니트릴 800 ml에 넣고, 살리실알데히드 56.6 g을 가한 다음, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종료된 후, 상온으로 냉각시키고 아세토니트릴을 감압증류하여 제거한 후, 잔사에 에틸아세테이트 1000 ml와 1N 염산용액 1000 ml를 가하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 용매를 감압증류하여 목적화합물인 2-히드록시-3-메톡시스틸벤과 트리페닐포스핀옥사이드의 혼합물 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사는 트리페닐포스핀옥사이드를 제거하기 위한 실리카켈 컬럼 정제 과정 없이 혼합물의 형태로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.58(s,0.9H), 3.85(s,2.1H), 5.03(s,0.3H), 5.12(s,0.7H), 6.59-7.52(m,10H)
TLC [실리카상;헥산/에틸아세테이트=4/1(v/v)] r.f. 0.41, 0.47
단계 2: 2-[2-(3- 메톡시페닐 )에틸]페놀의 제조
상기 단계 1에서 얻은 2-히드록시-3-메톡시스틸벤과 트리페닐포스핀옥사이드의 혼합물 잔사에 메탄올 600 ml와 5% Pd/C 10 g을 넣고 30 에서 5 bar의 수소압으로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 여과하여 불용성 고체를 제거하고 여과액은 감압증류하여 목적화합물인 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀과 트리페닐포스핀옥사이드의 혼합물 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사는 더 이상의 정제과정 없이 혼합물의 형태로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.91(s,4H), 3.77(s,3H), 4.60(s,1H), 6.74-7.25(m,8H)
TLC [실리카상;헥산/에틸아세테이트=4/1(v/v)] r.f. 0.53
단계 3: 1-{2-[2-(3- 메톡시페닐 )에틸] 페녹시 }프로판-2,3- 에폭시드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀과 트리페닐포스핀옥사 이드의 혼합물 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 500 ml를 넣고, 탄산칼륨 분말 132.0 g과 에피클로로히드린 220.8 g을 가하고 70~80 ℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상온으로 냉각시킨 다음 에틸아세테이트 1000 ml와 물 1000 ml를 가하였다. 유기층을 분리한 후 물 1000 ml를 가하고 6N 염산 용액을 이용하여 pH 6으로 조정하였다. 유기층을 분리하고 감압증류하여 목적화합물인 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드와 트리페닐포스핀옥사이드의 혼합물 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사는 더 이상의 정제과정없이 없이 혼합물의 형태로 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.78-2.80(m,2H), 2.83-2.96(m,4H), 3.37(m,1H), 3.78(s,3H), 3.99(dd,1H), 4.2(dd,1H), 6.73-7.27(m,8H)
TLC [실리카상;헥산/에틸아세테이트=4/1(v/v)] r.f. 0.55
단계 4: 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3- 메톡시페닐 )에틸] 페녹시 }프로판-2-올 염산염의 제조
상기 단계 3에서 얻은 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드와 트리페닐포스핀옥사이드의 혼합물 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 400 ml를 넣고, 50% 디메틸아민 용액 400 ml를 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸아세테이트 1000 ml와 물 1000 ml를 가하였다. 유기층을 분리 한 후 물 1000 ml를 가하고 진한염산을 이용하여 pH 8로 조정하였다. 유기층을 분리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 활성탄으로 탈색하여 여과하였다. 여과액에 에틸아세테이트 1000 ml를 추가적으로 가하고 10 ℃로 냉각시킨 후 염산가스 17 g을 첨가하였다. 결정이 석출되면 상온으로 가온하여 2시간 더 교반시킨 후 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색의 목적화합물 134.5 g(순도: 99.31%, 수율: 3-메톡시벤질트리페닐포늄 클로라이드로부터 77%)을 얻었다.
상기 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염 134 g에 에틸아세테이트 670 ml 및 메탄올 67 ml를 혼합하고, 그 혼합물을 가온 용해한 후 상온으로 냉각하여 1시간 교반하였다. 실내온도를 5~10 ℃까지 냉각하여 1시간 더 교반시킨 후 여과하고 40 ℃에서 건조하여 백색의 목적화합물 120.8g을 얻었다(순도: 99.78%, 수율: 90%).
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.82-2.92(m,4H), 2.94(s,6H), 3.29-3.33(m,2H), 3.73(s,3H), 3.99(m,2H), 4.33(m,1H), 6.70-6.77(m,3H), 6.85-6.93(m,2H), 7.09-7.18(m,3H)
TLC [실리카상;클로로포름/메탄올/암모니아수=8.5/1/0.5(v/v/v)] r.f. 0.61
단계 5: 사포그릴레이트 염산염의 제조
상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염 120 g을 물 600 ml에 넣어 용해시키고 수산화나트륨 13.8g을 가하여 10분간 교반하였다. 혼합액에 에틸아세테이트 600 ml를 가하여 추출하고 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액에 숙신산 무수물 42.7 g을 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트 600 ml를 더 가하고 10 까지 냉각시킨 후 염산가스 12 g을 첨가하였다. 결정이 석출되면 상온으로 가온하여 1시간 더 교반시킨 후 여과하고 아세톤으로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색의 목적화합물 149.8 g을 얻었다(순도: 99.43%, 수율: 98%).
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.55-2.92(m,8H), 2.98(s,6H), 3.54(d,1H), 3.70(d,1H), 3.74(s,3H), 4.16(m,2H), 5.66(m,1H), 6.72-6.77(m,3H), 6.86-6.92(m,2H), 7.09-7.18(m,3H)
TLC [실리카상;클로로포름/메탄올/암모니아수=8.5/1/0.5(v/v/v)] r.f. 0.06
< 실시예 2> 사포그릴레이트 염산염의 제조 2
단계 1~4
상기 실시예 1의 단계 1~4와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 5
상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염 100 g을 물 500 ml에 넣어 용해시키고 수산화나트륨 11.5 g을 가하여 10분간 교반하였다. 혼합액에 에틸아세테이트 500 ml를 가하여 추출하고 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압증류하고 농축액에 아세톤 500 ml와 숙신산 무수물 32.8 g을 가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 완료되면 상온으로 냉각시키고 진한염산 25 ml를 메탄올 25 ml에 희석하여 적가하였다. 상온에서 1시간 교반시킨 후 여과하고 아세톤으로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여 백색의 목적화합물 113.2 g을 얻었다(순도: 99.85%, 수율: 89%).
1H-NMR (CD3OD) δ : 2.55-2.92(m,8H), 2.98(s,6H), 3.54(d,1H), 3.70(d,1H), 3.74(s,3H), 4.16(m,2H), 5.66(m,1H), 6.72-6.77(m,3H), 6.86-6.92(m,2H), 7.09-7.18(m,3H)
TLC [실리카상;클로로포름/메탄올/암모니아수=8.5/1/0.5(v/v/v)] r.f. 0.06

Claims (11)

  1. 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이,
    3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(2)와 살리실알데히드(7)를 Wittig 반응시켜 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 트리페닐포스핀옥사이드(9)와 2-히드록시-3-메톡시스틸벤(3)의 혼합물을 Pd/C 촉매 하에서 수소화반응시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀(4)과 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 탄산칼륨의 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시켜 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2,3-에폭시드(5)와 트리페닐포스핀옥사이드(9)의 혼합물을 디메틸아민과 반응시킨 후 염산가스 또는 진한염산을 가하여 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 석출시키고 트리페닐포스핀옥사이드는 제거하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염(6)을 추출용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시킨 후 염산가 스 또는 진한염산을 가하여 사포그릴레이트 염산염(1)을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009026059960-PAT00005
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응용매는 메탄올, 물, 테트라히드로퓨란 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 수소화반응시 수소압은 3~6 bar인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 20~50 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 탄산칼륨은 325 메쉬 이하의 분말형태인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 반응은 50~100 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 1~단계 3에서 생성된 생성물은 정제과정 없이 혼합물의 형태로 다음 반응에 사용되는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 4의 트리페닐포스핀옥사이드는 1-디메틸아미노-3-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시}프로판-2-올 염산염이 석출된 후 여액으로 제거되는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 5의 추출용매는 에틸아세테이트 또는 디에틸에테르인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 5의 반응은 추출용매의 환류온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2015008973A1 (ko) * 2013-07-18 2015-01-22 주식회사 대희화학 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법
KR20160000993A (ko) * 2014-06-25 2016-01-06 주식회사 대희화학 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물
KR20200099018A (ko) * 2019-02-13 2020-08-21 한국바이오켐제약 주식회사 사포그릴레이트염산염의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제

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