CN114920669A - 一种n-甲基-n-苄氧羰基-l-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑甲基‑N‑苄氧羰基‑L‑天门冬氨酸(4‑叔丁酯)二环己胺盐的合成方法。主要解决现有合成方法中产品消旋以及容易引起氢爆的技术问题。本发明经四步合成,第一步,碳酸铯加入到原料A的N,N‑二甲基甲酰胺溶液中,然后加入碘甲烷,得到化合物1;第二步,化合物1经氢氧化锂水解得到化合物2;第三步,化合物2溶于乙酸乙酯,加入(1R,2S)‑2‑氨基‑1,2‑二苯基乙醇成盐,测得ee大于99.0%,再酸化得到纯品化合物3;第四步,化合物3与二环己胺成盐得到最终产物化合物4。
Description
技术领域
本发明涉及到N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐(CAS:200341-08-8)的合成方法。
背景技术
N-甲基氨基酸是多肽药物的重要原料,具有抗病毒,抗菌,抗肿瘤等生物学活性,广泛存在于天然肽中,在多肽生物制药中具有重要应用。N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸 (4-叔丁酯)作为一种非常重要的天然氨基酸衍生物,是合成多肽药物重要手性中间体。
迄今为止关于其合成方法比较少。文献Suzuki(the Journal of Antibiotics2001,Vol. 54 No.1)的合成路线报道以Cbz-L-天门冬氨酸 (4-叔丁酯)为原料,在NaH条件下,与碘甲烷反应得到N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸 (4-叔丁酯)。该合成路线反应使用到NaH,反应中产生氢气极易危险,不利于工业化生产放大。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法,主要解决现有合成方法中产品消旋以及容易引起氢爆的技术问题,并采用简单,易得的原料和通过化学拆分的方法获得高手性纯度的产物。
本发明的技术方案为:一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法,其特征是包括以下步骤:第一步,原料A溶于N,N-二甲基甲酰胺,加入碳酸铯,然后搅拌加入碘甲烷,得到化合物1;第二步,化合物1与氢氧化锂反应,水解得到化合物2;第三步,化合物2溶于乙酸乙酯,加入(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇成盐,测得ee大于99.0%,再酸化得到纯品化合物3;第四步,化合物3与二环己胺成盐得到化合物4。
合成线路如下:
上述反应中,步骤1反应温度为15-35℃,优选反应温度为25℃,反应时间20 h;步骤2反应温度为-10-15℃,优选反应温度为0℃;步骤3反应液用1N盐酸酸化;步骤4反应温度为20-40℃,优选反应温度为30℃。
本发明的优点是:所用试剂便宜,反应条件简单,合成方法对环境友好;研究中发现氨基上甲基时所得的中间体部分消旋,通过产品与手性胺成盐进行拆分,得到光学纯的手性产品,达到ee>99.0%。
附图说明
图1为本发明化合物1氢谱图。
图2为本发明产物氢谱图。
图3为本发明产物的消旋体的手性谱图。
图4为本发明产物手性谱图。
具体实施方式
实施例1:
步骤1:
向5 L三口烧瓶中依次加入原料A(500.0 g, 1.21 mol)和DMF(2.5 L),搅拌溶清,加入碳酸铯(985.6 g, 3.03 mol),然后冰水冷却至20 ℃以下,滴加碘甲烷(905.5 g,6.05 mol),滴加完25℃搅拌反应20 h。加入冰水,EA萃取2次,合并有机相,饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,旋干,得到黄色油状物化合物 1(480 g, 1.12 mol, ee:91%,收率:92.7%),直接用于下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.35-7.22 (m, 10H), 5.20-4.82 (m, 5H),3.01 (m,1H), 2.95 (m,3H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。氢谱见图1。
步骤2:
化合物 1(480 g, 1.12 mol)溶于THF(3 L)和水(1 L),冰水冷却至0℃,滴加入氢氧化锂 (62.7 g 2.24 mol) 水溶液(0.5 L),维持0℃搅拌反应0.5 h,点板分析无原料。1N盐酸酸化至pH等于2,乙酸乙酯萃取(2 L x 2),合并有几相,饱和盐水(2 L )洗涤3次,干燥,旋干,柱层析(PE/EA=1:1)得到无色油状物化合物 2(280 g, 0.83 mol, 收率:74.2%)。
步骤3:
化合物 2(280 g, 0.83 mol)溶于乙酸乙酯 (1.5 L)中,加入(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(168.3 g, 0.79 mol),搅拌5小时。过滤,固体用EA(1 L)加热回流,冷却过滤。所得白色固体溶于DCM(1 L),小心滴加1N盐酸酸化至pH等于2,分液,水相DCM(1 L)提取一次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到无色油状物化合物3(218.0 g, 0.65 mol, 收率:77.8 %,ee:99.4%)。
步骤4:
化合物 3 (200.0 g, 0.59 mol) 溶于异丙醚(3 L)中,升温到30℃,滴加二环己胺(106.8 g, 0.59 mol),搅拌2 小时,过滤得到白色固体化合物4(282 g, 0.54 mol, 收率:91.5 %,ee:99.4%)。
产物氢谱见图2,手性图谱见图4,产物的消旋体的手性谱图见图3。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): δ 9.10 (br,1H), 7.35-7.33 (m, 5H),5.04 (m, 2H), 4.66-4.57 (m,1H), 2.95 (m,1H), 2.80 (m,1H), 2.73 (d, J=8.0 Hz,1H), 2.38 (m, 1H),1.95(m,4H),1.70(m,4H), 1.59(m,1H),1.32 (s,9H),1.30-1.20 (m,8H),1.09(m,2H)。
实施例2,步骤1反应温度为15 ℃;步骤2反应温度为-10 ℃;步骤4反应温度为20℃,其余同实施例1。
实施例3,步骤1反应温度为35℃;步骤2反应温度为15℃;步骤4反应温度为40 ℃,其余同实施例1。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法,其特征是:第一步反应温度为15-35℃,反应时间20 h。
3.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法,其特征是:第二步反应温度为-10-15℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法,其特征是:第三步所述酸化是反应液用1N盐酸酸化。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸(4-叔丁酯)二环己胺盐的合成方法,其特征是:第四步成盐温度为20-40℃。
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PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20220819 |