CN114989045B - 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成新冠治疗药物Nirmatrelvir关键中间产物I和II及其制备方法、以及利用中间产物II合成奈玛特韦的方法。本发明通过将羧酸转化成活性酸酐，从而得到新冠治疗药物Nirmatrelvir关键合成中间产物I和II，从而方便地制备新冠治疗药物Nirmatrelvir。该方法可以减少合成过程中副产物的生成、降低产物消旋风险，同时具有条件温和、产率较高和纯度高、综合成本低和易于商业化生产等优点。其中，Nirmatrelvir关键中间产物I和II结构分别如下所示：

Description

合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法
技术领域
本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及新冠治疗药物奈玛特韦的两种关键中间产物及制备方法以及合成奈玛特韦的方法。
背景技术
美国辉瑞公司(Pfize)开发的帕罗韦德(Paxlovid)是治疗新冠病毒的特效药，帕罗韦德由奈玛特韦(Nirmatrelvir)和利托那韦片(Ritonavir)两部分组成，前者抑制一种SARS-CoV-2蛋白以阻止病毒复制，后者减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在体内保持较高浓度的时间。奈玛特韦分子式为C23H32F3N5O4，结构式如下所示：
原研公司辉瑞制药在《Science》(2021Dec 24；374(6575):1586-1593)报道了奈玛特韦的合成路线和方法，产物Nirmatrelvir总收率为50.11％，合成路线如下所示：
如下所示，申请人在重复《Science》报道的合成路线过程中，发现以该合成路线进行奈玛特韦的合成过程中，产物收率极低，且有大量副产物生成以及存在不同程度的消旋风险。
考虑到奈玛特韦在新冠病毒治疗中的巨大用途，因此开发一种路线简洁、工艺简单可靠、综合成本低且适合工业化生产的Nirmatrelvir的合成路线在目前显得尤为重要。
发明内容
基于此，本发明的目的在于解决现有技术的不足，设计出Nirmatrelvir的合成路线中的关键中间产物I和II，并应用于Nirmatrelvir的合成。
为了实现上述目的，本发明设计一种用于合成Nirmatrelvir的中间产物I，所述中间产物I的结构式如下式所示：
本发明还提供一种上述用于合成新冠治疗药物Nirmatrelvir的中间产物I的制备方法，所述中间产物I的制备路线如下：
其中，化合物1与氯甲酸异丁酯以及N-甲基吗啉的摩尔比可以为1:(1～2):(1～3)，优选为1:1.2:2；反应温度可以为-5至50℃，优选为0-5℃。
本发明还提供一种用于合成新冠治疗药物Nirmatrelvir的中间产物II的制备方法，所述中间产物II由上述的中间产物I合成，制备路线如下：
其中，化合物6与氯甲酸异丁酯以及N-甲基吗啉的摩尔比可以为1:(1～2):(1～3)，优选为1:1.2:2；反应温度可以为-5至50℃，优选为0-5℃。
本发明还提供一种由上述制备方法直接制得的中间产物II，所述中间产物II的分子结构如下：
本发明还提供一种应用上述中间产物II合成新冠治疗药物Nirmatrelvir的方法，合成具体方法如下：
本发明的有益效果为：
与现有技术相比，本发明通过将羧酸转化成活性酸酐，从而得到新冠治疗药物Nirmatrelvir关键合成中间产物I和II，从而方便地制备新冠治疗药物Nirmatrelvir。该方法可以减少合成过程中副产物的生成、降低产物消旋风险，同时具有条件温和、产率较高和纯度高、综合成本低和易于商业化生产等的优点。
附图说明
图1为中间产物I的LCMS检测谱图。
图2为中间产物II的LCMS检测谱图。
图3为化合物8的1HNMR检测谱图。
图4为Nirmatrelvir的1HNMR检测谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下各实施例，仅用于说明本发明，但并非用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS或NMR)进行监测，一般以反应底物消失时为反应终点。
下列实施例中，对制备化合物检测鉴定的液相条件为：岛津LCMS2020，G1322A脱气机，G1312二元高压泵，G1329A自动进样器，G1316A柱温箱，G4212B二极管阵列检测器。色谱柱为XbridgeC18(50mm×4.6mm，5.0μm)，以去离子水为流动相A，以含0.1％的三氟乙酸的乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 95 5
1.50 95 5
3.00 5 95
3.50 5 95
4 95 5
5 95 5
流速为1.5mL/min，柱温为40℃，检测波长为220nm。
本发明设计的Nirmatrelvir总体合成路线如下所示：
步骤一，反应路线如下所示：
实验操作：将化合物1(1.00g,4.32mmol)和N-甲基吗啉(874.64mg，8.65mmol)溶解于30mL四氢呋喃(THF)中，搅拌并降温至0℃，然后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(708.60mg，5.19mmol)，控制反应体系温度为0-5℃。滴加完毕，室温搅拌1小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。由于活性酸酐I性质活泼不易分离，反应结束后，反应液直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：350.15[M+H2O+H]+；出峰时间：3.483min。
步骤二，反应路线如下所示：
实验操作：将反应底物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(888.54mg，4.32mmol)溶于10mL四氢呋喃中，缓慢将此反应液加入步骤一的反应体系中，室温搅拌1小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。反应结束后，将反应液旋干，通过柱层析(PE:EA＝10:1)纯化可得无色油状化合物3(1.40g，收率93.31％)。ESI-MS(m/z)：383.25；出峰时间：3.458min。
步骤三，反应路线如下所示：
实验操作：0℃下，将TMSCl(1.14g，10.46mmol)加入20mL无水甲醇(MeOH)溶液中，加毕，室温搅拌反应1小时。随后将反应底物3(1.40g，3.66mmol)加入反应体系中，室温搅拌反应1小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。反应结束后，将反应液旋干可得白色固体化合物4(1.1g，收率98.92％)。ESI-MS(m/z)：283.30；出峰时间：2.250min。
步骤四，反应路线如下所示：
实验步骤：将反应底物4(1.1g，3.61mmol)和二氯甲烷(20mL)加入反应瓶中。在0℃下，将三乙胺(501.69mg,4.96mmol)和三氟乙酸酐(909.85mg,4.33mmol)缓慢加到反应底物4的溶液中。加毕，室温搅拌反应2h。通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。反应结束后，将反应液旋干，通过柱层析(PE:EA＝10:1)纯化可得白色固体化合物5(1.17g，收率90％)。ESI-MS(m/z)：379.15；出峰时间：3.346min。
步骤五，反应路线如下所示：
实验步骤：室温下，将化合物5(800.00mg，2.11mmol)溶于10mL甲醇和水混合体系中(甲醇：水＝10:1)，随后加入溴化锂(367.22mg，4.23mmol)以及三乙胺(641.82mg，6.34mmol)，室温搅拌反应16小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。反应结束后，用盐酸中和反应液pH到pH为4-5，采用乙酸乙酯(20mL*3次)萃取得到有机层，旋转蒸发除溶剂(旋干)，得到白色固体化合物6(710.00mg，收率92.17％)。ESI-MS(m/z)：365.15；出峰时间：3.246min。
步骤六，反应路线如下所示：
实验操作：将化合物6(700.00mg，1.92mmol)和N-甲基吗啉(388.64mg，3.84mmol)溶于10mL四氢呋喃(THF)中，搅拌并降温至0℃，然后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(314.87mg，2.31mmol)，控制反应体系温度为0-5℃。滴加完毕，室温搅拌1小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。由于活性酸酐性质活泼不易分离，反应结束后，反应液直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：497.20[M+CH3OH+H]+；出峰时间：3.607min。
步骤七，反应路线如下所示：
实验操作：将反应底物(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(398.70mg，1.91mmol)溶于5mL四氢呋喃中，缓慢将此反应液加入步骤六的反应体系中，室温搅拌1小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。反应结束后，加水，采用乙酸乙酯(20mL*3次)萃取得到有机层，旋转蒸发除有机溶剂(旋干)。通过柱层析(EtOAc:MeOH＝10:1)纯化可得白色固体化合物8(890.00mg，收率89.51％，乙酸乙酯溶剂合物)。ESI-MS(m/z)：518.20；出峰时间：2.977min。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),4.46–4.40(m,1H),4.32(d,J＝8.7Hz,1H),3.90(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.68(d,J＝10.5Hz,1H),3.14(t,J＝8.9Hz,1H),3.04(dd,J＝16.4,9.1Hz,1H),2.45–2.39(m,1H),2.14(dd,J＝16.9,10.7Hz,1H),1.98–1.90(m,1H),1.69–1.61(m,1H),1.54–1.48(m,2H),1.39(d,J＝7.7Hz,1H),1.29(d,J＝15.8Hz,1H),1.05–0.98(m,12H),0.85(s,3H).
步骤八，反应路线如下所示：
实验操作：将反应底物8(800.00mg,1.55mmol)以及吡啶(244.54mg，3.09mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，随后将反应体系降温至0℃，三氟乙酸酐(缩写TFAA，162.33mg，772.88μmol)缓慢加入反应体系中，维持反应体系温度0-5℃，搅拌1小时，通过岛津液质联用(LCMS)监控反应进度。反应结束后，将反应液旋干，通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化可得白色固体化合物Nirmatrelvir(700.00mg，收率90.66％)。ESI-MS(m/z)：500.25；出峰时间：3.145min。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.43(d,J＝8.5Hz,1H),9.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),4.98(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),4.42(d,J＝8.5Hz,1H),4.16(s,1H),3.91(s,1H),3.71(s,1H),3.15(s,1H),3.04(d,J＝7.4Hz,1H),2.42–2.39(m,1H),2.19–2.14(m,1H),2.13–2.09(m,1H),1.72(dd,J＝17.7,6.6Hz,2H),1.57(d,J＝5.5Hz,1H),1.33(d,J＝7.6Hz,1H),1.04(s,3H),0.99(s,9H),0.86(s,3H).
本发明总体收率为62.13％，辉瑞制药公司总收率为50.11％，本发明合成路线制得Nirmatrelvir的总收率更高。
进一步的，如前文所述，通过本发明合成路线制得Nirmatrelvir，反应过程中未见采用辉瑞制药公司报道Nirmatrelvir合成路线有关杂质。
更进一步的，由附图4可知，本发明合成路线制得Nirmatrelvir的核磁纯度高，和辉瑞制药公司报道的Nirmatrelvir核磁谱图对比可知，两者核磁化学位移以及积分保持一致。
本发明通过将羧酸在氯甲酸异丁酯的作用下变成活性酸酐，从而获得Nirmatrelvir关键中间产物I和II，进一步的通过关键中间产物I和II，设计了一条全新的合成路线制备得到Nirmatrelvir。该制备方法具有原料易得、工艺环保简单可靠、显著降低Nirmatrelvir消旋风险、综合成本低和易于商业化生产等优点。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等(特别是采用酰氯类或者其它氯甲酸酯类代替氯甲酸异丁酯合成活性酸酐)，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于合成新冠治疗药物奈玛特韦的中间产物II的制备方法，其特征在于，制备路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料Ⅰ的制备路线如下：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，原料Ⅰ制备中化合物1与氯甲酸异丁酯以及N-甲基吗啉的摩尔比为1:(1～2):(1～3)，反应温度为-5至50℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，原料Ⅰ制备中化合物1与氯甲酸异丁酯以及N-甲基吗啉的摩尔比为1:1.2:2，反应温度为0-5℃。
5.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，中间产物II制备中化合物6与氯甲酸异丁酯以及N-甲基吗啉的摩尔比为1:(1～2):(1～3)，反应温度为0-5℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，中间产物II制备中化合物6与氯甲酸异丁酯以及N-甲基吗啉的摩尔比为1:1.2:2，反应温度为0-5℃。
7.一种应用权利要求1～6任一项所述的中间产物II合成新冠治疗药物奈玛特韦的方法，其特征在于，合成方法如下：
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