CN111170892B - 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑甲基(2S)‑2‑N‑芴甲氧羰基氨基‑门冬氨酸（4‑叔丁酯）的合成方法。主要解决现在合成方法中产品消旋的技术问题和放大生产问题。本发明经四步合成，第一步，原料A溶解在在四氢呋喃中，加入碳酸铯，然后加入碘甲烷，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，室温下，化合物1在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物2；第三步，化合物2溶解在甲醇中，加入L‑(‑)‑二乙酰基酒石酸，经过成盐处理，达到ee>99%,得到化合物3；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc‑OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4。

Description

一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯） 的合成方法
技术领域
本发明涉及到N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）（CAS：152548-66-8）的合成。
背景技术
N-甲基氨基酸存在于多种天然肽中，具有多种生物学效应，包括抗菌作用，抗癌作用，抗病毒作用，免疫抑制作用。N-甲基氨基酸与生物活性肽的结合改变了其化学和物理性质，从而可以提供有关骨架构象的重要信息。含肽的N-甲基氨基酸显示出有效的治疗特性，日益被认为是潜在的有用的治疗方法。目前该类化合物都有广泛报导，其中，线路1：有机化学（48（1983）77-81）“通过还原恶唑烷酮合成Fmoc保护的N-甲基氨基酸”合成路线报道的文献中大量使用该方法合成N-甲基氨基酸，对于本发明中的化合物不能用该方法合成。
合成路线 1反应式：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
线路2：有机化学（70（2005）5183-5189）“Fmoc固相合成中一种方便的N甲基氨基酸合成方法” 合成路线报导的文献中使用邻硝基苯磺酰氯保护氨基，用硫酸二甲酯做N甲基，由于硫酸二甲酯是剧毒品，不适合工业使用。
合成路线2反应式：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法， 主要解决现在合成方法原料剧毒，化合物合成过程中消旋的问题，并采用简单，易得的原料和通过化学成盐的方法获得高手性纯度的中间体。
本发明的技术方案为：一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法，包括以下步骤：第一步，原料A溶解在四氢呋喃中，加入碳酸铯，然后加入碘甲烷，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，室温下，化合物1在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物2； 第三步，化合物2溶解在甲醇中，加入L-(-)-二乙酰基酒石酸，经过成盐处理，得到化合物3；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc-OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
上述反应中，步骤1反应温度为25-35℃，优选反应温度为30℃；步骤1反应时间为12-24小时，优选反应时间为18小时；步骤3反应温度为50-70℃，优选反应温度为65℃；步骤4 加入氢氧化钠后控制pH为9.0-10.0，优选pH为9.5。
本发明缩写含义： Fmoc-Osu：芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
本发明的有益效果是：本发明所采用的合成路线其优势在于解决了文献报导的常规方法无法合成该产品和放大生产原料局限问题。研究中发现反应中间体消旋，通过筛选各种手性原料的成盐反应，得到光学纯的手性中间体。此路线解决了本产品的公斤级生产问题，并为类似化合物的合成提供有效的解决方法，合成方法对环境友好。第三步产物经过成盐处理，达到ee>99%，所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化。
具体实施方式
实施例1：合成路线如下：
Figure 185009DEST_PATH_IMAGE006
步骤1：
向三口烧瓶中加入原料A（1.1 kg, 2.66 mol），四氢呋喃（5 L）；用冰水冷却到0℃，加入碳酸铯（1.3 kg, 3.99 mol）。反应液0℃搅拌30分钟。然后加入碘甲烷（332 mL,5.33 mol），升温到30℃搅拌18小时。加入乙酸乙酯（3L），过滤，有机相加入饱和硫代硫酸钠（5L）,搅拌30分钟，有机相用饱和氯化钠（1 L x 2）洗。有机相用硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到黄色液体，化合物1 （1.21 kg, 2.83 mol, Yield:106 %），直接用于下一步反应；
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1（0.9 kg, 2.11 mol）和甲醇（2.5 L）然后加入靶炭（含钯重量百分比10%，90 g），通入氢气，30℃搅拌6小时。过滤， 滤液旋干得到白色固体，化合物2 （0.4 kg, 1.97 mol, ee:87%,Yield:93 %）。直接用于下一步反应；
步骤3：
向三口烧瓶中加入化合物2（0.728 kg, 3.58 mol）和甲醇（3.5 L）,加热到65℃，加入L-(-)-二乙酰基酒石酸（0.626 kg, 3.22 mol）60℃搅拌3小时。冷却到25℃过滤，得到白色固体。固体中加入水（5 L）,二氯甲烷（10 L）,用6 N 盐酸调pH=2，有机相用饱和氯化钠（1 L x 2）洗。有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到白色固体化合物3 （0.507 kg,2.49 mol, ee:99.7%,Yield:69 %）。
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3（1.19 kg, 5.86 mol），丙酮（5 L），水（5 L），然后加入氢氧化钠（0.281 kg，7.03 mol）和Fmoc-OSu(1.974 kg，5.86 mol), 反应液用4N氢氧化钠控制pH 9.5， 30℃搅拌12小时。石油醚萃取（0.5 L x 3）；水相用1 N 盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯萃取（0.5 L x 3）;有机相合并，用饱和食盐水（1 L）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，得到目标化合物4 （2.23 kg, 5.24 mol, Yield:89.5 %, Pu:99%,ee:99.5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) 1.35-1.39, (m,9 H), 2.49, (m, 1 H),2.50 (s,3 H) ,2.78 (m, 1 H), 4.24-4.36 (m, 3H), 4.74-4.88(m, 1 H), 7.30-7.34(m, 2 H) ,7.40-7.42(m, 2 H) ,7.62-7.65(m, 2 H), 7.89-7.91(m, 2 H), 13.00(s, 1H)。
实施例2，步骤1反应温度为 25℃,搅拌反应24小时, 步骤3反应温度为55℃； 步骤4加入氢氧化钠后控制pH为9.0，其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为35℃,搅拌反应12小时；步骤3反应温度为70℃；步骤4加入氢氧化钠后控制pH为10，其余同实施例1。

Claims (4)

1.一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法, 其特征是：包括下步骤：第一步，原料A溶解在四氢呋喃中，加入碳酸铯，然后加入碘甲烷，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，室温下，化合物1在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物2；第三步，化合物2溶解在甲醇中，加入L-(-)-二乙酰基酒石酸，经过成盐处理，得到化合物3；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc-OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，合成线路如下：
Figure 372601DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法，其特征是：所述第一步控制反应温度25-35℃，搅拌反应12-24小时。
3.根据权利要求1所述的一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法，其特征是：所述第三步控制反应温度50-70℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法，其特征是第四步加入氢氧化钠后控制pH值为9.0-10.0。
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