CN111087340B - 一种维拉佐酮中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明涉及一种维拉佐酮中间体的制备方法，该方法以化合物1原料，在无水氯化锌作用下与1‑溴‑4‑氯丁烷发生F‑C烷基化反应，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮中间体。与现有技术相比，本发明反应路线短、易于后处理、收率高，F‑C反应所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合维拉佐酮中间体I的工业生产。

Description

一种维拉佐酮中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其是涉及一种维拉佐酮中间体的制备方法。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)2011年1月21日由FDA批准在美国上市，是目前上市的第一个5-HT再摄取和5-HT1A部分激动的抗抑郁药物。作为新型的双靶点抗抑郁药物，维拉佐酮具有起效快和无性功能障碍的特点。业内专家均看好其上市后的市场前景，开发该药在国内上市可以为广大的抑郁症患者提供良好的治疗选择并创造巨大的社会经济价值。维拉佐酮化学结构如下所示。
Figure RE-GDA0002422002910000011
维拉佐酮的制备方法已有较多文献(Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(19):4684-4692；中国专利CN1140171A)报道，其中较常见的合成方法为如下路线：中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈(I)和5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺(II) 在碱作用下缩合反应制得维拉佐酮。
Figure RE-GDA0002422002910000012
其中化合物I为维拉佐酮的关键中间体。
文献Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(19):4684-4692报道了一条以5-氰基吲哚(1)为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行F-C酰化反应，得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰(2)，再经红铝(二(甲氧基乙氧基)二氢化铝)选择性还原羰基，得到中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈(I)，该路线的F-C酰化反应步骤中，同样使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，在还原反应步骤中，采用红铝作为选择性还原剂，但红铝的称量及加料在车间不易操作，收率低，仅为26％，且需通过柱层析纯化，不适用于产业化生产。
Figure RE-GDA0002422002910000021
中国专利CN1330635A同样以5-氰基吲哚(1)为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行F-C酰化反应，得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰(2)，再经异丁基氯化铝活化，然后采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，得到中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈(I)。该方法的F-C酰化反应和还原反应均采用了路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该试剂难于购买及制备，而且其化学性质不稳定，在空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。
Figure RE-GDA0002422002910000022
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种维拉佐酮中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供一种维拉佐酮中间体的制备方法，该方法以化合物1原料，在无水氯化锌作用下与1-溴-4-氯丁烷(化合物3)发生F-C烷基化反应，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮中间体；
化合物1和化合物I的化学结构式分别如下所示：
Figure RE-GDA0002422002910000023
反应式如下：
Figure RE-GDA0002422002910000031
优选地，所述的反应温度为-10-30℃，反应时间为1-3h。
进一步优选地，所述的反应温度为0℃，反应时间为2h。
优选地，1-溴-4-氯丁烷(化合物3)与化合物1的摩尔比为1.5-1:1。
进一步优选地，1-溴-4-氯丁烷(化合物3)与化合物1的摩尔比为1.1:1。
优选地，无水氯化锌与化合物1的摩尔比为1.5-1:1。
进一步优选地，无水氯化锌与化合物1的摩尔比为1.1:1。
优选地，该方法还包括F-C烷基化反应后淬灭、萃取、分液、浓缩、纯化和烘干的步骤。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)以化合物1原料，在无水氯化锌作用下与1-溴-4-氯丁烷(化合物3)经1步反应，直接生产维拉佐酮中间体(化合物I)，与现有技术相比，反应路线短、易于后处理、收率高。
(2)F-C反应所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合工业生产。
本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合维拉佐酮关键中间体 (化合物I)的工业化制备，其合成路线和制备方法具有新颖性、创造性、实用性及科学的进步。
具体实施方式
一种维拉佐酮中间体的制备方法，该方法以化合物1原料，在无水氯化锌作用下与1-溴-4-氯丁烷(化合物3)发生F-C烷基化反应，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮中间体；
化合物1和化合物I的化学结构式分别如下所示：
Figure RE-GDA0002422002910000032
反应式如下：
Figure RE-GDA0002422002910000041
优选地，所述的反应温度为-10-30℃，反应时间为1-3h。进一步优选地，所述的反应温度为0℃，反应时间为2h。
优选地，1-溴-4-氯丁烷(化合物3)与化合物1的摩尔比为1.5-1:1。进一步优选地，1-溴-4-氯丁烷(化合物3)与化合物1的摩尔比为1.1:1。
优选地，无水氯化锌与化合物1的摩尔比为1.5-1:1。进一步优选地，无水氯化锌与化合物1的摩尔比为1.1:1。
优选地，该方法还包括F-C烷基化反应后淬灭、萃取、分液、浓缩、纯化和烘干的步骤。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈(化合物I)的制备，其反应式如下：
Figure RE-GDA0002422002910000042
化合物1(142.2g，1.0mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中，控制内温0～5℃，加入无水氯化锌(150g，1.1mol)。加完后，降温至内温-10℃左右，开始滴加1-溴-4- 氯丁烷(化合物3)(188.6g，1.1mol)，滴加过程控制内温低于-5℃，滴加完成后，升温至反应温度0℃，反应2h。反应结束后二氯甲烷(0.5L)稀释，冰水(1L)破坏，随后加入1N氢氧化钠溶液中和调pH＝7左右，萃取、分液。有机相再经饱和食盐水(0.5L)洗涤、分液。有机相浓缩至干后，剩余物经乙酸异丙酯(0.5L)重结晶，得产物(I)205g，收率88％，HPLC纯度99.62％。
mp.99～100℃；m/z：233(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ＝11.27 (br，1H)，8.06(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz,1H)，7.23(m，2H)，3.65(m， 2H)，2.69(m，2H)，1.88(m，4H)。
实施例2～4
采用以上方法制备中间体I，反应条件以及结果见表1所示。
表1实施例2～4反应条件及结果汇总
Figure RE-GDA0002422002910000051
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种维拉佐酮中间体的制备方法，其特征在于，该方法以化合物1原料，在无水氯化锌作用下与1-溴-4-氯丁烷发生F-C烷基化反应，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮中间体；
化合物1和化合物I的化学结构式分别如下所示：
Figure FDA0003195004370000011
所述的反应温度为0℃，反应时间为2h；
1-溴-4-氯丁烷与化合物1的摩尔比为1.1:1；
无水氯化锌与化合物1的摩尔比为1.1:1。
2.根据权利要求1所述的一种维拉佐酮中间体的制备方法，其特征在于，该方法还包括F-C烷基化反应后淬灭、萃取、浓缩和烘干的步骤。
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