CN111170878A - 一种制备d-型或l-型叔亮氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备D‑型或L‑型叔亮氨酸的方法，属于有机合成技术领域。第一步：以乙醛酸酯为原料，与手性叔丁基亚磺酰胺缩合得到席夫碱；第二步：席夫碱在低温条件下与叔丁基格氏试剂和催化剂反应，再在酸/碱条件下水解得到D‑型或L‑型叔亮氨酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的纯度及含量大于99％，单一杂质小于0.2％，手性纯度≥98.5％，具备潜在的工艺放大前景。
Description
技术领域
本发明涉及手性氨基酸制备领域，具体涉及一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法。
背景技术
D-叔亮氨酸，英文名:D-tert-Leucine，CAS：26782-71-8；L-叔亮氨酸，英文名:L-tert-Leucine，CAS：20859-02-3。两种氨基酸均为非天然氨基酸，其特有的位阻和疏水性，使得其在化学和生物学上得到广泛应用，其中D-叔亮氨酸可用与手性拆分试剂及医药中间体；L-叔亮氨酸可用特拉匹韦的中间体，多用与多肽药物的合成。
D-型或L-型叔亮氨酸的衍生物可在不对称合成中作为诱导不对称的模板，以其对多肽药物的修饰，从而使多肽药物达到提高药效的作用。
由于目前已有的合成方法主要为采用叔亮氨酸消旋体与酒石酸成盐拆分的方法，操作相对比较繁琐，因此有必要开发新的合成方法来实现两种构型的同时有效制备。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法。第一步：以乙醛酸酯为原料，与R-型或S-型叔丁基亚磺酰胺缩合得到席夫碱；第二步：席夫碱在低温条件下与格氏试剂和催化剂反应，再在酸/碱条件下水解得到D-型或L-型叔亮氨酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的纯度及含量大于99％，单一杂质小于0.2％，手性纯度≥98.5％，具备潜在的工艺放大前景。
一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，经过两步反应完成，具体包括如下步骤：
第一步：缩合反应
将乙醛酸酯和手性叔丁基亚磺酰胺加入有机溶剂中，在四氢吡咯催化下加热脱水缩合生成席夫碱；
第二步：亲核加成、水解
将第一步得到的席夫碱溶于有机溶剂中，低温下加入叔丁基格氏试剂反应，经酸脱保护后，接着加碱水解，随后加酸再调节到等电点后，得到D-型或L-型叔亮氨酸。
反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述乙醛酸酯选自乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯或乙醛酸叔丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述有机溶剂选自甲苯、二氧六环或四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述乙醛酸酯与手性叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:0.95-1.02。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中叔丁基格氏试剂选自叔丁基溴化镁-氯化锂或叔丁基氯化镁-氯化锂。优选叔丁基溴化镁-氯化锂。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中格氏试剂滴加温度选自-20℃至-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，亲核加成反应时加入催化剂，催化剂选自选自CeCl3、LaCl3-2LiCl、ZnMe2或ZnEt2。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中席夫碱、叔丁基格氏试剂和催化剂摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.7。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸选自盐酸或硫酸；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，第二步等电点为pH＝5.9-6.2。
发明有益效果
本发明以乙醛酸酯为原料，经过两步反应完成。第一步：以乙醛酸酯为原料，与手性叔丁基亚磺酰胺缩合得到席夫碱；第二步：席夫碱在低温条件下与叔丁基格氏试剂反应，再在酸/碱条件下水解得到D-型或L-型叔亮氨酸。该方法操作简便，反应收率高，产品纯度及含量大于99％，单一杂质小于0.2％，产品手性纯度≥98.5％，具备潜在的工艺放大前景。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
第一步：(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸酯的合成
实施例1
氮气保护下，向反应瓶内投入乙醛酸甲酯88.1g(1mol)、甲苯200mL四氢吡咯15g。搅拌均匀后，加入S-叔丁基亚磺酰胺118.8g(0.98mol,0.98eq)的甲苯溶液，升温至回流分水2小时，TLC检测反应完毕。反应结束后浓缩除去甲苯和四氢吡咯，减压蒸馏得到S-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸甲酯175g，收率91.5％，HPLC纯度99.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.92(s,1H),3.67(s,3H),1.16(s,9H).
实施例2
氮气保护下，向反应瓶内投入乙醛酸乙酯102.1g(1mol)和无水二氧六环200mL和四氢吡咯15g。搅拌均匀后，加入S-叔丁基亚磺酰胺117.6g(0.97mol,0.97eq)的二氧六环溶液，升温至回流分水2.5小时，TLC检测反应完毕。反应结束后浓缩除去二氧六环和四氢吡咯，减压蒸馏得到S-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸乙酯186.4g，收率90.8％，HPLC纯度98.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.10(s,1H),4.21-4.25(m,2H),1.15-1.31(m,12H).
实施例3
在氮气保护下，向反应瓶内投入乙醛酸叔丁酯130.2g(1mol)、四氢吡咯(18g)和四氢呋喃400mL。搅拌均匀后，加入R-叔丁基亚磺酰胺117.6g(0.97mol,0.97eq)的四氢呋喃溶液，升温至回流11小时，TLC检测反应完毕。反应结束后浓缩除去四氢呋喃和四氢吡咯，减压蒸馏得到R-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸叔丁酯205.1g，收率87.9％，HPLC纯度98.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.92(s,1H),1.18(s,9H),1.16(s,9H).
第二步：D-型或L-型叔亮氨酸的合成
实施例4
在氮气保护下，向反应瓶内投入S-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸甲酯95.6g(0.5mol)和二氯甲烷500mL。降温至-20℃，缓慢滴加预先配置好的1.5eq 2.0M叔丁基溴化镁-氯化锂(制备方法参考i-PrMgCl-LiCl)/四氢呋喃溶液和1.7eq二乙基锌的混合溶液，并在-20℃下反应1小时，缓慢升温至0℃，搅拌反应2小时，取样HPLC检测原料＜0.5％AN，加入饱和NH4Cl水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗。有机相升温至30-35℃，缓慢滴加1.1eq 4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液，滴加结束后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的产品投入四氢呋喃中，滴加2.0eq 10％氢氧化锂水溶液，升温至25-30℃反应2小时。水解完全后，降温至0℃，滴加10％盐酸调节pH＝5.9-6.2，此时有大量固体析出。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到L-叔亮氨酸55.8g。收率85.1％，HPLC纯度99.4％，98.7％ee，外标含量98.8％，溶清度合格。同样条件下，在不加入二甲基锌时，得到L-叔亮氨酸收率84.2％，HPLC纯度99.5％，88.2％ee。
实施例5
在氮气保护下，向反应瓶内投入S-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸乙酯102.6g(0.5mol)和二氯甲烷500mL。降温至-20℃，缓慢滴加预先配置好的1.2eq2.0M叔丁基氯化镁-氯化锂/2-甲基四氢呋喃溶液和1.5eq的二甲基锌的混合溶液，并在-20℃下反应1小时，缓慢升温至0℃，搅拌反应2小时，取样HPLC检测原料＜0.5％AN，加入饱和NH4Cl水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗。保留有机相升温至30-35℃，缓慢滴加1.1eq 4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液，滴加结束后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的产品投入2-甲基四氢呋喃中，滴加2.0eq 10％氢氧化钠水溶液，升温至25-30℃反应2小时。水解完全后，降温至0℃，滴加5％稀硫酸调节pH＝5.9-6.2，此时有大量固体析出。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的L-叔亮氨酸55.8g。收率84.3％，HPLC纯度99.2％，98.9％ee，外标含量98.5％，溶清度合格。
实施例6
在氮气保护下，向反应瓶内投入R-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸叔丁酯116.7g(0.5mol)和二氯甲烷600mL。降温至-60℃，缓慢滴加预先配置好的1.5eq 2.0M叔丁基溴化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液和1.1eq CeCl3的混合溶液，并在-20℃下反应1小时，取样HPLC检测原料＜0.5％AN，加入饱和NH4Cl水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗。保留有机相升温至30-35℃，缓慢滴加1.1eq 4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液，滴加结束后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的产品投入2-甲基四氢呋喃中，滴加2.0eq 10％氢氧化钾水溶液，升温至25-30℃反应2小时。水解完全后，降温至0℃，滴加10％盐酸调节pH＝5.9-6.2，此时有大量固体析出。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的D-叔亮氨酸56.7g。收率86.5％，HPLC纯度99.5％，99.1％ee，外标含量98.7％，溶清度合格。
实施例7
在氮气保护下，向反应瓶内投入R-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺基)-乙酸乙酯102.6g(0.5mol)和二氯甲烷500mL。降温至-60℃，缓慢滴加预先配置好的1.5eq 2.0M叔丁基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液和1.2eq LaCl3-2LiCl的混合溶液，并在-20℃下反应1小时，取样HPLC检测原料＜0.5％AN，加入饱和NH4Cl水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗。保留有机相升温至30-35℃，缓慢滴加1.1eq 4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液，滴加结束后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的产品投入2-甲基四氢呋喃中，滴加2.0eq 10％氢氧化锂水溶液，升温至25-30℃反应2小时。水解完全后，降温至0℃，滴加10％盐酸调节pH＝5.9-6.2，此时有大量固体析出。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，得到的D-叔亮氨酸56.1g。收率85.5％，HPLC纯度99.6％，98.5％ee，外标含量98.8％，溶清度合格。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：缩合反应
将乙醛酸酯和手性叔丁基亚磺酰胺加入有机溶剂中，在四氢吡咯催化下加热脱水缩合生成席夫碱；
第二步：亲核加成、水解
将第一步得到的席夫碱溶于有机溶剂中，低温下加入叔丁基格氏试剂反应，经酸脱保护后，接着加碱水解，随后加酸再调节到等电点后，得到D-型或L-型叔亮氨酸。
2.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第一步中，所述乙醛酸酯选自乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯和乙醛酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或二氧六环。
4.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第一步中，所述加热条件为在相应的溶剂中回流反应。
5.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第一步中，所述乙醛酸酯与手性叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:0.95-1.05。
6.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第二步中，格氏试剂选自叔丁基溴化镁-氯化锂或叔丁基氯化镁-氯化锂。
7.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第二步中，亲核加成反应时加入催化剂，催化剂选自选自CeCl3、LaCl3-2LiCl、ZnMe2或ZnEt2。
8.根据权利要求7所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第二步中，席夫碱、叔丁基格氏试剂和催化剂摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.7。
9.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或混合体系。
10.根据权利要求1所述制备D-型或L-型叔亮氨酸的方法，其特征在于：第二步脱保护时，酸选自盐酸或硫酸；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，等电点为pH＝5.9-6.2。
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