CN114591226A - 一种烟醛衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN114591226A CN202210267986.3A CN202210267986A CN114591226A CN 114591226 A CN114591226 A CN 114591226A CN 202210267986 A CN202210267986 A CN 202210267986A CN 114591226 A CN114591226 A CN 114591226A
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Abstract

本发明公开了一种式I所示烟醛衍生物的制备方法，具体通过羟甲基化反应、烷基化反应、氧化反应、羟基化反应、Mitsunobu反应或Williamson反应等步骤，制备得到本发明的烟醛衍生物。该方法既避免了现有路线中三氟甲基化收率过低的问题，也更有利于实现通式中基团的灵活替换，该制备方法的通用性更好，更适合药物合成中此类烟醛衍生物的大规模制备。

Description

一种烟醛衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种烟醛衍生物的制备方法。
背景技术
烟醛衍生物属于吡啶类化合物，其在药物化学中起着重要作用，往往与药物活性直接相关，常被作为药物合成的关键中间体。目前关于式I结构烟醛衍生物的制备主要有两种方法：
Figure BDA0003552146230000011
其中，G选自氯或三氟甲基；
X选自卤素；
R1选自C1～C5烷基或芳基亚甲基；
A选自O或N；
R2选自C1～C5烷基、卤代芳基亚甲基或卤代取代苄基。
专利CN112399874A公开了含烟醛衍生物的合成实施例，具体路线如下：
Figure BDA0003552146230000012
此路线并未提供三氟甲基化反应的收率，且本发明人重现该条件时收率较低并不利于大规模制备产品；其次作为药物化学分子的关键中间体，该路线并不利于甲氧基的衍生化替换。
专利CN110799509A公开了一种合成烟醛衍生物的方法，具体路线如下：
Figure BDA0003552146230000021
此路线步骤少，收率为63％，对于单一化合物适用，若甲氧基被其它敏感基团替代，那么上述路线就不适用，原因在于此位置很容易在强碱条件下分解。例如，发明人采用该方法合成如下目标产物：
Figure BDA0003552146230000022
上述第二步的反应原料就是将甲氧基替换成苯并二噁唑苄氧基，但是在此反应中完全没有产物生成，得到的是脱苯并二噁唑苄基的产物，结构如下所示。核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H)。由此说明CN110799509A公开的方法并不适用于取代苄氧基代替甲氧基后的反应。
Figure BDA0003552146230000023
因此如何找到一种新的合成策略，一方面解决上述专利路线中三氟甲基化收率低的缺点，另一方面实现后期上述通式中基团的有效替换，是制备此类烟醛衍生物的关键。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种烟醛衍生物的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在酸催化剂存在下，式II化合物与多聚甲醛/甲醛经羟甲基化反应得式III化合物；
(2)式III化合物先经烷基化反应再经氧化反应，或先经氧化反应再经烷基化反应得式VI化合物；
其中，所述烷基化反应使用烷基化试剂和碱性试剂；所述氧化反应使用氧化试剂；
(3)式VI化合物与碱性试剂反应得式VII化合物；
(4)式VII化合物经Mitsunobu反应，或经Williamson反应得式I化合物，即目标产物；
具体路线如下：
Figure BDA0003552146230000031
其中，G选自氯或三氟甲基；
X选自卤素；
R1选自C1～C5烷基或芳基亚甲基；
A选自O或N；
R2选自C1～C5烷基、卤代芳基亚甲基或卤代取代苄基；
进一步的，所述步骤(1)中酸催化剂选自浓盐酸、乙酸、乙酰氯/水、氯化锌中的一种或几种；
进一步的，所述步骤(1)中式II化合物与多聚甲醛/甲醛、酸催化剂的摩尔比为1:1～3:1～10；
进一步的，所述步骤(1)的反应温度为120～150℃，反应时间为10～20h；
进一步的，所述步骤(2)中烷基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、取代苄卤或取代苄醇；碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、氢氧化钠或氢氧化钾；所用原料与烷基化试剂、碱性试剂的摩尔比为1:1～2:1～5；
进一步的，所述步骤(2)中氧化试剂选自PCC氧化剂或PDC氧化剂；所用原料与氧化试剂的摩尔比为1:1～3；
进一步的，所述步骤(2)中烷基化反应的反应温度为0～10℃，氧化反应的反应温度为20～40℃；
进一步的，所述步骤(3)中的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、四丁基氟化铵或四甲基氟化铵；式VI化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1～3；反应温度为20～50℃；
进一步的，所述步骤(4)中Mitsunobu反应所用试剂包括偶氮二甲酸二乙酯/偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦/三丁基膦、取代苄醇；式VII化合物与取代苄醇、偶氮二甲酸二乙酯/偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦/三丁基膦的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2；
进一步的，所述步骤(4)中Williamson反应所用试剂包括取代苄卤、碱性试剂；所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；式VII化合物与取代苄卤、碱性试剂的摩尔比为1:1～1.5:1～3；反应温度为0～40℃。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种式I结构烟醛衍生物的新合成策略，既避免了现有路线中三氟甲基化收率过低的问题，也更有利于实现通式中基团的灵活替换，该制备方法的通用性更好，更适合药物合成中此类烟醛衍生物的大规模制备。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000041
2-氯-6-甲氧基-3-三氟甲基吡啶：在反应瓶中加入原料2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶(20g，0.0926mol),甲醇100g，室温下慢慢滴加甲醇钠溶液(6g，0.11mol)，滴完室温搅拌，反应10小时取样LC-MS原料反应完毕后处理反应。后处理：体系过滤，滤液旋干后用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干的白色固体17.6g，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,3H).
6-氯-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇：在耐压瓶中加入2-氯-6-甲氧基-3-三氟甲基吡啶(5g，23.5mmol)、多聚甲醛(2.13g，70.5mmol)、乙酰氯12.5ml、乙酸10ml，加入水2.5ml后快速密封150度反应20小时。降温后打开耐压瓶，滴加水，大量固体析出，然后过滤，滤饼用90％的乙腈+10％的水打浆得4.54g，纯度95％，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),4.41(s,2H).
(6-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇：在反应瓶中加入6-氯-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1g，4.4mmol)、DMF5ml、碳酸钾(912mg，6.6mmol)，40℃下滴加硫酸二甲酯(665mg，5.27mmol)，反应2小时完毕。后处理：体系加EA和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥脱溶，得744mg，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),5.54(s,1H),4.48(d,J＝4.0Hz,2H),3.97(s,3H).
6-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入PCC(892mg，4.14mmol)、DCM10ml，加入分子筛500mg，室温下滴加(6-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(500mg，2.07mmol)的DCM溶液，滴加完毕反应2小时。后处理：体系加活性炭除色，然后用硅藻土过滤，滤液脱溶后得486mg白色黏稠晶体，收率98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.33(s,1H),4.10(s,3H).
6-羟基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入6-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(500mg，2.09mmol)、四氢呋喃5ml、氢氧化钠(167mg，4.18mmol)，30℃搅拌反应5小时，原料完全转化完。用饱和氯化铵溶液调体系pH至6～7，然后用二甲基四氢呋喃萃取体系，有机相干燥脱溶得439mg白色固体，纯度96％，收率95％。
(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入(R)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(385.4mg，1.81mmol)、6-羟基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(400mg，1.81mmol)、乙酸乙酯5ml、三苯基膦(570mg，2.17mmol)冰浴搅拌，氮气保护，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(342μL，2.17mmol)，滴加完毕后冰浴反应2小时。后处理：体系加乙酸乙酯和水萃取，有机相脱溶后过柱(PE:EA＝25:1)得640mg白色固体，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.36(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),6.72-6.61(m,1H),4.16(s,3H),3.19(dd,J＝16.5,9.0,4.5Hz,1H),2.96(dd,J＝16.6,6.6Hz,1H),2.82-2.70(m,1H),2.34-2.20(m,1H).
实施例2：6-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000061
6-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入PCC(892mg，4.14mmol)、DCM10ml，加入分子筛500mg，室温下滴加6-氯-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(500mg，2.20mmol)的DCM溶液，滴加完毕反应2小时。后处理：体系用活性炭除色，硅藻土过滤，滤液脱溶后得446mg黄色晶体，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.30(s,1H).
6-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入6-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)烟醛(1g，4.4mmol)、DMF5ml、碳酸钾(912mg，6.6mmol)，40℃下滴加硫酸二甲酯(665mg，5.27mmol)，反应2小时完毕。后处理：体系加EA和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥脱溶，粗品过柱(PE:EA＝5:1)得685mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.33(s,1H),4.10(s,3H).
实施例3：2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((2-氯-3-碘苯基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000062
(2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇：在反应瓶中加入6-氯-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(4.6g，20.21mmol)、DMF15ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸钾(4.19g，30.32mmol)，冰浴条件下搅拌，加入5-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]恶二唑(4.3g，20.21mmol)，加完后反应2小时停止反应。体系在冰浴条件下滴加水，待析出大量固体后过滤，滤饼烘干得6.54g，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),8.10–8.06(m,2H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),5.60(t,J＝5.5Hz,1H),5.56(s,2H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H).
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-氯-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入PCC(6.16g，28.58mmol)、DCM20ml，加入分子筛500mg，室温下滴加(2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(5.14g，14.29mmol)的DCM溶液,滴加完毕反应2小时。后处理：体系用活性炭除色，硅藻土过滤，滤液脱溶后得5g白色固体，收率98％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝9.3,1.3Hz,1H),5.73(d,J＝1.1Hz,2H).
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-羟基-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入原料2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-氯-5-(三氟甲基)烟醛(3g，8.39mmol)，加入四氢呋喃40ml，搅拌溶解，室温下加入四甲基氟化铵(3.125g，33.56mmol)，反应3小时结束，体系加水析出固体，过滤，滤饼烘干得2.76g，收率97％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.23(d,J＝4.7Hz,2H),8.14–8.09(m,1H),7.73(dd,J＝9.3,1.2Hz,1H),5.65(s,2H).
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((2-氯-3-碘苯基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入原料2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-羟基-5-(三氟甲基)烟醛(556mg，1.639mmol)，DMF2ml，冰浴下加入碳酸钾(340mg，2.46mmol)，搅拌，滴加原料1-(溴甲基)-2-氯-3-碘苯(679mg，2.05mmol)的DMF溶液，滴完反应2小时结束。体系加水析出固体过滤，滤饼烘干得926.6mg,收率96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.37(s,1H),7.95(t,J＝8.9Hz,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),5.66(d,J＝10.9Hz,4H).
实施例4：2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((2-溴-3-碘苯基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000071
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((2-溴-3-碘苯基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入原料2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-羟基-5-(三氟甲基)烟醛(556mg，1.639mmol)、DMF2ml，冰浴下加入碳酸钾(340mg，2.46mmol)，搅拌，滴加原料1-(溴甲基)-2-溴-3-碘苯(770.4mg，2.05mmol)的DMF溶液，滴完反应2小时结束。体系加水析出固体过滤，滤饼烘干得1.03g，收率99％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.36(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),5.72(s,2H),5.59(s,2H).
实施例5：2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((2-氟-3-碘苯基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000081
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((2-氟-3-碘苯基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛：在反应瓶中加入原料2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-羟基-5-(三氟甲基)烟醛(500mg，1.474mmol)、DMF2ml，冰浴下加入碳酸钾(305.5mg，2.21mmol)，搅拌，滴加原料1-(溴甲基)-2-氟-3-碘苯(580.24mg，1.842mmol)的DMF溶液，滴完反应2小时结束。体系加水析出固体过滤，滤饼烘干得777mg，收率92％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(d,J＝6.3Hz,1H),7.69(dd,J＝9.3,1.0Hz,1H),7.40(t,J＝6.7Hz,1H),6.93(t,J＝7.7Hz,1H),5.75(s,2H),5.65(s,2H).
实施例6：(S)-2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-氯烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000091
5,6-二氯-3-(羟甲基)吡啶-2-醇：在耐压瓶中加入2,3-二氯-6-甲氧基-吡啶(5g，28.09mmol),多聚甲醛(1.69g，56.18mmol)、乙酰氯12.5ml、乙酸10ml，加入水2.5ml后快速密封150℃反应20小时。降温后打开耐压瓶，滴加水，大量固体析出，然后过滤得4.9g，纯度98％，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(s,1H),4.34(d,J＝24.9Hz,2H).
(2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5,6-二氯吡啶-3-基)甲醇：在反应瓶中加入5,6-二氯-3-(羟甲基)吡啶-2-醇(2.7g，13.92mmol)、DMF15ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸钾(2.88g，20.88mmol)，冰浴条件下搅拌，加入5-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]恶二唑(2.95g，13.92mmol)，加完后反应2小时停止反应。体系在冰浴下滴加水，待大量固体析出后过滤得到4.3g，收率95％。
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5,6-二氯烟醛：在反应瓶中加入PCC(3.9g，18.09mmol)、DCM20ml，加入分子筛500mg，室温下滴加(2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(2.95g，9.04mmol)的DCM溶液，滴加完毕反应2小时。后处理：体系用活性炭除色，硅藻土过滤，滤液脱溶后得2.6g白色固体，收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.51-10.28(m,1H),8.29-8.12(m,1H),7.95(d,J＝1.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(dd,J＝9.3,1.2Hz,1H),5.71-5.48(m,2H).
2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5-氯-6-羟基烟醛：在反应瓶中加入原料2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5,6-二氯烟醛(2.6g，8.02mmol)，加入四氢呋喃10ml，搅拌溶解，室温下加入四甲基氟化铵(2.99g，32.08mmol)，反应3小时结束。体系加水析出固体，过滤，滤饼烘干得2.21g，收率90％。
(S)-2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-氯烟醛：在反应瓶中加入原料(R)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(132mg，0.619mmol)，2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5-氯-6-羟基烟醛(190mg，0.621mmol)、三苯基膦(196mg，0.747mmol)，乙酸乙酯2ml,氮气保护下冰浴搅拌，滴加DEAD(130mg，0.747mmol)。反应过夜。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到272mg白色固体，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37-10.23(m,1H),8.16(s,1H),7.97-7.83(m,2H),7.48(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.55(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),5.60(s,2H),3.17(ddd,J＝16.7,9.0,4.9Hz,1H),3.01-2.88(m,1H),2.71-2.54(m,1H),2.37-2.17(m,1H).
实施例7：(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-氯烟醛的制备
Figure BDA0003552146230000101
(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇：在反应瓶中加入5,6-二氯-3-(羟甲基)吡啶-2-醇(1g，5.15mmol)、DMF5ml、碳酸钾(1.07g，7.725mmol)，40℃下滴加硫酸二甲酯(665mg，5.27mmol)，反应2小时完毕。后处理：体系加EA和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥脱溶，得803mg，收率75％。
5,6-二氯-2-甲氧基烟醛：在反应瓶中加入PCC(892mg，4.14mmol)、DCM10ml，加入分子筛500mg，室温下滴加(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(430mg，2.07mmol)的DCM溶液，滴加完毕反应2小时。后处理：体系加活性炭除色，然后用硅藻土过滤，滤液脱溶后得422mg白色固体，收率99％。
6-羟基-2-甲氧基-5-氯烟醛：在反应瓶中加入5,6-二氯-2-甲氧基烟醛(400mg，1.94mmol)、四氢呋喃5ml、氢氧化钠(155.3mg，3.88mmol)，30℃搅拌反应5小时，原料完全转化完。用饱和氯化铵溶液调体系pH至6～7，然后用二甲基四氢呋喃萃取体系，有机相干燥脱溶得345mg白色固体，纯度95％，收率95％。
(S)-6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-氯烟醛：在反应瓶中加入(R)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(340.6mg，1.6mmol)、6-羟基-2-甲氧基-5-氯烟醛(300mg，1.6mmol)、乙酸乙酯5ml、三苯基膦(503.6mg，1.92mmol)，冰浴搅拌，氮气保护，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(302μL，1.92mmol)，滴加完毕后冰浴反应2小时。后处理：体系加乙酸乙酯和水萃取，有机相脱溶后过柱(PE:EA＝25:1)得490mg白色固体，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.09(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(dd,J＝7.1,4.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.20(ddd,J＝16.6,9.0,5.0Hz,1H),3.07-2.94(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.37-2.29(m,1H).
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在酸催化剂存在下，式II化合物与多聚甲醛/甲醛经羟甲基化反应得式III化合物；
(2)式III化合物先经烷基化反应再经氧化反应，或先经氧化反应再经烷基化反应得式VI化合物；
其中，所述烷基化反应使用烷基化试剂和碱性试剂；所述氧化反应使用氧化试剂；
(3)式VI化合物与碱性试剂反应得式VII化合物；
(4)式VII化合物经Mitsunobu反应，或经Williamson反应得式I化合物，即目标产物；
具体路线如下：
Figure FDA0003552146220000011
其中，G选自氯或三氟甲基；
X选自卤素；
R1选自C1～C5烷基或芳基亚甲基；
A选自O或N；
R2选自C1～C5烷基、卤代芳基亚甲基或卤代取代苄基。
2.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酸催化剂选自浓盐酸、乙酸、乙酰氯/水、氯化锌中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中式II化合物与多聚甲醛/甲醛、酸催化剂的摩尔比为1:1～3:1～10。
4.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为120～150℃，反应时间为10～20h。
5.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中烷基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、取代苄卤或取代苄醇；碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、氢氧化钠或氢氧化钾；所用原料与烷基化试剂、碱性试剂的摩尔比为1:1～2:1～5。
6.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氧化试剂选自PCC氧化剂或PDC氧化剂；所用原料与氧化试剂的摩尔比为1:1～3。
7.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中烷基化反应的反应温度为0～10℃，氧化反应的反应温度为20～40℃。
8.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、四丁基氟化铵或四甲基氟化铵；式VI化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1～3；反应温度为20～50℃。
9.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中Mitsunobu反应所用试剂包括偶氮二甲酸二乙酯/偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦/三丁基膦、取代苄醇；式VII化合物与取代苄醇、偶氮二甲酸二乙酯/偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦/三丁基膦的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。
10.根据权利要求1所述的烟醛衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中Williamson反应所用试剂包括取代苄卤、碱性试剂；所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；式VII化合物与取代苄卤、碱性试剂的摩尔比为1:1～1.5:1～3；反应温度为0～40℃。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110799509A (zh) * 2017-04-20 2020-02-14 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020228649A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 上海海雁医药科技有限公司 取代的苯基丙烯基吡啶类衍生物，其制法与医药上的用途
CN113637013A (zh) * 2020-05-11 2021-11-12 上海长森药业有限公司 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110799509A (zh) * 2017-04-20 2020-02-14 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020228649A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 上海海雁医药科技有限公司 取代的苯基丙烯基吡啶类衍生物，其制法与医药上的用途
CN113637013A (zh) * 2020-05-11 2021-11-12 上海长森药业有限公司 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用

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