CN101747343B - 一种舒巴坦匹酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种舒巴坦匹酯的制备方法，所述的方法是以将式(I)示的舒巴坦钠为原料与式(II)所示特戊酸氯甲酯在有机溶剂中，在相转移催化剂作用下，于25℃～30℃下反应，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相转移催化剂为季铵盐类阳离子表面活性剂，所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1～1.5，所述的有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。本发明的有益效果是：寻找了一种新的生产舒巴坦匹酯的方法，引入相转移催化剂，使得合成收率高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种舒巴坦匹酯的制备方法，特别是使用相转移催化剂制备舒巴坦匹酯的方法。
(二)背景技术
舒巴坦匹酯是由Wayne E.Barth首次研究成功，并在1981年申请了美国专利(W.E.Barth.Penicillanic acid oxides.GB 2000138A.1978-06-02)，其合成方法为：取二氧青霉烷酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加二异丙基乙胺，加氯甲基新戊酸酯，混合物于室温搅拌24小时，用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯层用水洗三次，用饱和氯化钠溶液洗一次，乙酸乙酯层再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率为65％。
目前为止文献上可见的最新的合成路线是由Blagina K.Vassileva等人在2000年报道的，2004国内罗湘冀在《广东药学》中也作了报道，其合成方法均为将舒巴坦钠盐悬浮在二甲基亚砜(DMSO)中，加入特戊酸氯甲酯，反应混合物在20～25℃下搅拌反应18h，反应结束后，冷却至5℃，滴加水结晶，过滤，得舒巴坦匹酯，收率85％。用95％乙醇精制，收率80％，总收率为68％。
以上方法合成过程为固液相分离，反应溶剂与催化剂无法回收，反应终点无法控制，三废的处理复杂，生产成本高，无法工业化生产。
(三)发明内容
为解决以上问题，本发明提供一种新的舒巴坦匹酯制备方法，提供一种收率高，反应条件温和，操作简便易行，能进行反应终点控制，产品质量好、收率高、成本低，适宜于大规模工业化生产的方法。
本发明所采用的技术方案是：
一种舒巴坦匹酯的制备方法，所述的方法是以将式(I)所示的舒巴坦钠为原料与式(II)所示特戊酸氯甲酯在有机溶剂中，在相转移催化剂作用下，于25℃～30℃下反应，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相转移催化剂为季铵盐类阳离子表面活性剂，所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1～1.5，所述的有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，
较为具体的，本发明所述的舒巴坦匹酯的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示的舒巴坦钠溶解于有机溶剂中，加入相转移催化剂，再滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完毕，于25～30℃下反应18～24小时，反应结束，反应液经后处理得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯；所述相转移催化剂为十六烷基三甲基卤化铵。
优选的，本发明所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵。
进一步，本发明所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.05～0.10。
进一步，本发明所述有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述有机溶剂的质量为舒巴坦钠质量的3～8倍。
更进一步，本发明所述后处理方法为：反应结束后，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯。所述冰水与反应液的体积比为3～5∶1。
所述制备方法包括如下步骤：将式(I：C8H10NNaO5S)所示的舒巴坦钠溶解于质量为舒巴坦钠3～8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加入相转移催化剂，滴加如式(II：C6H11ClO2)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完毕，于26～30℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1～1.2，所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.05～0.10
本发明所述的舒巴坦匹酯所推荐的制备方法包括如下步骤：将式(I：C8H10NNaO5S)所示的舒巴坦钠溶解于质量为舒巴坦钠3～4倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加入相转移催化剂，再滴加如式(II：C6H11ClO2)所示的特戊酸氯甲酯，于28℃下反应22小时，TLC检测反应终点，反应结束，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1.1，所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.07。
本发明的有益效果是：寻找了一种新的生产舒巴坦匹酯的方法，引入相转移催化剂，使得合成收率高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、成本低，适宜于大规模工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMF80ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基氯化铵2.5g，滴液漏斗中加入17.0ml(0.11mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入300ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯32.0g，收率92.6％。
实施例2
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMF80ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵2.5g，滴液漏斗中加入17.0ml(0.11mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入300ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯32.0g，收率92.6％。
实施例3
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMF200ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基氯化铵1.8g，滴液漏斗中加入18.5ml(0.12mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在30℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入，，1000ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯31.8g，收率92.0％。
实施例4
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMF200ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵1.5g，滴液漏斗中加入18.5ml(0.12mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在30℃下反应约22小时。TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入1000ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯31.8g，收率92.0％。
实施例5
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMSO100ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基氯化铵2.5g，滴液漏斗中加入17.0ml(0.11mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在30℃下反应约22小时。TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入300ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯32.2g，收率93.2％。
实施例6
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMSO120ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵2.5g，滴液漏斗中加入17.0ml(0.11mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在30℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入480ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯32.2g，收率93.2％。
实施例7
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMSO140ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基氯化铵1.5g，滴液漏斗中加入18.5ml(0.12mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入，560ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯32.1g，收率92.9％。
实施例8
在装有机械搅拌，滴液漏斗及温度计的500ml三口反应瓶中加入舒巴坦钠25.5g(0.1mol)，DMSO160ml，搅拌下加入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵1.8g，滴液漏斗中加入18.5ml(0.12mol)特戊酸氯甲酯，在25℃下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在25℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束后，反应液倒入300ml冰水中结晶，过滤，滤饼用冷水每次30ml洗涤三次，然后用95％乙醇20ml洗涤二次，最后用无水乙醇每次20ml洗涤两次，抽滤，40℃下真空干燥3小时，得化合物舒巴坦匹酯32.1g，收率92.9％。
化合物舒巴坦匹酯，熔点102.0～106.0℃，收率92％，其物化数据如下：
IR(KBr)(cm-1)：2980.17，1805.17，1772.86，1753.44，1324.57。
ESI-MS(m/z)：346.20([M-H]+)。
元素分析(C14H21NO7S)实测值(理论值，％)：C 48.27(48.40)，H6.12(6.10)，N4.01(4.03)。
1HNMR(CDCl3)：δ1.22(s，9H，-C(CH3)3)，1.42(s，3H，2-CH3)，1.59(s，3H，2-CH3)，3.46(dd，1H，J＝16.1，J＝2.0Hz，6α-H)，3.49(dd，J＝16.1，J＝4.14Hz，6β-H)，4.40(s，1H，3-H)，4.62(dd，1H，J＝2.0，J＝4.1Hz，5-H)，5.72(d，1H，J＝5.4Hz，-CH2-)，5.96(d，1H，J＝5.4Hz，-CH)。
13CNMR(-，CDCl3)：δ176.0，170.5，65.8，80.5，63.0，62.6，61.1，38.8，38.4，26.8(3C)，20.1，18.4。
物化数据与文献Blagina K.Vassileva.An efficient method for thesynthesis ofsulbactam pivoxil[J].Farmaco，2000，55(2)，134-135.报道相符。
按舒巴坦匹酯质量标准：YDH06372005测定，熔点为102.8～104.8℃，比旋度+165.7°，含量HPLC(对照法)为以舒巴坦无水物计66.4％，与对照品一致，所有指标符合YDH06372005要求。
Claims (10)
1.一种舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述的方法是以将式(I)所示的舒巴坦钠为原料与式(II)所示特戊酸氯甲酯在有机溶剂中，在相转移催化剂作用下，于25℃～30℃下反应，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相转移催化剂为季铵盐类阳离子表面活性剂，所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1～1.5，所述的有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜
2.如权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：将式(I)所示的舒巴坦钠溶解于有机溶剂中，加入相转移催化剂，再滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，于25～30℃下反应18～24小时，反应结束，反应液经后处理得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯；所述相转移催化剂为十六烷基三甲基卤化铵。
3.根据权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵。
4.根据权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述；所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.05～0.10。
5.根据权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的质量为舒巴坦钠质量的3～8倍。
6.根据权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述后处理方法为：反应结束后，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯。
7.根据权利要求6所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述冰水与反应液的体积比为3～5∶1。
8.根据权利要求6所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述的反应以TLC检测舒巴坦钠消失为反应终点。
9.据权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：将式(I)所示的舒巴坦钠溶解于质量为舒巴坦钠3～8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加入相转移催化剂，滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完毕，于25～30℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1～1.2，所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.05～0.10。
10.根据权利要求1所述的舒巴坦匹酯的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：将式(I)所示的舒巴坦钠溶解于质量为舒巴坦钠3-4倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加入相转移催化剂，滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完毕，于28℃下反应，TLC检测反应终点，反应结束，将反应液倒入冰水中结晶，过滤，滤饼先用冷水洗涤，然后再用95％乙醇洗涤，最后无水乙醇洗涤，抽滤、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦钠与特戊酸氯甲酯物质的量比为1∶1.1，所述相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述舒巴坦钠与相转移催化剂质量比为1∶0.07。
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