CN113735847B - 一种盐酸小檗碱的合成制备方法 - Google Patents

一种盐酸小檗碱的合成制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113735847B
CN113735847B CN202111064168.5A CN202111064168A CN113735847B CN 113735847 B CN113735847 B CN 113735847B CN 202111064168 A CN202111064168 A CN 202111064168A CN 113735847 B CN113735847 B CN 113735847B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
acid
anhydrous
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111064168.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113735847A (zh
Inventor
陈芬儿
唐培�
李伟剑
蒋龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yan'an Pharmaceutical Yangpu Co ltd
Sichuan University
Original Assignee
Shanghai Yan'an Pharmaceutical Yangpu Co ltd
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Yan'an Pharmaceutical Yangpu Co ltd, Sichuan University filed Critical Shanghai Yan'an Pharmaceutical Yangpu Co ltd
Priority to CN202111064168.5A priority Critical patent/CN113735847B/zh
Publication of CN113735847A publication Critical patent/CN113735847A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113735847B publication Critical patent/CN113735847B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛与胡椒乙胺制得N‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺；S2：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺；S3：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐；S4：制得12‑卤代小檗碱衍生物；S5：制得小檗碱。本发明摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，合成5‑取代邻藜芦醛与胡椒乙胺，并利用二者制备盐酸小檗碱，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低等优势。

Description

一种盐酸小檗碱的合成制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及天然产物的制备方法，是具体为一种盐酸小檗碱的合成制备方法。
背景技术
盐酸小檗碱(berberine，黄连素)是从黄连、黄柏、三颗针等植物根茎中提取的一种具有众多药理活性的异喹啉类生物碱。在中国传统中成药中使用广泛，具有清热、解毒、泻火等功能。最初于临床上，盐酸小檗碱主要发挥抗菌作用，用于治疗细菌性胃肠道炎症，及细菌性痢疾等适应症。同时对肠易激综合征导致的腹泻方面也表现出良好的疗效效果。近年来人们发现盐酸小檗碱还具有调节血糖和脂质代谢、预防动脉粥样硬化、抗心律失常、抑制肿瘤细胞增殖及抗病毒等方面的活性。因此，黄连素成了国内外天然药物化学领域的研究热点之一。
目前盐酸小檗碱主要有两种制备方法，一种是从药用黄柏、黄连、三颗针等中药材中提取分离得到。另一种应用化学合成的方法，可以邻藜芦醛为原料，与胡椒乙胺经过缩合、偶联、环合等多步反应制备得到。因受植物资源的限制，故化学全合成小檗碱的研究工作具有很髙的经济价值。
早在1980年出版的《全国原料药工艺汇编》中就记载了小檗碱的制备工艺，该工艺以胡椒环为原料，分别经氯甲基化、氰基化、还原制备得到胡椒乙胺，后再与邻藜芦醛经过缩合、还原、关环等多步反应制备得到盐酸小檗碱。
Figure BDA0003257538840000011
另外在东北制药厂报道的专利ZL01106089.1中也采用的类似路线制备盐酸小檗碱。该工艺以邻苯二酚为原料分别经醚化、氯甲基化、Dazen缩合、脱羧、胺化还原制备得到胡椒乙胺，后再与邻藜芦醛经过缩合、还原、关环等多步反应制备得到盐酸小檗碱。
Figure BDA0003257538840000021
上述方法具有如下缺陷：1、制备胡椒乙胺的过程中使用了剧毒的***；2、在合环过程中使用了铜催化剂，导致产生大量含铜废水增加处理成本并污染化境；3、合成步骤相对繁琐，操作复杂；4、邻藜芦醛的制备需要以邻香兰素为原料，但是邻香兰素本身就是一种药物中间体，可以用于合成多种药物及香料，其主要来源于生产香兰素和乙基香兰素的副产物，因此产能低，价格昂贵。
发明内容
鉴于此，有必要针对上述问题提供一种高效、低成本的盐酸小檗碱合成制备方法。通过创新性合成5-取代邻藜芦醛，摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，并以5-取代邻藜芦醛为原料与胡椒乙胺进一步制备盐酸小檗碱。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的一种盐酸小檗碱I的合成方法，其总收率>20％。其合成路线如下：
Figure BDA0003257538840000022
式中R选自Cl、Br、I卤素基团。
基于上述盐酸小檗碱(I)的合成线路图，本发明的一种盐酸小檗碱(I)的合成方法，包括：
S1：用5-卤代邻藜芦醛(即化合物Ⅸ)与胡椒乙胺(即化合物Ⅷ)制得N-[2-(3,4-二亚氧基苯基-5-基)乙基]-1-(5-卤代-2,3-二甲氧基苄基)甲亚胺(即化合物Ⅶ)；
S2：用S1的化合物Ⅶ制得2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺(即化合物Ⅵ)；
S3：用S2的化合物Ⅵ制得2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(即化合物Ⅴ)；
S4：用S3的化合物Ⅴ制得12-卤代小檗碱衍生物(即化合物Ⅱ)
S5：用S4的化合物Ⅱ制得小檗碱(即化合物Ⅰ)；
第一方面，所述盐酸小檗碱(I)的合成方法，包括：
S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；
S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；
S3：在盐酸***的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；
S4：用S3的化合物Ⅴ制得12-卤代小檗碱衍生物(即化合物Ⅱ)，包括：
S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中发生皮克特-斯宾格勒反应(P-S反应)关环制得化合物Ⅳ(6-(5-溴-2,3-二甲氧苄基)-5-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂戊烷[4,5-g]异喹啉)；
S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得化合物Ⅲ(12-卤代二氢小檗碱)；
S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；
S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
进一步的，在S1所述的缩合反应中，
所述除水剂为4AMS、无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水碳酸钾中的任一种，均有很好的除水效果。最优为4A MS，来源广泛且经济合理。
所述除水剂与化合物Ⅷ的质量比为1～5：1(优选为2～3：1)，其间均能达到很好的除水效果，促进反应进行。化合物Ⅸ：化合物Ⅷ的摩尔比为1：1～1.5；优选化合物(IX)：化合物(VIII)的摩尔比为1:1～1.2。
所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、***、二氧六环、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；优选为无水二氯甲烷。所述有机溶剂为二氯甲烷与上述其他任意一种物质的混合溶剂时，体积比在1:0.1～0.9范围。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
S1所述的缩合反应的反应温度为0℃～50℃，优选为0℃～30℃；反应时间为12～48h，优选为24～30h。
在S2所述还原反应中，
所述硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。优选为硼氢化钾，此还原剂化学性质稳定，价廉易得。
化合物Ⅶ：硼氢化物的摩尔比为1：1～5，优选为1：1.5～3，反应可顺利进行。
所用的有机溶剂如甲醇、四氢呋喃、***、二氧六环、无水二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；所述有机溶剂为甲醇与上述其他任意一种物质的混合溶剂时，体积比在1:0.1～0.9范围；优选为甲醇与无水二氯甲烷的混合溶剂最佳，其体积比例范围为1:0.3～0.9。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
S2所述还原反应的反应温度为-10℃～50℃，优选为-10℃～10℃；反应时间为0.5～4h，优选为1～2h。
在S3所述的成盐反应中，
盐酸***溶液摩尔浓度范围在0.5～5摩尔每升的范围内成盐效果较佳；优选在1～3摩尔每升范围内。
化合物Ⅵ：盐酸的摩尔比为1：1～5时可使成盐反应完全；优选1：2～4。
所用的有机溶剂如四氢呋喃、无水***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；优选为无水***；这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
S3所述的成盐反应的反应温度为-30℃～30℃，优选为-30℃～-10℃；反应时间为0.5～6h，优选为1～3h。
在S41a所述的P-S反应中，
所用的醛为乙二醛单缩醛(A)中的任意一种；有很高的反应活性，且反应条件较温和，操作简便，收率高。优选乙二醛二甲基缩醛或乙二醛-5,5-二甲基-1,3-二氧六环缩醛。
Figure BDA0003257538840000051
式中R1和R2各自独立选自相同C1-C6直链或支链的烷基或不同的C1-C6直链或支链的烷基；或R1和R2连接形成C2-C6直链或支链的亚烷基。
所用的质子酸如无水甲酸、无水乙酸、三氟乙酸、硫酸或盐酸***溶液，均可用于催化P-S关环反应。这些质子酸廉价易得，来源广泛。优选为无水甲酸。
所述化合物V：乙二醛单缩醛：质子酸的摩尔比为1：2～5：5～20，反应即可顺利完成。优选为1：2～3：13～15。
所用的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或4A MS，优选为无水硫酸镁，且化合物V与除水剂的质量比为1：2～30之间，优选为1：2～25，均可促进反应顺利进行。
所述的有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、***、二氧六环、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；优选为二氯甲烷；所述有机溶剂为二氯甲烷与上述其他任意一种物质的混合溶剂时，体积比在1:0.1～0.9范围。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
S41a所述的P-S反应的反应温度为25℃～50℃，优选为40℃～50℃；反应时间为12～36h之间，优选为20～30h。
在S42a所述的亲电取代反应中，
所述酸为质子酸或路易斯酸；所述质子酸包括浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、磷酸或三氟甲烷磺酸中任一种；所述路易斯酸包括无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡或无水氯化锌中任一种；优选为浓硫酸。这些路易斯酸价廉易得，均能很好的催化效果。
化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1：1.5～8，优选为1：3～6；可使反应顺利进行。
反应的溶剂包括甲酸、乙酸或丙酸中的至少一种；优选为乙酸；这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
S42a所述的亲电取代反应的反应温度为-20℃～50℃，优选20℃～30℃；反应时间为6～18h，优选为10～14h。
在S43a所述的芳构化反应中，
所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种，最佳为甲醇；所述有机溶剂为甲醇与上述其他任意一种物质的混合溶剂时，体积比在1:0.1～0.9范围。这些溶剂来源广泛，廉价回收方便。
S43a所述的芳构化反应的反应温度为25℃～50℃，最适宜的反应温度为25℃；反应时间为36～72h，优选46～50h。
在S5所述的氢化反应中，
所述钯碳的钯负载量可为5％或10％，且钯碳用量可为5wt％～50wt％；优选钯负载量为10％，钯碳用量为20％wt。
所述化合物Ⅱ：氢源的摩尔比为1：2～6。
所用的氢源可为甲酸铵、甲酸-三乙胺复合物或氢气中的任一种；这些氢源廉价易得，均有很好的氢化效果。
所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或乙酸中的至少一种；所述有机溶剂为乙酸与上述其他任意一种物质的混合溶剂时，体积比在1:0.1～0.9范围，其中优选为50％乙酸水溶液。这些溶剂来源广泛，廉价回收方便。
S5所述的氢化反应的反应温度为25℃～50℃；反应时间为8～36h。
具体的，在转移氢化反应，所述化合物Ⅱ：氢源的摩尔比为1：4～5；可使反应顺利进行；所述氢源为甲酸铵；所述有机溶剂为终浓度为50％的乙酸水溶液。
所述的转移氢化反应的反应温度为45℃～55℃；反应时间为23～25h。
具体的，在氢气为氢源的氢化反应中，氢气在体系内的压力为1atm～5atm，优选氢气的压力为1atm。
所述化合物Ⅱ：碱的摩尔比为1：1～2；所用的碱最佳为碳酸氢钠，来源广泛、价廉。所述有机溶剂为甲醇，效果最优且来源广泛价廉。
在所述氢气氢化反应中，最适宜的反应温度和反应时间为25～30℃，11～13h。
第二方面，本发明所述的盐酸小檗碱I的合成方法，步骤S1、S2、S3、S5与第一方面相同；所述步骤S4为：用S3的化合物Ⅴ直接制得12-卤代小檗碱衍生物(即化合物Ⅱ)，包括：
将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅴ)，在无机质子酸的催化并添加金属无机盐作除水剂的条件下，与乙二醛在有机酸溶剂中发生关环反应制得12-卤代小檗碱衍生物Ⅱ；总收率>25％。
进一步的，所述S4中，
所述的无机质子酸包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸或硝酸；所述酸廉价易得，来源广泛，均可用于催化该关环反应；最优为浓盐酸，来源广泛经济合理。
所述的金属无机盐除水剂如无水硫酸铜、无水氯化铜、无水硫酸铁或无水氯化铁，均可促进反应顺利进行；优选为无水硫酸铜。
反应的溶剂如无水乙酸、无水甲酸、无水三氟乙酸，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，混合溶剂体积比在1:0.1～0.9范围。这些溶剂来源广泛。
所述化合物Ⅴ：乙二醛：无机质子酸：金属无机盐的摩尔比为1：1.5～3：1.5～2.5：1.5～3；优选摩尔比为1：2～3：2～2.5：1.5～2。
反应温度反应温度控制在50℃～100℃，优选为80℃～100℃；反应时间控制在8～12h之间。
本发明还提供一种胡椒乙胺的合成方法，总收率>22％，其合成路线如下：
Figure BDA0003257538840000071
基于上述胡椒乙胺的合成线路图，本发明提供的胡椒乙胺的合成方法，包括：
用邻苯二酚(II)制得3,4-二羟基扁桃酸(III)；
用3,4-二羟基扁桃酸(III)制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)；
用制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)制得胡椒醛(V)；
用胡椒醛(V)制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)；
用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)制得胡椒乙胺(I)。
进一步的，所述“用邻苯二酚(II)制得3,4-二羟基扁桃酸(III)”具体操作包括：
将邻苯二酚(II)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在溶剂中发生亲电取代反应制得3,4-二羟基扁桃酸(III)。
优选的，所述亲电取代反应的溶剂水的用量为每克底物5mL～15mL溶剂，进一步优选为每克底物13mL。
优选的，邻苯二酚(II)：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；进一步优选为1.1：1.8：0.4：1.0。
优选的，所述亲电取代反应合适的反应温度为25℃～100℃，进一步优选为55℃～65℃；反应时间为6～24h，进一步优选为11～13h。
优选的，在所述亲电取代反应中，
所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，二者均有良好的催化效果；进一步优选为氢氧化钠，效果优且来源广泛廉价；
所述氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝；这些氧化铝廉价易得，均可作为负载剂促进均相反应在水作溶剂中的发生；进一步优选为碱性氧化铝粉末，促进反应效果最佳；
所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％(优选50％)，廉价易得均具有良好的反应效果；
反应的溶剂为水，是一种来源广泛、经济且环境友好的溶剂。
进一步的，所述“用3,4-二羟基扁桃酸(III)制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)”具体操作包括：
在有机溶剂与水的混合溶剂或仅用水做溶剂的反应环境中(优选仅用水作溶剂)，用金属无机盐氧化所述3,4-二羟基扁桃酸(III)，发生脱羧氧化反应制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)。
优选的，所述3,4-二羟基扁桃酸(III)：金属无机盐的摩尔比为1：1.0～3.0；进一步优选为1：1.1。
优选的，所述脱羧氧化反应的混合溶剂或水做单一溶剂的溶剂用量为每克底物5mL～15mL溶剂，进一步优选为每克底物14mL。
优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度控制在50℃～100℃，进一步优选为80～90℃；反应时间控制在9～18h之间，进一步优选为12～13h。
优选的，在所述脱羧氧化反应中，
所述金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜中的任一种，均有很好地催化氧化反应效果；进一步优选为氯化铜二水合物，化学性质稳定，价廉易得；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、氯仿或乙腈；所述有机溶剂与水的比例为1.0～0：1.0，这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便，且能使反应良好的进行。
进一步的，所述“用制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)制得胡椒醛(V)”具体操作包括：
在有机溶剂中或无溶剂的条件下(优选无溶剂条件)，在碱参与下，相转催化剂催化所述3,4-二羟基苯甲醛(IV)与二氯甲烷成醚环化反应制得胡椒醛(V)。
优选的，3,4-二羟基苯甲醛(IV)：碱：相转催化剂：二氯甲烷的摩尔比为1：1～5：0.1～1：2～50；最优为1：2：0.5：43。
优选的，所述成醚环化反应合适的反应温度为50℃～100℃(最佳为75～80℃)；反应时间为4～24h(最佳为12～14h)。
优选的，在所述成醚环化反应中，
所述碱为无机碱或有机碱；其中所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种(氢氧化钠最佳)；有机碱为三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(Pyridine)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)中的任一种；上述碱均可良好的催化甲基化反应的发生；
所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任一种(四丁基溴化铵最佳)；这些相转催化剂廉价易得，均能促进反应良好的完成。
优选的，反应溶剂如四氢呋喃，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，可以是单一溶剂，这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
进一步的，所述“用胡椒醛(V)制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)”具体操作包括：
在碱催化下，所述胡椒醛(V)与硝基甲烷在醇与水的混合溶剂中发生Henry反应，并在6M盐酸溶液中失水制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)。
优选的，胡椒醛(V)：碱：硝基甲烷的摩尔比为1：1.2～5：1.2～5，反应可以顺利进行；进一步优选摩尔比为1：3.6：3.6。
优选的，所述Henry反应的反应温度控制在-20℃～10℃(最佳为-5～0℃)；反应时间控制在1～4h(最佳为2～3h)，反应即顺利完成。
优选的，在所述Henry反应中，
所述碱为无机碱或有机碱；其中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种，有机碱为三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(Pyridine)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)中的任一种；上述碱均有良好的催化效果；最优选为氢氧化钠，效果最优且来源广泛、价廉；
反应溶剂所用的醇为甲醇、乙醇或异丙醇，均廉价易得，所述醇优选为甲醇；所述醇与水的体积比例为1：1～3(溶剂醇与水的体积比例最优为1：1.6)能使反应在均相体系中反应完全。
进一步的，所述“用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)制得胡椒乙胺(I)”包括：在有机溶剂中，用还原试剂还原所述β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)制得胡椒乙胺(I)。
优选的，在所述还原反应中，
所述还原试剂为硼氢化物与三氟化硼***配伍或硼烷二甲醚络合物之任意一种，均有良好的还原效果，其中硼氢化物可为硼氢化钠或硼氢化钾之任一种，此还原剂化学性质稳定廉价易得。
进一步优选的，所述还原试剂最佳为硼氢化钠与三氟化硼***配伍，来源广泛廉价易得；硼氢化钠与三氟化硼***的配伍摩尔比例为：1:1～1.5，其中优选的硼氢化钠与三氟化硼***配伍摩尔比例为1:1.2。
优选的，所述β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)：还原试剂的摩尔比为1：1.2～5(最优选摩尔比为1：4.8)，可以使反应顺利进行；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、***、1,2-二氯乙烷、氯仿或无水乙醇中的一种或两种；最优为无水四氢呋喃；两种有机溶剂按体积比1：0.1～0.9混合，其中四氢呋喃为主要组成成分。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
优选的，所述还原反应的反应温度为25℃～70℃，最优为65～70℃；反应时间为3～8h，最优为4～6h。
本发明还提供了一种5-卤代邻藜芦醛(IX)的合成方法，包括：
将4-卤代愈创木酚(XV)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在水作溶剂中发生亲电取代反应制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(XVI)；
在金属无机盐的氧化下在有机溶剂与水的混合溶剂中发生脱羧氧化反应制得5-卤代邻香兰素(XVII)；
在无机碱及相转催化剂的参与下与甲基化试剂在有机溶剂、或无溶剂的条件下进行甲基化反应制得5-卤代邻藜芦醛(IX)，总收率在>60％。
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003257538840000111
式中R选自Cl、Br、I卤素基团。
进一步的，在所述的亲电取代反应中：
所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选氢氧化钠。
所述氧化铝(Al2O3)为中性氧化铝或碱性氧化铝；进一步优选碱性氧化铝。
所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％；进一步优选50％。
反应的溶剂为水。
优选的，所述4-卤代愈创木酚：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；进一步优选摩尔比为1.1：1.8：0.4：1.0。
优选的，所述亲电取代反应的反应温度为25℃～100℃；反应时间为6～24h。
进一步优选的，所述亲电取代反应的反应温度为55℃～65℃；反应时间为11～13h，以12h最优。
进一步的，在所述脱羧氧化反应中：
所述金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜中的任意一种；进一步优选，所述金属无机盐为氯化铁六水合物，此氧化剂化学性质稳定，价廉易得。
所述2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸：金属无机盐的摩尔比为1.0：1.0～3.0；进一步优选摩尔比为1.0：1.5。
所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯中的任意一种或任意两种；所述有机溶剂为混合试剂时，混合比例为体积比1：0.1～0.9；进一步优选的，所述有机溶剂为甲苯。
所述有机溶剂与水的比例为5～1：1；进一步优选的，有机溶剂与水的比例为2：1。
优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度为50℃～100℃；反应时间为2～12h。
进一步优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度为90℃；反应时间为4～5h，以4h最优。
进一步的，在所述的甲基化反应中，
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种；进一步优选的，所述无机碱为碳酸钾。
所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任意一种；进一步优选的，所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。
所述甲基化试剂为碳酸二甲酯。
所述5-卤代邻香兰素：无机碱：相转催化剂：甲基化试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：0.1～1.0：2.0～10；进一步优选摩尔比为1.0：2.0：0.5：10。
反应可使用单一有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。优选不用额外有机溶剂进行反应，仅在甲基化试剂中分散即可使反应顺利进行。
优选的，甲基化反应的反应温度为50℃～120℃；反应时间为12～48h。
进一步优选的，甲基化反应的反应温度为100～110℃，以110℃最优；反应时间为23～25h，以24h最优。
本发明有益效果：
本发明原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低，适合工业化生产。
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，采用4-卤代愈创木酚为原料，克服了邻香兰素的来源受限，产能较低的问题。
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，不采用邻香兰素和硫酸二甲酯反应的合成原理，其甲基化反应中，不需要使用硫酸二甲酯，甚至不用额外的有机溶剂进行反应即可达到很好的催化效果，避免有毒有害原料，降低了劳动力保护成本。
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，所使用的其他原料解释常见易得的原料，通过反应程序的优化，使反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的说明本发明技术方案所要解决的问题、采用的技术方案和达到的有益效果，现结合具体实施方式进一步阐述。值得说明的是，本发明技术方案包含但不限于以下实施方式。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购等途径获得的常规产品。
实施例1 4-溴愈创木酚的制备
在氩气保护下，将愈创木酚(25g，201mmol)用125mL氯仿分散均匀，后将反应液置于-5℃预冷10分钟后，缓慢向其中滴入溴素(10.3ml，201mmol)的氯仿(75mL)溶液，尽量维持体系无色。待滴毕，将反应移至室温反应1小时，TLC点板检测反应。用150mL Sat.NaHSO3(aq)淬灭反应，于分液漏斗中分液，水层用氯仿萃取3次，合并有机相，经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色晶体粗品。减压蒸馏(97-100℃/2mmHg，Lit.119-120℃/5mmHg)，得4-溴愈创木酚(40g，94％，mp＝31-32℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.59(s,1H),3.87(s,3H).
实施例2 2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸的制备
冰浴下，将4-溴愈创木酚(2g，9.8mmol)逐渐滴加至含氢氧化钠(692mg，17.3mmol)的水(12mL)溶液中，后向其中逐渐加入氧化铝粉末(441.3mg，4.33mmol)。冰浴下搅拌5分钟后，向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50％wt in H2O，1.54g，10.4mmol)，反应液pH值为9-10。后移至60℃油浴反应6小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20％氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液，滤液用浓盐酸调节pH值至3-4，用甲苯萃取水层4次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料4-溴愈创木酚(741mg，转化率63％)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，收集黄色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.3g，75％，decomp.>200℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),9.11(br s,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(br s,1H),5.25(s,1H),3.81(s,3H)。LC-MS(ESI)m/zcalcd for[C9H8BrO5]-276.0,found 276.0
实施例3 2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸粗品(5g，18mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀，移至90℃油浴加热，后向反应体系内缓慢加入20％三氯化铁水溶液(22mL,27mmol)，待滴毕继续90℃油浴加热反应4小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，向反应体系内加入适量甲苯稀释，于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次，合并有机相，有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得淡黄色固体2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛(2.4g，85％，mp＝115-116℃)。水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.5g，转化率70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.04(s,1H),9.85(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,3H).。
实施例4 2,3-二甲氧基-5-溴苯甲醛的制备
在反应釜内依次加入2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛(4g，17.3mmol)、24.6mL碳酸二甲酯、四丁基溴化铵(2.64g，8.2mmol)以及碳酸钾(4.8g，34.6mmol)于室温下分散均匀，后升温至110℃反应12小时，TLC监测反应。在反应体系内加入适量水，于分液漏斗中用***萃取3次，合并有机相，有机相分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得棕红色固体2,3-二甲氧基-5-溴苯甲醛粗品(4.038g，98％，mp＝77-78℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H)。
实施例5 4-氯愈创木酚的制备
在氩气保护冰盐浴(-5℃)下，将愈创木酚(12.4g，100mmol)用50mL氯仿分散均匀，缓慢向其中滴入磺酰氯(13mL，160mmol)。待滴毕，移至60℃回流反应24h，TLC点板监测反应。冰浴下，用50mL Sat.Na2S2O3溶液淬灭反应，于分液漏斗中分液，水层用氯仿萃取3次，合并有机相，经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得16.7g棕黄色液体粗品。经减压蒸馏(82-90℃/2mmHg，lit.130℃/7.5mmHg)，得淡黄色油状液体4-氯愈创木酚(12.7g，80％)，含量87％(GC-MS)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.84(s,3H),5.61(s,1H),3.86(s,3H).
实施例6 2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸的制备
冰浴下，将4-氯愈创木酚(10g，63mmol)逐渐滴加至含氢氧化钠(4.1g，102mmol)的75mL水溶液中，后向其中逐渐加入氧化铝粉末(2.57g，25.2mmol)。冰浴下搅拌5分钟后，向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50％wt in H2O，8.5g，57mmol)，反应液pH值为9-10。后移至60℃油浴反应6小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20％氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液，滤液用浓盐酸调节pH值至3-4，用甲苯萃取水层4次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料4-氯愈创木酚(4.9g，转化率51％)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，收集黄色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸(5.7g，86％，mp＝123-126℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),5.25(s,1H),3.81(s,3H).LC-MS(ESI)m/z calcd for[C9H8ClO5]-231.6,found 231.6
实施例7 2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸粗品(5g，21.5mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀，移至90℃油浴加热，后向反应体系内缓慢加入20％三氯化铁水溶液(26mL,32.2mmol)，待滴毕继续90℃油浴加热反应4小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，向反应体系内加入适量甲苯稀释，于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次，合并有机相，有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得灰绿色固体2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛粗品(2.4g，86％，mp＝92-96℃)，含量82％(GC-MS)。水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸(1.5g，转化率70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.97(s,1H),9.86(s,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H).
实施例8 2,3-二甲氧基-5-氯苯甲醛的制备
在反应釜内依次加入2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛(2.3g，12.3mmol)、17.5mL碳酸二甲酯、四丁基溴化铵(1.88g，5.83mmol)以及碳酸钾(3.41g，24.6mmol)于室温下分散均匀，后升温至110℃反应12小时，TLC监测反应。在反应体系内加入适量水，于分液漏斗中用***萃取3次，合并有机相，有机相分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得棕色固体2,3-二甲氧基-5-氯苯甲醛粗品(2.3g，95％，mp＝80-84℃)，含量96％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H).
实施例9 3,4-二羟基扁桃酸3的制备
冰浴下，向氢氧化钠(17.6g，441mmol)水溶液(240mL)中逐渐加入邻苯二酚(30g，272mmol)，搅拌至完全溶解。后向其中加入碱性氧化铝(11g)，搅拌均匀后移入60℃油浴预热。于60℃加热下逐渐向其中滴入乙醛酸水溶液(50wt％，36.7g)，待滴毕继续60℃加热反应12小时，TLC监测反应。用浓盐酸调节反应液pH至3-4，后用甲基叔丁基醚萃取水层，后经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料7.8g，转化率55％。水相再经浓盐酸调节pH至1，后用乙酸乙酯萃取水层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得到浅棕色固体粗品(26.6g，70％，m.p.＝119-121℃)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.89(s,1H),8.81(s,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.80(s,1H).
实施例10 3,4-二羟基苯甲醛4的制备
室温下，将3,4-二羟基扁桃酸粗品(2g，10.8mmol)及氯化铜二水合物(1.8g，10.86mmol)用水(28mL)分散均匀，后氧气换气3次移入90℃加热回流12小时，TLC监测反应。反应液经硅藻土过滤，EA洗涤滤饼，收集滤液。滤液用EA萃取4次合并有机相。再分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得3,4-二羟基醛粗品(756mg，54％，m.p.＝142-145℃)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.69(s,1H),9.55(s,1H),7.27(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例11胡椒醛5的制备
于室温下，在反应釜中将3,4-二羟基醛粗品(2g，14.5mmol)用二氯甲烷(40mL)分散，后依次向其中加入四丁基溴化铵(2.33g，7.2mmol)及氢氧化钠(1.2g，29.0mmol)分散均匀。后将反应釜升温至80℃，保温反应12小时，TLC监测反应。反应液经硅藻土过滤后，收集滤液并旋除二氯甲烷。残留物用甲基叔丁基醚及水复溶，甲基叔丁基醚萃取水层3次合并有机相，有机相经水及饱和食盐水各洗1次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得胡椒醛粗品(2g，90％)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
实施例12β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯6的制备
于室温下将胡椒醛(10g，66.6mmol)用MeOH(150mL)溶解，后向其中加入CH3NO2(13.1mL，241.2mmol)至分散均匀。后将反应液移至0℃预冷，于0℃下滴加1M NaOH(240mL)溶液，反应液呈淡黄色澄清。待滴毕，于0℃反应2h，TLC点板检测反应。于0℃下，将反应液缓慢滴加至6M HCl(400mL)溶液中，瞬间产生黄色固体不溶物，待滴毕继续搅拌15min。后反应液经抽滤，滤饼用少量水洗涤3次后，得亮黄色滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中干燥，得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯粗品(10.5g，80％，mp＝159-160℃)，含量96％(HPLC)。粗品不经纯化，可直接进行下步反应。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝13.2Hz,1H),7.48(d,J＝13.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
实施例13胡椒乙胺的制备
将反应体系烘烤3次，抽换氩气3次，0℃下向NaBH4(1.86g，49.2mmol)的四氢呋喃分散液中逐渐滴加BF3·Et2O络合物(8mL，62.1mmol)，滴毕于室温下搅拌15分钟。后向其中缓慢滴入β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(2g，10.3mmol)的四氢呋喃溶液，反应液呈黄色混浊。接着将反应液移至70℃油浴回流5小时，TLC点板检测反应。待反应液冷至室温，向反应体系中缓慢加入160mL冰水及160mL1M HCl溶液，后移至80℃搅拌回流2小时。减压旋除四氢呋喃后，用***萃取水相3次，收集水相。水相经20％NaOH溶液调节pH值至12，后加入少许NaCl固体后，用***萃取水层3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色油状物粗品(1.371g，80％)，含量87％(GC-MS)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.93(s,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H).。
实施例14 2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺的制备
氩气保护下，将15g 4A分子筛置于反应器中，反应体系烘烤3次，后依次将胡椒乙胺(5g，30.2mmol)的80mL二氯甲烷溶液及5-溴代邻藜芦醛(7.3g，30mmol)的80mL二氯甲烷溶液注入上述反应体系中混合均匀，反应液呈棕黄色浑浊，于室温反应16小时，TLC点板检测反应。硅藻土过滤除去4A分子筛，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液并减压旋除溶剂后，得亚胺中间体11.7g。氩气保护下，将亚胺中间体粗品用甲醇-二氯甲烷(100mL，v:v＝1:1)复溶，后将反应体系移入0℃预冷10分钟。分批向其中加入硼氢化钠(1.7g，45mmol)，反应液由棕黄色变为淡黄色澄清，于0℃继续搅拌反应30min，TLC点板监测反应。向反应体系内加入Sat.NH4Cl溶液淬灭反应，后减压旋除过量的甲醇及二氯甲烷溶剂，残留物用***复溶后，经水/***萃取3次后，合并有机相，有机相再经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状物2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺粗品(12g，99％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.92(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,5H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.26,147.67,146.41,145.91,135.63,133.77,124.25,121.57,116.32,114.74,109.11,108.25,100.83,60.72,56.00,50.60,48.16,36.09.
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21BrNO4[M+H]+:394.0648,found:394.0646.
实施例15 2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐的制备
将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺粗品(12g，30mmol)用***溶解后移入-20℃冰箱过夜，经过滤除去不溶物，收集滤液。将滤液移入-20℃搅拌预冷10分钟，后向体系中缓慢滴加HCl·Et2O(20mL，3mol/L)，溶液中逐渐析出类白色固体。待滴毕，于-20℃继续搅拌2h，至成盐完全。将反应液抽滤，滤饼用少量冰***洗涤后于红外灯下干燥，得类白色固体粉末2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(11.7g，90％，mp＝168-169℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(s,2H),4.12(s,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.15–3.06(m,2H),2.92–2.83(m,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.02,147.88,147.21,146.61,130.22,125.82,125.25,122.00,117.35,116.59,109.27,108.53,101.03,61.37,56.07,47.75,44.51,31.99.
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21BrNO4[M-Cl]+:394.0648,found:394.0649.
实施例16 2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺的制备
氩气保护下，将8.6g 4A分子筛置于反应器中，反应体系烘烤3次，后依次将胡椒乙胺(2.8g，17.4mmol)的80mL二氯甲烷溶液及5-溴代邻藜芦醛(3.5g，17.4mmol)的80mL二氯甲烷溶液注入上述反应体系中混合均匀，反应液呈棕黄色浑浊，于室温反应16小时，TLC点板检测反应。硅藻土过滤除去4A分子筛，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液并减压旋除溶剂后，得亚胺中间体7.6g。氩气保护下，将亚胺中间体粗品用甲醇-二氯甲烷(75mL，v:v＝1:1)复溶，后将反应体系移入0℃预冷10分钟。分批向其中加入硼氢化钠(1.25g，33mmol)，反应液由棕黄色变为淡黄色澄清，于0℃继续搅拌反应30min，TLC点板监测反应。向反应体系内加入Sat.NH4Cl溶液淬灭反应，后减压旋除过量的甲醇及二氯甲烷溶剂，残留物用***复溶后，经水/***萃取3次后，合并有机相，有机相再经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状物2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺粗品(5.9g，98％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝1.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.90(s,2H),3.82(s,3H),3.75(s,5H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.15,147.72,145.96,135.33,133.88,128.83,121.59,121.25,111.93,109.14,108.27,100.84,60.78,56.01,50.68,48.28,36.19.
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21ClNO4[M+H]+:350.1154,found:354.1156.
实施例17 2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐的制备
将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺粗品(5.9g，17.4mmol)用***溶解后移入-20℃冰箱过夜，经过滤除去不溶物，收集滤液。将滤液移入-20℃搅拌预冷10分钟，后向体系中缓慢滴加HCl·Et2O(11mL，3mol/L)，溶液中逐渐析出类白色固体。待滴毕，于-20℃继续搅拌2h，至成盐完全。将反应液抽滤，滤饼用少量冰***洗涤后于红外灯下干燥，得类白色固体粉末2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(6.1g，92％，mp＝159-163℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.74–6.67(m,1H),6.67–6.62(m,2H),5.90(s,2H),4.17(s,2H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.14–3.06(m,2H),3.06–2.96(m,2H).
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21ClNO4[M-Cl]+:350.1154,found:354.1158.
实施例18-24的反应过程如下所示：
Figure BDA0003257538840000211
实施例18化合物5b1的制备
将25g无水硫酸镁及乙二醛二甲基缩醛水溶液(60wt.％in water，5.35mL，34.8mmol)置于反应釜中，用干燥的25mL二氯甲烷分散均匀，置于50℃油浴保温脱水1小时。后于室温下加入2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1g，2.32mmol)至分散均匀后移入-5℃搅拌预冷5分钟。后向反应体系内缓慢滴入无水甲酸(3.5mL,92.8mmol)，待滴毕，移入油浴50℃反应12小时，TLC点板监测反应。反应液经硅藻土过滤，滤除无水硫酸镁固体，并用少量二氯甲烷洗涤滤饼。滤液用Sat.NaHCO3溶液调节pH至8-9，后置于分液漏斗中分液，水相经二氯甲烷萃取3次后，合并有机相，有机相再经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状物粗品5b1(811mg，73％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.57(s,1H),5.90(d,J＝4.4Hz,2H),4.38(d,J＝5.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(d,J＝6.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.62(d,J＝5.2Hz,1H),3.37(s,3H),3.34(s,3H),3.30–3.21(m,1H),2.93–2.75(m,2H),2.55–2.48(m,1H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.38,146.80,146.34,145.40,135.22,128.90,126.31,124.89,116.51,114.40,109.91,108.27,108.06,100.63,62.78,60.84,56.74,56.05,54.20,51.84,45.06,24.88.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27BrNO6[M+H]+:480.1016,found:480.1020.
实施例19化合物5b2的制备
氩气保护下，将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1g,2.32mmol)及4g无水硫酸镁用10mL干燥的二氯甲烷分散，后将乙二醛新戊二醇缩醛(1g,6.96mmol)的15mL二氯甲烷溶液注入反应体系中分散均匀。后将反应液移入-5℃预冷10分钟，向其中缓慢滴加无水甲酸(1.2mL,30.8mmol)。待滴毕，将反应液移至50℃油浴回流12小时，TLC点板监测反应。反应液用Sat.NaHCO3溶液淬灭反应并调节pH值至8-9，后置于分液漏斗中分液，水相用DCM萃取3次，合并有机相，有机相再经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得类白色固体粗品5b2(1.1g，86％，mp＝48.5-50.0℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.57(s,1H),5.89(d,J＝3.0Hz,2H),4.68(d,J＝3.0Hz,1H),3.88–3.85(m,1H),3.84(s,3H),3.81–3.74(m,2H),3.70(s,3H),3.69–3.65(m,1H),3.57(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),3.44(d,J＝10.8Hz,1H),3.38(d,J＝10.8Hz,1H),3.32–3.25(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.56–2.48(m,1H),1.11(s,3H),0.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.31,146.66,146.19,145.31,135.32,128.80,126.16,124.73,116.63,114.37,109.66,108.26,104.46,100.58,64.04,60.78,56.04,52.08,45.35,30.23,25.43,23.15,21.87.
HRMS(ESI)m/z calcd for C25H31BrNO6[M+H]+:520.1329,found:520.1326.
实施例20 5b1制备12-溴二氢小檗碱
氩气保护于冰浴下，将0.1ml浓硫酸逐滴缓慢滴入5b1(200mg，0.416mmol)的1.25mL冰乙酸溶液中注入反应体系中。待滴毕，于0℃继续搅拌10分钟，后将反应液移至室温继续反应11小时，TLC点板检测反应。冰浴下，用sat.碳酸氢钠水溶液淬灭反应后加入二氯甲烷稀释反应液，于分液漏斗中用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄棕色发泡状固体12-溴二氢小檗碱粗品(147mg，85％，mp＝60.5-62.4℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(s,1H),6.95(s,1H),6.57(s,1H),6.13(s,1H),5.95(s,2H),4.30(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.33,147.76,146.87,143.90,143.50,129.10,127.70,124.31,123.26,115.36,112.93,107.91,104.26,101.22,94.97,60.83,56.18,49.51,48.86,29.76.
实施例21 5b2制备12-溴二氢小檗碱
氩气保护于冰浴下，将0.1ml浓硫酸逐滴缓慢滴入5b1(200mg，0.384mmol)的1.2mL冰乙酸溶液中注入反应体系中。待滴毕，于0℃继续搅拌10分钟，后将反应液移至室温继续反应11小时，TLC点板检测反应。冰浴下，用sat.碳酸氢钠水溶液淬灭反应后加入二氯甲烷稀释反应液，于分液漏斗中用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄棕色发泡状固体12-溴二氢小檗碱粗品(136mg，85％，mp＝60.0-62.2℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(s,1H),6.95(s,1H),6.58(s,1H),6.14(s,1H),5.95(s,2H),4.30(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.37,147.80,146.91,143.93,143.54,129.14,127.73,124.34,123.29,115.40,112.97,107.95,104.30,101.25,95.02,60.87,56.22,49.54,48.90,29.79.
实施例22 12-溴小檗碱7b的制备
室温下，将12-溴二氢小檗碱粗品(181mg,0.434mmol)用20mL甲醇分散均匀，不能完全溶解。后将反应液置于室温搅拌反应48小时。反应液由明黄色混浊变为橙黄澄清，TLC点板监测反应。将反应液旋除大部分甲醇，后用20％氢氧化钠溶液碱化反应液，于室温中搅拌5分钟。后用二氯甲烷萃取水相中的12-溴小檗碱氢氧根盐，二氯甲烷萃取4次，合并有机相，再用1M盐酸萃取有机相2次，再用温纯水萃取有机相4-5次，合并水相并旋干得到黄色固体12-溴小檗碱(185mg，85％，mp＝183.0℃decomp)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),7.94(s,1H),7.11(s,1H),6.19(s,2H),4.97(t,J＝6.0Hz,2H),4.15–4.06(m,6H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.33,150.20,147.83,146.74,144.02,138.85,131.26,131.14,129.97,121.95,120.03,118.48,115.01,108.42,105.94,102.17,62.12,57.62,55.28,26.23.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H17BrNO4[M-Cl]+:414.0335,found:414.0333.
实施例23化合物5a1的制备
将25g无水硫酸镁及乙二醛二甲基缩醛水溶液(60wt.％in water，5.35mL，35.5mmol)置于反应釜中，用干燥的25mL二氯甲烷分散均匀，置于50℃油浴保温脱水1小时。后于室温下加入2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1g，2.59mmol)至分散均匀后移入-5℃搅拌预冷5分钟。后向反应体系内缓慢滴入无水甲酸(3.5mL,92.8mmol)，待滴毕，移入油浴50℃反应12小时，TLC点板监测反应。反应液经硅藻土过滤，滤除无水硫酸镁固体，并用少量二氯甲烷洗涤滤饼。滤液用Sat.NaHCO3溶液调节pH至8-9，后置于分液漏斗中分液，水相经二氯甲烷萃取3次后，合并有机相，有机相再经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状物粗品5a1(880mg，78％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.57(s,1H),5.89(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),4.38(d,J＝5.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J＝12.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.63(d,J＝5.2Hz,1H),3.37(s,3H),3.34(s,3H),3.28–3.23(m,1H),2.91–2.76(m,2H),2.56–2.45(m,1H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.23,146.35,146.30,145.41,134.76,128.98,128.93,126.35,121.81,111.56,109.93,108.28,108.06,100.64,62.84,60.92,56.76,56.03,54.16,51.93,45.04,24.90.
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27ClNO6[M+H]+:436.1521,found:436.1527.
实施例24化合物5a2的制备
氩气保护下，将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1g,2.58mmol)及2g无水硫酸镁用10mL干燥的二氯甲烷分散，后将乙二醛新戊二醇缩醛(1g,6.96mmol)的15mL二氯甲烷溶液注入反应体系中分散均匀。后将反应液移入-5℃预冷10分钟，向其中缓慢滴加无水甲酸(1.2mL,30.8mmol)。待滴毕，将反应液移至50℃油浴回流12小时，TLC点板监测反应。反应液用Sat.NaHCO3溶液淬灭反应并调节pH值至8-9，后置于分液漏斗中分液，水相用DCM萃取3次，合并有机相，有机相再经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得类白色胶状物粗品5a2(1.04g，85％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.89(q,J＝1.6Hz,2H),4.68(d,J＝3.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(d,J＝12.0Hz,2H),3.71(s,1H),3.71(s,3H),3.67(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.56(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.43(d,J＝12.0Hz,1H),3.38(d,J＝12.0Hz,1H),3.32–3.23(m,1H),2.90–2.80(m,1H),2.79–2.71(m,1H),2.52(dt,J＝16.0,4.0Hz,1H),1.10(s,3H),0.68(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ153.16,146.19,146.15,145.31,134.88,129.05,128.84,126.20,121.68,111.51,109.64,108.27,104.52,100.58,77.54,77.13,64.10,60.86,56.01,52.19,45.33,30.23,25.48,23.12,21.86.
HRMS(ESI)m/z calcd for C25H31ClNO6[M+H]+:476.1834,found:476.1832.
实施例25 12-氯小檗碱的制备
氩气保护于冰浴下，将0.1ml浓硫酸逐滴缓慢滴入5a(0.45mmol)的1.25mL冰乙酸溶液中注入反应体系中。待滴毕，于0℃继续搅拌10分钟，后将反应液移至室温继续反应11小时，TLC点板检测反应。冰浴下，用sat.碳酸氢钠水溶液淬灭反应后加入二氯甲烷稀释反应液，于分液漏斗中用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得黄棕色发泡状固体12-氯二氢小檗碱粗品(154mg，92％)。后室温下，将12-氯二氢小檗碱粗品(154mg,0.414mmol)用20mL甲醇分散均匀，不能完全溶解。后将反应液置于室温搅拌反应48h。反应液由明黄色混浊变为橙黄澄清，TLC点板监测反应。将反应液旋除大部分甲醇，后用20％氢氧化钠溶液碱化反应液，于室温中搅拌5分钟。后用二氯甲烷萃取水相中的12-氯小檗碱氢氧根盐，二氯甲烷萃取4次，合并有机相，再用1M盐酸萃取有机相2次，再用温纯水萃取有机相4-5次，合并水相并旋干得到黄色固体12-氯小檗碱(164mg，98％，mp＝188.0℃decomp)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),4.97(t,J＝6.2Hz,2H),4.10(s,6H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ150.30,150.20,147.84,146.83,143.54,138.77,131.29,129.81,126.56,125.38,121.82,120.14,116.24,108.44,106.17,102.20,62.25,57.64,55.37,26.25.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H17ClNO4[M-Cl]+:370.0841,found:370.0845.
实施例26铜(II)催化12-溴小檗碱的制备
氩气保护下，将乙二醛水溶液(40％wt，1mL，9mmol)、无水硫酸铜(1.1g，6.96mmol)及氯化钠(713mg，12.2mmol)用6mL无水甲酸分散均匀，后移入55℃油浴保温脱水30分钟。后将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1.5g，3.48mmol)加入至上述反应体系中并逐渐升温至100℃保温反应45分钟。向体系内每45分钟加入浓盐酸(0.1mL，1.2mmol)共加入5次。待最后一次加入浓盐酸后继续100℃保温反应2小时，TLC点板监测反应。将反应于室温下静置后移入4℃冰箱过夜。将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下干燥，待干燥将滤饼用3-4mL水分散，置于85℃保温除盐4小时。后待反应液降至室温，移至4℃冰箱过夜。再次将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下很干燥，待干燥将滤饼用500mL甲醇及9mL水分散，置于75℃回流加热。并用氧化钙粉末调节体系pH值至8-9，继续75℃回流加热4小时。后趁热过滤，用甲醇洗涤滤饼。收集滤液旋除多余溶剂，后用30mL水分散残留物，移入100℃回流加热，并用30％HCl甲醇溶液调节体系pH值至1-2，后向反应体系内加入150mg活性碳粉末继续100℃回流加热4小时。后趁热过滤，用少量水洗涤滤饼，收集滤液并旋干得到12-溴小檗碱(1.1g，73％，mp＝187.1℃decomp)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),7.94(s,1H),7.11(s,1H),6.19(s,2H),4.97(t,J＝6.0Hz,2H),4.15–4.06(m,6H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.33,150.20,147.83,146.74,144.02,138.85,131.26,131.14,129.97,121.95,120.03,118.48,115.01,108.42,105.94,102.17,62.12,57.62,55.28,26.23.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H17BrNO4[M-Cl]+:414.0335,found:414.0333.
实施例27铁(III)催化12-溴小檗碱的制备
氩气保护下，将乙二醛水溶液(40％wt，1mL，9mmol)、无水三氯化铁(1.1g，6.96mmol)及氯化钠(713mg，12.2mmol)用6mL无水甲酸分散均匀，后移入55℃油浴保温脱水30分钟。后将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1.5g，3.48mmol)加入至上述反应体系中并逐渐升温至100℃保温反应45分钟。向体系内每45分钟加入浓盐酸(0.1mL，1.2mmol)共加入5次。待最后一次加入浓盐酸后继续100℃保温反应2小时，TLC点板监测反应。将反应于室温下静置后移入4℃冰箱过夜。将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下干燥，待干燥将滤饼用3-4mL水分散，置于85℃保温除盐4小时。后待反应液降至室温，移至4℃冰箱过夜。再次将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下很干燥，待干燥将滤饼用500mL甲醇及9mL水分散，置于75℃回流加热。并用氧化钙粉末调节体系pH值至8-9，继续75℃回流加热4小时。后趁热过滤，用甲醇洗涤滤饼。收集滤液旋除多余溶剂，后用30mL水分散残留物，移入100℃回流加热，并用30％HCl甲醇溶液调节体系pH值至1-2，后向反应体系内加入150mg活性碳粉末继续100℃回流加热4小时。后趁热过滤，用少量水洗涤滤饼，收集滤液并旋干得到12-溴小檗碱(1.3g，83％，mp＝183.0℃decomp)。结构鉴定同上述实施例17。
实施例28铜(II)催化12-氯小檗碱的制备
氩气保护下，将乙二醛水溶液(40％wt，1.1mL，10.1mmol)、无水硫酸铜(1.2g，7.76mmol)及氯化钠(794mg，13.6mmol)用6mL无水甲酸分散均匀，后移入55℃油浴保温脱水30分钟。后将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1.5g，3.88mmol)加入至上述反应体系中并逐渐升温至100℃保温反应45分钟。向体系内每45分钟加入浓盐酸(0.1mL，1.2mmol)共加入5次。待最后一次加入浓盐酸后继续100℃保温反应2小时，TLC点板监测反应。将反应于室温下静置后移入4℃冰箱过夜。将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下干燥，待干燥将滤饼用3-4mL水分散，置于85℃保温除盐4小时。后待反应液降至室温，移至4℃冰箱过夜。再次将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下很干燥，待干燥将滤饼用300mL甲醇及6mL水分散，置于75℃回流加热。并用氧化钙粉末调节体系pH值至8-9，继续75℃回流加热4小时。后趁热过滤，用甲醇洗涤滤饼。收集滤液旋除多余溶剂，后用20mL水分散残留物，移入100℃回流加热，并用30％HCl甲醇溶液调节体系pH值至1-2，后向反应体系内加入150mg活性碳粉末继续100℃回流加热4小时。后趁热过滤，用少量水洗涤滤饼，收集滤液并旋干得到12-溴小檗碱(1.3g，83％，mp＝182.8℃decomp)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),4.97(t,J＝6.2Hz,2H),4.10(s,6H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ150.30,150.20,147.84,146.83,143.54,138.77,131.29,129.81,126.56,125.38,121.82,120.14,116.24,108.44,106.17,102.20,62.25,57.64,55.37,26.25.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H17ClNO4[M-Cl]+:370.0841,found:370.0845.
实施例29铁(III)催化12-氯小檗碱的制备
氩气保护下，将乙二醛水溶液(40％wt，0.764mL，6.7mmol)、无水三氯化铁(840mg，5.2mmol)及氯化钠(529mg，9.1mmol)用4.5mL无水甲酸分散均匀，后移入55℃油浴保温脱水30分钟。后将2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-氯-2,3-二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐(1g，2.59mmol)加入至上述反应体系中并逐渐升温至100℃保温反应45分钟。向体系内每45分钟加入浓盐酸(69μL，0.8mmol)共加入5次。待最后一次加入浓盐酸后继续100℃保温反应2小时，TLC点板监测反应。将反应于室温下静置后移入4℃冰箱过夜。将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下干燥，待干燥将滤饼用3-4mL水分散，置于85℃保温除盐4小时。后待反应液降至室温，移至4℃冰箱过夜。再次将反应液抽滤，少量水洗涤滤饼。将滤饼置于红外下很干燥，待干燥将滤饼用300mL甲醇及6mL水分散，置于75℃回流加热。并用氧化钙粉末调节体系pH值至8-9，继续75℃回流加热4小时。后趁热过滤，用甲醇洗涤滤饼。收集滤液旋除多余溶剂，后用20mL水分散残留物，移入100℃回流加热，并用30％HCl甲醇溶液调节体系pH值至1-2，后向反应体系内加入150mg活性碳粉末继续100℃回流加热4小时。后趁热过滤，用少量水洗涤滤饼，收集滤液并旋干得到12-溴小檗碱(755mg，72％，mp＝188.0℃decomp)。结构鉴定同上述实施例17c。
实施例30方法A转移氢化方法制备小檗碱：12-氯小檗碱脱氯制备盐酸小檗碱
氩气保护下，分别将12-氯小檗碱盐酸盐(800mg，1.97mmol)、甲酸铵(658mg，10.44mmol)及10％钯碳(160mg，20％wt)置于圆底烧瓶中并用10mL50％乙酸水溶液分散，移入50℃油浴加热24小时，HPLC监测反应。将反应液用硅藻土过滤除去10％钯碳，并用少量甲醇及二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液。滤液在冰浴下用饱和碳酸钠溶液调节pH值至9-10。后用二氯甲烷萃取水层4次，合并有机相，有机相用饱和食盐水轻摇洗涤一次，后经无水硫酸钠干燥旋干的粗品小檗碱氢氧根盐(661mg，95％)。后将粗品粉末用10mL水分散于100℃回流加热，并用30％盐酸甲醇溶液调节溶液pH值至1，后加入100mg活性炭粉末，继续100℃回流加热3-4小时。趁热过滤，少量热水洗涤滤饼，后将滤液于室温下静置后移至4℃冰箱静置过夜析晶。待析晶充分，趁冷过滤并用少量冰水洗涤滤饼。后将滤饼置于红外下干燥，得黄色固体小檗碱(337mg，46％，mp＝203.2-204.8℃)，含量92％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.01(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.09(s,1H),6.17(s,2H),4.95(t,J＝6.4Hz,2H),4.09(s,3H),4.07(s,3H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.37,149.79,147.66,145.44,143.67,137.45,132.99,130.65,126.74,123.52,121.39,120.42,120.20,108.41,105.43,102.07,61.93,57.08,55.18,26.33.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H18NO4[M-Cl]+:336.1230,found:336.1226.
实施例31方法A转移氢化方法制备小檗碱：12-溴小檗碱脱氯制备盐酸小檗碱
氩气保护下，分别将12-溴小檗碱盐酸盐(800mg，1.77mmol)、甲酸铵(593mg，9.4mmol)及10％钯碳(160mg，20％wt)置于圆底烧瓶中并用10mL50％乙酸水溶液分散，移入50℃油浴加热24小时，HPLC监测反应。将反应液用硅藻土过滤除去10％钯碳，并用少量甲醇及二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液。滤液在冰浴下用饱和碳酸钠溶液调节pH值至9-10。后用二氯甲烷萃取水层4次，合并有机相，有机相用饱和食盐水轻摇洗涤一次，后经无水硫酸钠干燥旋干的粗品小檗碱氢氧根盐(595mg，95％)。后将粗品粉末用10mL水分散于100℃回流加热，并用30％盐酸甲醇溶液调节溶液pH值至1，后加入100mg活性炭粉末，继续100℃回流加热3-4小时。趁热过滤，少量热水洗涤滤饼，后将滤液于室温下静置后移至4℃冰箱静置过夜析晶。待析晶充分，趁冷过滤并用少量冰水洗涤滤饼。后将滤饼置于红外下干燥，得黄色固体小檗碱(340mg，51％，mp＝204.3-205.2℃)，含量89％(HPLC)。结构鉴定同上实施例30。
实施例32方法B氢气氢化方法制备小檗碱：12-氯小檗碱脱氯制备盐酸小檗碱
室温下，将化合物12-氯小檗碱盐酸盐(100mg，0.246mmol)、10％钯碳(20mg，20％wt)、碳酸氢钠(22.7mg，0.27mmol)用10mL甲醇分散均匀，后用氢气球置换氢气5次后于室温下反应12小时，TLC点板监测反应。将反应液经硅藻土过滤后，旋除大部分甲醇，后用20％氢氧化钠溶液碱化反应液，于室温中搅拌5分钟。后用二氯甲烷萃取水相中的小檗碱氢氧根盐，二氯甲烷萃取4次，合并有机相，再用1M盐酸萃取有机相2次，再用温纯水萃取有机相4-5次，合并水相并旋干得到黄色固体盐酸小檗碱(83mg，91％，mp＝203.8-204.4℃)，含量95％(HPLC)。结构鉴定同上实施例30。
实施例33方法B氢气氢化方法制备小檗碱：12-溴小檗碱脱氯制备盐酸小檗碱
室温下，将化合物12-溴小檗碱盐酸盐(100mg，0.202mmol)、10％钯碳(20mg，20％wt)、碳酸氢钠(18.7mg，0.22mmol)用10mL甲醇分散均匀，后用氢气球置换氢气5次后于室温下反应12小时，TLC点板监测反应。将反应液经硅藻土过滤后，旋除大部分甲醇，后用20％氢氧化钠溶液碱化反应液，于室温中搅拌5分钟。后用二氯甲烷萃取水相中的小檗碱氢氧根盐，二氯甲烷萃取4次，合并有机相，再用1M盐酸萃取有机相2次，再用温纯水萃取有机相4-5次，合并水相并旋干得到黄色固体盐酸小檗碱(68mg，91％，mp＝202.5-203.1℃)，含量91％(HPLC)。结构鉴定同上实施例30。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：
S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；
S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；
S3：在盐酸***的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；
S4：用S3的化合物Ⅴ制得12-卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：
S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6-(5-溴-2,3-二甲氧苄基)-5-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂戊烷[4,5-g]异喹啉，即化合物Ⅳ；
S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12-卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；
S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；
S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
在S41a所述的反应中，
所用的质子酸为无水甲酸、无水乙酸、三氟乙酸、硫酸或盐酸***溶液；
所述化合物V：乙二醛单缩醛：质子酸的摩尔比为1：2~5：5~20；
所用的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或4A MS，且化合物V与除水剂的质量比为1：2~30；
所述的有机溶剂包括四氢呋喃、***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；
所述S41a的反应温度为25℃~50℃；反应时间为12~36 h；
在S42a所述的亲电取代反应中，
所述酸为质子酸或路易斯酸；所述质子酸包括浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、磷酸或三氟甲烷磺酸中任一种；所述路易斯酸包括无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡或无水氯化锌中任一种；
化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1：1.5~8；
反应的溶剂包括甲酸、乙酸或丙酸中的至少一种；
S42a所述的亲电取代反应的反应温度为-20℃~50℃；反应时间为6~18 h；
在S43a所述的芳构化反应中，
所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；
S43a所述的芳构化反应的反应温度为25℃~50℃；反应时间为36~72 h。
3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：
S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；
S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；
S3：在盐酸***的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；
S4：在无机质子酸的催化并添加金属无机盐作除水剂的条件下，将S3的化合物Ⅴ与乙二醛在有机酸溶剂中发生关环反应制得化合物Ⅱ；
S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将所述的化合物Ⅱ在有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述S4中，
所述的无机质子酸包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸或硝酸；
所述的金属无机盐除水剂为无水硫酸铜、无水氯化铜、无水硫酸铁或无水氯化铁；
反应的溶剂为无水乙酸、无水甲酸或无水三氟乙酸中的至少一种；
所述化合物Ⅴ：乙二醛：无机质子酸：金属无机盐的摩尔比为1：1.5~3：1.5~2.5：1.5~3；
反应温度控制在50℃~100℃；反应时间控制在8~12 h之间。
5.根据权利要求1或3所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
在S1所述的缩合反应中，
所述除水剂为4AMS、无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水碳酸钾中的任一种；
所述除水剂与化合物Ⅷ的质量比为1~5：1；化合物Ⅸ：化合物Ⅷ的摩尔比为1：1~1.5；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
S1所述的缩合反应的反应温度为0℃~50℃；反应时间为12~48 h。
6.根据权利要求1或3所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
在S2所述还原反应中，
所述硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠；
化合物Ⅶ：硼氢化物的摩尔比为1：1~5；
所用的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、***、二氧六环、无水二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
S2所述还原反应的反应温度为-10℃~50℃；反应时间为0.5~4 h。
7.根据权利要求1或3所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
在S3所述的成盐反应中，
盐酸***溶液摩尔浓度范围为0.5~5摩尔/升；
化合物Ⅵ：盐酸的摩尔比为1：1~5；
所用的有机溶剂如四氢呋喃、无水***、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
S3所述的成盐反应的反应温度为-30℃~30℃；反应时间为0.5~6 h。
8.根据权利要求1或3所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
在S5所述的氢化反应中，
所述钯碳的钯负载量可为5%或10%，且钯碳用量可为5wt%~50wt%；
所述化合物Ⅱ：氢源的摩尔比为1：2~6；
所用的氢源可为甲酸铵、甲酸-三乙胺复合物或氢气中的任一种；
所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或乙酸中的至少一种；
S5所述的氢化反应的反应温度为25℃~50℃；反应时间为8~36h。
9.根据权利要求8所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，
所述的氢化反应包括转移氢化反应和氢气氢化反应；
在转移氢化反应，所述化合物Ⅱ：氢源的摩尔比为1：4~5；所述氢源为甲酸铵；所述有机溶剂为终浓度为50%的乙酸水溶液；
所述的转移氢化反应的反应温度为45℃~55℃；反应时间为23~25 h；
在氢气为氢源的氢气氢化反应中，
氢气在体系内的压力为1atm~5atm；
所述化合物Ⅱ：碱的摩尔比为1：1~2；所用的碱为碳酸氢钠；所述有机溶剂为甲醇；
在所述氢气氢化反应中，反应温度和反应时间为25~30℃和11~13h。
CN202111064168.5A 2021-09-10 2021-09-10 一种盐酸小檗碱的合成制备方法 Active CN113735847B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111064168.5A CN113735847B (zh) 2021-09-10 2021-09-10 一种盐酸小檗碱的合成制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111064168.5A CN113735847B (zh) 2021-09-10 2021-09-10 一种盐酸小檗碱的合成制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113735847A CN113735847A (zh) 2021-12-03
CN113735847B true CN113735847B (zh) 2022-06-07

Family

ID=78738061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111064168.5A Active CN113735847B (zh) 2021-09-10 2021-09-10 一种盐酸小檗碱的合成制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113735847B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114057723B (zh) * 2021-11-25 2023-05-26 四川大学 一种13-甲基小檗碱类生物碱的合成方法
CN114315823B (zh) * 2022-01-05 2023-07-18 西南交通大学 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101245064B (zh) * 2007-02-14 2012-05-02 常州亚邦制药有限公司 盐酸小檗碱的制备方法
AU2008299921B2 (en) * 2007-09-13 2012-03-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
PL3055307T3 (pl) * 2013-10-04 2020-07-27 SpecGx LLC Podstawione berbiny i ich synteza
CN103980271B (zh) * 2014-05-30 2015-12-02 天津长森药业有限公司 黄藤素及其类似物的制备方法
CN106543171A (zh) * 2016-10-28 2017-03-29 佑华制药（乐山）有限公司 一种黄连素合成工艺
CN107868072A (zh) * 2017-11-09 2018-04-03 华中药业股份有限公司 一种盐酸小檗碱中间体的制备方法
CN108358912A (zh) * 2018-02-28 2018-08-03 四川依科制药有限公司 一种黄连素的绿色合成工艺
CN109705113A (zh) * 2019-01-09 2019-05-03 沈阳化工大学 一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法
CN113072548B (zh) * 2021-03-19 2022-05-10 四川大学 一种基于微反应***制备5,8-二氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113735847A (zh) 2021-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113735847B (zh) 一种盐酸小檗碱的合成制备方法
CN100999522B (zh) 巴马汀的制备方法
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
CN112645875A (zh) 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法
JP7368636B2 (ja) ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体
CN102079737B (zh) 一种制备芹菜素的方法
CN103492353A (zh) 用于制备二芳基丙烷的化合物和方法
CN105175328A (zh) 一种利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法
CN114315823B (zh) 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法
CN107540678B (zh) 一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法
CN113045578B (zh) 一种消旋汉防己甲素的全合成新方法
CN106831792A (zh) 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法
CN102408401B (zh) 一种剑叶龙血素b的合成方法
CN113896732B (zh) 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
CN114213424A (zh) 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法
CN110016023B (zh) 一种帕博西尼的简便制备方法
CN113354655B (zh) 一种双苯并[5,6]螺环缩酮化合物及其制备方法
CN112174823B (zh) 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用
CN113754619A (zh) 一种钌催化制备多取代苯并呋喃-4-甲酸类化合物的方法
CN109694311B (zh) 一种异甘草素的合成方法
CN113666812B (zh) 5-卤代邻藜芦醛的合成方法
CN105111141A (zh) 一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法
CN111662260B (zh) 一种天然产物saffloneoside的合成方法
WO2006040652A2 (en) Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
CN108484623A (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant