CN114573473B - 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114573473B CN114573473B CN202210206296.7A CN202210206296A CN114573473B CN 114573473 B CN114573473 B CN 114573473B CN 202210206296 A CN202210206296 A CN 202210206296A CN 114573473 B CN114573473 B CN 114573473B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- solvent
- reaction
- catalyst
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 title claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 alanine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 36
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 27
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims description 24
- LYXHWHHENVLYCN-QMDOQEJBSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;tetrafluoroborate Chemical compound [Rh].F[B-](F)(F)F.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 LYXHWHHENVLYCN-QMDOQEJBSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical group [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HTCSFFGLRQDZDE-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- IKGHIFGXPVLPFD-LLVKDONJSA-N methyl (2r)-2-acetamido-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](NC(C)=O)CC1=CC=CC=C1 IKGHIFGXPVLPFD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUTUHLLWFPRWMT-QMDOQEJBSA-M (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Rh].C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F VUTUHLLWFPRWMT-QMDOQEJBSA-M 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZOEDQFGXTEAD-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XXZOEDQFGXTEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine Chemical compound O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 241001330002 Bambuseae Species 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical group FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
- B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2495—Ligands comprising a phosphine-P atom and one or more further complexing phosphorus atoms covered by groups B01J31/1845 - B01J31/1885, e.g. phosphine/phosphinate or phospholyl/phosphonate ligands
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0225—Complexes comprising pentahapto-cyclopentadienyl analogues
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
- B01J2531/0241—Rigid ligands, e.g. extended sp2-carbon frameworks or geminal di- or trisubstitution
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
- B01J2531/0263—Planar chiral ligands, e.g. derived from donor-substituted paracyclophanes and metallocenes or from substituted arenes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/842—Iron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(R)‑α‑芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，向高压釜中加入α‑脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、催化剂[Rh]/L*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)‑α‑芳基丙氨酸酯衍生物。本发明方法具有较低的催化剂用量(TON高达100,000)、优异的对映选择性(ee值一般在99％以上)，底物适用性广等优点，且原料易得、操作简单，反应条件温和，易于工业化，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
手性α-氨基酸在药学、生物学及合成化学领域都有广泛的应用，其重要性不言而喻。在众多手性的α-氨基酸中，手性α-芳基丙氨酸的分布极其广泛，在药物分子、食品添加剂等处都能找到它们的身影。如治疗甲状腺功能减退的左旋甲状腺素(Levothyroxine)；能对抗多重耐药病菌感染的ADEP4，β2受体拮抗剂CPD-15A5，光谱抗癌剂LY355703以及甜味剂阿斯巴甜(Aspartame)等。
正因如此，它们的合成方法也备受人们关注。手性α-芳基丙氨酸的合成主要是以对其相应不对称氢化为主。1972年，Kagan报道了首例对烯酰胺的不对称氢化(H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6429.)，该体系使用DIOP的铑配合物以72％的ee值得到了N-乙酰基保护的α-苯丙氨酸，自此之后烯氨酸衍生物作为一类重要的氢化底物被广泛研宄，取得了一系列非常重要的成果。2002年，Knowles(W.S.Knowles,Angew.Chem.,Int.Ed.,2002,41,1998-2007.)运用DIPAMP/Rh催化体系参与α-苯丙氨酸的不对称氢化，成功制备了高光学纯度的L-DOPA(97.5％ee)，他也因此获得了2001年诺贝尔化学奖，该工艺至今依然是生产L-DOPA的主流方法。
此后，针对α-脱氢芳基丙氨酸衍生物不对称氢化的配体如雨后春笋般涌现，取得了十分优异的效果，如胡向平课题组(X.-P.Hu,Tetrahedron Lett.,2020,61,151860.)开发的二茂铁骨架配体IndoFerroPhos，可以得到高收率的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，但其ee值最高只有97％，且对杂环底物适用性较差；汤文军课题组(W.J.Tang,Org.Lett.,2018,20,1725-1729.)开发的苯并氧杂磷配体BABIPhos可以得到ee值为99％的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，但其催化剂TON值只有100；同样，张绪穆教授(X.Zhang,Org.Lett.,2002,4,4471-4474.)开发的甘露醇衍生的二茂铁骨架环状膦配体也存在上述问题。
2021年，CN112824423A公开了一种手性二茂铁膦-吲哚氨基膦配体，能高效地催化合成高光学纯度α-脱氢氨基酸酯，TON可达10000，但其对映选择性最高为96％ee。虽然利用不对称氢化技术制备(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物有了长足的进展，但现已报道的催化剂仍存在上述部分问题，故急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，适用于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级且具有较高纯度高对映选择性的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物。
本发明采用的技术方案是：
一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[Rh]/L*；
2)向高压釜中加入如式(2)所示的α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、上述制得的催化剂[Rh]/L*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到如式(1)所示的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，芳基Ar选自苯基、杂环基、萘基或取代苯基，取代苯基中的取代基为C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素、硝基；R1选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2选自C1～6烷基；
进一步，所述的手性配体L*的化学结构式如通式(L)所示：
通式(L)中：R3和R4各自独立的取代或不取代，取代时，取代基R3和取代基R4各自独立的选自卤素、芳基、C1～C6烷基。
进一步地，通式(L)所示的手性配体L*的化学结构式为式(L-1)～式(L-4)中的任意一种所示：
进一步地，所述的金属Rh络合物为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(COD)2]X、Rh(ethylene)2(acac)、[Rh(acac)(CO)]2、[Rh(C2H4)2Cl]2、RhCl(PPh3)3、[Rh(CO)2C1]2、Rh(arene)X2(diphosphine)、Rh(aryl group)X2、Rh(COD)(COT)、Rh(COD)(COT)X、Rh(COD)(methallyl)2、RhX2(diphosphine)、RhCl2(COD)、RhX2(cymene)、Rh(arylgroup)X2(PPh3)3、Rh(methallyl)2(diphosphine)和Rh(aryl group)X2(diphosphine)中的任意一种，其中aryl为芳基，X为BF4 -、OTf-、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Y)4 -中的任意一种，Y为二(三氟甲基)苯或氟苯。
进一步地，步骤2)中，催化剂[Rh]/L*与α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物的摩尔比为1:100～1:100000。
进一步地，步骤1)中，制备催化剂[Rh]/L*的温度为10℃～40℃，反应时间为0.5～3小时。
进一步地，步骤2)中，进行不对称氢化反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为0.1～3.0MPa，反应时间为4～24小时。
进一步地，式(2)所示的α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L。
进一步地，步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者两种以上混合溶剂，溶剂A和溶剂B可以相同。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明具有以下特点：
本发明发展了一种含二茂铁骨架的手性膦-螺二氢茚亚磷酰胺双齿配体与金属络合物组成的催化剂，催化剂易于制备；本发明制备的催化剂不需要进行特别的提纯处理，可直接用于催化加氢制备(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的反应；与现有不对称氢化方法相比，本发明具有较低的催化剂用量(TON高达100000)、优异的对映选择性(ee值一般在99％以上)，底物适用性广等优点，且原料易得、操作简单，反应条件温和，易于工业化，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.94mmol)，收率：99％，纯度：99％，ee值为99.9％。
实施例2：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(47.3mg,55.0μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(20.3mg,50.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(30mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1kg，5.0mol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(3.0L)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.07kg,4.81mol)，收率：96％，纯度：98％，ee值为99.0％。
实施例3：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，充入氢气至3.0MPa，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.07g,4.85mmol)，收率：97％，纯度：98％，ee值为98.7％。
实施例4：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入四氢呋喃(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和四氢呋喃(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.08g,4.89mmol)，收率：98％，纯度：99％，ee值为99.1％。
实施例5：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入甲苯(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和甲苯(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：97％，ee值为96.2％。
实施例6：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入甲醇(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和甲醇(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.94mmol)，收率：99％，纯度：99％，ee值为99.3％。
实施例7：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入异丙醇(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和异丙醇(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.08g,4.89mmol)，收率：98％，纯度：98％，ee值为97.9％。
实施例8：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在10℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.69mmol)，收率：94％，纯度：96％，ee值为99.9％。
实施例9：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在40℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.08g,4.90mmol)，收率：98％，纯度：98％，ee值为99.0％。
实施例10：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在60℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：97％，ee值为96.1％。
实施例11：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，10℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：98％，ee值为98.3％。
实施例12：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，40℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.92mmol)，收率：98％，纯度：99％，ee值为99.0％。
实施例13：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(NBD)2]BF4(1.87mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.94mmol)，收率：97％，纯度：98％，ee值为97.3％。
实施例14：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]OTf(2.34mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：98％，ee值为96.8％。
实施例15：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(NBD)Cl]2(1.15mg,2.5μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.71mmol)，收率：94％，纯度：98％，ee值为91.2％。
实施例16：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(C2H4)2Cl]2(0.97mg,2.5μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.05g,4.75mmol)，收率：95％，纯度：97％，ee值为92.2％。
实施例17：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-2(5.28mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.70mmol)，收率：94％，纯度：97％，ee值为92.9％。
实施例18：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-3(4.05mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.68mmol)，收率：94％，纯度：96％，ee值为92.1％。
实施例19：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-4(3.89mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.91mmol)，收率：98％，纯度：99％，ee值为98.3％。
实施例20：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向到高压反应釜中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(100mL)，封闭反应釜后，分别用氩气和氢气置换三次，充入氢气至1.0MPa，25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.91mmol)，收率：98％，纯度98％，ee值为98.3％。
实施例21：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向到高压反应釜中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(1mL)，封闭反应釜后，分别用氩气和氢气置换三次，充入氢气至1.0MPa，25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.79mmol)，收率：96％，纯度97％，ee值为97.2％。
实施例22～40：(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物(5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，产物的收率，纯度，ee值见表1。
反应通式如下：
表1实施例22～40的实验结果
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (5)
1.一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[Rh]/L*；
2)向高压釜中加入如式(2)所示的a-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、上述制得的催化剂[Rh]/L*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到如式(1)所示的(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，芳基Ar选自苯基、杂环基、萘基或取代苯基，取代苯基中的取代基为C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素、硝基；R1选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2选自C1～6烷基；
手性配体L*的化学结构式如通式(L)所示：
通式(L)中：取代基R3为氢、苯基；取代基R4为氢、甲基、碘原子；
所述的金属Rh络合物为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(NBD)2]BF4、
[Rh(COD)2]BF4、[Rh(COD)2]OTf中的任意一种；
步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者两种以上混合溶剂；
步骤2)中，催化剂[Rh]/L*与a-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物的摩尔比为1:1000～1:100000。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，通式(L)所示的手性配体L*的化学结构式为式(L-1)～式(L-4)中的任意一种所示：
3.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中，制备催化剂[Rh]/L*的温度为10℃～40℃，反应时间为0.5～3小时。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称氢化反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为0.1～3.0MPa，反应时间为4～24小时。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于式(2)所示的a-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210206296.7A CN114573473B (zh) | 2022-03-03 | 2022-03-03 | 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210206296.7A CN114573473B (zh) | 2022-03-03 | 2022-03-03 | 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114573473A CN114573473A (zh) | 2022-06-03 |
| CN114573473B true CN114573473B (zh) | 2023-11-28 |
Family
ID=81775994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210206296.7A Active CN114573473B (zh) | 2022-03-03 | 2022-03-03 | 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114573473B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1579627A (zh) * | 2003-08-05 | 2005-02-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性配体金属络合物催化体系及制法和应用 |
| CN1768944A (zh) * | 2004-11-01 | 2006-05-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种以膦－亚磷酰胺酯为配体的催化剂及制法和应用 |
| CN101775035A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-07-14 | 青岛科技大学 | 一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的合成及其在不对称催化氢化中的应用 |
| CN112824423A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性二茂铁膦-吲哚氨基膦配体及其制备方法和应用 |
| CN112824422A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性二茂铁-吲哚双膦配体及其制备方法和其应用 |
-
2022
- 2022-03-03 CN CN202210206296.7A patent/CN114573473B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1579627A (zh) * | 2003-08-05 | 2005-02-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性配体金属络合物催化体系及制法和应用 |
| CN1768944A (zh) * | 2004-11-01 | 2006-05-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种以膦－亚磷酰胺酯为配体的催化剂及制法和应用 |
| CN101775035A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-07-14 | 青岛科技大学 | 一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的合成及其在不对称催化氢化中的应用 |
| CN112824423A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性二茂铁膦-吲哚氨基膦配体及其制备方法和应用 |
| CN112824422A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性二茂铁-吲哚双膦配体及其制备方法和其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 手性磷配体的设计、合成及其在不对称催化氢化反应中的应用研究;曾庆恒;中国博士学位论文全文数据库工程科技I辑;第2007卷(第2期);B014-85，第82-86页，第8、61页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114573473A (zh) | 2022-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100384411B1 (ko) | 키랄리간드인헤테로방향족디포스핀 | |
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| JP4718452B2 (ja) | 光学活性遷移金属−ジアミン錯体及びこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法 | |
| Yamamoto et al. | Modification of (S)-N, N-dimethyl-1-[(R)-1', 2-bis (diphenylphosphino)-ferrocenyl] ethylamine (BPPFA) as a ligand for asymmetric hydrogenation of olefins catalyzed by a chiral rhodium (I) complex. | |
| CA2414049A1 (en) | Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts | |
| CN102336698A (zh) | 一种钯催化不对称氢化合成手性二氢吲哚的方法 | |
| CN114573473B (zh) | 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN101260085B (zh) | 一种催化不对称氢化合成手性γ-磺内酰胺的方法 | |
| CN114456203B (zh) | 一种壳聚糖席夫碱铜功能材料催化制备β-硼基酮的方法 | |
| US5324850A (en) | Preparation of chiral catalysts based on ruthenium and phosphorus complexes | |
| CN112675920B (zh) | 一类单手性中心催化剂及其制备和催化合成手性醇类化合物和手性α-烯丙醇的方法 | |
| EP0732337A1 (en) | Optically active asymmetric diphosphine and process for producing optically active substance in its presence | |
| CN116063355A (zh) | 一种手性多齿配体及其在不对称氢化的应用 | |
| CN110790694B (zh) | 一种钯催化不对称氢化原位生成的吲哚合成手性吲哚啉的方法 | |
| CN108530481B (zh) | 一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法 | |
| JP5001263B2 (ja) | ジフェニルアラニン誘導体作製のための不斉水素化 | |
| EP0322236B1 (en) | Catalytic process for preparing optically active threonine | |
| JPH0816078B2 (ja) | 光学活性フェニル酢酸誘導体の製造法 | |
| CA2549929C (en) | Asymmetric imine hydrogenation processes | |
| CN109721630A (zh) | 一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法 | |
| CN114524745A (zh) | 一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法 | |
| EP2984094B1 (en) | Process for the diastereoselective preparation of ruthenium complexes | |
| CN110713430B (zh) | 一种绿色高效的手性炔醇的合成方法 | |
| CN114437060B (zh) | 一种(r)-和(s)-3-奎宁环醇的制备方法 | |
| JP5009613B2 (ja) | 不斉合成における使用のためのキラル配位子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |