CN112824422A - 一种手性二茂铁-吲哚双膦配体及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性二茂铁‑吲哚双膦配体及其制备方法和其应用。具体制备方法如下:将吲哚类化合物与手性二茂铁膦醋酸酯化合物(PPFOAc)按摩尔比1:0.5‑2溶于甲苯中,反应液于80‑110℃搅拌反应3‑24小时,得到手性二茂铁膦‑吲哚中间体。手性二茂铁膦‑吲哚中间体溶于***中,在室温下按摩尔比手性二茂铁膦‑吲哚中间体:n‑BuLi=1:1‑2滴加n‑BuLi己烷溶液,然后在室温下按摩尔比手性二茂铁膦‑吲哚中间体:ClPPh2=1:0.5‑2.5滴加ClPPh2***溶液,减压浓缩,柱层析分离得到目标手性二茂铁‑吲哚双膦配体。本发明的配体与Rh、Ru、Ir金属前体形成的催化剂对C=C、C=O、C=N等双键的不对称氢化反应具有催化剂活性高的优点,TON可高达1,000,000,且对映选择性可高达98%ee以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种基于手性二茂铁-吲哚骨架的双膦配体及其制备方法和其应用。
背景技术
催化不对称氢化是不对称合成中最重要的反应之一,是合成手性药物、农药、香料等最有效的方法之一,其中手性双膦配体的设计合成是实现这一重要反应的核心。在过去的几十年里,大量的手性双膦配体被设计合成并在不对称催化氢化反应中显示出优异的催化活性,如BINAP,DuPhos等(Tang,W.;Zhang,X.New chiral phosphorus ligands forenantioselective hydrogenation.Chem.Rev.2003,103,3029-3069.)。这些配体大多具有C2-对称结构。这种对称性的存在一方面有利于简化配体的合成,另一方面也可减少反应过渡态的数量,以此保证催化剂高的对映选择性。但近来的研究表明,非对称结构的双膦配体更有利于中心金属手性环境的优化,从而导致手性催化剂更高的手性诱导能力,其中最具代表性的配体就是JosiPhos型二茂铁双膦配体。因此,非对称性配体设计越来越受到人们的关注。基于非对称性配体设计理念,我们设计开发了一类基于二茂铁-吲哚骨架的新型手性双膦配体,在不对称催化氢化反应中显示出广泛用途。该类配体具有合成原料来源广泛、制备过程简便、性质稳定,用途广泛,对映选择性高等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于二茂铁-吲哚骨架的手性双膦配体。
本发明的又一目的在于提供上述配体的制备方法及其在铑催化C=C键的不对称氢化反应、钌催化C=O键的不对称氢化反应及铱催化C=N键的不对称氢化反应中的应用。
本发明所述的手性二茂铁-吲哚双膦配体具有以下式I和式II所示结构:
式I和式II互为对映异构体。
式中:R1、R2为H、烷基和环烷基等C1~C40内的含或不含N、S、O、P等官能团的脂肪基团;苄基等C7-C60在内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团;芳基等C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团;R1优势结构为-CH3,R2优势结构为-H、-CH2OCH2CH3。
Ar′、Ar″为C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团,Ar′和Ar″可以为相同基团,也可为不同基团,其优势结构都为苯基。
本发明提供的制备上述配体I或II的方法,其主要步骤是:
手性二茂铁膦-吲哚中间体III(或IV)溶于***中,在室温下按摩尔比手性二茂铁膦-吲哚中间体III(或IV):n-BuLi=1:1-2滴加n-BuLi的己烷溶液,滴毕,室温继续搅拌反应0.5-12小时。然后在室温下按摩尔比手性二茂铁膦-吲哚中间体III(或IV):ClPAr′2=1:0.5-2.5滴加ClPAr′2的***溶液,滴毕,室温继续搅拌反应0.5-12小时。减压浓缩,柱层析分离得到所需的手性二茂铁-吲哚双膦配体I或II。
所述手性二茂铁膦-吲哚中间体结构式如下:
式中:Ar″为C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。
上述配体的合成路线如下:
本发明所述中间体III和IV互为对映异构体,其中R1、R2及Ar′、Ar″与配体I和II中R1、R2及Ar′、Ar″为相同基团。
本发明制备上述中间体III或IV的主要步骤是:
将吲哚类化合物VII与手性二茂铁膦-醋酸酯化合物PPFOAc V(或VI)按摩尔比1:0.5-2溶于甲苯中,反应液于80-110℃搅拌反应3-24小时,减压浓缩,柱层析分离得到手性二茂铁膦-吲哚中间体III或IV。
其合成路线如下:
本发明所述中间体V和VI互为对映异构体,其中R1、R2及Ar″与配体I和II中R1、R2及Ar″为相同基团。
手性二茂铁膦-吲哚中间体III按以下路线合成:将吲哚类化合物与手性二茂铁膦-醋酸酯化合物(PPFOAc)按摩尔比1:0.5-2溶于甲苯中,反应液于80-110℃搅拌反应3-24小时,减压浓缩,柱层析分离得到手性二茂铁膦-吲哚中间体;
所述手性二茂铁膦-醋酸酯化合物结构式如下:
式中:Ar″为C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。
所述吲哚类化合物结构式如下:
式中:R2为H、烷基和环烷基等C1~C40内的含或不含N、S、O、P等官能团的脂肪基团;苄基等C7-C60在内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团;芳基等C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团;
本发明提供的手性二茂铁-吲哚双膦配体具有合成路线简洁、性质稳定等特点,其金属Rh、Ru、Ir配合物对C=C、C=O、C=N键的加氢反应有极高的催化活性和对映选择性。应用该手性配体和金属前体原位形成的手性催化剂,通过不对称催化氢化的方法,可制备出手性酸、手性氨基酸、手性醇、手性胺等多种类型的手性产品以及用于合成手性农药、医药等的手性中间体,在医药、农药、香料、食品添加剂等行业具有重要的应用价值。
本发明提供的手性二茂铁-吲哚双膦配体I或II与铑金属前体[Rh(COD)2]BF4、[Rh(BND)2]BF4在原位条件下形成的催化剂主要用于以下几类C=C键的不对称氢化反应:
(1)α-脱氢氨基酸酯的催化不对称氢化反应
(2)β-脱氢氨基酸酯的催化不对称氢化反应
(3)α-烯酰胺的催化不对称氢化反应
(4)α-烯醇酯的催化不对称氢化反应
(5)衣康酸酯的催化不对称氢化反应
本发明提供的手性二茂铁-吲哚双膦配体与Ru金属前体在原位条件下形成的催化剂主要用于以下几类C=O键的不对称氢化反应:
(1)酮的催化不对称氢化反应
(2)β-酮酸酯的催化不对称氢化反应
(3)α-酮酸酯的催化不对称氢化反应
本发明提供的手性二茂铁-吲哚双膦配体与Ir金属前体在原位条件下形成的催化剂主要用于以下几类C=N键的不对称氢化反应:
(1)N-烷基和N-芳基亚胺的催化不对称氢化反应;
(2)芳香和非芳香氮杂环的催化不对称氢化反应;
(3)N-(2-甲氧基亚丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺的催化不对称氢化反应,用于手性除草剂精异丙甲草胺的不对称合成。
本发明提供的手性二茂铁-吲哚双膦配体I或II与Rh、Ru、Ir金属前体原位形成的金属配合物催化的C=C、C=O、C=N键的加氢反应在1-100atm,-20-200℃的条件下进行,反应时间为0.1~48小时,反应底物与中心金属摩尔比为100-1,000,000:1,溶剂可以为质子性醇溶剂甲醇、乙醇、异丙醇等,也可为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。手性二茂铁-吲哚双膦配体I或II与Rh、Ru、Ir金属前体原位形成的金属配合物催化的C=C、C=O、C=N键的加氢反应均可高达99%ee以上的对映选择性,催化活性高,TON可以高达1,000,000。
本发明的有益效果:
本发明所涉及的手性二茂铁-吲哚氨基膦配体具有合成原料简便易得、步骤简单、应用广泛等特点,且与Rh、Ru、Ir金属前体原位形成的金属配合物在催化C=C、C=O、C=N键的不对称氢化反应中具有催化剂活性高、对应选择性高、催化剂用量少等优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备的(Rc,SP)-I-1的核磁共振氢谱;
图2为实施例1制备的(Rc,SP)-I-1的核磁共振碳谱;
图3为实施例1制备的(Rc,SP)-I-1的核磁共振磷谱;
图4为实施例2制备的(Rc,SP)-I-2的核磁共振氢谱;
图5为实施例2制备的(Rc,SP)-I-2的核磁共振碳谱;
图6为实施例2制备的(Rc,SP)-I-2的核磁共振磷谱;
具体实施方式
本发明的技术特征已在发明内容部分作了较充分的说明,下面的实施例是用来对本发明做进一步的描述,而不应理解为是对本发明的限定。下面通过实施例详述本发明,但本发明并不限于下述实施例。
实施例1:
在氮气保护下,3.0g(6.5mmol)(Rc,Sp)-PPFOAc(V-1)和吲哚VII-1(6.5mmol)溶于40mL脱气甲苯中,反应回流过夜,TLC检测反应完全,冷却,加入30mL饱和NaHCO3溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,20/1)得二茂铁-吲哚中间体2.8g(Rc,Sp)-III-1。将二茂铁-吲哚中间体2.6g(5mmol)III-1溶于30mL无水***中,室温下滴加n-BuLi(2.5M,5mL,12.5mmol),10min滴完,滴毕,继续搅拌反应1小时,往反应液中滴加ClPPh2(12.5mmol)的***溶液,1小时滴完,室温继续搅拌反应12小时。反应结束,加入30mL饱和NaHCO3溶液,***萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,10/1)得2.7g手性二茂铁-吲哚双膦化合物I-1,如图1、2、3所示。[α]D 20=-111.5(c,1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),7.47(m,3H),7.44–7.27(m,8H),7.23(m,3H),7.06(m,3H),6.96(m,1H),6.78(m,2H),6.41(t,J=7.0Hz,2H),6.14(t,J=7.0Hz,2H),5.29–5.16(m,1H),4.98(s,1H),4.43(s,1H),3.98(s,5H),3.74(s,1H),1.68(d,J=7.1Hz,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-22.6,-35.6.
实施例2:
在氮气保护下,3.0g(6.5mmol)(Rc,Sp)-PPFOAc(V-1)和吲哚VII-2(6.5mmol)溶于40mL脱气甲苯中,回流反应过夜,TLC检测反应完全,冷却,加入30mL饱和NaHCO3溶液,乙酸乙酯30mL x 3萃取,无水Na2SO4干燥,减压蒸馏,残留物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,20/1)得3.1g二茂铁-吲哚中间体(Rc,Sp)-III-2。将二茂铁-吲哚中间体2.85g(5mmol)III-2溶于50ml无水***中,室温下滴加n-BuLi(2.5M,3mL,7.5mmol),30min滴完,滴毕,继续搅拌反应1小时,往反应液中滴加ClPPh2(6mmol)的***溶液,1小时滴完,室温继续搅拌反应12小时,加入30mL饱和NaHCO3溶液,***萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,10/1)得2.9g手性二茂铁吲哚双膦化合物I-2,如图4、5、6所示。[α]D 20=+127.8(c,1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.50(m,4H),7.31(m,8H),7.23(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),6.70(t,J=7.0Hz,1H),6.47–6.35(m,4H),5.39–5.28(m,1H),4.89(s,1H),4.79(m,2H),4.36(s,1H),3.98(s,5H),3.82(s,1H),2.32–2.07(m,2H),1.69(d,J=7.2Hz,3H),0.62(t,J=7.0Hz,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-23.0,-35.4.
实施例3:
将实施例2中的起始原料(Rc,Sp)-PPFOAc(V-1)改为(Sc,Rp)-PPFOAc(VI-1),其余同实施例2,得2.8g手性二茂铁-吲哚双膦化合物II-1。
实施例4:
在氮气保护下,将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯(0.5mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸甲酯,收率100%(以2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯计),对映体过量为96%ee。
实施例5:
在氮气保护下,将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物3-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯(0.5mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(S)-3-乙酰氨基-3-苯基丙酸甲酯,收率100%(以3-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯计),对映体过量为98%ee。
实施例6:
在氮气保护下,将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(0.5mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(S)-N-乙酰-α-苯乙胺,收率100%(以α-乙酰氨基苯乙烯计),对映体过量为98%ee。
实施例7:
在氮气保护下,将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10ml的反应器中,反应30分钟后,加入底物α-乙酰氧基苯乙烯(0.5mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(S)-α-乙酰氧基乙基苯,收率100%(以α-乙酰氧基苯乙烯计),对映体过量为92%ee。
实施例8:
在氮气保护下,将2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物衣康酸二甲酯(0.5mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯,对映体过量为95%ee。
实施例9:
在氮气保护下,将1.5mg(0.0025mmol)[Ru(p-cymene)Cl2]2,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5ml)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物苯乙酮(0.5mmol),叔丁醇钾(0.05mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(R)-1-苯乙醇,对映体过量为92%ee。
实施例10:
在氮气保护下,将1.5mg(0.0025mmol)[Ru(p-cymene)Cl2]2,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物苯甲酰乙酸乙酯(0.5mmol),叔丁醇钾(0.05mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(R)-3-羟基-3-苯丙酸乙酯,对映体过量为94%ee。
实施例11:
在氮气保护下,将1.5mg(0.0025mmol)[Ru(p-cymene)Cl2]2,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0055mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物苯甲酰甲酸乙酯(0.5mmol),叔丁醇钾(0.05mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得(R)-2-羟基苯乙酸乙酯,对映体过量为91%ee。
实施例12:
在氮气保护下,将1.3mg(0.002mmol)[Ir(COD)Cl]2,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0048mmol),碘(0.005mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物N-苯基-1-苯乙亚胺(0.4mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得N-苯基-1-苯乙胺,对映体过量为93%ee。
实施例13:
在氮气保护下,将1.3mg(0.002mmol)[Ir(COD)Cl]2,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0048mmol),碘(0.005mmol)和溶剂甲苯(1.5ml)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物2-苯基喹啉(0.4mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉,对映体过量为91%ee。
实施例14:
在氮气保护下,将1.3mg(0.002mmol)[Ir(COD)Cl]2,上述制备的(Rc,SP)-I-2(0.0048mmol),碘(0.005mmol)和溶剂甲苯(1.5mL)置于一10mL的反应器中,反应30分钟后,加入底物N-(2-甲氧基亚丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺(0.4mmol)和1.5mL甲苯形成的溶液,氢气置换3次后,维持常压反应12小时后终止反应,浓缩,水洗,干燥脱溶后得N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺,对映体过量为88%ee。所得N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺可用于手性除草剂精异丙甲草胺的不对称合成。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种手性二茂铁-吲哚双膦配体,其特征在于:R1优势结构为-CH3,R2优势结构为-H、-CH2OCH2CH3;Ar′、Ar″优势结构都为苯基。
3.一种如权利要求1-2任一所述手性二茂铁-吲哚双膦配体的制备方法,其特征在于:手性二茂铁膦-吲哚中间体III或IV溶于***中,在室温下滴加n-BuLi的己烷溶液,其中手性二茂铁膦-吲哚中间体III(或IV)与n-BuLi的摩尔比为1:1-2;然后在室温下滴加ClPAr′2的***溶液,其中手性二茂铁膦-吲哚中间体III(或IV)与ClPAr′2的摩尔比为1:0.5-2.5,减压浓缩,柱层析分离得到目标手性二茂铁-吲哚双膦配体。
5.按照权利要求3所述的方法,其特征在于,手性二茂铁膦-吲哚中间体III按以下路线合成:
将吲哚类化合物与手性二茂铁膦-醋酸酯化合物(PPFOAc)按摩尔比1:0.5-2溶于甲苯中,反应液于80-110℃搅拌反应3-24小时,减压浓缩,柱层析分离得到手性二茂铁膦-吲哚中间体;
所述手性二茂铁膦-醋酸酯化合物结构式如下:
式中:Ar″为C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。
所述吲哚类化合物结构式如下:
式中:R2为H、烷基和环烷基等C1~C40内的含或不含N、S、O、P等官能团的脂肪基团;苄基等C7-C60在内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团;芳基等C6-C60内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。
6.一种如权利要求1-2中任一所述的手性二茂铁-吲哚双膦配体在不对称氢化反应中的应用,其特征在于:应用于铑催化C=C键的不对称氢化反应、钌催化C=O键的不对称氢化反应及铱催化C=N键的不对称氢化反应中,氢化反应催化剂活性高,TON可高达100000,且对映选择性可高达95%ee以上。
7.按照权利要求6所述的手性二茂铁-吲哚双膦配体在不对称氢化反应中的应用,其特征在于,所述的铑催化C=C键的不对称氢化反应为以下几类底物的催化不对称氢化反应:
α-脱氢氨基酸酯的催化不对称氢化反应
β-脱氢氨基酸酯的催化不对称氢化反应
α-烯酰胺的催化不对称氢化反应
α-烯醇酯的催化不对称氢化反应
衣康酸酯的催化不对称氢化反应。
8.按照权利要求6所述的手性二茂铁-吲哚双膦配体在不对称氢化反应中的应用,其特征在于,所述的钌催化C=O键的不对称氢化反应为以下几类底物的催化不对称氢化反应:
酮的催化不对称氢化反应
β-酮酸酯的催化不对称氢化反应
α-酮酸酯的催化不对称氢化反应。
9.按照权利要求6所述的手性二茂铁-吲哚双膦配体在不对称氢化反应中的应用,其特征在于,所述的铱催化C=N键的不对称氢化反应为以下几类底物的催化不对称氢化反应:
N-烷基和N-芳基亚胺的催化不对称氢化反应;
芳香和非芳香氮杂环的催化不对称氢化反应;
N-(2-甲氧基亚丙基)-2-甲基-6-乙基苯胺的催化不对称氢化反应,可用于手性除草剂精异丙甲草胺的不对称合成。
10.按照权利要求6所述的手性二茂铁-吲哚双膦配体在不对称氢化反应中的应用,其特征在于,手性二茂铁-吲哚双膦配体I或II与Rh、Ru、Ir金属前体原位形成的金属配合物催化的C=C、C=O、C=N键的加氢反应在1-100atm,-20-200℃的条件下进行,反应时间为0.1~48小时,反应底物与中心金属摩尔比为100-1,000,000:1,溶剂可以为质子性醇溶剂甲醇、乙醇、异丙醇中的一种,也可为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。
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