CN114437060B - 一种(r)-和(s)-3-奎宁环醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑和(S)‑3‑奎宁环醇的制备方法。本发明提供了手性催化剂RuXY‑Diphosphine‑bimaH，以及一种(R)‑和(S)‑3‑奎宁环醇的制备方法，包括如下步骤：在手性催化剂RuXY‑Diphosphine‑bimaH和碱的作用下将3‑奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3‑奎宁环醇，反应收率达到95％以上，产品ee值达99％以上。本发明的制备方法具有条件温和、简单可控、收率和对映选择性高、绿色环保、成本低等优点。此外，本发明还公开了由该催化剂催化各种简单酮不对称氢化高效制备手性醇的方法。

Description

一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法。
背景技术
前手性酮或酯转化为手性醇是一类非常重要的化学反应，在工业上和学术界都具有非常广泛的应用(Mealy N,Castaner J.YM-905[J].Drugs Future,1999,24(8):871-874.)。(R)-3-奎宁醇，化学名为(R)-(-)-l-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇，是很多抗胆碱药物的重要中间体，如长期维持治疗慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive PulmonaryDisease,COPD)的新型抗胆碱能药物阿地溴铵(Aclidinium bromide)、瑞伐托酯(Revatropate)，治疗膀胱过度活动综合症(Overactive Bladder,OAB)的索利那新(Solifenacin)和治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)的他沙利定(Talsaclidine)等药物(J.Med.Chem.2005,48(21):6597-6606.)。
Figure BDA0002759320150000011
(R)-3-奎宁醇的制备方法主要有化学拆分法、化学不对称合成、动力学拆分以及生物不对称还原法，其中化学不对称合成由于其立体选择性高、反应条件温和、环境友好等优势而备受关注(Org.Lett.,2010,12(12):2690-2693.)。
1.1化学拆分法
化学拆分法是获得手性化合物的经典方法之一。李书彬等(3-奎宁醇的拆分研究[J].安徽化工，2009，35(1)：31-33.)在甲醇溶液中利用硼氢化钾还原法将3-奎宁环酮盐酸盐还原为外消3-奎宁醇，再以V(丙醇)∶V(丙酮)＝3:1的混合溶剂为反应介质，以D-(+)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂对外消旋体进行拆分，所得固体经重结晶后得到(R)-3-奎宁醇，ee值为98％，产率为20.4％。类似的，Ji等(US 7309699[P].)利用(L)-酒石酸在乙醇溶液中拆分17.9g的(+/-)-1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-苯甲酸酯，拆分产物经15％氢氧化钠溶液水解得到1.35g(R)-3-奎宁醇。总之，利用化学拆分法制备单一构型(R)-3奎宁醇产物需使用手性化学拆分剂，步骤较多，产率偏低。
1.2化学不对称催化
Tsutsumi等(Org.Process Res.Dev.2009,13(3):625-628.)合成了可用于催化3-奎宁环酮不对称加氢制备(R)-3-奎宁醇的化学催化剂Xyl-Skewphos-PICA-Ru，反应过程中底物和催化剂摩尔比为10万/1，4.3kg底物反应4h后，得到(R)-3-奎宁醇的ee值为88％。而当双膦配体为Binap时，底物和催化剂摩尔比为1000/1，(R)-3-奎宁醇的ee值仅有47％。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000021
为提高反应的对映体选择性，Arian等(Org.Lett.2010,12(15):3380-3383.)在异丙醇中采用RuCl2[(S)-Binap][(R)-iphan]和tBuOK复合催化剂体系，将3-奎宁环酮不对称还原为(R)-3-奎宁醇，ee值大于97％。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000031
Ohkuma,T.等(J.Am.Chem.Soc.2011,133,10696–10699.)采用RuCl2[(S)-daipen][(S)-xylbinap]催化剂体系，在底物和催化剂摩尔比为10万/1，将3-奎宁环酮不对称还原为(R)-3-奎宁醇，产率达到92％，ee值达到95％。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000032
徐亮等(CN105085513A)以(S,S)-xylskewphos-RuBr-Quima为手性催化剂，首先将3-奎宁环酮盐酸盐在碱作用下解离得到3-奎宁环酮，再在无水无氧条件下，利用手性催化剂(S,S)-xylskewphos-RuBr-QUIMA和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到(R)-3-奎宁醇，产物ee值大于95％，转化率大于99.5％.反应式如下：
Figure BDA0002759320150000033
徐亮等(一种含氮杂环配体过渡金属络合物及其制备和催化应用：PCT/CN2011/080207)将binap、quima等双膦双胺催化剂用于桥环氮杂环及其衍生物以及其它芳基烷基酮或酯催化不对称氢化，反应过程中底物和催化剂摩尔比为1000，20MPa氢气压力下，(S)-3-奎宁醇的ee值为96％。化学不对称催化制备(R)-3-奎宁醇的反应过程中使用少量的金属手性催化剂即可获得较高收率，但金属手性催化剂价格较高，制备过程复杂，增加了反应成本，且部分催化剂不易回收重复利用，对环境造成一定的污染。
美国专利US7378560和US2008/0249308报道了一些成功的不对称氢化实验，两份专利都以2-氨甲基吡啶衍生物作为配体。尤其是专利US7378560中对叔丁基取代的酮表现出非常高的选择性。而专利US2008/0249308中则提供了一种相对通用的催化剂，表现出中等至良好的立体选择性。目前，该类不对称氢化反应得到(R)-3-奎宁醇最好的光学纯为97％，此外，已报道的催化体系中大部分配体难以合成，成本较高，仍需开发具有更好选择性的催化剂。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种新型的过渡金属络合物，由过渡金属、膦配体以及氮杂环氨配体络合制备，特征在于氮杂环氨配体具有苯并咪唑的结构单元。本发明还提供该过渡金属络合物的合成方法。
本发明还提供上述络合物的应用，即应用于简单酮的催化不对称氢化，进一步描述为3-奎宁环酮及其衍生物的不对称氢化反应。
本发明通过以下技术方案来实现，一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，包括如下步骤:
利用手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3-奎宁环醇。
Figure BDA0002759320150000041
所述手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH是一类苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其结构如下：
Figure BDA0002759320150000042
其中，X、Y分别可以是氯、溴、碘、醋酸根、三氟甲磺酸根或氢；
当为式(I)的含氮杂环配体过渡金属络合物时，其中R1代表手性或非手性的有机碳氢基团；R2，R3，R4和R5和R6可以相同也可以不同，为1～6个碳原子的脂肪烃或6～12个碳原子的芳香性基团；R7可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酰基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基团；R8代表手性或非手性的有机碳氢基团，如甲基、苯基等。
作为本发明的一种优选技术方案，当X，Y为OAc时，为式(I)-1、(I)-2或者(I)-3的含氮杂环配体过渡金属络合物，其结构如下所示：
Figure BDA0002759320150000051
或者
Figure BDA0002759320150000052
或者
Figure BDA0002759320150000053
作为本发明的一种优选技术方案，其中双膦配体包含但不限于以下膦配体及其衍生物：Binap、Biphep、BPE、DIPAMP、DIOP、Duphos、Cn*-Tunephos、Segphos、Chiraphos、Skewphos、Phanephos、Norphos和DuanPhos及其它膦配体。双胺配体中，R6可以单独为氢，当R6不是氢时，所说的氮杂氨配体(I)可以是具有R或S构型的手性配体，也可以不具有手性；上述R6基团可以为烷基或者芳基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3，5-二甲基苄基、1-萘基、2-萘基等。
优选如下：
Figure BDA0002759320150000054
Figure BDA0002759320150000061
其中Ar基团可以为苯基、苄基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、甲基对异丙基苯基等芳基。双膦配体可以为R或S构型，当有两个手性中心时，可以为R,R或S,S构型。
作为本发明的一种优选技术方案，所述一种苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其中双胺配体构型可选择R或S构型。R6可以单独为氢，当R6不为氢时，所说的氮杂氨配体可以是具有R或S构型的手性配体，也可以不具有手性；上述R6基团可以为烷基或者芳基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3，5-二甲基苄基、1-萘基、2-萘基。如当双膦配体优选为(R)-Binap，X,Y＝Cl，双胺配体优选(S)-构型，苯并咪唑环上胺基分别为仲胺和叔胺时，所述结构包含但不限于此，具体如下：
Figure BDA0002759320150000062
如当双膦配体优选为(R)-Binap，X,Y＝OAc，双胺配体优选(S)-构型，苯并咪唑环上胺基分别为仲胺和叔胺时，所述结构包含但不限于此，举例如下：
Figure BDA0002759320150000071
其中R基团可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酸基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基团。
作为本发明的一种优选技术方案，所述含氮杂环配体过渡金属络合物包括：
Figure BDA0002759320150000072
具体地，所述制备方法包括：
1)先将3-奎宁环酮盐酸盐在碱的作用下盐解得到3-奎宁环酮；
2)再利用手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3-奎宁环醇；
1)
Figure BDA0002759320150000081
2)
Figure BDA0002759320150000082
上述步骤1)解盐反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种。
上述步骤2)不对称氢化反应在压力0.1Mpa-80Mpa，反应温度在20℃-60℃下进行。
上述步骤2)不对称氢化反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
上述步骤2)不对称氢化反应的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠的一种或任意比例混合物。
作为本发明的一种优选技术方案，上述步骤2)中提到的手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH的合成路线包括：
Figure BDA0002759320150000083
Figure BDA0002759320150000091
本发明进一步提供了前述配体的制备方法，该类络合物的制备可以在有机溶剂中，反应温度为80℃-120℃下，由过渡金属、双氮配体或单氮配体、和双膦配体或单膦配体反应0.5至20小时获得。
本发明进一步提供了一种简单酮的不对称氢化方法，使用前述含氮杂环配体过渡金属络合物作为催化剂，反应路线如下：
Figure BDA0002759320150000092
所述catalyst为前述含氮杂环配体过渡金属络合物作为催化剂。
当为式(I)的含氮杂环配体过渡金属络合物时，其中R1代表手性或非手性的有机碳氢基团；R2，R3，R4，R5和R6可以相同也可以不同，为1～6个碳原子的脂肪烃或6～12个碳原子的芳香性基团；R7可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酰基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基团；R8代表手性或非手性的有机碳氢基团，如甲基、苯基等。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
本发明提供了一种新型的苯并咪唑类杂环配体过渡金属络合物及其制备方法，工艺简单，重现性好。
本发明还提供了上述过渡金属络合物的在催化不对称氢化反应中应用，反应中可以使用质子性溶剂，也可使用非质子性溶剂，反应条件温和，适用性广。
本发明提供的过渡金属络合物是一系列优秀的催化剂，在相对温和条件下，可以实现脂肪酮例如3-奎宁环酮到光学纯手性3-奎宁醇的立体选择性转化。
具体实施方式
下面结合具体的实例对本发明作进一步详细说明，但本发明不局限于此。
实施例1：催化剂RuCl2-[(R)-Binap]-[(S)-Bn-bimaH]2(化合物编号1-7)的制备
将650mg邻苯二胺和1.98gL-苯丙氨酸加入到20ml甲苯溶液中，加热至120℃回流2天，质谱监测反应至完全，将粗产物溶液旋干，在乙醇中重结晶，得到1-苯并咪唑-2-苯基乙胺白色固体1.15g，产率81％。将250mg(R)-BINAP和122mg[RuCl2(p-cymene)]2放入10mlSchlenk瓶中，置换为氩气，加入3mL DMF,120℃反应30min，冷却到室温，浓缩、过滤、干燥，得到金属络合物187mg，产率>99％。在氩气状态下，将前步制得的苯并咪唑95mg加入到上述含有187mg金属络合物的Schlenk瓶中，抽换氩气，加入3ml二氯甲烷，常温搅拌7h后将溶剂抽至0.5mL后加入5mL正己烧，析出固体，过滤得到黄色固体200mg，产率97％。其反应式如下：
Figure BDA0002759320150000101
实施例2：催化剂Ru(OAc)2-[(R)-Binap]-[(S)-Bn-bimaH](化合物编号2-13)的制备(该类催化剂化合物编号2-1到2-20均按照此方法制备)
在氩气氛下，将62mg(R)-BINAP和25mg[Ru(benzene)Cl2]2入10ml Schlenk瓶中，置换为氩气，加入3mL DMF,120℃反应30min，冷却到室温，加入96mg NaOAc，经浓缩、过滤、干燥，制备得到的二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基]钌(II)，不需要纯化直接投入下一步反应。将制备得到的二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基]钌(II)与上述苯并二氮唑衍生物23.7mg加入到Schlenk瓶中，常温搅拌8h，抽干，得到红色固体100.2mg,产率97.2％。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000111
实施例3：3-奎宁环酮盐酸盐的游离
向1L反应釜中加入370g水，50g氢氧化钠固体，搅拌降温至10℃，将90g 3-奎宁环酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用500mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋干后得到白色固体后通入氮气保存。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000112
实施例4：3-奎宁环酮的不对称氢化
手套箱中，在10mL反应瓶中加入1g 3-奎宁环酮和异丙醇3mL，加入叔丁醇钾9mg和催化剂化合物编号2-1(0.76mg，S/C＝10000)置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，得到结果为88％转化率，49％ee。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000121
实施例5-14：催化剂中双胺配体的优化
手套箱中，在10mL反应瓶中加入1g 3-奎宁环酮(8mmol)和异丙醇3mL，加入叔丁醇钾9mg(0.08mol，1mol％)和催化剂(S/C＝10000)，置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，得到结果如表1：
表1催化剂中双胺的优化
Figure BDA0002759320150000122
实施例15-19：碱的优化
手套箱中，在10mL反应瓶中加入1g 3-奎宁环酮(8mmol)和异丙醇3mL，加入碱(0.08mol，1mol％)和催化剂化合物编号2-13(0.8mg，S/C＝10000)，置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，得到结果如表2：
表2碱的优化
Figure BDA0002759320150000131
实施例20-22：溶剂的优化
手套箱中，在10mL反应瓶中加入1g 3-奎宁环酮(8mmol)和溶剂3mL，加入叔丁醇钾9mg(0.08mol，1mol％)和(催化剂化合物编号2-13(0.8mg，S/C＝10000)，置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，得到结果如表3：
表3溶剂的优化
Figure BDA0002759320150000132
实施例23-26：催化剂中双膦配体的优化
手套箱中，在10mL反应瓶中加入1g 3-奎宁环酮(8mmol)和溶剂3mL，加入叔丁醇钾9mg(0.08mol，1mol％)和催化剂化合物编号2-13(0.8mg，S/C＝10000)，置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，得到结果如表4：
表4催化剂中双膦的优化
Figure BDA0002759320150000141
Figure BDA0002759320150000142
实施例27：(R)-3-奎宁醇制备放大实验
手套箱中，在反应釜中加入100g 3-奎宁环酮(0.8mol)和异丙醇250mL，加入叔丁醇钾0.9g(8mol，1mol％)和(R,S)-二氯取代苄基苯并咪唑催化剂(化合物编号2-13)80mg(S/C＝10000)，高压反应釜密闭后，充入氢气50bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，原位通过GC监测反应，得到结果为99％转化率，99％ee。向反应液中加入浓盐酸搅拌，在乙酸乙酯中重结晶，过滤，干燥后得到99.5％ee值的(R)-3-奎宁醇91g，产率89.5％。
实施例28：(S)-3-奎宁醇的不对称制备
手套箱中，在50mL反应釜中加入1g 3-奎宁环酮(8mmol)和异丙醇3mL，加入叔丁醇钾9mg(0.08mol，1mol％)和(S,R)-二氯取代苄基苯并咪唑催化剂(2-20)0.8mg(S/C＝10000)，置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，结果为99％转化率，99％ee。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000151
实施例29-31:底物酮的拓展
手套箱中，在50mL反应釜中加入相应的酮(8mmol)和异丙醇3mL，加入叔丁醇钾9mg(0.08mol，1mol％)和(S,R)-二氯取代苄基苯并咪唑催化剂(2-13)0.8mg(S/C＝10000)，置于高压反应釜中密闭，充入氢气30bar，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，通过GC监测反应，结果如表5所示。反应式如下：
Figure BDA0002759320150000152
表5酮的拓展
Figure BDA0002759320150000153
上述实施例为本发明的优选实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其特征在于，所述含氮杂环配体过渡金属络合物为：
Figure FDA0004112681160000011
2.一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
利用手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3-奎宁环醇，手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH为权利要求1所述的苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物：
Figure FDA0004112681160000012
3.根据权利要求2所述的一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：
1)先将3-奎宁环酮盐酸盐在碱的作用下盐解得到3-奎宁环酮；
2)再利用手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3-奎宁环醇；
1)
Figure FDA0004112681160000013
2)
Figure FDA0004112681160000014
所述步骤1)解盐反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，其特征在于：不对称氢化反应压力为0.1Mpa-80Mpa，反应温度在20℃-60℃下进行；
不对称氢化反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求2所述的一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，其特征在于：不对称氢化反应的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠的一种或任意比例混合物。
6.一种简单酮的不对称氢化方法，其特征在于，使用权利要求1所述的苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物作为催化剂。
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