CN1234738A - 奥氮平二水合物d - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的二水合物D2－甲基—噻吩并—苯并二氮杂及其制剂。

Description

奥氮平二水合物D
本发明涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂(本文称之为“奥氮平”)的结晶二水合物D。本发明更具体地涉及新的结晶形式，其特别用来制备含水的奥氮平制剂。
稳定的结晶二水合物D对于药物活性奥氮平的新的制剂的商业发展是特别重要的。奥氮平用于治疗精神病患者。通常含水制剂或者用有水混合制备的制剂是所期望的。申请人已经发现晶型Ⅱ奥氮平是奥氮平最稳定的无水形式，提供具有药学上期望特性的稳定的无水制剂。但是，期望稳定的二水合物来提供药学上第一流的含水制剂。
现在合成和表征了奥氮平的新的二水合物结晶形状，其具有好于先前已知的晶型的独特的优点，先前已知的晶型即当期望含水制剂或稳定的含水中间体时，用美国专利No.5299382(后文称之为’382专利)描述的方法制备的物质。新的二水合物结晶形状通过其X-射线粉末衍射法是可清楚区分的。美国专利No.5229382全文在此引作参考。
申请人发现二水合物D奥氮平对保证药学上第一流的含水制剂是必要的。申请人发现奥氮平形成二水合物B；但是，该晶型与二水合物D相比表现出十分不稳定。二水合物D需要控制的条件来制备基本上纯的二水合物D物质；但是，一旦制备出来，二水合物D令人惊奇地茁壮而稳定。因此，二水合物D奥氮平是最期望的，并且表明对于在制备始终如一稳定的商业的药学上第一流的含水奥氮平制剂中的用途以及对于用充分的有水混合而制备的药学上第一流的制剂是必要的。
现在权利要求书所要求的本发明提供具有下面表1所列出的面间距(d)所代表的典型的X-射线粉未衍射图谱的稳定的结晶二水合物D奥氮平多晶型物(本文称之为“二水合物D”)：
 表1
  d
9.4511
7.7098
7.4482
6.9807
6.5252
5.7076
5.5539
5.223
4.9803
4.8908
4.784
4.6947
4.4271
4.3956
4.3492
4.2834
4.1156
3.7837
3.7118
3.5757
3.482
3.3758
3.3274
3.2413
3.1879
3.135
3.0979
3.016
2.9637
2.907
2.8256
2.7914
2.7317
2.6732
2.5863
这里所列出的X-射线粉末衍射图谱是用波长=1.541的铜k获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃计。检测仪是Kevex硅锂固态检测仪。
本发明进一步提供含有作为活性成分的二水合物D和一种或多种其载体或稀释剂的含水制剂。
申请人发现式(Ⅰ)化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂以两种不同的二水合物形式存在，这两种形式通过X-射线粉末衍射学是可区分的：
Figure A9719812100081
较不稳定因而较不期望的二水合物称为二水合物B。申请人发现稳定的二水合物对于制备始终如一稳定的药学上第一流的含水制剂是必需的。两种二水合物形式与’382专利公开的多晶型物可清楚地区分。
通过’382专利公开的方法可获得的多晶型物是无水物形式，其不象所期望的那样稳定，并且不很好地适合药物制剂。通过’382专利的方法可获得的无水物称为晶型Ⅰ，其具有实质上如下的典型的X-射线粉末衍射图谱，该X-射线粉末衍射图谱是用Siemens D5000 X-射线粉末衍射仪得到的，其中d代表面间距：
  d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
晶型Ⅰ的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
   d       I/I1
9.9463    100.00
8.5579     15.18
8.2445      1.96
6.8862     14.73
6.3787      4.25
6.2439      5.21
5.5895      1.10
5.3055      0.95
4.9815      6.14
4.8333    68.37
4.7255    21.88
4.6286     3.82
4.533     17.83
4.4624     5.02
4.2915     9.19
4.2346    18.88
4.0855    17.29
3.8254     6.49
3.7489    10.64
3.6983    14.65
3.5817     3.04
3.5064     9.23
3.3392     4.67
3.2806     1.96
3.2138     2.52
3.1118     4.81
3.0507     1.96
2.948      2.40
2.8172     2.89
2.7589     2.27
2.6597     1.86
2.6336     1.10
2.5956     1.73
这里的X-射线粉末衍射图谱是用波长λ=1.541的铜Kα获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃计。典型的相对强度在列中标记为“I/I1”。
无水晶型Ⅱ多晶型物(参见EP733635)的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
   d        I/I1
10.2689    100.00
8.577        7.96
7.4721       1.41
7.125        6.50
6.1459       3.12
6.071        5.12
5.4849       0.52
5.2181       6.86
5.1251       2.47
4.9874       7.41
4.7665       4.03
4.7158       6.80
4.4787      14.72
4.3307       1.48
4.2294      23.19
4.141       11.28
3.9873       9.01
3.7206      14.04
3.5645       2.27
3.5366       4.85
3.3828       3.47
3.2516       1.25
3.134        0.81
3.0848       0.45
3.0638       1.34
3.0111       3.51
2.8739       0.79
2.8102       1.47
2.7217       0.20
2.6432       1.26
2.6007       0.77
如这里所使用的，“基本上纯的”指有少于大约20％二水合物B，优选少于大约5％二水合物B和优选少于大约2％二水合物B的二水合物D。此外，“基本上纯的”二水合物D含有少于大于0.5％相关的物质，其中“相关的物质”指不期望的化学杂质或残余的有机溶剂。
有利地，本发明新的多晶型物没有化学溶剂化物，例如作为基本上纯的二水合物D存在。
含有二水合物D的药物制剂应该含有少于大约20％二水合物B，更优选少于大约10％二水合物B多晶型物。
奥氮平具有有用的中枢神经***活性。该活性已经用已建立的方法，例如如’382专利所述的方法证实。本发明提供的二水合物D表现出和’382专利所述的奥氮平一样具有相同的受体活性和具有相同的治疗用途。因此，二水合物D用于治疗精神***症，精神***症样的疾病，精神病，轻度焦虑状态，和肠功能性紊乱。
二水合物D在宽剂量范围是有效的，给药的实际剂量取决于要治疗的病症。例如对成人治疗，可以用每天大约0.25-50mg，优选1-30mg，最优选1-25mg的剂量。正常情况下一天一次剂量就足够了，但是也可以分次剂量给药。对于治疗中枢神经***失调，每天1-30mg，优选2.5-20mg剂量范围是合适的。
二水合物D的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
  d        I/I1
9.4511    100.00
7.7098     14.23
7.4482     22.43
6.9807      5.73
6.5252      5.45
5.7076      4.24
5.5539      1.60
5.223      62.98
4.9803     22.21
4.8908     15.03
4.784      27.81
4.6947      5.15
4.4271    13.00
4.3956    16.63
4.3492    34.43
4.2834    51.38
4.1156    18.32
3.7837     5.30
3.7118     1.56
3.5757     0.71
3.482      9.39
3.3758    24.87
3.3274    13.49
3.2413     5.97
3.1879     1.04
3.135      3.18
3.0979     1.43
3.016      1.95
2.9637     0.48
2.907      2.42
2.8256     7.46
2.7914     3.61
2.7317     1.47
2.6732     5.19
2.5863    10.62
这里的X-射线粉末衍射图谱是用波长λ=1.541的铜Kα获得的。以“d”标记的列中的面间距以埃计。典型的相对强度在列中标记为“I/I1”。
较不稳定性的二水合物B多晶型物的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
   d       I/I1
9.9045    100.00
6.9985      0.39
6.763       0.17
6.4079      0.13
6.1548      0.85
6.0611      0.99
5.8933      0.35
5.6987      0.12
5.4395      1.30
5.1983      0.67
5.0843      0.24
4.9478    0.34
4.7941    6.53
4.696     1.26
4.5272    2.65
4.4351    2.18
4.3474    1.85
4.2657    0.49
4.1954    0.69
4.0555    0.42
3.9903    0.89
3.9244    1.52
3.8561    0.99
3.8137    1.44
3.7671    0.92
3.6989    1.78
3.6527    0.60
3.5665    0.34
3.4879    1.41
3.3911    0.27
3.3289    0.20
3.2316    0.31
3.1982    0.19
3.1393    0.35
3.0824    0.18
2.9899    0.26
2.9484    0.38
2.9081    0.29
2.8551    0.37
2.8324    0.49
2.751     0.37
2.7323    0.64
2.6787    0.23
2.6424    0.38
2.5937    0.21
无水晶型Ⅱ多晶型物的X-射线衍射图谱的典型例子如下，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
   d        I/I1
10.2689    100.00
 8.577       7.96
 7.4721      1.41
 7.125       6.50
 6.1459      3.12
 6.071       5.12
 5.4849      0.52
 5.2181      6.86
 5.1251      2.47
 4.9874      7.41
 4.7665      4.03
 4.7158      6.80
 4.4787     14.72
 4.3307      1.48
 4.2294     23.19
 4.141      11.28
 3.9873      9.01
 3.7206     14.04
 3.5645      2.27
 3.5366      4.85
 3.3828      3.47
 3.2516      1.25
 3.134       0.81
 3.0848      0.45
 3.0638      1.34
 3.0111      3.51
 2.8739      0.79
 2.8102      1.47
 2.7217      0.20
 2.6432      1.26
 2.6007      0.77
如这里所使用的，术语“哺乳动物”应该指高级脊椎动物的哺乳动物纲。术语“哺乳动物”包括但不限于人。如这里所使用的术语“治疗”包括对所述病症的预防或对已患病症的改善或消除。
本发明的化合物和方法用于制备具有有益的中枢神经***活性的化合物。本发明范围内的一些化合物和病症是优选的。以表的形式列出的下面的疾病，发明实施方案，和化合物特征可以各自组合，以产生各种各样的优选化合物和合成条件。下面给出的本发明实施方案不是为了在任何方面限制本发明范围。
本发明一些优选的特征包括如下：
A)一种化合物，其是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂的二水合物D多晶型物(二水合物D多晶型物)；
B)一种化合物，其是基本上纯的二水合物D多晶型物；
C)含有二水合物D的含水悬浮液制剂；
D)含有基本上纯的二水合物D的片剂，二水合物D在湿条件下填充包装；
E)含有基本上纯的二水合物D的始终如一稳定的药学上第一流的含水制剂。
F)基本上纯的二水合物D配制成单位剂量形式；
G)为快速溶解配制基本上纯的二水合物D；
H)基本上纯的二水合物D用于治疗选自精神病，精神***症，精神***症样的疾病，轻度焦虑，和急性狂躁的病症；
I)含有二水合物D为活性成分的水悬浮液制剂，其中该制剂适合注射；
J)含有基本上纯的二水合物D的片剂，其填充在耐空气的包装中。
根据给药方法，用于治疗中枢神经***病症的组合物可以配制成片剂，胶囊，用于经皮投递的凝胶或悬浮液，用于口服使用的悬浮液或者栓剂。如果这样的制剂是片剂或胶囊，则这样的制剂最优选在湿条件下填充并且密闭在不通空气的囊或泡罩包装中。优选地，组合物配制成单位剂量形式，各剂量含有0.25-100mg，更通常1-30mg活性成分。当期望缓释制剂时，单位剂量形式可以含有0.25-200mg活性成分。本发明优选制剂是含有0.25-75mg或1-30mg活性成分和其药学可接受载体的含水悬浮液。
用于本发明的起始物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备。要用作本发明方法的起始物的物料可以通过Chakrabarti在美国专利No.5229382(‘382)中公开的一般方法来制备，该专利全文在此引作参考。
二水合物D通过充分搅拌如制备1所描述的，在有水条件下制备的技术级奥氮平来制备。术语“有水条件”指含水溶剂，其可以是水或者含有水和有机溶剂的溶剂混合物，所述有机溶剂是与水充分可混溶的以使需要的计量化学水的量存在于溶剂混合物中。如果使用溶剂混合物，则一定要去除有机溶剂，只剩下水，和/或用水置换。术语“充分搅拌”应该指大约一(1)小时至大约六(6)天；但是，技术人员应该理解时间应该随着反应条件例如温度，压力和溶剂而变化。优选搅拌至少大约四(4)小时。优选有水条件包括含水溶剂。但是，要注意，生成多晶型物D而不是其它二水合物多晶型物需要更充分的搅拌和/或搅动，优选多于12小时，更优选多于24小时。此外，可以向含水混合物中加入湿润剂来加速稳定的二水合物D的生成。
二水合物D可以空气风干或者使用足够适度以避免二水合物D去溶剂化的其它标准技术干燥。
可以用X-射线粉末衍射和其它本领域技术人员公知的这样的方法来监测反应的完全。下面描述了几种这样的技术。
化合物表征方法包括例如X-射线粉末图案分析法，热解重量分析法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，水滴定分析法，和溶剂含量H1-NMR分析法。
因此可以制备含有作为活性成分的二水合物D和药学可接受载体的药物组合物。制备本发明组合物中可以使用制备药物组合物的常规技术。例如，活性成分通常可以与载体混合，或者用载体稀释，或者密封在载体中，其可以是胶囊，香囊，纸或其它外壳形式。当载体作为稀释剂时，其可以是作为活性成分的载体，赋形剂或基质的固体，半固体或液体物质。活性成分可以吸收在粒状固体外壳中，例如在香囊中。合适的载体的一些例子是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，***胶，磷酸钙，藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，甲基-和丙基-羟基-苯甲酸酯，滑石，硬脂酸镁或矿物油。如果需要，本发明组合物可以配制以提供对患者给药后活性成分快速释放，缓释或延释。例如美国专利4305502和4371516描述的一种这样的快速释放制剂，这两项专利引作参考。
一般优选这样的制剂，其含有药学可接受调味剂或其组合，包括天然的和合成的调味剂，例如ASPARTANE和增强味觉的试剂，例如商售的产品VELTOL(Pfizer)；保鲜剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，并且其组合是更优选的。
本发明另一优选的实施方案是美国专利No.4758598描述的配制方法，这里其全文引作参考。
治疗患有或者怀疑患有精神病的患者特别优选的方法包括施用含有二水合物D奥氮平和药学可接受载体和/或赋形剂的含水口服悬浮制剂。
提供下面的实施例是为了详细说明的目的，而不应理解为限制本发明的范围。制备1技术级奥氮平
向合适的三口烧瓶中加入下面的物质：二甲亚砜(分析纯):6体积中间体1:         75gN-甲基哌嗪(试剂):6当量
中间体1可以用技术人员公知的方法制备。例如中间体1的制备公开于’382专利中。
加液面下的氮气导管来去除反应中生成的氨。将反应加热到120℃并且反应自始至终保持该温度。用HPLC跟踪反应，直到剩下等于或少于5％的中间体1未反应。反应完全后，使混合物缓慢冷却到20℃(大约2小时)。然后将反应混合物转移到合适的三口圆底烧瓶中并置于水浴中。搅拌下向该溶液中加入10体积试剂级甲醇，并将反应在20℃下搅拌30分钟。经大约30分钟缓慢加入3体积水。将反应浆液冷却到0-5℃，并搅拌30分钟。过滤产物，并用冷却了的甲醇洗涤湿滤饼。湿滤饼在真空中在45℃下干燥过夜。产物鉴定为技术级奥氮平。产率：76.7％；效能98.1％。实施例1二水合物D
将100g技术级奥氮平样品(参见制备1)悬浮于水(500mL)中。将混合物在大约25℃下搅拌大约5天。用真空过滤分离产物。产物用X-射线粉末分析鉴定为二水合物D奥氮平。产率：100g。TGA质量损失10.2％。实施例2
明胶粉末样品(1g)与麦芽糖糊精(2g)，明胶A(0.5g)；蔗糖(2g)和ASPARTANE(1g)混合。向混合物中加入蒸馏水至大约100ml总体积。搅拌混合物并且加热到大约60℃。应该加热混合物直到其变成澄清的溶液。混合物冷却到大约37℃。通过用大约190标准谷物酒精中的卵磷脂(lecithein)溶液(大约10％)浇淋来制备泡罩模。这样制备的模在室温下干燥。向模的各部分加等份冷却的混合物。含有混合物的模冷却到大约-10℃或更低的温度下大约40分钟。从低于-10℃的环境取出含有混合物的模，并且向模中的各片剂的表面加大约20mg无水奥氮平。应该保持保护模防止***。含有混合物和奥氮平的模再次冷却到大约-10℃大约40分钟。
使模离开大约-10℃冷却的环境，并且向根据上文描述制备的模的各部分的表面加另外等份的以明胶为基础的混合物(该混合物中没有加入奥氮平)。模再次冷却到大约-10℃大约40分钟。
从模中取出片剂到网孔塑料袋中。袋及其内含物被密封在无水乙醇的容器中并保持在-20℃温度下。片剂保持在密封袋中直到片剂完全脱水。继续脱水直到片剂上不能监测到醇的气味或其它证明。用X-射线粉末衍射技术分析制剂，以确保存在基本上纯的二水合物D。实施例3每5ml剂量含有5mg药物的每剂悬浮剂如下：
                 每5ml悬浮剂二水合物D            5mg羧甲基纤维素钠       50mg糖浆                 1.25ml苯甲酸溶液           0.10ml调味剂               适量着色剂               适量水                足量至5ml
药物通过No.45网孔美国筛，并且与羧甲基纤维素钠和糖浆混合生成光滑的糊剂。用一些水稀释苯甲酸溶液，调味剂和着色剂，并且在搅拌下加入到糊中。然后加入足量的水，产生期望的体积。实施例4每5ml剂量含有20mg药物的每剂悬浮剂如下：
                  每5ml悬浮剂二水合物D               20mg羧甲基纤维素钠          50mg糖浆                    1.25ml苯甲酸溶液              0.10ml调味剂                  适量着色剂                  适量水                    足量至5ml
药物通过No.45网孔美国筛，并且与羧甲基纤维素钠和糖浆混合生成光滑的糊剂。用一些水稀释苯甲酸溶液，调味剂和着色剂，并且在搅拌下加入到糊中。然后加入足量的水，产生期望的体积。

Claims (15)

1．具有下面表1所列出的面间距(d)所代表的典型X-射线粉末衍射图谱的二水合物D奥氮平多晶型物：
 表1
  d
9.4511
7.7098
7.4482
6.9807
6.5252
5.7076
5.5539
5.223
4.9803
4.8908
4.784
4.6947
4.4271
4.3956
4.3492
4.2834
4.1156
3.7837
3.7118
3.5757
3.482
3.3758
3.3274
3.2413
3.1879
3.135
3.0979
3.016
2.9637
2.907
2.8256
2.7914
2.7317
2.6732
2.5863
2．权利要求1的二水合物D多晶型物，进一步特征在于基本上下面的X-射线粉末衍射图谱，其中d代表面间距和I/I1代表典型的相对强度：
   d       I/I1
9.4511    100.00
7.7098     14.23
7.4482     22.43
6.9807      5.73
6.5252      5.45
5.7076      4.24
5.5539      1.60
5.223      62.98
4.9803     22.21
4.8908     15.03
4.784      27.81
4.6947      5.15
4.4271     13.00
4.3956     16.63
4.3492     34.43
4.2834     51.38
4.1156     18.32
3.7837      5.30
3.7118      1.56
3.5757      0.71
3.482       9.39
3.3758     24.87
3.3274     13.49
3.2413      5.97
3.1879      1.04
3.135       3.18
3.0979      1.43
3.016       1.95
2.9637      0.48
2.907       2.42
2.8256      7.46
2.7914      3.61
2.7317      1.47
2.6732      5.19
2.5863     10.62
3．权利要求1的二水合物D，其中二水合物D是基本上纯的。
4．权利要求2的二水合物D，其中二水合物D是基本上纯的。
5．权利要求2的二水合物D，其中“基本上纯的”指少于2％二水合物B，其中二水合物B具有下面表2所列出的面间距(d)所代表的典型的X-射线粉末衍射图谱：
     表2
  d        I/I1
9.9045    100.00
6.9985      0.39
6.763       0.17
6.4079      0.13
6.1548      0.85
6.0611      0.99
5.8933      0.35
5.6987      0.12
5.4395      1.30
5.1983      0.67
5.0843      0.24
4.9478      0.34
4.7941      6.53
4.696       1.26
4.5272      2.65
4.4351      2.18
4.3474      1.85
4.2657      0.49
4.1954      0.69
4.0555      0.42
3.9903      0.89
3.9244      1.52
3.8561      0.99
3.8137      1.44
3.7671      0.92
3.6989      1.78
3.6527      0.60
3.5665      0.34
3.4879      1.41
3.3911      0.27
3.3289      0.20
3.2316      0.31
3.1982      0.19
3.1393      0.35
3.0824    0.18
2.9899    0.26
2.9484    0.38
2.9081    0.29
2.8551    0.37
2.8324    0.49
2.751     0.37
2.7323    0.64
2.6787    0.23
2.6424    0.38
2.5937    0.21
6．权利要求1的二水合物D，其中二水合物D是稳定结晶的药学上第一流的多晶型物。
7．权利要求2的二水合物D，其中二水合物D是稳定结晶的药学上第一流的多晶型物。
8．一种药物制剂，其含有作为活性成分的权利要求1的化合物和一种或多种其药学上可接受载体，稀释剂或赋形剂。
9．一种药物制剂，其含有作为活性成分的权利要求2的化合物和一种或多种其药学上可接受载体，稀释剂或赋形剂。
10．权利要求8的制剂，其中该制剂是含水悬浮液。
11．权利要求8的制剂，其中该制剂是片剂。
12．一种药物制剂，其含有作为活性成分的权利要求3的化合物和一种或多种其药学上可接受载体，稀释剂或赋形剂。
13．权利要求12的制剂，其中该制剂是含水悬浮液。
14．治疗哺乳动物精神病的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
15．治疗哺乳动物选自焦虑，精神***症，精神***症样的疾病，肠功能性紊乱，和精神病的病症的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
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