CN1187336C - 咪唑类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的咪唑类衍生物或其药学可接受盐或衍生物。式(I)的化合物对α2肾上腺素能受体具有亲和性。

Description

咪唑类衍生物
发明背景
本发明涉及新的药理学活性的咪唑类衍生物及其药学可接受盐和酯，以及其制备方法和含有它们的药物组合物。
已知多种咪唑的衍生物对α1和/或α2肾上腺素受体具有亲和性。所以，例如WO-A-97 12874描述了咪唑取代的(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-和(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-衍生物，其中称对α2肾上腺素受体具有亲和性，其绝大多数是选择性α2肾上腺素受体激动剂。EP-A-0 717 037描述了4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-和4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑衍生物，其具有α2肾上腺素受体激动和α1肾上腺素受体拮抗活性。另一方面，EP-A-0 183 492中公开的咪唑类衍生物被视作选择性α2肾上腺素受体拮抗剂。作用于所述α肾上腺素受体的化合物可以在哺乳动物中产生多种外周和/或CNS(中枢神经***)作用。
发明概述
发明人现在发现本发明的咪唑类衍生物对α2肾上腺素受体具有亲和性，因此它们可以有效治疗多种α2肾上腺素受体参与其中的障碍症或疾病。所述的障碍症或疾病包括许多中枢神经***(CNS)的障碍症，即神经病学、精神病学或认知障碍症，以及多种外周***的障碍症，例如糖尿病、直立性低血压、脂解障碍症(例如肥胖)或性功能障碍。
发明详述
本发明的咪唑类衍生物可以由下式(I)表示：
其中
X是-CH2-(CH2)p-、-O-、＝NH或-S-；
R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、C3-C7-环烷基、C5-C7-环烯基、C5-C7环炔基或者具有5-10个环原子的单-或双环芳族基团或者部分或全部饱和的杂环基，所述环原子由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成；
其中所述的苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、C3-C7环烷基、C5-C7-环烯基、C5-C7-环炔基或者单-或双环芳族基团或者部分或全部饱和的杂环基团任选地被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和一-或二(C1-C6-烷基)氨基；
R2是H或C1-C6-烷基；
R3是H或C1-C6-烷基；和
R4是H或C1-C6-烷基；
R5是H，或R5和R7一起形成一个键；
各个R6独立地是卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或OH-(C1-C6)-烷基；
R7是H、OH或C1-C4-烷基，或R7和R5一起形成一个键；
各个R8独立地是OH、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0或1；
r是0或1；
t是0、1或2；
或其药学可接受酯或盐。
当X是-CH2-(CH2)p-和p是0时，或当X是＝NH时，
Figure C0180371900091
或
Figure C0180371900092
则大取代基-(CR2R3)r-R1优选位于5员环部分的2-或3-位(显然，由此在上式中H原子与环碳原子相连，或者分别地，环氮原子被该取代基替代)。
当X是-CH2-(CH2)p-和p是1时，
Figure C0180371900093
则大取代基-(CR2R3)r-R1优选位于该6员环部分的3-或4-位。
式I的化合物的下列小组(1)-(17)单独或以任意彼此联合的形式优选是：
1)n是0；
2)n是1；
3)n是1并且R4和R5是H；
4)r是0；
5)r是1并且R2和R3独立地是H或C1-C4-烷基；优选H；
6)t是0；
7)R7是H；
8)X是-CH2-(CH2)p-；和p是0或1；
9)X是-CH2-(CH2)p-和p是0；
10)X是-CH2-(CH2)p-和p是1；
11)X是-O-；
12)R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、C5-C7-环烷基、C5-C7-环烯基、C5-C7-环炔基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、环己基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；优选R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或环己基；例如R1是苯基；或例如R1是环己基；
13)R1如上述小组(12)定义被1-3个独立选自下面的取代基取代：卤素，OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基和C1-C6-烷氧基；优选被1-3个，例如1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素、OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基；更优选F、-OH和C1-C6-烷氧基；
14)m是0；或m是1或2；
15)m是1或2和各个R6独立地是卤素、-OH、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基；优选F、-OH或C1-C6-烷氧基；
16)n是0和X是-CH2-(CH2)p-；和/或
17)n是1和X是-CH2-(CH2)p-、-O-、＝NH或-S-，例如-CH2-(CH2)p或-O-。
优选小组的式I的化合物是例如
Figure C0180371900101
或
其中R1-R8、m、n、r和t定义如上。
在一小组的式I、IA或IB的化合物中，r是0，或r是1并且R2和R3是H。在另一小组的式I、IA或IB的化合物中，n是0，或n是1并且R4、R5和R7是H。更加可取地，t是0。任选的取代基R6是例如位于二氢化茚环系的5-和/或6-位。
在另一优选小组的化合物I、IA或IB中，R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或环己基，譬如苯基、吡啶基或环己基，例如苯基或环己基，如苯基，其各自任选地被1-3个，如1或2个，独立选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和一-或二(C1-C6-烷基)胺；如选自卤素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6烷基；优选F、-OH和C1-C6-烷氧基。
在另一优选小组的化合物I、IA或IB中，m是0，或m是1或2并且各个R6独立地是卤素、-OH或C1-C6-烷氧基。
另一小组的式I的化合物是式IC或ID的化合物：
Figure C0180371900111
其中R1-R8、m、n、r和t定义如上。
另一小组的式I的化合物是式IE的化合物：
Figure C0180371900121
其中R1-R8、m、n和r定义如上并且t是0或1。
在此所用的术语具有下面的含义：卤素或卤代是例如氟、溴或碘，优选氟或氯，更优选氟。在本文中使用或作为另一基团组成部分使用的术语C1-C6-烷基包括直链和支链的至多6个碳原子的，并且优选1-4个碳原子的基团。术语C1-C6-烷氧基是指-O(C1-C6-烷基)其中C1-C6-烷基定义如上。术语C2-C6-链烯基包括直链和支链的至多6个碳原子，并且优选2-4个碳原子的含双键(一个或多个)的基团。术语C2-C6-链炔基包括直链和支链的至多6个碳原子，并且优选2-4个碳原子的含叁键(一个或多个)的基团。术语卤代-C1-C6-烷基是指被一个或多个定义如上的卤代基团取代的定义如上的C1-C6-烷基，例如三氟甲基、二氟甲基等。术语C3-C7-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。C5-C7-环烷基是指环戊基、环己基或环庚基，优选环戊基或环己基。C5-C7-环烯基或C5-C7-环炔基是指在其结构中分别含有双键(一个或多个)或叁键的定义如上的C5-C7-环烷基。具有5-10个环原子，优选5-6个环原子的单-或双环芳族或者部分或全饱和杂环基团，其中所述的环原子由碳原子和1-4个，优选1-2个选自N、O和/或S的杂原子组成，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，优选吡啶基、噻吩基或呋喃基。
式I的化合物和其小组IA、IB、IC、ID和IE的化合物，以及它们的药学可接受酯和盐，在下文中被称作本发明的化合物，除非另外说明。
本发明的化合物可以在其结构内具有手性碳原子。本发明包括属于其范围内的所有可能的化合物I的立体异构体，包括几何异构体，如Z和E异构体(顺式和反式异构体)，和光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体。此外，本发明包括属于其范围内的单个异构体及其任意混合物，例如外消旋混合物。利用起始原料的相应异构形式可以获得单个异构体，或者在制备最终的化合物之后按照常规分离方法分离出它们。对于从其混合物中分离例如光学异构体，如对映异构体，可以采用常规的拆分法，例如分级结晶。
本发明的化合物可以与制药领域中熟知的有机和无机酸形成酸加成盐。典型的酸加成盐是例如氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐。此外，在本发明的化合物中，其中R6、R8和/或位于环部分上的任选取代基R1是OH，该-OH官能团可以与药学领域中常用的药学可接受酸形成酯并且其保留游离形式的药理学特性。此类酯的实例包括脂族或芳族醇，例如低级烷基酯，如甲酯、乙酯和丙酯。
本发明的化合物可以利用，例如下列方法制备：
(a)式1的化合物的制备，其中n是1，可以通过如下面反应路线A举例说明：
路线A
其中X、R1-R4、R6、R8、m、r和t定义如上和咪唑环中的R′是H或＝NH的常规保护基，例如苄基，三苯甲基(-CPh3)或SO2NMe2。
步骤(a)是常规McMurry偶联反应，即咪唑甲醛或咪唑基烷基酮III与酮II在催化剂，如钛(0)(例如就地生成)的存在下的还原性羰基偶联，该偶联反应是在溶剂如THF中，在室温或高温下进行。如果必要的话，可以将所得的式I的化合物脱保护，其中R5和R7一起形成一个键(I′)，并且按照已知方法分离，或者通过双键的氢化转化为另一种式I的化合物，其中R5和R7是H(Ia，步骤b)。在氢化步骤(b)中咪唑环中可能的保护基被同时脱除。以所属领域已知的方式分离并处理所得的式I的化合物；
(b)式I的化合物的制备，其中n是0和R7是H，可以用反应路线B来举例说明：
路线B
其中X、R1-R3、R6和R8、m、r和t定义如上和R′是咪唑环中常规的＝NH保护基，例如苄基、三苯甲基(-CPh3)或SO2NMe2。
在反应路线B，式II的化合物首先与式IV的化合物，在格氏试剂如EtMgBr的存在下，在适当溶剂如CH2Cl2中，于干燥反应条件下，在室温或高温下反应，并且所得的反应混合物随后用NH4Cl水溶液处理得到式V的化合物。式V的化合物的羟基和氨基保护基R′可以以所属领域已知的方式消除，例如利用如TMSCI-Nal-CH3CN，在适当溶剂如CH2Cl2中，在室温或高温下进行。在消除步骤中中间体茚咪唑可能形成，其进一步以所属领域已知方式还原。利用常规方法分离由此得到的式I(Ib)的化合物。
(c)式I的化合物的制备，其中n是0，可以进一步用例如下列反应路线C来举例说明：
路线C
Figure C0180371900151
其中R1-R3、R6、R7、m和r定义如上，X是-CH2(CH2)p-，p是0或1和R′在咪唑环中是常规的＝NH保护基，例如苄基或三苯甲基(-CPh3)。
在反应路线C的方法中化合物III′与格氏试剂VI在室温或高温下在适当溶剂中反应。所得的化合物VII以所属领域已知的方式环化得到终产物Ic。
在上述路线中没有举例说明的式I的其他化合物可以按照或者类似于上述方法或现有技术的已知方法、从适当的起始原料开始来制备。对于现有技术的方法可以参见，例如WO-A-97 12874，其内容在此引入作为参考。
起始化合物II可以商购，或者它们可以通过不同的已知合成途径利用适当的起始原料和所属领域技术人员已知的常规方法来制备。如式II的化合物，其中X是-CH2-(CH2)p-，p是0或1，可以通过Sommer，M.B.等，J.Org.Chem.，55卷，1990，4822页，Welch，W.M.等，J.Med.Chem.，27卷，1984，1508页，和/或Bges，K.P.，J.Med.Chem.，26卷，1983，935页中所述的或类似的方法制备，其内容在此引人作为参考。再如，化合物II的制备可以按照或类似于上面WO-A-97 12874中所述的方法，Miller L.L.和Boyer R.F.，J.Am.Chem.Soc.，93卷(3)，1971，650-656页，或Smonou I.&Orfanopoulos M.，Synthetic Communications，20卷(9)，1990，1387-1397页。
对于起始原料III，III′和IV，这些化合物可以商购，例如以未保护形式，或它们可以按照所属领域技术人员已知的方法制备(参见例如Kirk，K.L，J.Heterocycl.Chem.，22卷，1985，57)。如果必要，咪唑的＝NH可以用常规方法和保护基(R′)，例如苄基或三苯甲基来保护。应理解，由于互变异构现象，保护基R′可以与咪唑环的两个氮原子两者之一相连。
如果必要，R6、R8和/或环部分上任选取代基R1可以以所属领域已知的方式保护。所述的保护基以及任选保护基R′可以再最后阶段利用所属领域已知的常规脱保护方法(一种或多种)来脱除。
应注意，上面公开的合成路线是举例说明本发明化合物的制备方法但不以任何方式限定本发明，也就是其他属于专业人员的公知技术内的合成方法也是可以的。
如果需要，本发明的化合物可以利用所属领域的熟知方法转化为其药学可接受盐或酯。
如上所述，本发明的化合物表现出令人感兴趣的药理学特性，也就是说它们对α2肾上腺素受体具有亲和性。本发明化合物的这种性质利用下面的药理学试验加以证实。
对大鼠输精管中α2肾上腺素受体(α2AR)的体外拮抗活性
用CO2窒息法处死大鼠。切割出输精管并取出两个***半球置于含Krebs溶液的组织腔中，该溶液组成如下(mM)：NaCl 118，KCl 4.7，CaCl22.5，KH2PO4 1.2，MgSO4 0.6，NaHCO3 25，葡萄糖11.1，充入5％碳合气(carbogen)，温度37℃，pH 7.4。加入萘心安(Propranolol)260g/l和去甲丙米嗪2g/ml分别用来防止可能的对α2肾上腺素能受体的作用和预防被释放的去甲肾上腺素的再摄取。将标本结扎温育室的底钩和上面的对称的力-位移传感器(isometric force-displacement tansducers)上。在平衡期(在0.5g的静息张力下5分钟)之后通过引入场刺激开始电刺激，采用下面的参数：双脉冲，电压70V，频率0.2Hz，延时5毫秒(ms)，持续时间2ms。当电感应的颤搐反应达到稳定后，以累积方式采取半对数增量以5分钟的间隔施用试验化合物。电诱导性收缩的抑制作用测量为对α2AR激动剂的反应。在激动之前5分钟将拮抗剂给予至培养基中。计算拮抗剂存在和不存在下百分抑制率的平均值±SEM并且表示为剂量-反应曲线。为了表达拮抗剂的效价，计算pA2值。试验的结果在表1中给出。
          表1
化合物                         输精管
                               (α2拮抗活性)
化合物1                        pA2＝7.0
化合物2                        pA2＝6.0
化合物3                        pA2＝5.6
化合物4                        pA2＝6.9
化合物5                        pA2＝6.3
化合物6                        pA2＝6.6
化合物7                        pA2＝7.6
化合物8                        pA2＝6.7
化合物9                        pA2＝6.2
化合物10                       pA2＝6.2
化合物11                       pA2＝6.2
化合物12                       pA2＝6.3
化合物13                       pA2＝5.6
化合物14                       pA2＝5.5
化合物15                       pA2＝6.2
化合物16                       pA2＝6.5
通常，本发明的具有α2-拮抗活性的化合物可以应用于其中使用了α2拮抗剂的治疗适应症。它们也可以用来逆转α2激动剂的作用。
所以，本发明的化合物可以应用在，例如不同的神经病学、精神病学和认知疾病的治疗。
此外，它们可以应用在多种外周疾病的治疗中，例如糖尿病、直立性低血压、脂解障碍症(例如肥胖)或性功能障碍。
本发明的化合物可以经肠、局部或非肠道给药。
本发明的化合物可以单独或与另一种活性成分和/或药学可接受稀释剂、载体和/或赋形剂一起利用常规技术根据给药途径配制为不同的药学单位剂型，例如片剂、胶囊、溶液、乳液和粉末等。药学可接受稀释剂、载体和/或赋形剂可以选自药学领域中常用的与给药途径匹配的那些稀释剂、载体和/或赋形剂。
活性成分的量在0.01-75％(重量)内变化，取决于例如剂型的种类。
本发明的化合物的具体剂量水平取决于若干因素，例如所施用的化合物、被治疗对象的种族、年龄和性别、所治疗的病症以及给药的途径和方法。所以，对于成年男子来说非肠道给药的剂量一般是0.5μg/kg-10mg/kg/天并且口服给药是5μg/kg-100mg/kg。
本发明还提供应用在人体或动物体的治疗方法中的本发明的化合物或其酯或盐。
本发明进一步提供本发明的化合物或其酯或盐，其应用在不同CNS障碍症的治疗中，例如不同的神经病学、精神病学和认知疾病。或者在多种外周疾病的治疗中，例如糖尿病、直立性低血压、脂解障碍症(例如肥胖)或性功能障碍。
本发明还提供本发明的化合物或其酯或盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗不同的CNS障碍症，例如神经病学、精神病学和认知疾病，或用于治疗多种外周障碍症，例如糖尿病、直立性低血压、脂解障碍症(例如肥胖)或性功能障碍。
本发明还涉及通过给需要治疗的对象施用有效量的本发明化合物或其药学可接受酯或盐，治疗不同的CNS障碍症，例如神经病学、精神病学和认知疾病，或多种外周障碍症，例如糖尿病、直立性低血压、脂解障碍症(例如肥胖)或性功能障碍的方法。
本发明通过实施例进一步详细解释。实施例仅仅是举例说明的目的且不对本发明的范围构成限定，本发明的范围由权利要求书限定。
实施例1
4-(6-甲氧基-3-苯基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑
氯化钛(IV)(7.4ml)滴加至锌粉(8.8g)在干四氢呋喃(200ml)中的搅拌溶液中同时在氮气氛下用冰冷却。所得的混合物加热回流2小时同时搅拌。加入6-甲氧基-3-苯基-1-二氢茚酮(4.0g)和3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(4.5g)在干四氢呋喃(40ml)中的溶液，并且连续回流5小时。冷却的反应混合物用稀氢氧化钠溶液调至碱性。过滤该浆液，减压下蒸发滤液至干。将残余物溶解在酸性水中并用二氯甲烷提取。合并的有机相用水洗涤且蒸发至干。
将粗中间体(1-苄基-5-(6-甲氧基-3-苯基二氢茚-1-亚基甲基-1H-咪唑)溶解在乙醇(200ml)、水(20ml)和盐酸(1.0ml)的溶液内。该混合物在50-60℃下用10％碳载钯作为催化剂氢化直至不再有氢消耗。过滤该混合物，使滤液蒸发至干。将残余物溶解在水中，用氢氧化钠溶液调至碱性且用乙酸乙酯提取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥且减压下蒸发得到消旋顺式和反式非对映异构体的粗产物。该产物通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度剂洗脱)。将碱性产物溶解在乙酸乙酯中并用溶于乙酸乙酯中的氯化氢使其转化为盐酸盐。
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.62-1.70(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.82(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.75(s，3H)，4.16-4.21(m，1H)，6.67-7.34(m，8H)，7.46(s，1H)，9.03(s，1H)
1H NMR(反式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：2.08-2.17(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.84(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.72(s，3H)，4.32-4.39(m，1H)，6.75-7.35(m，8H)，7.4 3(s，1H)，8.99(s，1H)
利用相同的方法制备下列化合物：
4-(3-苯基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑
(化合物1)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.64-1.72(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.82(dd，J＝15.0Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝15.0Hz，J＝4.3Hz，1H)，3.49-3.57(m，1H)，4.24-4.29(m，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.35(m，8H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，8.99(d，J＝1.3Hz，1H)
4-(5，6-二甲氧基-3-苯基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑
(化合物2)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，MeOH-d4)：1.61-1.71(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.91(dd，J＝15.1Hz，J＝9.1Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.1Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.66(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21-4.25(m，1H)，6.43(s，1H)，6.92(s，1H)，7.10-7.33(m，6H)，8.79(d，J＝1.1Hz，1H)
4-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
(化合物5)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.57-1.65(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，2.80(dd，J＝14.8Hz，J＝9.4Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.8Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，4.10-4.14(m，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.3Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.85-6.90(m，3H)，7.06-7.10(m，2H)，7.47(s，1H)，9.02(s，1H)
4-[3-(4-甲氧基苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.59-1.70(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.83(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.7Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.74(s，3H)，4.16-4.22(m，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.13-7.34(m，3H)，7.46(d，J＝1.4Hz，1H)，9.05(d，J＝1.4Hz，1H)
4-[3-(4-氟苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
(化合物7)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.62-1.71(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.83(dd，J＝14.8Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.8Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.53-3.60(m，1H)，4.26-4.31(m，1H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13-7.35(m，7H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，9.05(d，J＝1.3Hz，1H)
4-[3-(3-氟苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
(化合物9)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.67-1.76(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.85(dd；J＝14.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.9Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.99-7.41(m，7H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，9.05(d，J＝1.2Hz，1H)
4-[3-(2-氟苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
(化合物10)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.71-1.79(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.95(dd，J＝15.1Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.1Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.58-3.65(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.34(m，8H)，8.79(d，J＝1.3Hz，1H)
4-[3-(3，4-二氟苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
(化合物11)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.66-1.75(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.84(dd，J＝14.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.9Hz，J＝4.4Hz，1H)，3.52-3.58(m，1H)，4.29-4.33(m，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05-7.4 3(m，6H)，7.48(d，J＝1.3Hz，1H)，9.05(d，J＝1.3Hz，1H)
4-[6-氟-3-(4-氟苯基)二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
(化合物15)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.65-1.76(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，2.84(dd，J＝14.8Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.8Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.50-3.56(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，6.76-7.25(m，7H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，9.00(d，J＝1.2Hz，1H)
4-[3-(4-氟苯基)-6-甲氧基二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.62-1.70(m，1H)，2.62-2.69(m，1H)，2.91(dd，J＝14.9Hz，J＝9.1Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.9Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.79(s，3H)，4.20-4.25(m，1H)，6.72-7.20(m，7H)，7.34(d，J＝1.3Hz，1H)，8.83(d，J＝1.3Hz，1H)
4-[3-(4-氟苯基)-6-三氟甲基二氢茚-1-基甲基]-1H-咪唑
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，MeOH-d4)：1.74-1.83(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.95(dd，J＝14.9Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.57(dd，J＝14.9Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.60-3.65(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，7.39(d，J＝1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.85(s，1H)
4-(6-氟-3-苯基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.69-1.78(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.85(dd，J＝14.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.47(dd，J＝14.9，J＝4.3Hz，1H)，3.56-3.63(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，6.76-7.35(m，8H)，7.48(s，1H)，9.06(s，1H)
1H NMR(反式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：2.14-2.21(m，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.86(dd，J＝14.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.14((dd，J＝14.9Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.68-3.75(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，6.92-7.32(m，8H)，7.45(s，1H)，9.06(s，1H)
实施例2
4-(3-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基甲基)-1H-咪唑
(化合物12)
本化合物是按照实施例1所述的方法制备，但用3-苯基2-苯并[c]呋喃酮代替3-苯基-1-二氢茚酮。
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：3.22(dd，J＝15.4Hz，J＝7.4Hz，1H)，3.46(dd，J＝15.4Hz，J＝4.1Hz，1H)，5.56-5.60(m，1H)，6.10(s，1H)，6.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.39(m，9H)，9.00(d，J＝1.3Hz，1H)
实施例3
4-(4-苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-基甲基)-1H-咪唑
本化合物是按照实施例1所述的方法制备，但用4-苯基-1-四氢萘酮代替3-苯基-1-二氢茚酮。
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.51-1.57(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.91-1.96(m，2H)，3.03(dd，J＝14.8Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.8Hz，J＝4.4Hz，1H)，3.24-3.31(m，1H)，4.04-4.08(m，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.00-7.45(m，9H)，9.06(d，J＝1.3Hz，1H)
实施例4
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-苯基二氢茚-5-醇
(化合物4)
4-(6-甲氧基-3-苯基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑(500mg)和48％氢溴酸(20ml)的混合物加热回流1小时同时搅拌。将冷却的反应混合物倾入水中并用氢氧化铵溶液调至碱性。过滤所得的沉淀且用水洗涤。产物通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)。
1H NMR(顺式异构体，MeOH-d4)：1.62-1.71(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.74(dd，J＝14.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.40-3.49(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，6.55-6.77(m，4H)，7.12-7.28(m，5H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)
1H NMR(反式异构体，MeOH-d4)：2.09-2.16(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.74(dd，J＝14.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.23-4.28(m，1H)，6.53-6.73(m，4H)，7.07-7.25(m，5H)，7.58(s，1H)
利用相同的方法制备下列化合物：
4-[3-(1H-咪唑-4-基甲基)二氢茚-1-基]苯酚
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.58-1.66(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.80(dd，J＝14.7Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.7Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.46-3.52(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，6.70-6.74(m，2H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，9.03(d，J＝1.3Hz，1H)，9.30(s，1H)
1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-苯基二氢茚-5，6-二醇
(化合物3)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，MeOH-d4)：1.56-1.66(m，1H)，2.57-2.66(m，1H)，2.87(dd，J＝15.0Hz，J＝8.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝15.0Hz，J＝4.9Hz，1H)，3.39-3.46(m，1H)，4.12-4.17(m，1H)，6.28(s，1H)，6.69(s，1H)，7.13-7.30(m，6H)，8.79(s，1H)
1-(4-羟基苯基)-3-(1H-咪唑-4-基甲基)二氢茚-5-醇
(化合物6)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.52-1.60(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.75(dd，J＝14.7Hz，J＝9.4Hz，1H)，3.32(dd，J＝14.7Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.99-4.03(m，1H)，6.57-6.98(m，7H)，7.45(d，1.3Hz，1H)，9.01(d，1.3Hz，1H)，9.22(s，1H)，9.24(s，1H)
1-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-4-基甲基)二氢茚-5-醇
(化合物8)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：1.56-1.64(m，1H)，2.47-2.54(m，1H)，2.77(dd，J＝14.9Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝14.9Hz，J＝5.0Hz，1H)，3.40-3.46(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，6.55-6.69(m，3H)，7.10-7.23(m，4H)，7.47(d，1.3Hz，1H)，9.04(d，J＝1.3Hz，1H)，9.33(s，1H)
实施例5
4-(2-苄基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑
a)2-亚苄基二氢茚-1-酮
向1-二氢茚酮(5.0g)和苯甲醛(4.1g)在甲醇(40ml)中的溶液内加入2.2ml的48％氢氧化钠水溶液。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤所得的沉淀且用水洗涤。收率为7.9g。
1H NMR(DMSO-d6)：4.14(s，2H)，7.47-7.81(m，10H)
b)2-苄基二氢茚-1-酮
2-亚苄基二氢茚-1-酮(6.0g)在100ml乙醇中利用0.1g的10％碳载钯作为催化剂在室温下氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。
1H NMR(DMSO-d6)：2.67-2.72(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，7.17-7.68(m，9H)
c)4-(2-苄基二氢茚-1-基甲基)-1H-咪唑
该化合物按照实施例1所述的方法制备，但用2-苄基二氢茚-1-酮代替3-苯基-1-二氢茚酮。
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，DMSO-d6)：2.47-2.53(m，1H)，2.63-2.67(m，2H)，2.74-2.82(m，1H)，2.86-2.93(m，2H)，3.02-3.07(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02-7.32(m，8H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)
实施例6
4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(化合物13)和
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基二氢茚-5-醇
(化合物14)
(a)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸
4-甲氧基苯甲醛(30.0g，0.22mol)、苯基乙酸(31.5g，0.23mol)和三乙胺(31ml)在乙酸酐(75ml)中的混合物在90℃下加热5小时。冷却后，在15分钟内小心地滴加18ml的水。随后，滴加存在于水(1800ml)中的碳酸钾(243g)且将该溶液在60℃下加热1小时。冷却后，该溶液用二氯甲烷提取。当水相酸化(pH 6-7)后，沉淀出产物。在0℃下搅拌后，过滤产物并干燥。
1H NMR(CDCl3)：δ3.75(3H，s)，6.68(2H，d，3J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，3J＝9.0Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.35-7.42(3H，m)，7.84(1H，s)
(b)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸
将活性炭载钯(10％重量，2.77g)加入到3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸(27.7g，0.11mol)在乙酸(1000ml)中的溶液内。该混合物在室温下氢化。该混合物经硅藻土过滤，蒸发溶剂。产物由少量的乙酸乙酯重结晶。熔点220-221℃。
1H NMR(CDCl3)：δ2.84(1H，dd，2Jgem＝13.8Hz，3J＝9.5Hz)，3.23(1H，dd 2Jgem＝13.9Hz，3J＝5.9Hz)，3.48(1H，dd，3J＝9.4Hz，3J＝6.1Hz)，3.67(3H，s)，6.65(2H，d，3J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.04-7.14(5H，m)
(c)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酰氯
通过用亚硫酰氯(8.2ml)在干二氯甲烷(75ml)中于40℃下处理使3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸(12.5g，0.049mol)转化为其酰氯。蒸发除去过量的亚硫酰氯和二氯甲烷。粗产物无需纯化就可用于下个步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ3.02(1H，dd，2Jgem＝14.1Hz，3J＝7.2Hz)，3.43(1H，dd，2Jgem＝14.1Hz，3J＝7.9Hz)，3.76(3H，s)，4.22(1H，t，3J＝7.5Hz)，6.77(2H，d，3J＝8.7Hz)，6.99(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.30-7.38(3H，m)
(d)6-甲氧基-2-苯基二氢茚-1-酮
0℃下氯化铝(345mg)和四分之一的上步制备的粗3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酰氯加入到干二氯甲烷(45ml)中。1小时后加入氯化铝(345mg)和第二个四分之一的上述酰氯。连续搅拌且重复2次上述加料。在末次加料之后连续在0℃下搅拌半小时并随后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰冷的稀酸性水中。分离有机相并且水相用二氯甲烷提取2次。合并的有机相用水、2.5％氢氧化钠的水溶液并再用水洗涤。干燥该二氯甲烷溶液且蒸发。
1H NMR(CDCl3)：δ3.19(1H，dd，2Jgem＝17.1Hz，3J＝3.8Hz)，3.62(1H，dd，2Jgem＝17.1Hz，3J＝8.1Hz)，3.85(3H，s)，3.92(1H，dd，3J＝8.1Hz，3J＝3.8Hz)，7.17-7.19(2H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.40-7.43(1H，m)
(e)1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑
在-5℃和氮气氛下将氯化钛(IV)(13.2ml，22.8g，0.12mol)滴加到活化锌粉(15.9g，0.24mol)在干四氢呋喃(240ml)中的搅拌混悬液内。加料完毕后所得的混合物回流2小时同时搅拌。6-甲氧基-2-苯基二氢茚-1-酮(7.54g，0.032mol)和3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(7.37g，0.040mol)在干四氢呋喃(110ml)中的溶液滴加到该回流混合物中。加入后该混合物回流5小时。此后使该混合物冷却至50℃且分别加入50ml的甲醇和25ml的水。冷却的反应混合物用50％氢氧化钠的水溶液调至碱性(pH8-9)。该浆液经硅藻土过滤，减压下令该滤液蒸发至干。将乙酸乙酯(100ml)加入到残余物中并加热该混合物。过滤冷却的混合物且用水洗涤该滤液。干燥有机相和蒸发至干。粗产物可用于下个步骤。
(f)4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H咪唑(化合物13)
粗1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑(1.00g)在乙酸(100ml)中的溶液与10％炭载钯(100mg)一起在80℃和3atm的氢气下在Parr氢化器上振摇7小时。该混合物经硅藻土过滤，并且将滤液蒸发至干。将残余物溶解在水中，调至碱性(pH9)并用乙酸乙酯提取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下蒸发得到粗产物，其是4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的顺式和反式非对映异构体的混合物。该产物通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度***)。通过把碱溶解在乙酸乙酯中并且加入存在于乙酸乙酯中的氯化氢可以使碱产物转化为其盐酸盐。该产物是非对映异构体的混合物(顺式∶反式94∶6，mp.158-159℃)。
顺式非对映异构体为其盐酸盐：1H NMR(CD3OD)：δ2.52(1H，变形的ddd，2Jgem＝15.2Hz，3J＝7.4Hz，4J＝0.8Hz)，2.67(1H，变形的ddd，2Jgem＝15.4Hz，3J＝8.0Hz，4J＝0.6Hz)，3.16(1H，变形的dd，2Jgem＝15.4Hz，3J＝7.6Hz)，3.27-3.33(1H，m)，3.71(3H，s)，3.76(1H，m)，3.90(1H，m)，6.39(1H，d，J间＝2.4Hz)，6.79(1H，dd，J邻＝8.2Hz，J间＝2.5Hz)，6.96(1H，d，4J＝1.2Hz)，7.18-7.29(6H，m)，8.68(1H，d，4J＝1.4Hz)
(g)3-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基二氢茚-5-醇
(化合物14)
4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑(370mg其为碱)和48％(重量)氢溴酸(15ml)的混合物在130-140℃下加热2小时同时搅拌。将冷却的反应混合物倾入水且调至碱性(pH8)。过滤所得的沉淀和用水洗涤。该产物通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)。
顺式非对映异构体：1H NMR(CD3OD)：δ2.37(1H，变形的ddd，2Jgem＝14.7Hz，3J＝6.2Hz，4J＝0.8Hz)，2.44(1H，变形的ddd，2Jgem＝14.7Hz，3J＝8.9Hz)，3.10(1H，变形的dds 2Jgem＝15.0Hz，3J＝7.3Hz)，3.16(1H，变形的dd，2Jgem＝15.1Hz，3J＝7.4Hz)，3.68-3.80(2H，m)，6.23(1H，d，J间＝2.3Hz)，6.52(1H，s)，6.60(1H，dd，J邻＝8.1Hz，J间＝2.4Hz)，7.06(1H，d，J邻＝8.1Hz)，7.14-7.19(3H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.63(1H，d，4J＝1.0Hz)
反式非对映异构体：1H NMR(CD3OD)：δ2.84-2.91(2H，m)，3.04(1H，变形的dd，2Jgem＝14.9Hz，3J＝6.4Hz)，3.16-3.23(1H，m)，3.26-3.29(1H，m)，3.58(1H，m)，6.55(1H，d，J间＝2.2Hz)，6.63(1H，dd，J邻＝8.6Hz，J间＝2.3Hz)，6.79(1H，s)，7.01(1H，d，J邻＝8.1Hz)，7.07-7.13(3H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.79(1H，s)
实施例7
4-[(2，3-二氢-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑
(化合物16)
(a)2，3-二苯基丙酸
将10％炭载钯(0.8g)加入到α-苯基肉桂酸(10.0g，0.0445mol)在乙醇(200ml)中的溶液内。该混合物在室温下氢化。该混合物经硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.94(1H，dd 2Jgem＝13.8Hz，3J＝6.9Hz)，3.29(1H，dd 2Jgem＝13.8Hz，3J＝8.5Hz)，3.86(1H，dd，3J＝8.7Hz，3J＝6.9Hz)，7.12-7.25(6H，m)，7.28-7.34(4H，m)
(b)2-苯基二氢茚-1-酮
多磷酸(50g)在油浴中在140-145℃下加热并加入2，3-二苯基-丙酸(2.5g)。连续加热45分钟。加水，冷却该混合物并用乙酸乙酯提取。有机提取液用1M NaOH溶液和水洗涤。干燥后减压下蒸发溶剂。由此所得的产物进一步通过在庚烷中研制来纯化。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.21(1H，dd，2Jgem＝17.4Hz，3J＝4.2Hz)，3.69(1H，dd，2Jgem＝17.6Hz，3J＝8.3Hz)，4.01(1H，dd，3J＝8.3Hz，3J＝4.2Hz)，7.16-7.19(2H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.65-7.77(3H，m)
(c)1-苄基-5-(2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑
1-苄基-5-(2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑按照上述1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑的制备方法制成，但用2-苯基二氢茚-1-酮作为起始原料。在此，滤液蒸发之后，使残余物溶解在稀盐酸中。该产物提取到二氯甲烷中。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥且减压下蒸发。粗产物作为其盐酸盐无需纯化用于下个步骤。
(d)4-[(2，3-二氢-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑
于乙酸中的粗1-苄基-5-(2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑与炭载钯一起按照上述1-苄基-5-(6-甲氧基-2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑的制备方法振摇，不同的湿在60-70℃下在常压下进行。纯化产物的盐酸盐是顺式和反式非对映异构体的混合物(顺式∶反式96∶4)。
顺式非对映异构体为其盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(1H，变形的dd，2Jgem＝15.0Hz，3J＝5.2Hz)，2.55(1H，变形的dd，2Jgem＝15.1Hz，3J＝8.8Hz)，3.19(1H，变形的dd，2Jgem＝15.6Hz，3J＝7.2Hz)，3.28-3.36(2H，m)，3.87s(2H，m)，6.73(1H，d，J邻＝7.4Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.18-7.36(7H，m)，8.95(1H，d，4J＝1.3Hz)
实施例8
4-[(3-环己基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑
(a)3-环己基二氢茚-1-酮
本化合物按照B.M.Trost&L.H.Latimer在J.Org.Chem.42(1977)3212中所述的方法制备。起始化合物是1-二氢茚酮和环己基溴。
1H NMR(CDCl3)：δ0.83-1.35(6H，m)，1.65-1.90(5H，m)，2.51(1H，dd，2Jgem＝19.1Hz，3J＝3.0Hz)，2.67(1H，dd，2Jgem＝19.1Hz，3J＝7.8Hz)，3.38(1H，m)，7.36(1H，m)，7.49(1H，m)，7.59(1H，m)，7.73(1H，m)
(b)1-苄基-5-(3-环已基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑
1-苄基-5-(3-环己基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑按照上面1-苄基-5-(2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑制备，但用3-环己基-二氢茚-1-酮作为起始原料。粗产物作为其盐酸盐无需纯化就可用于下个步骤。
(c)4-[(3-环己基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑
4-[(3-环己基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑按照上面4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑制备，但用1-苄基-5-(3-环己基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑作为起始原料。粗产物是4-[(3-环己基-2，3-二氢-1H茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的顺式和反式非对映异构体的混合物，其通过快速色谱纯化(洗脱剂：9.75∶0.25(v/v)二氯甲烷-甲醇的混合物)。游离碱转化为其盐酸盐，其是非对映异构体的混合物(顺式∶反式98∶2)。
顺式非对映异构体为其盐酸盐：1H NMR(CD3OD)：δ0.92(1H，m)，1.10-1.43(5H，m)，1.46(1H，dt，3J＝12.4Hz，3J＝9.5Hz)，1.67-1.84(4H，m)，1.92(1H，m)，2.18(1H，dt，3J＝12.4Hz，3J＝7.7Hz)，2.86(1H，dd，2Jgem＝14.6Hz，3J＝8.7Hz)，3.10(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，7.16-7.21(4H，m)，7.31(1H，d，4J＝1.2Hz)，8.82(1H，d，4J＝1.4Hz)
实施例9
4-[(3-苄基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑
(a)3-苄基二氢茚-1-酮
本化合物是按照B.M.Trost和L.H.Latimer在J.Org.Chem.42(1977)3212中所述的方法制备。起始化合物是1-二氢茚酮和苄基溴。
1H NMR(CDCl3)：δ2.44(1H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝3.1Hz)，2.76(1H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝7.5Hz)，2.82(1H，dd，2Jgem＝13.8Hz，3J＝9.1Hz)，3.17(1H，dd，2Jgem＝13.8Hz，3J＝6.0Hz)，3.72(1H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.22-7.41(5H，m)，7.57(1H，td，J邻＝7.5Hz，J间＝1.2Hz)，7.74(1H，d，J邻＝7.6Hz)
(b)1-苄基-5-(3-苄基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑
1-苄基-5-(3-苄基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑按照上面1-苄基-5-(2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑制备，但用3-苄基二氢茚-1-酮作为起始原料。粗产物为其盐酸盐无需纯化就可用于下个步骤。
(c)4-[(3-苄基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑
4-[(3-苄基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑按照上面4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑制备，但用1-苄基-5-(3-苄基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑作为起始原料。粗产物是4-[(3-苄基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的顺式和反式非对映异构体的混合物通过快速色谱纯化(洗脱剂：9.75∶0.25(v/v)二氯甲烷-甲醇的混合物)。游离碱被转化为其盐酸盐，其是非对映异构体的混合物(顺式∶反式86∶14)。
顺式非对映异构体为碱：1H NMR(CDCl3)：δ1.40(1H，dt，2Jgem＝12.7Hz，3J＝9.1Hz)，2.29(1H，dts 2Jgem＝12.7Hz，3J＝7.5Hz)，2.58(1H，dd，2Jgem＝13.7Hz，3J＝9.5Hz)，2.75(1H，dd，2Jgem＝14.8Hz，3J＝8.5Hz)，3.19(1H，dd，2Jgem＝15.4Hz，3J＝5.2Hz)，3.25(1H，dd，2Jgem＝13.7Hz，3J＝5.3Hz)，3.36-3.47(2H，m)，6.77(1H，d，4J＝0.7Hz)，7.14-7.31(9H，m)，7.53(1H，d，4J＝0.8Hz)
实施例10
4-(4-苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1H-咪唑
(a)1-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇
镁屑(0.5g)用干燥四氢呋喃(4ml)覆盖。滴加于20ml干四氢呋喃中的1-溴-3，3-二苯基丙烷(5.6g)。该混合物在回流下搅拌1小时。冷却至室温后，将于20ml干四氢呋喃中的3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(3.8g)滴加到格氏试剂并回流该混合物2小时。将冷却的反应混合物倾入冷却的稀盐酸溶液中。处理该混合物得到粗产物，利用盐酸在乙酸乙酯中转化为其盐酸盐。
1H NMR(为HCl盐，DMSO-d6)：1.51-1.59(m，2H)，1.86-1.92(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，3.78(t，J＝7.9Hz，1H)，4.51(m，1H)，5.36(s，2H)，5.51(s，1H)，  7.14-7.39(m，16H)，8.46(s，1H)
(b)1-(1H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇
将3.0g的1-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇溶解在150m的乙醇中。该溶液在45℃下用10％碳载钯作为催化剂氢化5小时。过滤该反应混合物，并且滤液在减压下蒸发至干。
1H NMR(为HCl盐，DMSO-d6)：1.58-1.64(m，2H)，1.91-2.01(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，3.91(t，J＝7.9Hz，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，5.49(s，1H)，7.12-7.28(m，11H)，8.51(s，1H)
(c)4-(4-苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1H-咪唑
1-(1H-咪唑-4-基)-4，4-二苯基丁-1-醇盐酸盐(2.0g)和甲磺酸(40ml)的混合物在100℃下加热40分钟。将冷却的反应混合物倾入水且用氢氧化钠溶液调至碱性。该产物提取到乙酸乙酯，其用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压下蒸发得到顺式和反式非对映异构体的粗产物。该产物通过快速色谱纯化(二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)。碱产物溶解在乙酸乙酯并用氯化氢气体转化为其盐酸盐。
1H NMR(反式异构体为HCl盐，MeOH-d4)：1.93-2.04(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，4.25-4.29(m，1H)，4.52-4.56(m，1H)，6.90-7.31(m，10H)，8.80(d，J＝1，4Hz，1H)
1H NMR(顺式异构体为HCl盐，MeOH-d4)：1.74-1.85(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.42-4.45(m，1H)，6.88-7.30(m，10H)，8.84(d，J＝1，4Hz，1H)
实施例11
4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-咪唑
(a)反式-3-(4-氟苯基)-1-苯基丙稀酮
3.8g(0.095mol)的氢氧化钠的38ml水的溶液逐渐滴加到苯乙酮(9.0g，0.075mol)和4-氟苯甲醛(9.4g，0.076mol)在乙醇(20ml)中的溶液内。该混合物在室温下搅拌2小时。滴加水(80ml)和该混合物用6M HCl溶液中和。过滤沉淀的反式-3-(4-氟苯基)-1-苯基丙稀酮，用水洗涤且干燥。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.31(2H，t，3J＝8.9Hz)，7.59(2H，t，3J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，3J＝7.3Hz)，7.76(1H，d，3J反＝15.7Hz)，7.92(1H，d，3J反＝15.5Hz)，7.99(2H，m)，8.16(2H，m)
(b)3-(4-氟苯基)二氢茚-1-酮
多磷酸(102g)在油浴中在140℃下加热且加入3-(4-氟苯基)-1-苯基丙稀酮(5.9g)。连续在140℃下加热30分钟。该混合物冷却至80℃且小心加入水。该混合物用乙酸乙酯提取。有机提取物用水洗涤。用硫酸钠干燥之后减压下蒸发溶剂。所得的3-(4-氟苯基)二氢茚-1-酮从庚烷-乙酸乙酯8∶2重结晶。
1H NMR(CDCl3)：δ2.64(1H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝3.9Hz)，3.23(H，dd，2Jgem＝19.2Hz，3J＝8.1Hz)，4.57(1H，dd，3J＝8.0Hz，3J＝3.9Hz)，7.00(2H，变形的t，3J＝8.7Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.25(1H，m)，7.43(1H，t，J邻＝7.4Hz)，7.58(1H，td，J邻＝7.5Hz，J间＝1.2Hz)，7.82(1H，d，J邻＝7.7Hz)
(c)3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氢茚-1-醇
室温下将乙基溴化镁(5.9ml，0.0177mol)在二***中的3.0M溶液加入到4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(7.22g，0.0165mol，按照K.L.KirkJ.Heterocycl.Chem.22(1985)57制备)在70ml的干二氯甲烷中的溶液内。1小时后，加入3-(4-氟苯基)二氢茚-1-酮(2.00g，0.00884mol)在6ml干二氯甲烷中的溶液且连续搅拌45小时。加入饱和氯化铵中止该反应。分离二氯甲烷相且水相用二氯甲烷提取2次。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥和浓缩。粗3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氢茚-1-醇通过快速色谱纯化利用二氯甲烷作为洗脱剂。
(d)4-[3-(4-氟苯基)-3H-茚-1-基]-1H-咪唑
于22ml的2M HCl溶液中的3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氢茚-1-醇(2.22g)在70℃下加热2小时。加水，该混合物用二氯甲烷提取。随后二氯甲烷相用2M HCl溶液提取。所有合并的水层调至碱性且用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤并干燥。减压下除去溶剂。粗4-[3-(4-氟苯基)-3H-茚-1-基]-1H-咪唑，其是异构体的混合物(比例73∶27)，通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)。
(e)4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-咪唑
4-[3-(4-氟苯基)-3H-茚-1-基]-1H-咪唑的异构体的混合物在乙醇中用10％炭载钯作为催化剂氢化。该混合物经硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。粗4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-咪唑，其是顺式和反式非对映异构体的混合物(比例95.5∶4.5)，通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)。
顺式非对映异构体为碱：1H NMR(CDCl3)：δ2.14(1H，dt，2Jgem＝11.1Hz，3J＝11.0HZ)，2.89(1H，dt，2Jgem＝12.3Hz，3J＝7.1Hz)，4.30(1H，dd，3J＝10.8Hz，3J＝7.2Hz)，4.44(1H，dd，3J＝10.8Hz，3J＝7.2Hz)，6.87-6.90(2H，m)，6.96(2H，t，3J＝8.7Hz)，7.12-7.19(5H，m)，7.43(1H，s)
实施例12
4-(3-苄基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑
3-苄基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氢茚-1-醇
该化合物得自4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑和3苄基二氢茚-1-酮，通过上述3-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)二氢茚-1-醇所述的方法。3-苄基-1-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)二氢茚-1-醇通过快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯1∶1)。
4-(3-苄基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑
将三乙基硅烷(1ml，0.728g，6.26 mmol)和三氟乙酸(1.9ml，2.81g，24.7mmol)加入到3-苄基-1-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)二氢茚-1-醇(0.387g，0.73 mmol)在二氯甲烷(13ml)中的溶液内。室温下搅拌该反应20小时。随后该反应用水中止且用2M氢氧化钠溶液调至碱性。二氯甲烷层用水洗涤并用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂。通过快速色谱利用二氯甲烷-甲醇梯度得到4-(3-苄基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3)：δ2.69(1H，dd，2Jgem＝13.5Hz，3J＝9.4Hz)，3.13(1H，dd，2Jgem＝13.5Hz，3J＝6.7Hz)，3.80(1H，m)，6.64(1H，d，3J＝2.2Hz)，7.16-7.33(7H，m)，7.37(1H，s)，7.60(1H，d，3J＝0.6Hz)，7.69(1H，d，J邻＝7.6Hz)
4-(3-苄基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑
4-(3-苄基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑在乙醇中用10％炭载钯作为催化剂氢化。该混合物经硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。粗4-(3-苄基-2，3二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，其是顺式和反式非对映异构体的混合物(比例94∶6)，通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)。
顺式非对映异构体为碱：1H NMR(CDCl3)：δ1.82(1H，dt，2Jgem＝12.5Hz，3J＝9.7Hz)，2.53(1H，dt，2Jgem＝12.5Hz，3J＝7.4Hz)，2.69(1H，dd，2Jgem＝13.6Hz，3J＝9.4Hz，)，3.31(1H，dd，2Jgem＝13.6Hz，3J＝5.3Hz)，3.49(1H，m)，4.31(1H，m)，6.80(1H，s)，7.08(1H，变形的d，J邻，)＝7.4Hz)，7.15-7.30(8H，m)，7.46(1H，m)
实施例13
4-(2，3-二氢-3-苯基茚-1-基)-1H-咪唑
2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-(2，3-二氢-1-羟基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.96g，0.0112mol，按照D.J.Chadwick&R.I.Ngochindo J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1984)481制备)在干四氢呋喃(90ml)中的溶液在氮气下冷却至-78℃且用滴加于己烷(8.2ml，0.01393mol)中的15％正丁基锂处理。30分钟后加入于干四氢呋喃(5ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.1g，0.01393mol)并且令该混合物升至室温。1.5小时后令该混合物再次冷却至-78℃并且用于己烷(8.5ml，0.01360mol)中的15％正丁基锂处理。30分钟后加入存在于干燥四氢呋喃中的3-苯基-1-二氢茚酮(3.40g，0.01633mol)并且令该混合物在夜间升至室温。该混合物用饱和碳酸钠溶液中止且减压下除去溶剂。残余物溶解在二氯甲烷中且用水洗涤2次，干燥，过滤且减压下浓缩。通过快速色谱纯化(用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.40(3H，s)，0.41(3H，s)，0.98(9H，s)，2.47(1H，dd，2Jgem＝12.9Hz，3J＝10.0Hz)，2.88(6H，s)，3.24(1H，dd，2Jgem＝12.9Hz，3J＝7.2Hz)，4.05(1H，dd，3J＝9.9Hz，3J＝7.3Hz)，6.14(1H，s)，6.92(1H，d，J邻＝7.0Hz)，7.20-7.36(7H，m)，7.52(1H，d，J邻＝7.0Hz)
5-(2，3-二氢-1-羟基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
氟化四丁基铵在四氢呋喃(1.4ml，1.54mmol)中的1.1M溶液滴加到2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-(2，3-二氢-1-羟基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(637mg，1.28mmol)在四氢呋喃(13ml)中的溶液内。室温下搅拌该反应过夜。该反应用水中止且用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤。干燥有机相并减压下除去溶剂。产物在乙酸乙酯中重结晶。
1H NMR(CDCl3)：δ2.47(1H，dd，2Jgem＝13.0Hz，3J＝10.0Hz)，3.04(6H，s)，3.31(1H，dd，2Jgem＝12.9Hz，3J＝7.2Hz)，4.09(1H，dd，3J＝9.9Hz，3J＝7.2Hz)，6.07(1H，s)，6.96(1H，d，J邻＝7.6Hz)，7.19-7.27(4H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.54(1H，d，J邻＝6.8Hz)，7.94(1H，s)
5-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
将三乙基硅烷(760μl，554mg，4.77mmol)和三氟乙酸(1.43ml，2.12g，18.6mmol)加入到5-(2，3-二氢-1-羟基-3-苯基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(230mg，0.60mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液内。室温下搅拌该反应过夜。随后该反应用水中止且用2M氢氧化钠溶液调至碱性。二氯甲烷层用水洗涤且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂。通过快速色谱利用二氯甲烷-甲醇梯度纯化得到5-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H咪唑-1-磺酸二甲基酰胺的异构体的混合物(比例65∶35)。
4-(3-苯基-3H-茚-1基)-1H-咪唑
5-(3-苯基-3H-茚-1基)-1H-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(158mg，0.43mmol)在5ml的1.5M HCl溶液中回流1.5小时。反应混合物调至碱性且随后用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤并干燥，减压下除去溶剂。粗4-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑，其是异构体的混合物(比例o75∶25)，通过快速色谱纯化(用二氯甲烷-甲醇9.75∶0.25洗脱)。
4-(2，3-二氢-3-苯基茚-1-基)-1H-咪唑
4-(3-苯基-3H-茚-1-基)-1H-咪唑的异构体的混合物在乙酸中于50℃下利用10％炭载钯作为催化剂氢化。该混合物经硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。加入水且使该溶液至碱性。水溶液用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，干燥和蒸发溶剂。在乙酸乙酯中制备该产物的盐酸盐。产物4-(2，3-二氢-3苯基茚-1-基)-1H-咪唑是顺式和反式非对映异构体的混合物(比例95∶5)。
顺式非对映异构体为其盐酸盐：1H NMR(CD3OD)：δ2.19(1H，dt，2Jgem＝12.2Hz，3J＝11.0Hz)，2.99(1H，dt，2Jgem＝12.2Hz，3J＝7.1Hz)，4.43(1H，dd，3J＝10.9Hz，3J＝7.0Hz)，4.66(1H，dd，3J＝11.0Hz，3J＝7.0Hz)，6.92-6.94(1H，m)，7.07-7.09(1H，m)，7.23-7.37(7H，m)，7.52(1H，d，4J＝1.2Hz)，8.89(1H，d，4J＝1.4Hz)
实施例14
4-[(1，2，3，4-四氢-3-苯基萘-1-基)甲基]-1H-咪唑
1-苄基-5-(3-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基甲基)-1H-咪唑
1-苄基-5-(3-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基甲基)-1H-咪唑
按照上述1-苄基-5-(2-苯基二氢茚-1-亚基甲基)-1H-咪唑的方式制备，但用3-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(按照J.Vebrel&R.CarrieBull.Soc.Chem.Fr.(1982)116制备)作为起始原料。为其盐酸盐的粗产物无需纯化用于下个步骤。
4-[(1，2，3，4-四氢-3-苯基萘-1-基)甲基]-1H-咪唑
4-[(1，2，3，4-四氢-3-苯基萘-1-基)甲基]-1H-咪唑
按照上述4-[(2，3-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1H-茚-1-基)甲基]-1H-咪唑的方式制备，但用1-苄基-5-(3-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基甲基)-1H-咪唑作为起始原料。产物的盐酸盐是两种非对映异构体的混合物(82∶18，mp.198℃)，

Claims (22)

1.式(I)的咪唑类衍生物：
Figure C018037190002C1
其中X是-CH2-(CH2)p-、-O-、＝NH和-S-；
R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、C3-C7-环烷基、C5-C7-环烯基、C5-C7-环炔基或者具有5-10个环原子的单或双环芳族基团或者部分或全部饱和的杂环基，所述环原子由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成；
其中所述的苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、C3-C7环烷基、C5-C7-环烯基、C5-C7-环炔基或者单-或双环芳族基团或者部分或全部饱和的杂环基团任选地被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和一-或二(C1-C6-烷基)氨基；
R2是H或C1-C6-烷基；
R3是H或C1-C6-烷基；和
R4是H或C1-C6-烷基；
R5是H，或R5和R7一起形成一个键；
各个R6独立地是卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或OH-(C1-C6)-烷基；
R7是H、OH或C1-C4-烷基，或R7和R5一起形成一个键；
各个R8独立地是OH、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是0或1；
r是0或1；
t是0、1或2；
或其药学可接受酯或盐。
2.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-(CH2)p-和p是0。
3.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-(CH2)p-和p是1。
4.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
5.权利要求1的化合物，其是式IA的化合物
其中R1-R8、m、n、r和t如权利要求1定义。
6.权利要求1的化合物，其式IB的化合物
其中R1-R8、m、n、r和t如权利要求1定义。
7.权利要求1的化合物，其中r是0。
8.权利要求1的化合物，其中r是1并且R2和R3是H。
9.权利要求1的化合物，其中n是0。
10.权利要求1的化合物，其中n是1。
11.权利要求1的化合物，其中n是1和R4和R5是H。
12.权利要求1的化合物，其中R7是H。
13.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或环己基，其各自任选地被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和单-或二(C1-C6-烷基)氨基。
14.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或环己基，其各自任选地被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、吡啶基或环己基，其各自任选地被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6-烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R1是苯基或环己基，其任选地被1-3个独立选自下面的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1--C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和单-或二(C1-C6-烷基)氨基。
17.权利要求1的化合物，其中m是0。
18.权利要求1的化合物，其中m是1或2并且各个R6独立地选自卤素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基。
19.权利要求1的化合物，其中t是0。
20.一种药物组合物，含有权利要求1-19任一项的化合物或其药学可接受酯或盐以及任选的药学可接受载体、稀释剂和/或赋形剂。
21.权利要求1-19任一项的化合物或其药用酯或盐在制备用于治疗神经病、精神病或认知障碍症、糖尿病、脂解障碍症、直立性低血压或性功能障碍的药物中的应用。
22.一种制备权利要求1所述式I的化合物的方法，其特征在于为了制备式I其中n是1的化合物，使式II的化合物
Figure C018037190006C1
其中X、R1-R3、R6、R8、m、r和t如权利要求1定义，与式III的化合物反应
Figure C018037190006C2
其中R4如权利要求1定义且R′是H或保护基，得到式I′的化合物，
Figure C018037190006C3
其中X、R1-R4、R6、R8、m、r和t如权利要求1定义且R′是H或保护基，
随后以常规方式脱保护和分离，或通过氢化转化为另一种式I的化合物，
其中X、R1-R4、R6、R8、m、r和t如权利要求1定义。
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