CN1127502C - 帕罗西汀甲磺酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了帕罗西汀甲磺酸盐、它的制备方法、含有它的药物组合物和在治疗中的用途。

Description

帕罗西汀甲磺酸盐
技术领域
本发明涉及新的帕罗西汀盐、含有它的药物组合物和它在治疗医学疾病中的用途。
背景技术
具有抗抑郁和抗帕金森性质的药物产品在US-A-3912743和US-A-400 7196中描述，在这些公开的化合物中尤其重要的是帕罗西汀，4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式异构体。该化合物在治疗中作为盐酸盐尤其用于治疗和预防抑郁、强迫观念与行为疾病(OCD)和恐慌。
发明内容
我们现在惊奇地发现帕罗西汀的新盐，它可用作现有市售盐酸盐的替代物选择或用作制备盐酸盐的中间体。
根据本发明，其提供了新化合物的帕罗西汀甲磺酸盐。
一方面，本发明的新盐以非结晶形式提供，它可以是固体或油状物，油状物优选吸收在固体载体中，尤其是用作药物组合物的组分的载体。
另一方面，本发明的新盐以结晶形式提供，当结晶形式存在超过一种多晶型物时，每个多晶型物形成本发明的另一方面。
帕罗西汀甲磺酸盐可作为溶剂化物得到；任何该溶剂化物形成本发明的另一方面。
在另一方面，本发明提供了制备帕罗西汀甲磺酸盐的方法，包括由帕罗西汀甲磺酸盐的溶液中沉淀，喷雾干燥或冻干帕罗西汀甲磺酸盐的溶液，蒸发帕罗西汀甲磺酸盐的溶液得到玻璃状物或真空干燥帕罗西汀甲磺酸盐的油状物，或固化帕罗西汀甲磺酸盐的熔融物。
优选该方法通过由帕罗西汀甲磺酸盐溶液结晶或重结晶提供结晶帕罗西汀甲磺酸盐，尤其是以工业规模以可重复的方法。
帕罗西汀甲磺酸盐可通过前体甲磺酸盐的化学改性制备。合适的前体是通过氢化可转化为甲磺酸盐的前体，例如在合适溶剂(如C1-4链烷醇)中的帕罗西汀甲磺酸盐的N-苄基衍生物可用催化剂，如披钯炭氢化以得到帕罗西汀甲磺酸盐溶液。
此外，帕罗西汀甲磺酸盐可通过用甲磺酸或其不稳定衍生物处理帕罗西汀游离碱或其不稳定衍生物制备。例如帕罗西汀甲磺酸盐可通过使化学计量的酸与帕罗西汀碱接触制备，此外，可使用过量的酸。优选碱是在溶液中，和甲磺酸使用固体、液体或作为例如在水、醚或低级醇，如甲醇、乙醇和丙-2-醇或溶剂混合物中的溶液使用。在制备甲磺酸盐过程中不需要使用纯形式的帕罗西汀碱作为起始物料。
用于本文关于帕罗西汀的术语“其不稳定衍生物”是指帕罗西汀衍生物，它在与甲磺酸或其不稳定衍生物反应的条件下形成帕罗西汀甲磺酸盐。该不稳定衍生物包括，但不限于，帕罗西汀与有机酸，尤其是比甲磺酸弱的酸形成的盐或帕罗西汀的不稳定N-保护形式，例如N-三甲基甲硅烷基或N-叔丁氧基羰基。这种帕罗西汀盐，尤其是与较弱的酸形成的盐的实例是帕罗西汀与有机羧酸的盐，所述羧酸可以是饱和或不饱和的C1-10单-、二-或三-羧酸或羟基取代的该种羧酸，如酒石酸，尤其是乙酸或丙二酸。可使用该盐的多晶型物，例如帕罗西汀丙二酸盐A或B。使用帕罗西汀的其它盐作为起始物料适用于制备结晶盐，或如果使用挥发酸，如乙酸，通过包括蒸发(例如冻干和喷雾干燥)的方法制备非结晶盐。
关于甲磺酸，术语“其不稳定衍生物”是指在与帕罗西汀或其不稳定衍生物反应的条件下形成帕罗西汀甲磺酸盐的甲磺酸的衍生物。该不稳定衍生物包括但不限于它的盐，尤其是水溶性盐，例如其铵或胺盐(如乙胺或二乙胺)或固定的胺盐，例如树脂。
帕罗西汀碱可根据US4007196和EP-B-0223403中所示的一般方法制备，其内容列为本文参考文献。本发明的优点是通过各种合成途径制备的帕罗西汀溶液可合并到有效的生产帕罗西汀甲磺酸盐的方法中。
帕罗西汀碱可由先前的反应步骤就地提供，在所述先前的反应步骤中已形成帕罗西汀碱或其不稳定的衍生物，例如存在于其中帕罗西汀已形成的溶剂介质中。形成帕罗西汀或其不稳定衍生物溶液的先前反应步骤通常是脱保护反应、脱保护顺序的一部分或在不存在保护基团下的偶合反应。合适保护基团的实例对于本领域技术人员是显然的，包括，但不限于：
C1-5烷基和C1-5烷基芳基、烯丙基、苯甲酰基甲基、季铵；氨基甲酸酯，如甲基氨基甲酸酯、二异丙基甲基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(选择性地被例如C1-5烷基、硝基、C1- 5烷氧基、卤素、氰基取代)、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯；N-苄基衍生物(选择性地被例如C1-5烷基、硝基、C1-5烷氧基、卤素、氰基取代)；酰胺，如甲酰基、乙酰基、乙酰乙酰基、苯甲酰基(选择性地被例如C1-5烷基、硝基、C1-5烷氧基、卤素、氰基取代)；缩醛衍生物，如甲氧基甲基、新戊酰氧基甲基；亚硝基衍生物；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基；硫酸衍生的基团，如苯亚磺酰基、苯磺酰基(选择性地被例如C1-5烷基、硝基、C1-5烷氧基、卤素、氰基取代)。
该先前步骤的实例包括在合适溶剂(如甲苯)中用碱，如碱金属氢氧化物水解氨基甲酸酯前体(例如帕罗西汀的N-苯氧基羰基衍生物)，得到在溶液，例如甲苯中的帕罗西汀碱。此外，脱保护和盐转化步骤可结合在一个步骤过程中，例如通过直接将酸不稳定的帕罗西汀前体(例如酸不稳定的氨基甲酸酯，如帕罗西汀的N-叔丁氧基羰基衍生物)与甲磺酸在合适溶剂(例如丙-2-醇、二氯甲烷、二噁烷或它们的混合物)反应。另一实例在WO98/01424中公开，其内容列为本文参考文献，尤其涉及脱保护过程，其中在催化剂，例如沉积在碳上的铂或钯存在下氢化以除去苄基或取代的，例如C1-5烷基或C1-5烷氧基取代的苄基。该反应可在水中进行，尤其在酸条件下进行或在有机溶剂，如醇，例如C1-5链烷醇，它可以是直链或支链的，例如乙醇或2-丙醇或含有该醇的介质，从而得到在溶液中的帕罗西汀或其一不稳定的衍生物。
帕罗西汀碱或其不稳定的衍生物可通过蒸发其中溶解了碱或不稳定衍生物的溶剂或溶剂混合物形成。该溶剂或溶剂混合物可以是例如其中帕罗西汀已就地形成的溶剂或溶剂混合物，例如在先前反应的介质中。帕罗西汀碱可在有机溶剂或混合物，例如本文讨论的溶剂，如甲苯或含有甲苯的介质中生成，所述溶剂随后被蒸发以得到残余物，例如油状、油质或固体或半固体残余物。未纯化的帕罗西汀残余物可用于制备帕罗西汀甲磺酸盐。此外，残余物可重新溶解在合适溶剂，例如含有醇，例如如上讨论的醇，合适地为丙-2-醇的介质中。可加热和选择性地搅拌溶剂以有效完成残余物的溶解。
除了上述溶剂之外，最常用的溶剂合适地用于活动，例如溶解或悬浮帕罗西汀碱，例如芳烃类型的溶剂，如烷基苯，如甲苯、二甲苯；醇，如C1-8链烷醇，它可以是直链或支链的，如甲醇、乙醇、丙-2-醇；酯，如C1-5链烷酸酯，如乙酸乙酯；酮，如二-C1-5烷基酮，如丙酮和丁酮；酰胺，如C1-5烷基取代的乙酰胺，如二甲基乙酰胺；杂环胺，如吡啶；卤代烃，如氟和/或氯C1-10烷，如二氯甲烷；腈，如C1-10烷基腈，如乙腈和醚，如二-C1-5烷基醚和环醚，如四氢呋喃和***。
如下溶剂尤其适用于活动帕罗西汀游离碱：甲苯、醇，如甲醇、乙醇，丙-2-醇，酯，如乙酸乙酯，酮，如丙酮和丁酮，卤代烃，如二氯甲烷，腈，如乙腈和醚，如四氢呋喃和***。
溶剂的合适混合物也可以使用，例如上述溶剂的混合物。帕罗西汀碱可在一种溶剂中的溶液提供，随后溶液用另一种与第一种溶剂可混合的溶剂稀释。第二种溶剂可加入帕罗西汀碱的溶液中或此外，帕罗西汀碱在第一种溶剂中的溶液可加入第二种溶剂中，在这两种情况下，选择性地在第一溶剂中进行搅拌。帕罗西汀溶液和第二种溶剂的混合可以在例如-20℃至溶剂的沸点之间，优选15-80℃之间的任何方便的加工温度下在惰性气氛，如氮气中进行。
甲磺酸是工业可得到的，它可作为纯液体，或作为例如在水、醚或低级醇，如甲醇、乙醇和丙-2-醇或溶剂的混合物中的溶液使用。更通常它可作为纯液体或优选在溶液中，例如在水或低级醇，如C1-5链烷醇，如甲醇、乙醇或丙-2-醇；酯，如C1-5链烷酸酯，如乙酸乙酯；芳烃溶剂，如C1-5烷基苯，如甲苯；二-C1-5烷基酮，如丙酮、丁酮，异甲基丁基酮或这些溶剂的混合物中加入。甲磺酸还可以如上讨论的不稳定衍生物形式加入，例如水溶性盐，如甲磺酸铵，或胺的甲磺酸盐，如C1-5烷基胺，如乙胺或二乙胺。
在帕罗西汀原料中帕罗西汀碱或其不稳定衍生物的浓度优选为5-80％重量/体积，例如5-50％重量/体积，更优选10-50％，尤其是10-30％。当在溶液中加入时，酸原料中甲磺酸或其不稳定衍生物的浓度优选为0.1-7摩尔，例如0.1-3摩尔或0.5-1.5摩尔，但更优选1-5摩尔。高或低浓度的酸可分别加入低或高浓度的碱中，优选酸的浓溶液加入碱的稀溶液中。根据所使用的溶剂，所形成的帕罗西汀甲磺酸盐的浓度合适地可以是2-50％重量/体积，典型地为5-30％。如上定义的反应物的浓度范围被发现有利于结晶形式的帕罗西汀甲磺酸盐在溶液中形成和随后沉淀。
甲磺酸与帕罗西汀碱的反应是放热的，导致温度上升；根据溶液的浓度通常为10-25℃，除非通过冷却控制。以任一顺序的添加合适地在超过室温，例如超过25℃，如30-80℃，优选超过30℃，例如40-60℃，优选在氮气的惰性气氛下、优选在搅拌下进行。尽管合适地采用超过室温的温度，以便于控制随后的结晶过程和制备具有可重复性质，例如均匀颗粒尺寸分布和性质的结晶，但优选避免超过90℃的温度，因为发生降解导致变色和油状物形成。在加入酸组分之前可选择性地在帕罗西汀溶液中加入晶种。
盐可通过常规方法由如上所述得到的溶液中以固体形式分离。例如，非结晶盐可通过由溶液中沉淀、溶液的喷雾干燥和冻干、蒸发溶液至玻璃状、或油状物的真空干燥或由游离碱和酸的反应得到的熔融物固化制备。
在分离帕罗西汀甲磺酸盐之前，可通过共沸蒸馏除去水以避免形成水合物或以无水形式得到产物。在该情况时，用于盐溶液的合适溶剂是与水形成共沸物的溶剂，如甲苯和丙-2-醇。还应理解也可使用溶剂混合物以有助于水的共沸去除。
结晶盐可通过各种方法，如由在其中产物具有有限的溶解性的溶剂中直接结晶物质或通过例如用醚，如***研制制备，或相反结晶非结晶盐。
许多溶剂可用于结晶过程，包括那些工业使用的溶剂，例如帕罗西汀甲磺酸盐可由相对粗的原料，例如在帕罗西汀的化学合成的最后阶段通常生产的原料中结晶。尤其适用于制备帕罗西汀甲磺酸盐的溶剂***也可用于重结晶(包括结晶)，例如甲苯或低级醇，随后用醚或己烷沉淀。此外，帕罗西汀甲磺酸盐可通过冷却和选择性地接种在合适溶剂，如丙-2-醇中的热溶液结晶或重结晶。通过蒸发部分或全部溶剂或通过在高温下结晶随后通过控制冷却，优选分级冷却，以改善盐的收率。仔细控制沉淀温度和接种可用于改善产生过程的重复性、颗粒尺寸分布和产物的形式。
由溶液制备结晶帕罗西汀甲磺酸盐的一种方法包括在溶剂中形成盐的超饱和溶液和例如通过保持溶液在相对静止的条件，例如在缓慢搅拌下或使溶液静置由溶液中沉淀结晶盐。溶液的接种是选择性的。通过选择合适的溶剂介质和浓度，本发明提供了一种方法，其中结晶帕罗西汀甲磺酸盐在超过-20℃，例如超过0℃，如在10-25℃的大致室温下的条件下沉淀。用于该方法的合适溶剂介质包括C1-5烷基苯，如甲苯、醇，如C1-5链烷醇，如2-丙醇、二-C1-5烷基酮，如丙酮、醚，如C4-6环醚，如四氢呋喃或它们的混合物，尤其是这类烷基苯与这类链烷醇或酮的混合物，如甲苯和2-丙醇或甲苯-丙酮混合物。
制备结晶帕罗西汀甲磺酸盐的另一方法包括形成例如如上定义的盐的溶液，随后例如通过蒸发溶剂和/或通过加入反溶剂使溶液超饱和以由溶液中沉淀结晶盐。用于本文的“反溶剂”是一种介质，例如有机液体，它与用于帕罗西汀甲磺酸盐的溶剂混溶，但与此溶剂相比帕罗西汀甲磺酸盐在其中是较少溶解的。在反溶剂中帕罗西汀甲磺酸盐的溶解性优选小于1mg/ml，优选小于0.2mg/ml，尤其小于0.1mg/ml。反溶剂的实例包括醚，例如二C1-5烷基醚和烷烃，如C5-10烷烃，它可以是直链或支链或环状的，例如己烷。适用于制备帕罗西汀甲磺酸盐的溶剂体系，例如如上讨论的，例如用于脱保护反应的溶剂体系，也可通过用反溶剂沉淀用于重结晶。
制备结晶帕罗西汀甲磺酸盐的优选方法包括冷却和选择性地接种在合适溶剂中的溶液，在该溶剂中，帕罗西汀甲磺酸盐在较高温度下具有比较低温度下较大的溶解性，因而在溶液冷却时，超过了在较低温度下的溶解性，结晶出帕罗西汀甲磺酸盐。
在或略低于溶剂沸点时帕罗西汀甲磺酸盐的溶解性合适地是在室温(如约20℃)或更低时的溶解性的5倍或以上，优选10倍或以上。合适的溶剂体系包括烷基苯，如C1-3烷基苯，如甲苯、醇，例如C1-5链烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇和丁-1-醇、酮，例如二-C1-5烷基酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、酯，例如C1-5烷基C1-5链烷酸酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙基酯、乙酸丁酯和醚，如甲基叔丁基醚和C4-6环醚，如四氢呋喃。单独和混合溶剂体系可用作溶剂或辅助溶剂。
含有被结晶的帕罗西汀甲磺酸盐的溶液的起始温度可根据反应物在溶剂体系中的溶解性变化。合适的温度为-20℃-80℃，尽管10-70℃的温度是优选的，超过30℃的温度，例如40℃-60℃是最优选的。冷却溶液至引发结晶的亚稳区域的温度，一旦开始进行结晶，可稳定地或逐级降低混合物的温度以保护超饱和程度的温和程度和以高的收率控制结晶。冷却速率优选为0.1-5℃/分钟，更优选是0.1-2℃/分钟。结晶过程结束时的最终温度优选是接近或低于室温，如5-25℃，更优选10-20℃。本发明的方法有利的是不需要低温，例如低于0℃以便确保结晶过程，帕罗西汀甲磺酸盐改善的收率和质量可通过结合两种或多种上述结晶方法获得，例如通过蒸发部分或全部溶剂和/或在高温下结晶随后通过控制冷却，优选分级冷却。
晶种可用于引发、助长或有利于结晶，晶种可包括甲磺酸盐，例如粗形式，如通过蒸发溶液得到的粗形式或与形成的帕罗西汀甲磺酸盐结晶基本上同晶的其它盐。优选晶种通过标准生产试验生产，通常具有96-99％或更高纯度。
周围环境会发生非故意接种，导致较差控制的结晶过程。优选结晶通过在超过室温下故意接种控制，优选由不过度饱和的溶液中。晶种可以在结晶前的任何时间，但优选在帕罗西汀甲磺酸盐的接近超饱和之前加入。仔细控制沉淀、温度和接种可用于改善产生过程的重复性和颗粒尺寸分布和产物的形式。
在另一方面，本发明提供了在制备结晶帕罗西汀甲磺酸盐中诸如超声波技术的应用，除了例如采用反溶剂、冷却、蒸发和/或接种之外，超声波技术和/或剧烈搅拌可用于引发成核作用，当所用的结晶容器是先前用于生产甲磺酸盐的容器时剧烈搅拌是尤其有用的。
本发明的方法提供了用作药物本身或在制备其它帕罗西汀形式中用作化学中间体的足够纯状态的结晶帕罗西汀甲磺酸盐，然而，本发明还提供了通过重结晶帕罗西汀甲磺酸盐的选择性的附加纯化方法，该方法还可用于提供具有具体所需型和颗粒尺寸分布的固体状态形式。
如上所述用于结晶的相同溶剂和方法可用于重结晶。用于重结晶的最常用的溶剂是芳烃，如甲苯；醇，例如C1-8链烷醇，它可以是直链或支链的，如甲醇、乙醇和丙-2-醇；酯，例如C1-5链烷酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，例如氟和/或氯C1-10烷烃，如二氯甲烷和酮，如丙酮和丁酮。溶剂的混合物也可以使用，如含水混合物。就得到的帕罗西汀甲磺酸盐的药物可接受性和质量两方面而言，尤其有用的溶剂是丙-2-醇。使用某些溶剂和/或溶剂混合物，如含有丙-2-醇的混合物避免了成油，即形成软粘稠产品问题，此外，避免在搅拌中的困难和产物粘附于容器壁以及有关产品干燥方面的问题。在工业规模中重结晶可使用2-20l/kg溶剂，优选3-10l/kg。
用于制备帕罗西汀甲磺酸盐的上述方法可在不同类型的反应容器中进行。适用于药物的帕罗西汀甲磺酸盐的结晶可在容器，如搅拌罐反应器中进行，所述反应器可由玻璃内衬或不锈钢构成，装有搅拌桨和一个或多个夹套以控制结晶过程中的温度曲线。此外，结晶可在特殊设计的可保持结晶条件的仔细控制的间歇结晶器中进行。合适的间歇结晶器包括导流筒挡板(DTB)结晶器、双螺旋桨(DP)结晶器和流化床结晶器(Oslo冷却结晶器)。还可采用各种连续结晶器，如导流管冷却、直接接触冷却、刮面和湍流结晶器。
合适的结晶过程在装有一个或多个高强度超声波喇叭，如钛合金共鸣喇叭的容器，所述喇叭确保声能以20kHz的频率和12微米或更高的振幅偶合于结晶介质，所述容器还装有根据负荷的声音参数改变功率输出的装置。超声波技术可以是断续的、限于装置的部分或一旦产生足够的核即中断的。
可干燥由上述结晶或重结晶过程回收的含有帕罗西汀甲磺酸盐的溶剂湿滤饼以得到用于盐形式的所需水分含量。干燥可通过使用一个或多个干燥器，如常规干燥箱、过滤干燥器或搅拌盘式干燥器进行。合适的干燥温度可由低于室温变化至80℃，通常干燥周期可为12-24小时，也可采用其它的干燥方法，如使用微波炉。有利的是该方法确保更精确的温度控制和干燥时间可相应降低，如通常干燥周期根据所干燥的原料质量和所使用的微波能量可以是2-6小时。
在另一方面，本发明提供了结晶形式的帕罗西汀甲磺酸盐，它具有与如下实施例2或实施例3所列的相同或基本相同的X-射线粉末衍射图形。合适地结晶帕罗西汀甲磺酸盐尤其具有一个或多个如下特征XRD峰：8.3，10.5，15.6，16.3，17.7，18.2，19.8，20.4，21.5，22.0，22.4，23.8，24.4，25.0，25.3，25.8，26.6，30.0，30.2和31.6±0.2°2θ。
在另一方面，本发明提供了结晶形式的帕罗西汀甲磺酸盐，它具有与如下实施例2或实施例3所列的相同或基本相同的红外光谱。合适地结晶帕罗西汀甲磺酸盐尤其具有一个或多个如下特征IR峰：1603，1513，1194，1045，946，830，776，601，554和539±4cm-1。
本发明的结晶可具有一个颗粒尺寸范围，颗粒尺寸分布在一个范围内。合适的是超过90％的颗粒具有1-1000微米的大小，优选为50-300微米，所述尺寸用Sympatec Helos/Rados装置通过Low Angle LaserLight Scatter ing(LALLS)测定。
本发明制备的甲磺酸盐通常具有超过143℃的熔点，如具有143-146℃的熔点，优选为144-148℃，更优选超过144℃，如145-146℃，147-148℃或146-148℃。
在由溶液分离过程中，帕罗西汀甲磺酸盐与它在其中溶解的溶剂结合作为溶剂化物得到，任何溶剂化物构成本发明的另一方面，如由乙腈中结晶帕罗西汀甲磺酸盐形成1∶1的溶剂化物。
溶剂化物可通过加热，如通过烘箱干燥，或通过用不形成溶剂化物的溶剂置换恢复为未溶剂化的帕罗西汀甲磺酸盐。
单个的多晶型物优选直接由帕罗西汀甲磺酸盐溶液结晶，虽然也可以使用另一种多晶型物的晶种重结晶一种多晶型物的溶液进行。
本发明的化合物可用于治疗和预防如下疾病：
酗酒、焦虑、抑郁、强迫观念与行为疾病、恐慌症、慢性疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、善饥、厌食、社交恐怖症、经前综合症(PMS)、***抑郁症、拔毛发癖、心境恶劣、物质滥用。
这些疾病下文称为“疾病”。
本发明还提供了治疗和/或预防任何一种或多种疾病的方法，其包括向需要的患者给药有效和/或预防量的本发明的盐。
本发明还提供了用于治疗和/或预防疾病的药物组合物，它含有本发明的盐与可药用的载体的混合物。
本发明还提供了本发明的盐在治疗和/或预防疾病中的应用。
本发明还提供本发明的盐在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的应用。
最合适地本发明适用于治疗抑郁、OCD和恐慌。
本发明的组合物通常适用于口服给药，但用于胃肠外给药的溶解配方也在本发明的范围内。
组合物通常作为含有基于游离碱基础计算的1-200mg，更常用为5-100mg，如10-50mg，如10，12.5，15，20，25，30或40mg活性组分的用于人体患者的单位剂量组合物存在，最优选单位剂量含有基于游离碱基础计算的20mg活性组分。该组合物通常每天服用1-6次，如每天2，3或4次，从而给药的活性组分的总量以游离碱基础计为5-400mg，因此，合适天剂量是0.05-6mg/kg，更优选0.14-0.86mg/kg，最优选单位剂量一天服用1次。
单位剂量形式优选包括片剂或胶囊，尤其是改性椭圆或五角形片剂。
本发明的组合物可通过混合物的常规方法，如混合、填充和压片配制。
用于本发明的合适载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、香味剂和/或防腐剂。这些试剂可以常规方法使用，如以类似于现有用于市售抗抑郁药的方法使用。
用于本发明的合适载体包括崩解剂。
该崩解剂将以有效量，例如按组合物重量计至多30％存在以确保组合物在体内崩解。
用于本发明的合适载体包含粘合剂。
用于本发明的合适载体包括着色剂。
该着色剂可用于着色片剂涂层，通常使用的着色剂是‘色淀’，它大多是合成水溶性染料的水溶性形式。它们通过将染料的钠或钾盐吸附在水合氧化铝的非常细的物质上制备，随后用其它水溶性铝盐处理，色淀随后被纯化和干燥。合适色淀的实例包括黄色色淀，如夕阳黄和喹啉黄；红色色淀，如赫林顿粉红；兰色色淀，如靛兰或它们的混合物。本发明的组合物合适地含有足以着色剂量形式的着色剂的数量，例如0.001-1.0％w/w。
用于本发明的合适载体包括香味剂。
用于本发明的合适载体包括防腐剂。
药物组合物的具体实例包括在EP-B-0223403和US4007196中所述的组合物，其中本发明的产物可用作活性组分。
在另一方面，本发明提供了含有本发明的药物组合物的包装。
本发明提供了帕罗西汀甲磺酸盐在制备盐酸盐中用作中间体的应用，还提供了将帕罗西汀甲磺酸盐转化为帕罗西汀盐酸盐的方法。
具体实施方式
如下实施例举例说明本发明，所述熔点用常用熔点仪器测定，如Bushi仪器，由校正仪器计算。
实施例1
将在甲苯中的帕罗西汀碱溶液(2.1g，5ml)与甲磺酸(0.61g)在甲苯(15ml)中的溶液混合，在50℃搅拌20分钟，真空除去溶剂，残余物用***(50ml)研制产生结晶固体，将其过滤，用***(15ml)洗涤和在真空干燥器中干燥。
收率2.62g。
实施例2
将在甲苯中的帕罗西汀碱溶液(42g，100ml)加入甲磺酸(12.2g)在甲苯(300ml)中的溶液混合，在50℃搅拌30分钟，通过减压蒸发除去溶剂，残余物用***(300ml)研制，在约20℃下搅拌产生白色结晶固体，将其过滤，用***(2×100ml)洗涤和在真空干燥器中干燥。
收率54.55g。熔点：143-146℃。
IR石蜡糊：
谱带尤其在：1603，1513，1462，1377，1194，1045，946，830，776，601，554，539cm-1。
在使用溴化钾盘时发现相同的特征IR谱带，除了石蜡的特征谱带1462和1377之外。
X-放射粉末衍射主要峰(CuK2a)：
角度[°2θ] 相对强度[％]
    8.3     38.5
    10.5     11.3
    15.6     10.9
    16.3     13.8
    17.7     43.6
    18.2     92.8
    19.8     11.4
    20.4     23.4
    21.5     50.2
    22.0     70.4
    22.4     10.7
    23.8     22.4
    24.4     100.0
    25.0     27.8
    25.3     17.1
    25.8     25.2
    26.6     22.5
    30.0     11.1
    30.2     13.6
    31.6     10.7
实施例3
将溶解在甲苯(400ml)中的甲磺酸(13.7g)和由N-苯氧基羟基中间体的碱性水解直接得到的在甲苯(100ml)中的帕罗西汀碱(47.0g)溶液的混合物在18℃减压蒸发。得到的白色非结晶固体用***研制得到帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体，通过过滤收集产品，在真空干燥器上在氧化磷上干燥过夜，收率＝56.8g。质子核磁共振光谱显示帕罗西汀与甲磺酸盐的摩尔比为1∶1。IR(石蜡糊)：吸收带1638，1614，1603，1513，1499，1399，1377，1278，1254，1194，1163，1145，1132，1103，1095，1046，1034，1010，946，927，916，870，845，830，822，787，776，766，721，601，572，554，539，529，514cm-1.IR(衷减的总反射)：吸收带1637，1614，1603，1512，1498，1469，1399，1277，1254，1192，1163，1145，1132，1094，1076，1045，1032，946，926，916，870，845，829，822，809，787，775，766，721，600，572，554cm-1.X-放射粉末衍射主要峰(CuK2a)：
角度[°2θ] 相对强度[％]
 6.7  8.5
 8.2  46.5
 10.4  9.9
 10.9  5.5
 13.9  8.6
 14.7  7.1
 15.6  8.2
 16.3  15.8
 17.7  39.6
 18.2  93.9
 19.8  9.0
 20.5  23.0
 21.5  50.2
 21.9  83.7
 22.4  11.8
 23.8  23.0
 24.3  100.0
 24.9  29.4
 25.3  17.5
 25.7  26.0
 26.5  21.9
 27.3  5.3
 27.8  11.1
 28.3  5.9
 28.6  7.6
 29.0  8.0
 29.6  8.6
 30.0  12.5
 30.2  14.4
 30.6  10.2
 31.5  13.7
 32.4  7.5
  33.1   10.8
  34.5   7.1
  34.4   6.5
实施例4
在圆底烧瓶中加入由N-苯氧基羰基中间体的碱性水解直接得到的帕罗西汀碱(23.5g)在甲苯(50ml)中的溶液，减压蒸发除去甲苯。残余物在温热下溶解在丙-2-醇(150ml)中，将溶液冷却到18℃，加入甲磺酸(6.86g)，溶液在18℃搅拌。加入结晶帕罗西汀甲磺酸盐的晶种，混合物用超声波处理。在约1分钟后，形成密集结晶沉淀，使其静置20分钟，通过过滤收集产物帕罗西汀甲磺酸盐，在真空干燥器中在氧化磷上干燥。
收率29.8g，熔点＝145-146℃。
红外光谱和X-射线粉末衍射图与实施例3相同。IR(KBr盘)：谱带尤其在3006，1638，1614，1604，1513，1499，1469，1422，1399，1358，1336，1278，1194，1163，1144，1132，1095，1091，1045，1034，946，927，916，870，830，822，787，776，766，601，572，554，539，529，514cm-1.
实施例5
将由N-苯氧基羰基中间体的碱性水解直接得到的帕罗西汀碱(4.7g)在甲苯(40ml)中的溶液在18℃搅拌，滴加甲磺酸(0.93ml)。加入结晶帕罗西汀甲磺酸盐的晶种，混合物用超声波处理。在短时间后，由溶液沉淀出结晶帕罗西汀甲磺酸盐，使其静置过夜，通过过滤收集产物并真空干燥。
实施例6
将未纯化的帕罗西汀碱(4.7g)在温热下溶解在四氢呋喃(10ml)中，向搅拌溶液中滴加甲磺酸(1.37g)，透明混合物冷却到18℃，5分钟后，混合物用超声波处理。由溶液沉淀出结晶帕罗西汀甲磺酸盐，使混合物静置过夜，通过过滤收集产物并真空干燥。
实施例7
将未纯化的帕罗西汀碱(4.7g)溶解在丁酮(50ml)中，滴加入甲磺酸(1.37g)，向搅拌溶液中加入结晶帕罗西汀甲磺酸盐晶种，透明混合物用超声波处理，过一短时间，由溶液中沉淀出帕罗西汀甲磺酸盐。使混合物静置过夜，通过过滤收集产物并真空干燥。
实施例8
在19℃和氮气气氛下将丙-2-醇(40ml)加入由N-苯氧基羰基中间体碱性水解直接得到的帕罗西汀碱(8.0g)在甲苯(20ml)中的搅拌溶液中，向溶液中加入甲磺酸(2.45g)，持续搅拌1小时，形成白色结晶固体，通过过滤收集，用丙-2-醇(15ml)洗涤，在真空下在40℃下干燥1小时，得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐，8.8g(85％)。IR(石蜡糊)：谱带1638，1603，1513，1377，1278，1194，1093，1045，1033，946，927，830，786，776，722，601，554，540cm-1
实施例9
在19℃和氮气气氛下将丙酮(40ml)加入由N-苯氧羰基中间体碱性水解直接得到的帕罗西汀碱(8.0g)在甲苯(20ml)中的搅拌溶液中，向溶液中加入甲磺酸(2.45g)，持续搅拌1小时，通过过滤收集由溶液分离的白色结晶固体，用丙酮(15ml)洗涤，在真空下在40℃下干燥1小时，得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐，9.7g(94％)。IR(石蜡糊)：谱带1638，1603，1513，1377，1278，1194，1093，1046，1033，946，927，830，786，776，722，601，554，540cm-1
实施例10
在19℃和氮气气氛下将甲磺酸(2.45g)加入由N-苯氧羰基中间体碱性水解直接得到的帕罗西汀碱(8.0g)在甲苯(50ml)中的搅拌溶液中，将混合物搅拌1小时，由溶液分离的白色固体，通过过滤收集，用甲苯(10ml)洗涤，在真空下在40℃下干燥1小时，得到帕罗西汀甲磺酸盐，9.6g(93％)。IR(石蜡糊)：谱带1638，1603，1513，1377，1278，1194，1094，1046，1033，946，927，830，786，776，722，601，554，540cm-1
实施例11
在氮气气氛下将N-苯氧基羰基帕罗西汀(19.4g)、氢氧化钾(17.5g)和甲苯(300ml)回流加热3小时。将混合物冷却到室温，用水(200ml)洗涤，分离出有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩至约80ml的总体积。向溶液加入甲磺酸(4.35g)，将混合物搅拌1小时，通过过滤收集此时结晶出的白色结晶固体，用甲苯(20ml)洗涤，在40℃下真空干燥1小时得到帕罗西汀甲磺酸盐，16.7g(91％)。IR(石蜡糊)：谱带尤其在1638，1603，1513，1377，1278，1194，1094，1046，1033，946，927，830，786，776，722，601，554，540cm-1
实施例12
在圆底烧瓶中加入由N-苯氧基羰基中间体的碱性水解直接得到的帕罗西汀碱(23.5g)在甲苯(50ml)中的溶液，真空除去甲苯。向所得油状残余物中加入丙-2-醇(50ml)，温热混合物以确保帕罗西汀全部溶解。将溶液的温度冷却到18℃，加入甲磺酸(6.86g)，随后减压除去溶剂，用新鲜丙-2-醇(110ml)替换。将溶液加热到回流温度，冷却到18℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种。用剧烈搅拌和超声波处理引起结晶，通过过滤收集产物，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体。
熔点＝145-146℃。
红外光谱和X-射线粉末衍射图与实施例3相同。
实施例13
将帕罗西汀甲磺酸盐(0.7g)加入乙醇(2ml)中，搅拌和加热至回流温度以溶解，得到的溶液冷却到18℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种。形成针状结晶的白色沉淀，通过过滤收集，用乙醇洗涤和真空在五氧化磷上干燥以产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝0.52g，熔点：146-147℃。
实施例14
将帕罗西汀甲磺酸盐(0.95g)加入丙酮(10ml)中，在搅拌下加热至回流温度，将溶液冷却到18℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种。形成针状结晶的白色沉淀，通过过滤收集，用丙酮洗涤和真空在五氧化磷上干燥以产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。收率＝0.71g。
熔点：146-148℃。
红外光谱和X射线粉末衍射图与实施例3中的相同。
实施例15
将帕罗西汀甲磺酸盐(1.06g)加入乙酸乙酯(70ml)中，在搅拌下加热至回流温度，将溶液冷却到18℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种。形成大的针状结晶(0.4-1mm长度)的白色沉淀，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤和真空干燥器中在五氧化磷上干燥以产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。收率＝0.92g。
熔点：146-147℃。
红外光谱和X射线粉末衍射图与实施例3中的相同。
实施例16
将帕罗西汀甲磺酸盐(1.11g)加入甲苯(4ml)中，在搅拌下加热至回流温度，将得到溶液冷却到18℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种。形成针状结晶的白色沉淀，通过过滤收集，用甲苯洗涤和真空干燥器中在五氧化磷上干燥以产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
红外光谱和X射线粉末衍射图与实施例3中的相同。
实施例17
将含有未纯化的帕罗西汀碱(约225g)的甲苯溶液(1.0L)加入氮气吹扫过的容器中，在20℃下搅拌，容器用帕罗西汀甲磺酸盐接种，随后在50分钟内缓慢加入在丙-2-醇(0.4L)中的甲磺酸(70g)溶液。在添加过程中沉淀出帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体，添加结束时的温度为29.6℃。将悬浮液再搅拌1小时，此时温度下降到22℃，通过过滤收集产物，在过滤器中用丙-2-醇(2×0.4L)洗涤，在40℃的真空烘箱中干燥24小时。收率230g。
实施例18
将帕罗西汀甲磺酸盐(0.81g)加入甲乙酮(10ml)中，在搅拌下加热混合物至回流温度以溶解，随后冷却到18℃。形成针状结晶的白色沉淀，通过过滤收集，用甲乙酮洗涤和真空干燥器中在五氧化磷上干燥以产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
红外光谱和X射线粉末衍射图与实施例3中的相同。
实施例19
将帕罗西汀甲磺酸盐(1.06g)加入丁-1-醇(2ml)中，在搅拌下加热混合物至回流温度以溶解，随后冷却到18℃。形成针状结晶的白色沉淀，通过过滤收集，用丙酮洗涤和用五氧化磷真空干燥产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
红外光谱和X射线粉末衍射图与实施例3中的相同。
实施例20
将帕罗西汀甲磺酸盐(1.05g)加入四氢呋喃(9ml)中，在搅拌下加热混合物至回流温度以溶解，随后冷却到18℃。形成针状结晶的白色沉淀，通过过滤收集，用四氢呋喃洗涤和在真空干燥器中在五氧化磷上干燥以产生结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
红外光谱和X射线粉末衍射图与实施例3中的相同。
实施例21
搅拌帕罗西汀甲磺酸盐(5.0g)和丙-2-醇(30ml)的混合物，加热至70℃以得到透明溶液，随后将溶液以每分钟2℃的速率冷却到55℃，用帕罗西汀甲磺酸盐结晶接种。将混合物在该温度下保持10分钟，随后在35分钟内冷却到20℃，过滤收集结晶固体，用丙-2-醇(10ml)洗涤和在40℃真空干燥2小时产生帕罗西汀甲磺酸盐4.5g。
实施例22
搅拌帕罗西汀甲磺酸盐(5.0g)、甲苯(55ml)和丙酮(30ml)的混合物，加热至75℃以得到透明溶液，随后将溶液在15分钟内冷却到45℃，此时加入帕罗西汀甲磺酸盐晶种结晶。将搅拌混合物在45℃下保持10分钟，随后在25分钟内冷却到20℃，过滤收集产品，用丙酮(20ml)洗涤和在40℃真空干燥2小时产生帕罗西汀甲磺酸盐4.2g。
实施例23
搅拌帕罗西汀甲磺酸盐(5.0g)和甲苯(30ml)的混合物，加热至90℃以得到透明溶液，随后将溶液在25分钟内冷却到45℃，此时溶液变得混浊，结晶迅速进行得到稠的悬浮液。过滤收集乳白色结晶固体，用甲苯(10ml)洗涤和在40℃真空干燥2小时产生帕罗西汀甲磺酸盐4.7g。
实施例24
搅拌帕罗西汀甲磺酸盐(5.0g)、丙-2-醇(30ml)和水(1ml)的混合物，加热至回流温度得到透明溶液，随后将溶液冷却到40℃，用帕罗西汀甲磺酸盐结晶接种。将搅拌混合物在40分钟内冷却到21℃得到稠悬浮液，过滤收集产品，用丙-2-醇(10ml)洗涤和在40℃真空干燥2小时产生帕罗西汀甲磺酸盐(3.8g)白色结晶固体。
实施例25
通过用氢氧化钾处理在甲苯中的N-苯氧基羰基帕罗西汀溶液，随后用水洗涤，分离，用硫酸镁干燥和浓缩有机层制备帕罗西汀游离碱(81.0g)在甲苯(500ml)中的溶液。在氮气气氛下在21℃的初始温度下向搅拌溶液中加入甲磺酸(25.0g)，使混合物升温到45℃。将混合物在30分钟时间内冷却到21℃，再持续搅拌30分钟。过滤收集乳白色结晶固体，用甲苯洗涤，在40℃下真空干燥1小时以得到帕罗西汀甲磺酸盐，104.5g。
根据如下方法用计算机控制的自动反应器***由丙-2-醇重结晶其中的90g物质：
将帕罗西汀甲磺酸盐(90g)和丙-2-醇(500ml)加入计算机控制的1升反应器中，反应器装有恒温夹套、内部温度探针和顶部马达驱动的搅拌器。反应器被编程以使用外部恒温夹套以确保在一定时间内内部反应温度的特殊控制。将混合物以100rpm的速率搅拌，在50分钟内加热到70℃，在该温度下保温10分钟以得到透明溶液。搅拌溶液，以每分钟1℃的速率冷却25分钟，此时加入接种结晶。随后将搅拌的混合物以每分钟1℃的速率再冷却25分钟，得到的悬浮液由反应器中抽出，真空过滤分离固体。滤饼用丙-2-醇(100ml)洗涤，在40℃下真空干燥2小时以得到帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体82.8g。
实施例26
将帕罗西汀甲磺酸盐(2.47g)溶解在乙腈(10ml)中，将溶液在剧烈搅拌下加热到回流温度，随后冷却溶液至-78℃。在短时间内在烧瓶底部发生结晶，半小时后，过滤收集产物，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥。如下数据表明形成的产物是结晶帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物。
收率＝2.58g
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比＝1∶1。
乙腈含量(由NMR估计)为8.5％w/w。
IR(减弱的总反射)：
谱带尤其在2550，1624，1606，1512，1488，1471，1418，1377，1335，1270，1207，1180，1159，1141，1098，1076，1039，1028，1011，987，968，951，922，867，844，774，719，670，6113，579cm-1.
IR(石蜡糊)：
谱带2549，2247，1623，1514，1489，1470，1418，1377，1336，1270，1209，1182，1162，1098，1042，1028，1012，987，922，845，832，813，792，776，720，671，614，580，552，537，524cm-1，X射线粉末衍射主要峰(CuK2α)：
角度[°2θ] 相对强度[％]
 6.4  5.0
 7.8  0.6
 9.6  9.2
 12.1  1.2
 13.0  45.8
 14.5  5.1
 14.8  10.7
 15.9  8.9
 17.4  5.3
 18.1  3.6
 19.6  81.1
 20.2  13.0
 20.9  100.0
 21.9  11.3
 23.2  19.3
 24.0  28.9
 24.4  5.5
 25.2  12.5
 26.2  13.6
 27.0  15.2
 27.2  16.9
 28.1  3.5
 29.4  3.2
 30.0  8.9
 30.5  30.8
 31.7  9.4
 32.2  4.7
 32.9  15.1
 33.8  3.2
34.2 4.8
实施例27
将帕罗西汀甲磺酸盐(6.37g)溶解在乙腈(70ml)中，在剧烈搅拌下将溶液加热到回流温度，然后将溶液冷却至45℃。1小时后，透明溶液用实施例26得到的帕罗西汀甲磺酸盐晶种接种，用超声波处理。在超声波处理期间，发生快速结晶。得到的沉淀再用乙腈(100ml)稀释，在45℃放置半小时后，过滤收集帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物，用乙腈洗涤和在真空干燥器中在五氧化磷上干燥。
收率＝7.3g。
IR和X射线粉末衍射图与实施例26中得到的类似。
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比为1∶1。
乙腈含量(由NMR估计)为7.9％w/w。
将少量样品放置在真空干燥器中24小时，得到的产物的NMR分析显示存在6.4％乙腈。
DSC(开盘)：加热速率10.0℃/分钟，帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物2.036mg。
吸热峰最大值在77.8℃
放热峰最大值在85.0℃
吸热峰最大值在92.8℃
吸热峰最大值在148.5℃
DSC(闭盘)：加热速率10.0℃/分钟，帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物2.315mg。
吸热峰最大值在68.0℃
放热峰最大值在85.0℃
吸热峰最大值在92.1℃
吸热峰最大值在134.7℃
吸热峰最大值在148.8℃
实施例28
将帕罗西汀甲磺酸盐(2.22g)溶解在乙腈(25ml)中，在搅拌下将溶液加热到回流温度，随后将溶液冷却到45℃，用实施例26得到的帕罗西汀甲磺酸盐晶种接种，2小时后，将溶液冷却到18℃，再经短时间后，透明溶液开始结晶。在惰性气氛中过滤收集帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物，用乙腈洗涤和在真空干燥器中在五氧化磷上干燥。
收率＝2.6g。
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比为1∶1。
乙腈含量(由NMR估计)为7.4％w/w。
IR和X射线粉末衍射图与实施例26中得到的类似。
实施例29
在圆底烧瓶中加入帕罗西汀碱(10.37g)在甲苯(24ml)中的溶液，减压除去甲苯以得到油状残余物。残余物用乙腈(150ml)稀释，将溶液加热到回流温度。加入帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物的晶种，随后滴加甲磺酸(2.1ml)。将溶液温度冷却到45℃，混合物用超声波处理5分钟。发生结晶，烧瓶内的物质再用乙腈(100ml)稀释，在氩气气氛中过滤收集帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物，用乙腈洗涤和在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到白色结晶固体。
收率＝11.3g。
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比为1∶1.
乙腈含量(由NMR估计)为10.2％w/w。
将少量样品放置在真空干燥器中24小时，得到的产物的NMR分析显示存在8.0％乙腈。
实施例30
将帕罗西汀甲磺酸盐(3.61g)溶解在乙腈(10ml)中，在剧烈搅拌下将溶液加热到回流温度，随后将溶液冷却到0℃，随后透明溶液用实施例26得到的帕罗西汀甲磺酸盐晶种接种，快速形成帕罗西汀甲磺酸盐乙腈溶剂化物的结晶沉淀，在氩气气氛中过滤收集，用乙腈洗涤和在真空干燥器中在五氧化磷上干燥。
收率＝4.1g。
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比为1∶1。
乙腈含量(由NMR估计)为9.4％w/w。
IR和X射线粉末衍射图与实施例26中得到的类似。
实施例31
将未纯化的帕罗西汀碱(162g)的甲苯溶液(1.0L)加入氮气吹扫过的反应器中，在20.5℃下搅拌，浅黄色混合物用帕罗西汀甲磺酸盐结晶接种，随后在5分钟内以细物流形式加入在丙-2-醇(250ml)中的甲磺酸(50.0g)搅拌溶液，反应温度上升到32.9℃。将混合物在1.5小时内冷却到25℃，在此期间以控制的方法结晶大量产物。将混合物再冷却到21℃，过滤密集白色结晶产物，用丙-2-醇(250+100ml)洗涤，如下所述干燥。
将溶剂化物湿滤饼(262g)放置在装有冷凝器和用氮气吹扫的Pro-C-epT Mini-Microwave-Process中，室温设定为25℃，滤饼以25rpm搅拌，在100mbar压力下以100瓦施加微波辐射，产物温度上升至32℃，以稳定速率在回收器中收集溶剂。30分钟后，温度上升到35℃，溶剂冷凝停止，表示干燥完成。这通过向***提供全真空证实，它不发生产物温度下降，总共收集72g溶剂。
白色结晶产物的NMR分析显示残余丙-2-醇含量低于0.1％w/w，X射线粉末衍射分析得到与实施例3相同的衍射图。HPLC分析显示产物是非常纯的(99.45％PAR)，在杂质剖面方面比用于制备甲磺酸盐的游离碱具有非常明显的改善：PAR的杂质剖面(峰面积比率)。HPLC峰         游离碱    帕罗西汀甲磺酸盐峰1             0.03％         0.00％峰2             0.07           0.00峰3             0.05           0.00峰4             0.02           0.01峰5             0.01           0.01峰6             0.18           0.17峰7             0.10           0.09峰8             0.11           0.12峰9帕罗西汀     93.48          99.45峰10            0.07           0.04峰11            0.01           0.00峰12            0.04           0.01峰13            0.04           0.04峰14            0.06           0.00峰15            0.12           0.00峰16            0.03           0.01峰17            0.01           0.00峰18            0.11           0.01峰19            0.03           0.02峰20            0.02           0.00峰21            0.01           0.00峰22            5.32           0.01峰23            0.02           0.00峰24            0.02           0.00峰25            0.01           0.00峰26            0.01           0.00
实施例32
将帕罗西汀甲磺酸盐(4.72g)在搅拌下加入水(4ml)中，混合物加热到回流温度，将得到的溶液冷却到18℃，在缓慢蒸发部分溶剂后结晶，得到灰白色沉淀。8天后，在氩气气氛中过滤收集沉淀在真空干燥器中五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝1.9g。
X射线粉末衍射图与实施例3相同。
实施例33
将帕罗西汀甲磺酸盐(2.59g)加入乙腈(24ml)和水(1ml)的混合物中，混合物在搅拌下加热到回流温度，将得到的溶液冷却形成白色沉淀，过滤收集，用乙腈洗涤并在真空干燥器中五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐溶剂化物。
收率＝1.5g。
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比＝1∶1.
IR减弱总反射：
谱带在2549，1622，1514，1487，1471，1417，1377，1336，1270，1207，1180，
1160，1142，1098，1077，1040，1027，1011，987，921，867，844，830，792，774，
718，670，613，579cm-1.
实施例34
将帕罗西汀甲磺酸盐(2.89g)在搅拌下加入含有1％水的乙腈(25ml)中，将混合物加热到回流温度，将得到的溶液冷却至室温(18℃)，沉淀出白色固体。过滤收集沉淀，用乙腈洗涤并在真空干燥器中五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐溶剂化物。
收率＝2.1g。
帕罗西汀与甲磺酸的摩尔比＝1∶1。
IR减弱总反射：2548，1623，1513，1487，1471，1418，1377，
1336，1270，1207，1180，1159，1142，1098，1040，1027，1011，987，921，867，
845，831，791，774，718，670，613cm-1.
实施例35
将苯基氨基甲酸酯前体水解得到的帕罗西汀碱(11.74g)在乙酸乙酯(50ml)中搅拌，缓慢加热混合物确保完全溶解。将热溶液冷却到35℃，随后滴加甲磺酸(2.3ml)，将溶液冷却，用水(3×70ml)提取，合并含水提取物。通过减压蒸发除去大部分水，加入甲苯，重复蒸发以作为共沸物除去残余水。将油状残余物溶解在丙-2-醇(20ml)中，加热到回流温度以溶解，随后冷却得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用丙-2-醇洗涤，在真空干燥器在五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝10.3g。
实施例36
在圆底烧瓶中加入由苯基氨基甲酸酯前体水解得到的帕罗西汀碱(8.6g)在甲苯(100ml)中的溶液，滴加甲磺酸(1.86ml)。将得到的透明溶液放置在分液漏斗中，用水(3×100ml)提取。合并含水提取物，减压蒸发，随后加入甲苯，重复蒸发作为共沸物除去残余水得到松脆固体。将固体通过加热到70℃溶解在甲苯(60ml)中，在该温度下保温。3小时后，在氮气气氛下过滤收集形成的沉淀，用甲苯洗涤，在真空干燥器在五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝7.1g。
实施例37
将帕罗西汀甲磺酸盐的N-苄基衍生物(3.0g)、10％披钯碳催化剂(150mg)和丙-2-醇(60ml)的混合物在氢气气氛(压力1atm)下在60℃下搅拌5.5小时，通过硅藻土过滤温热混合物，滤饼用丙-2-醇(30ml)洗涤。通过减压蒸发减少滤液的体积至20ml，溶液在21℃在氮气气氛下搅拌1小时。形成白色结晶产物，过滤收集，用冷丙-2-醇(2×5ml)洗涤，在40℃下真空干燥2小时得到帕罗西汀甲磺酸盐，1.85g(75％)。
实施例38
将在丙-2-醇(30ml)中的甲磺酸(2.5ml)在50℃滴加到帕罗西汀乙酸盐(13.6g)在丙-2-醇(130ml)中的搅拌溶液中。将溶液冷却到40℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种。超声波处理和搅拌1小时，同时产物结晶。过滤收集得到的固体，用丙-2-醇(50ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐，为结晶白色固体。
收率＝15.1g。
实施例39
将帕罗西汀马来酸盐形式B(1.89g)溶解在温热丙-2-醇(50ml)中，加入甲磺酸(0.29ml)在丙-2-醇(10ml)中的溶液。将溶液加热到回流温度，冷却到30℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种并超声波处理，迅速发生结晶。过滤收集沉淀，用丙-2-醇(30ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝1.4g。
实施例40
将在丙-2-醇(10ml)中的甲磺酸(0.4ml)滴加到帕罗西汀马来酸盐形式A(2.95g)在丙-2-醇(40ml)中的搅拌溶液中。将溶液加热到回流温度，冷却到30℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种并超声波处理，迅速发生结晶。过滤收集帕罗西汀甲磺酸盐结晶，用丙-2-醇(40ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥。
收率＝2.1g。
实施例41
将帕罗西汀L(+)酒石酸盐(18.5g)加入丙-2-醇(150ml)和水(20ml)中，将混合物在搅拌下加热到回流温度以确保完全溶解。将溶液冷却至50℃，加入在丙-2-醇(10ml)中的甲磺酸(2.8ml)，加入丙-2-醇(60ml)，通过蒸馏除去溶剂(170ml)。透明黄色溶液用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种，超声波处理，冷却到0-5℃，形成白色沉淀。过滤收集固体，用丙-2-醇(40ml)洗涤，干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝4.4g。
实施例42
将在丙-2-醇(25ml)中的甲磺酸(0.6ml)在50℃滴加到帕罗西汀L(+)酒石酸盐(4.99g)在水(25ml)中的搅拌溶液中。1小时后，减压除去溶剂得到松脆固体。加入丙-2-醇(25ml)，将混合物加热到回流温度，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种，冷却到0-5℃，形成白色沉淀。过滤收集沉淀，用丙-2-醇(30ml)洗涤，在真空干燥器中干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝1.9g。
实施例43
在圆底烧瓶中加入在甲苯(20ml)中的由苯基氨基甲酸酯衍生物氢氧化钾水解制备的未纯化的帕罗西汀碱(8.6g)，滴加甲磺酸(1.9ml)在甲苯(10ml)中的溶液。将得到的透明溶液放置在分离漏斗中，用水(30ml)提取，分离水相，减压蒸发除去残余甲苯，残余的透明溶液(25ml)再用水(40ml)稀释，通过冷冻干燥除去水得到无定形帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝9.1g
IR(减弱的总反射)
谱带：1605，1510，1503，1488，1470，1394，1335，1269，1219，1178，
1158，1098，1034，928，831，799，773，653，612，593，579，569cm-1.
实施例44
将甲磺酸(1.86ml)在甲苯(15ml)中的溶液滴加到在甲苯(20ml)中的由苯基氨基甲酸酯衍生物氢氧化钾水解制备的未纯化的帕罗西汀碱(8.6g)。将得到的透明溶液放置在分离漏斗中，用水(15ml)提取，分离水相，减压蒸发除去水。加入丙-2-醇(50ml)，通过减压蒸发作为与丙-2-醇的共沸物除去残余水。将残余溶液(40ml)加热到40℃，搅拌，同时结晶产物。过滤收集得到的帕罗西汀甲磺酸盐，用丙-2-醇(20ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥。
收率＝9.1g
实施例45
将在丙-2-醇(10ml)中的甲磺酸(2.1ml)滴加到帕罗西汀碱(11.92g)在丙-2-醇(30ml)中的搅拌溶液中，将得到的透明溶液加热到50℃，以较小体积加入含有帕罗西汀甲磺酸盐晶种的己烷(200ml)。在约50℃下剧烈搅拌溶液30分钟以结晶，过滤收集得到的白色固体，用己烷(50ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐。
收率＝13.02g
实施例46
在帕罗西汀碱(20.9g)在丙-2-醇(70ml)中的搅拌溶液中加入在丙-2-醇(10ml)中的甲磺酸(3.7ml)，溶液加热到50℃，分批加入到在50℃下的己烷(200ml)中。剧烈搅拌溶液以形成沉淀，再将其搅拌以确保结晶。过滤收集结晶，用己烷(40ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到结晶帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体。
收率＝23.1g
实施例47
将Amberlite’IRA’-93(OH)(78g)在水中成浆，倾入柱(10cm×4.5cm)中，洗脱溶剂逐惭由水变为甲醇，重装柱。树脂通过用在甲醇(50ml)中的甲磺酸(2.2ml)洗脱转变为甲磺酸盐形式，过量的酸用甲醇(300ml)洗出柱。在柱中装入在甲醇(50ml)中的帕罗西汀盐酸盐(6.9g)溶液，用甲醇(350ml)洗脱1小时，减压蒸发甲醇洗脱液得到油状物。加入丙-2-醇(100ml)，混合物加热到60℃，用结晶帕罗西汀甲磺酸盐接种，冷却到室温(18℃)。过滤收集得到的白色沉淀，用丙-2-醇(20ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体。
收率＝6.6g
实施例48
将Amberlite IRA-93(OH)树脂(碱性形式)(146g)在水中成浆，倾入柱(16.5cm×4.5cm)中，洗脱溶剂逐惭由水变为水/甲醇(1∶1)，重装柱。树脂通过用在甲醇/水(1∶1)(20ml)中的甲磺酸(10ml)洗脱转变为甲磺酸盐形式，过量的酸用甲醇/水(1∶1)(350ml)洗出柱。在柱中装入在甲醇/水(1∶1)(50ml)中的帕罗西汀盐酸盐(12.86g)溶液，用甲醇/水(1∶1)(350ml)洗脱1小时，减压蒸发洗脱液得到松脆固体。加入丙-2-醇(120ml)，混合物加热到回流温度，冷却到40℃。过滤收集得到的白色沉淀，用丙-2-醇(50ml)洗涤，在真空干燥器中在五氧化磷上干燥得到帕罗西汀甲磺酸盐白色结晶固体。
收率＝14.8g
实施例49
将甲磺酸(1.00ml)加入(3S，4R)-3-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.30g)在丙-2-醇中的溶液中。反应混合物在22℃在氮气气氛中搅拌4小时，随后将反应混合物浓缩到约20ml，加入帕罗西汀甲磺酸盐晶种(约20mg)，使溶液结晶。在22-23℃放置19小时后，过滤收集帕罗西汀甲磺酸盐的针状结晶，用丙-2-醇洗涤，真空干燥。在23℃放置6小时后由滤液收集第二批帕罗西汀甲磺酸盐。
实施例50
在22℃(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.10g)在二氯甲烷中的溶液用甲磺酸(0.97g)在二噁烷(20ml)中的溶液处理。反应混合物在该温度下搅拌48小时，随后加入甲磺酸(1ml)，反应混合物回流加热5小时。将混合物冷却到室温(22℃)，放置22小时，随后减压蒸发到约10ml。加入丙-2-醇(60ml)，用帕罗西汀甲磺酸盐(20mg)接种溶液，在室温下搅拌1小时。过滤分离帕罗西汀甲磺酸盐，用冷丙-2-醇(5ml)洗涤，真空干燥，收率2.38g。
实施例51
在40℃下在15分钟内将含水盐酸(0.48M，25.0ml)加入在水(50ml)中的帕罗西汀甲磺酸盐(5.0g)搅拌溶液中。搅拌得到的粘稠白色悬浮液，冷却到20℃。过滤收集产物，用水(20ml)洗涤，在40℃下在五氧化磷上真空干燥2小时得到结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物，3.9g。
得到的红外光谱与结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物相同。
实施例52
将帕罗西汀甲磺酸盐在21℃在5分钟内分批加入稀含水盐酸(0.172M，75ml)，快速形成沉淀，但搅拌混合物30分钟以确保完全结晶。过滤收集产物，用水(20ml)洗涤，在40℃下在五氧化磷上真空干燥2小时得到结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物，4.0g。
得到的红外光谱与结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物相同。
实施例53
在40℃下在10分钟内将帕罗西汀甲磺酸盐(5.0g)在水(20ml)中的溶液加入搅拌的稀盐酸(0.10M，125ml)中。搅拌得到的悬浮液，冷却到20℃。过滤收集产物，滤饼用水(30ml)洗涤，产物在40℃下在五氧化磷上真空干燥2小时得到结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物，3.1g。
得到的红外光谱与结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物相同。
实施例54
    组分     20mg片     30mg片
    帕罗西汀甲磺酸盐磷酸二钙(DCP)微晶纤维素淀粉乙醇酸钠硬脂酸镁     20.00mg(用游离碱计算)83.34mg50.67mg8.34mg1.67mg     30.0mg(用游离碱计算)125.0mg76.0mg12.5mg2.5mg
组分的商业来源：
磷酸二钙二水合物    -    Emcompress或Ditab*
微晶纤维素          -    Avicel PH 102*
淀粉乙醇酸钠        -    Explotab.*
*商品名
方法
1.使DCP通过筛子，称重加入Planetary混合器中。
2.在碗中加入30目帕罗西汀甲磺酸盐。
3.加入20目Avicel和Explotab，混合所有粉末10分钟。
4.加入硬脂酸镁，混合5分钟。
在使用如下开孔的Pentagonal Tablets中压片：
30mg片          9.5mm         外圆形
20mg片          8.25mm        外圆形
片在单孔或旋转压片机中令人满意地制备。
实施例55
    组分     10mg片     20mg片     30mg片
帕罗西汀甲磺酸盐淀粉乙醇酸钠颗粒磷酸二钙(DITAB)或Dicafos硬脂酸镁 10mg(用游离碱计算)2.98mg158.88mg1.75mg 20mg(用游离碱计算)5.95mg317.75mg3.50mg 30mg(用游离碱计算)8.93mg476.63mg5.25mg
方法
1.将帕罗西汀甲磺酸盐、淀粉乙醇酸钠和磷酸二钙二水合物过筛，在合适的混合器(Planetary，Cuble或High Energy Shear混合器)中一起混合。
2.加入硬脂酸镁，用单孔或旋转制片机压片。

Claims (23)

1.结晶形式的帕罗西汀甲磺酸盐，其至少具有如下特征IR峰：1603，1513，1194，1045，946，830，776，601，554和539±4cm-1；和/或如下特征XRD峰：8.3，10.5，15.6，16.3，17.7，18.2，19.8，20.4，21.5，22.0，22.4，23.8，24.4，25.0，25.3，25.8，26.6，30.0，30.2和31.6±0.2°2θ。
2.一种药物组合物，每单位剂量含有1-200mg以游离碱计算的权利要求1的帕罗西汀甲磺酸盐和可药用的载体。
3.权利要求2的组合物，每单位剂量含有10-50mg以游离碱计算的权利要求1的化合物。
4.权利要求2或3的组合物，每单位剂量含有10、12.5、15、20、25、30或40mg以游离碱计算的权利要求1的化合物。
5.权利要求4的组合物，其中载体包括崩解剂。
6.权利要求5的组合物，其中崩解剂是淀粉乙醇酸钠。
7.权利要求6的组合物，其中载体包括磷酸二钙。
8.权利要求6的组合物，其中载体包括硬脂酸镁。
9.权利要求6的组合物，其适用于口服给药。
10.权利要求9的组合物，它是片剂或胶囊。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防一种或多种疾病的药物中的用途。
12.权利要求1的化合物作为制备盐酸盐的中间体的用途。
13.一种适用于口服的药物组合物，其每单位剂量含有10mg以游离碱计算的结晶形式的，并且至少具有如下特征IR峰：1603，1513，1194，1045，946，830，776，601，554和539±4cm-1；和/或如下特征XRD峰：8.3，10.5，15.6，16.3，17.7，18.2，19.8，20.4，21.5，22.0，22.4，23.8，24.4，25.0，25.3，25.8，26.6，30.0，30.2和3 1.6±0.2°2θ的帕罗西汀甲磺酸盐，和含有淀粉乙醇酸钠的可药用的载体。
14.权利要求13的组合物，其中载体包括淀粉乙醇酸钠、磷酸二钙和硬脂酸镁。
15.权利要求14的组合物，其中载体每单位剂量包括2.98mg淀粉乙醇酸钠、158.88mg磷酸二钙和1.75mg硬脂酸镁。
16.一种适用于口服的药物组合物，其每单位剂量含有20mg以游离碱计算的结晶形式的，并且至少具有如下特征IR峰：1603，1513，1194，1045，946，830，776，601，554和539±4cm-1；和/或如下特征XRD峰：8.3，10.5，15.6，16.3，17.7，18.2，19.8，20.4，21.5，22.0，22.4，23.8，24.4，25.0，25.3，25.8，26.6，30.0，30.2和31.6±0.2°2θ的帕罗西汀甲磺酸盐，和含有淀粉乙醇酸钠的可药用的载体。
17.权利要求16的组合物，其中载体包括淀粉乙醇酸钠、磷酸二钙和硬脂酸镁。
18.权利要求17的组合物，其中载体每单位剂量包括5.95mg淀粉乙醇酸钠、317.75mg磷酸二钙和3.50mg硬脂酸镁.
19.权利要求17的组合物，其中载体每单位剂量包括8.34mg淀粉乙醇酸钠、83.34mg磷酸二钙、50.67mg微晶纤维素和1.67mg硬脂酸镁。
20.一种适用于口服的药物组合物，其每单位剂量含有30mg以游离碱计算的结晶形式的，并且至少具有如下特征IR峰：1603，1513，1194，1045，946，830，776，601，554和539±4cm-1；和/或如下特征XRD峰：8.3，10.5，15.6，16.3，17.7，18.2，19.8，20.4，21.5，22.0，22.4，23.8，24.4，25.0，25.3，25.8，26.6，30.0，30.2和31.6±0.2°2θ的帕罗西汀甲磺酸盐，和含有淀粉乙醇酸钠的可药用的载体。
21.权利要求20的组合物，其中载体包括淀粉乙醇酸钠、磷酸二钙和硬脂酸镁。
22.权利要求21的组合物，其中载体每单位剂量包括8.93mg淀粉乙醇酸钠、476.63mg磷酸二钙和5.25mg硬脂酸镁。
23.权利要求21的组合物，其中载体每单位剂量包括12.5mg淀粉乙醇酸钠、125.0mg磷酸二钙、76.0mg微晶纤维素和2.5mg硬脂酸镁。
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