CN114558014B - 一类prmt5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用，属于抗肿瘤药物研究技术领域。本发明通过计算机辅助设计对Tadalafil进行改构，筛选得到了3种Tadalafil衍生化合物，并命名为ZJ‑781、ZJ‑782和ZJ‑783。ZJ‑78系列化合物可以和PRMT5结合并抑制PRMT5功能。体内外实验进一步表明，ZJ‑78系列化合物可以抑制乳腺癌细胞增殖、促进凋亡，并促进化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物研究技术领域，涉及新化合物的设计合成及抗肿瘤作用研究，具体涉及一类PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用。
背景技术
近年来，随着疾病多样化和耐药问题的频繁出现，对药物的需求日益增加。新药的开发往往存在开发周期长、成本高、成功率低的风险。计算机辅助药物设计可以在药物靶点识别、活性化合物筛选、化合物性质预测、化合物分子改构等多个方面极大地缩短药物研发时间，提高药物研发的效率。分子对接技术是计算机辅助药物设计的核心技术，该技术基于生物大分子的结构进行筛选，模拟小分子与生物大分子结合的三维结构，并计算其结合强度，综合评价二者的结合活性，具有准确性好、效率高的特点。
蛋白精氨酸甲基化转移酶(protein arginine methyltransferase，PRMTs)是催化染色质组蛋白中精氨酸甲基化的一类重要酶，可以催化S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAM)上的甲基转移到精氨酸。在真核生物中，甲基化的精氨酸可分为三种主要形式：单甲基精氨酸(monomethylated arginine，MMA)，不对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)和对称二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine，SDMA)。PRMTs家族共有9个成员，根据其催化精氨酸的甲基化类型分为三型。I型PRMT包括1、2、3、4、6，催化精氨酸残基的单甲基化和不对称二甲基化，II型PRMT包括5和9，催化单甲基化和对称二甲基化，而III型PRMT包括7，仅催化单甲基化。PRMT5是主要的II型PRMT，N端为磷酸甘油糖异构酶桶状结构，结合甲基化小体蛋白50(WD repeat-containing proteinmethylosome protein 50，MEP50)，而C端是甲基转移酶催化结构域。PRMT5通常以四聚体形式存在，并与其伴侣MEP50形成异源复合物。
PRMT5在多种肿瘤中高表达，PRMT5高表达与患者生存率下降密切相关。在肿瘤中抑制PRMT5会造成DNA损伤、同源重组修复相关功能缺陷以及基因组稳定性降低，同时也可以促使P53信号通路活化，导致细胞周期阻滞和细胞死亡。
因此，由于PRMT5在肿瘤中的重要作用，其抑制剂的研究成为热点。目前，虽然目前已经报道的PRMT5抑制剂如GSK3326595、JNJ-64619178和PF-06939999已经进入临床试验阶段，但仍没有抑制剂上市，这是PRMT5抑制剂研发面临的突出挑战。他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶5(phosphodiesterase，PDE5)抑制剂，具有高效性、选择性和可逆性，在改善男性***功能障碍、治疗肺动脉高压、***增生、心肌肥厚等方面具有良好的效果。在已上市的药物中，Tadalafil是一种新的PRMT5抑制剂，能够在乳腺癌中有效提高肿瘤细胞对阿霉素等化疗药物的敏感性，但其与PRMT5的结合能力及抗肿瘤活性仍有待于进一步提高。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一类PRMT5抑制剂及其在治疗乳腺癌中的应用，能够解决现有PRMT5抑制剂与PRMT5的结合能力低，以及抗肿瘤活性低的技术问题。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一类PRMT5抑制剂，包括结构式如下的化合物：
或者，其药学上可接受的盐。
本发明公开了上述的PRMT5抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
优选地，所述的药物为抑制MDA-MB-231细胞、MCF-7细胞和HCC1937细胞增殖的药物。
本发明公开了上述的PRMT5抑制剂在制备化疗药物增敏剂中的应用。
优选地，所述PRMT5抑制剂能够增强化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含上述的PRMT5抑制剂和药学上可接受的稀释剂或赋形剂。
一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，由上述的PRMT5抑制剂和化疗药物组成。
优选地，所述化疗药物为阿霉素、顺铂或奥拉帕尼。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过计算机辅助设计对Tadalafil进行改构，第一，在Tadalafil分子相对独立的三部分(与母环相接的哌嗪、吲哚、苯环)上，安装含氮、氧、硫等杂原子的基团，使Tadalafil分子与蛋白产生更多氢键；第二，引入不同的烷基取代基，使Tadalafil分子与蛋白产生更多氢键的同时，增强其以疏水相互作用或芳香基团与蛋白产生的结合；第三，改变手性中心的手性，探索手性改变对Tadalafil分子与蛋白结合过程的影响；第四，将以上改动同时引入Tadalafil分子，探索这些改动对Tadalafil分子与蛋白结合的综合影响，经过分子对接分析，进行筛选得到了3种Tadalafl衍生化合物，并命名为ZJ-781、ZJ-782和ZJ-783。ZJ-78系列化合物可以和PRMT5结合并抑制PRMT5功能。体内外实验进一步表明，ZJ-78系列化合物可以抑制乳腺癌细胞增殖、促进凋亡，并促进化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。
附图说明
图1为本发明的ZJ-78系列化合物的合成示意图；
图2a为ZJ-781的核磁图谱；
图2b为ZJ-782的核磁图谱；
图2c为ZJ-783的核磁图谱；
图3为本发明的ZJ-78系列化合物与PRMT5蛋白的SPR分析结果；其中，(a)和(b)分别为ZJ-781时间和浓度的影响结果图；(c)和(d)分别为ZJ-782时间和浓度的影响结果图；(e)和(f)分别为ZJ-783时间和浓度的影响结果图；
图4为本发明的ZJ-78系列化合物抑制PRMT5的酶功能；
图5为不同浓度梯度的ZJ-78系列化合物处理MDA-MB-231、MCF-7及HCC1937细胞的细胞活力结果图；
图6为150μM浓度的ZJ-78系列化合物和Tadalafil处理MDA-MB-231细胞检测细胞凋亡结果图；
图7为ZJ-78系列化合物和Tadalafil处理MDA-MB-231和MCF-7细胞并加入相应浓度梯度的阿霉素测试细胞活力结果；
图8为ZJ-78系列化合物和Tadalafil处理MDA-MB-231和MCF-7细胞并加入相应浓度梯度的顺铂测试细胞活力结果；
图9为ZJ-78系列化合物和Tadalafil处理MDA-MB-231和MCF-7细胞并加入相应浓度梯度的Olaparib测试细胞活力结果；
图10为ZJ-781及Tadalafil分别与阿霉素联合处理MDA-MB-231细胞凋亡检测结果；其中，(a)为Annexin V/PI双染结果；(b)为统计数据；
图11为MDA-MB-231皮下瘤取材的典型照片；
图12为MDA-MB-231皮下瘤的肿瘤生长曲线；
图13为MDA-MB-231肿瘤取材时体积和质量的统计学分析；其中，(a)为肿瘤体积；(b)为肿瘤质量；
图14为Ki67染色检测肿瘤组织增殖情况；其中，(a)增殖照片；(b)为统计结果数据。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、***、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
1、利用分子对接技术设计合成ZJ-78系列化合物
首先，利用Sybyl-X 2.0软件分析已经报道的PRMT5抑制剂对于PRMT5的结合能力。将所有化合物在Sybyl-X 2.0软件中用Tripos力场进行能量最小化，距离作为电介质函数，电荷为Gasteiger—Hockel原子电荷，以Powell能量梯度法优化得到最低能量构象，最大能量优化次数为10000，能量收敛标准为0.001kcal·mol-1，模仿自然体系中的分子稳定构象。将PRMT5:MEP50复合物(PDB:4gqb)晶体结构从PDB数据库下载，导入Sybyl-x 2.0，进行分子对接。对接采用的是半柔性对接方法，用Surflex—Dock模块进行对接。Surflex-Dock中对接得分(total score)综合考虑了极性作用、疏水作用、熵和溶剂化等因素，能反映配体与受体的结合亲合力。分值越大，配体与受体结合越稳定，越有可能存在相互作用。对接分>7分，说明分子与靶点可能存在强的结合，>5分说明分子与靶点可能存在较好的结合。
结果如下表1显示，Tadalafil与PRMT5的结合能力相比于EPZ015666等抑制剂，仍有待于进一步提高：
表1
| 名称 | 得分 | 对接能 | 极性 |
| CMP-5 | 6.2627 | -0.763 | 0.1182 |
| PJ-68 | 6.5977 | -1.5616 | 0 |
| EPZ015666 | 6.931 | -1.8667 | 1.003 |
| HLCL-61 | 6.5104 | -2.9024 | 0 |
| HLCL-65 | 6.3567 | -1.2981 | 0.9458 |
| Tadalafil | 6.0896 | -0.8536 | 0.0012 |
因此，对Tadalafil进行了如下改构：第一，在Tadalafil分子相对独立的三部分(与母环相接的哌嗪、吲哚、苯环)上，安装含氮、氧、硫等杂原子的基团，使Tadalafil分子与蛋白产生更多氢键；第二，引入不同的烷基取代基，使Tadalafil分子与蛋白产生更多氢键的同时，增强其以疏水相互作用或芳香基团与蛋白产生的结合；第三，改变手性中心的手性，探索手性改变对Tadalafil分子与蛋白结合过程的影响；第四，将以上改动同时引入Tadalafil分子，探索这些改动对Tadalafil分子与蛋白结合的综合影响。
接着，对改造后模拟的分子结构再次进行分子对接分析，在得到的90种化合物中筛选出3个评分最高的化合物，分别命名为ZJ-781、ZJ-782和ZJ-783，3种化合物的对接评分和化学结构如下：
2、ZJ-78系列化合物的化学合成过程
合成方法如图1所示，具体合成步骤如下：
(1)将D-色氨酸甲酯盐酸盐经碳酸氢钠处理得D-色氨酸甲酯，以其为原料，经二氯甲烷(Dichloromethane，DCM，10mL/g原料)溶解，再将1.08当量醛类化合物加入到反应瓶中，氮气置换充分，将反应体系降至0℃左右，缓慢滴加2.05当量三氟乙酸，加毕，升至室温反应至完全。
后处理：反应完全后，将反应液调pH＝9左右，DCM萃取，合并有机层，旋干过柱(200-300目硅胶柱层析：石油醚/乙酸乙酯＝150/1～80/1)，以相同合成方法即得ZJ-781-1/ZJ-782-1/ZJ-783-1(该反应原料如不经碳酸氢钠预处理，反应时间较长，且反应较杂，该产物存在异构体，小极性产物为目标化合物，收率基本上在35％左右)。
(2)将ZJ-781-1/ZJ-782-1/ZJ-783-1及1.2当量碳酸氢钠置于反应瓶中，加入氯仿(20mL/g原料)溶解，氮气置换充分，将反应体系降至0℃，缓慢加入2.55当量氯乙酰氯，加毕，升至室温搅拌至反应完全(1h左右)；
后处理：加入DCM稀释，碳酸氢钠洗，水洗，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干。以相同合成方法可得ZJ-781-2/ZJ-782-2/ZJ-783-2(该步反应后处理相对简单，只需加***超声，过滤，便可得到较纯得目标产品。ZJ-782-2不太适合该方法处理，其采用直接旋干投下一步反应。收率基本上在80％左右)。
(3)将ZJ-781-2/ZJ-782-2/ZJ-783-2于反应瓶中，加入甲醇溶解(35mL/g原料)，氮气置换充分，再加入2当量甲胺的醇溶液，加毕，升温至回流，搅拌至反应完全(16h左右)；
后处理：反应结束，直接旋干ZJ-781通过石油醚/乙酸乙酯＝3/1打浆即可得到较纯得目标产物，而ZJ-782/ZJ-783经此合成方法均需过柱纯化，(200-300目硅胶柱层析：石油醚/乙酸乙酯＝150/1～80/1)收率基本上在75％左右。
合成得到的三个化合物ZJ-781、ZJ-782和ZJ-783的核磁图谱分别如图2a、图2b和图2c所示。
3.ZJ-78系列化合物与PRMT5蛋白的亲和力分析
基于Biacore T200分析平台和表面等离子体谐振(SPR)技术，将设计合成的ZJ-78系列化合物与靶蛋白PRMT5进行结合亲和力分析。所用药品Tadalafil为MCE公司产品，目录号:HY-90009A。PRMT5/MEP50纯化蛋白为Active Motif公司产品，目录号:31521。Tadalafil的稀释浓度依次为：31.75，62.5，125，250，500μM。参见图3，结果显示，ZJ-78系列化合物与PRMT5蛋白均具有较好的亲和力。
4.ZJ-78系列化合物抑制PRMT5酶功能分析
利用不同浓度(50μM、100μM和150μM)的ZJ-78系列化合物处理MDA-MB-231乳腺癌细胞系，检测PRMT5下游底物H3R8me2s的表达水平。Western blotting结果如图4所示，结果显示，细胞内总H3R8me2s的水平显著降低，且该抑制作用呈剂量依赖性。该结果表明，ZJ-78系列化合物可以抑制PRMT5的酶活性。
5.ZJ-78系列化合物可以促进抑制乳腺癌细胞增殖并促进凋亡
为了进一步比较ZJ-78系列化合物与Tadalafil的抗肿瘤能力，利用这3种化合物和Tadalafil处理不同类型的乳腺癌细胞系，CCK8检测发现在MDA-MB-231细胞、MCF-7细胞以及HCC1937细胞中，细胞活力均受到显著抑制，其中ZJ-781对细胞增殖的抑制作用最为明显(图5)。
此外，还在MDA-MB-231细胞系中通过Annexin V/PI双染法分析了ZJ-78系列化合物对凋亡的影响。结果显示，ZJ-78系列化合物均能在不同程度上促进MDA-MB-231细胞凋亡，且ZJ-781对凋亡的促进作用最为明显(图6)
图5中以不同浓度梯度的ZJ-78系列化合物和Tadalafil处理MDA-MB-231、MCF-7及HCC1937细胞，48h后CCK8法检测细胞活力。图6中，以150μM浓度的ZJ-78系列化合物和Tadalafil处理MDA-MB-231细胞，48h后Annexin V/PI法检测细胞凋亡。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001,N.S.,not significant。Bars＝means±SEM。
6.ZJ-78系列化合物可以在体外提高乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性
由于ZJ-78系列化合物与Tadalafil以150μM浓度处理细胞时，药物之间的差别最为明显，将ZJ-78系列化合物与Tadalafil的浓度设置为150μM浓度，在此基础上建立阿霉素处理的浓度梯度，CCK8法检测化合物与阿霉素联用后对细胞活力的影响。结果显示，在阿霉素处理浓度为0.2μg/ml时，ZJ-78系列与Tadalafil都可以进一步增强阿霉素对细胞活力的抑制，但ZJ-781与阿霉素联用后对细胞活力的抑制作用更加明显(图7)。与此类似，ZJ-78系列化合物也可以促进顺铂和奥拉帕尼对细胞活力的抑制作用(图8和图9)。
此外，还检测了ZJ-781和Tadalafil分别与阿霉素联用时对MDA-MB-231细胞凋亡的影响。结果显示，加入Tadalafil和化合物ZJ-781后，与单纯加入阿霉素相比，活细胞所占的比例明显下降，发生早期凋亡和晚期凋亡的细胞比例明显上升，然而，PI单阳性的坏死细胞群在化合物加入后并没有明显的变化。总体来看，ZJ-781与阿霉素联用后促进细胞凋亡，作用强于阿霉素单独使用以及Tadalafil与阿霉素联用的效果。结果参见图10，将150μM的ZJ-781及Tadalafil分别与0.2μg/ml阿霉素联合处理MDA-MB-231细胞，48h后利用AnnexinV/PI双染法进行细胞凋亡检测。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001,N.S.,notsignificant。Bars＝means±SEM。
7.化合物ZJ-781可以在体内提高乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性
在裸鼠皮下接种了MDA-MB-231细胞，选取ZJ-78系列化合物中药效最好的ZJ-781，与化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼联用，分析PRMT5抑制剂在体内的抗肿瘤作用。在接种后第10天，分别给予小鼠8种不同的干预方式：对照组、ZJ-781、阿霉素、ZJ-781+阿霉素，顺铂，ZJ-781+顺铂，奥拉帕尼，ZJ-781+奥拉帕尼。其中，化合物ZJ-781以2mg/kg剂量每天灌胃一次，阿霉素以2mg/kg剂量每周尾静脉注射一次，奥拉帕尼以50mg/kg每天腹腔注射一次，顺铂以2.5mg/kg每3天腹腔注射一次，接种后第31天取材分析。与体外实验的结果相似，在ZJ-781单独使用时，就已经可以使肿瘤的生长减缓，但当ZJ-781与化疗药物联合使用时，能进一步增强化疗药物的疗效，减缓肿瘤的生长(图11、图12和图13)。同时，Ki67免疫组化结果显示，ZJ-781与化疗药物联用时，肿瘤细胞的增殖能力受到了进一步抑制(图14)。
综上所述，本发明基于Tadalafil设计和合成了3种PRMT5抑制剂，即ZJ-781、ZJ-782和ZJ-783。这3种PRMT5抑制剂均能有效结合PRMT5，抑制PRMT5的酶活性，抑制乳腺癌细胞增殖、促进凋亡，并增强化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。其中，ZJ-781的抗肿瘤作用最为明显，并能在体内起到化疗药物增敏作用。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (3)
1.一类PRMT5抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的PRMT5抑制剂为如下结构式所示的化合物：
或者，其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制MDA-MB-231细胞、MCF-7细胞和HCC1937细胞增殖的药物。
3.一类PRMT5抑制剂在制备化疗药物增敏剂中的应用，其特征在于，所述的PRMT5抑制剂为如下结构式所示的化合物：
或者，其药学上可接受的盐；
所述化疗药物为阿霉素、顺铂和奥拉帕尼，所述PRMT5抑制剂能够增强化疗药物阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的抗肿瘤作用。
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