CN108976236A - 一种氘代parp抑制剂、其盐、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氘代化合物、其药学上可接受的盐、制备方法及用途。该化合物是一类新的氘代PARP抑制剂,本发明还提供含有该氘代PARP抑制剂的组合物,以及所述化合物或组合物作为抗癌药物的用途。药代动力学试验表明,本发明提供的氘代化合物显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期,延长了药物在体内滞留的时间,从而达到更好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域,具体涉及一类新的氘代PARP抑制剂、其盐、其制备方法及含有该氘代PARP抑制剂的组合物,以及所述化合物或组合物作为抗癌药物的用途。
背景技术
目前,许多药物由于吸收、分布、代谢或***(ADME)的性质差的问题,而限制了它们的应用。同时,这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然,应用制剂技术和前药技术,能够在某些程度上改善药物的ADME性质,但是,这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如,代谢快的问题,由于代谢快,药物进入体内还没发挥作用,就被机体代谢掉了,即使活性再高,它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果,就要增加用药量,来增加血药浓度,这样不仅增加治疗费用,而且会带来更多的副作用。所以,如何通过结构的改造或调整,尤其是在不影响其活性的情况下,来提高药物的代谢稳定性,是一个急需解决的问题。
另一个ADME限制在于,许多药物在体内会产生对机体有毒的代谢物,这使得病人在用药时面临有毒代谢物对人体的伤害。
有时候为了改变这一状况,可以引入一种可以快速被人体代谢掉的代谢抑制剂,比如用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物。美国FDA推荐在使用这类药物时可以联合使用利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)抑制剂,该酶是引起代谢作用的主要原因(见Kempf,D.J.et al.,Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而,利托那韦不仅引发副作用,而且给本就采用“鸡尾酒疗法”的HIV病人增加经济负担,而且药物服用量的增加也降低了患者的依从性。相似的,CYP2D6抑制剂奎纳定与右美沙芬联用以减少右美沙芬快速代谢的问题,但是,奎纳定产生的副作用明显限制了它与其他药物联合使用治疗的潜力(见Wang,L et al.,Clinical Pharmacology andTherapeutics,1994,56(6Pt 1):659-67;或者FDA在其网站www.accessdata.fda.gov上关于奎纳定的说明)。
改善药物代谢的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。
氢有三种同位素:氕(1H,Hydrogen,Protium),氘(2H,Deuterium)和氚(3H,Tritium)。其中氘(2H或D)是得到最广泛使用的同位素之一,它是自然界中存在的氢(1H,氕)的一种稳定同位素,无放射性,是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成,而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015%,目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来,其含量可达99.9%。氘代水又叫重水,是目前最经济而易得的氘源。
氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代,由于H和D的细微差别,这种取代对活性的影响不大,但是由于氘比氢重,形成的化学键断裂困难,因此对药物代谢会产生很大的影响,尤其是处于代谢位点时,能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science 1961,133,102-104)以来,取得了长足的发展,其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物:氘代tetrabenazine(SD-809),通过活性位点的氘代,从而改变代谢,使得药物安全性和有效性得到了改观,临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低,由于其优异的临床效果,Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使得氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.Drug Discov.2016,15,219-221)。
氘同位素及其氘代化合物在众多研究领域得到广泛地应用,氘代化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、可以用于研究药物动力学、药物代谢途径和药物毒理学,近年来,氘代化合物本身可以作为更好的药物来开发。
通过氘代的方法尝试降低药物的代谢速度,增加半衰期,或者是通过氘代来减少有害代谢产物的形成。氘代之后键能的增加能改善药物的ADME特性,从而改善药物的药效,安全性和依从性。同时,由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致,氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性。
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP,poly ADP-ribose polymerase)是当今治疗癌症的新型靶点,该酶的作用是催化ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到各种受体蛋白,并且能通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。在肿瘤细胞中,当PARP活性受抑制时,DNA损伤修复容易出错,随着DNA损伤增多,肿瘤细胞就会死亡,从而达到***的目的。目前的研究表明(韩炜等,PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研究进展,中国新药杂志,2011,20(12),1086-1091),PARP抑制剂不仅是放化疗的增敏剂,而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。
瑞卡帕布(英文名:Rucaparib;化学名称:8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮),是一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂,用于单药治疗具有BRCA基因突变且接受过两种及以上化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者。
目前,对于瑞卡帕布的研究主要集中在其自身上,如中间体制备工艺研究(例如,耿元硕等,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂瑞卡帕布的合成研究,精细化工中间体,2012,42(5),48-52)和药理研究(例如,PARP and CHK inhibitors interact to cause DNAdamage and cell death in mammary carcinoma cells,Cancer Biology&Therapy(2013),14(5),458-465)。
但是,对于瑞卡帕布类似物的研究还缺乏探索。因此,在瑞卡帕布的结构基础上,研发一种能够有效治疗癌症的新药,显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种***的化合物及其用途。
本发明提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中,X1、X2、X3、X4、X5分别独立地选自H或者D,并且至少有一个选自D。
进一步优选地,X1=X2。
进一步优选地,X1、X2全部为氢时,X3、X4、X5全部为氘,
进一步优选地,X1、X2全部为氢时,X3、X4、X5任意两个为氘、另一个为氢。
进一步优选地,X1、X2全部为氢时,X3、X4、X5一个为氘、另两个为氢。
进一步优选地,X1、X2全部为氘时,X3、X4、X5全部为氢,或两个为氢、一个为氘,或一个为氢、两个为氘,或全部为氘。
进一步优选地所述化合物为如下化合物之一:
或其药学上可接受的盐。
文献Organic Process Research&Development,2012,16(12):1897–1904报道了一种Rucaparib的制备方法如图1所示,
本发明化合物参考上述制备方法,提供如图2所示的制备方法,
其中,化合物1可以根据文献Organic Process Research&Development,2012,16(12):1897–1904制备得到。
化合物2选自如下结构:
其中,2a可根据文献Journal of the American Chemical Society(2000),122(14),3358-3366制备得到,2b可市售可得。
化合物4选自如下结构:
其中,4a可根据专利WO2011113369制备得到,4b可根据文献Synthesis(1971),(12),654-655制备得到,4c可根据文献Journal of the American Chemical Society(2005),127(26),9641-9647制备得到,4d可市售可得。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂的用途。
本发明还提供一种药物组合物。
一种药物组合物,它是由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分,加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明式(I)所示化合物在保持原化合物良好抗肿瘤增殖的基础上,通过氘代修饰,使得化合物在血浆中的药代动力学性质更好,血药峰浓度高,有效血药浓度维持时间长,可以降低给药使用剂量更小,进而可进一步消除药物的不良代谢问题,降低药物毒性和其他副作用。
附图说明
图1是Rucaparib的制备流程图。
图2是化合物的合成流程。
图3是化合物101的合成流程图。
图4是化合物102的合成流程图。
图5是化合物103的合成流程图。
图6是化合物104的合成流程图。
图7是化合物201的合成流程图。
图8是化合物202的合成流程图。
图9是化合物202的合成流程图。
具体实施方式
本发明中,缩写或英文代表的中文名称如下所述:
Pd(dppf)2Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
DMAC N,N-二甲基乙酰胺
MeOH 甲醇
Na2CO3 碳酸钠
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
HCl 氯化氢
NaOH 氢氧化钠
DMSO-d6 六氘代二甲基亚砜
NaBH4 硼氢化钠
1H NMR 核磁共振氢谱
ESI/MS 电喷雾电离液相色谱质谱
实施例1
101的合成如图3所示,
步骤1:化合物3的合成
将化合物1(2.8g,100mmol)加入到DMAC(30ml)中,再加入Pd(dppf)2Cl2二氯甲烷络合物(0.002g),室温搅拌30min,再加热至95℃保温1h,然后冷却至室温,再加入化合物2b(1.5g,100mmol)和Na2CO3(2.1g,200mmol)、水(10ml),加热至90℃搅拌反应4h,点板监控反应完全,冷却至室温,加入水(150ml),析出固体,过滤,滤饼用水洗,然后再用MeOH热打浆,冷却至室温,过滤,得到浅绿色固体化合物3(2.77g,收率90%)。
δH(400MHz,DMSO-d6)3.11(s,br,2H),3.42(s,br,2H),7.38(d,1H)7.47(d,1H),7.87(d,2H),8.06(d,2H),8.29(s,br,1H),10.06(s,br,1H)11.89(s,br,1H);
ESI/MS:m/z=309(M+H)+。
步骤2:化合物5的合成
将化合物3(2.5g,8.1mmol)加入到MeOH(20ml)和THF(10ml)的混合物中,再加入4c,室温搅拌反应2h,点板监控化合物3反应完全,冷却至0~5℃,再分批缓慢加入NaBH4(0.65g,17mmol),10℃以下搅拌反应2h,然后再升至室温搅拌反应2h,点板监控反应完全,缓慢滴加1N的稀盐酸(15ml),再加入活性炭(5g),搅拌6h,过滤,滤液浓缩,加入水和乙酸乙酯萃取分液,有机相干燥、浓缩,剩余物用乙醇重结晶,再溶于DCM,通入干燥HCl气体,过滤,得到类白色固体化合物5(2.4g,收率83%)。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),3.35-3.37(m,2H),4.13(d,br,2H),7.33(dd,1H),7.40(dd,1H),7.65(s,4H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=325(M+H)+。
步骤3:101的合成
将化合物5(2.2g,6.1mmol)加入到NaOH-H2O-MeOH(0.48g NaOH+15ml H2O+5ml)溶液中,室温搅拌2h,过滤,用水洗涤滤饼,真空干燥,得到类白色固体化合物101(1.78g,收率90%)。
实施例2
102的合成如图4所示,
参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物102。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),3.35-3.37(m,1H),4.13(d,br,2H),7.33(dd,1H),7.40(dd,1H),7.65(s,4H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=326(M+H)+。
实施例3
103的合成如图5所示,
参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物103。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),4.13(d,br,2H),7.33(dd,1H),7.40(dd,1H),7.65(s,4H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=327(M+H)+。
实施例4
104的合成如图6所示,
参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物104。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,3H),4.13(d,br,1H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=329(M+H)+。
实施例5
201的合成如图7所示,
参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物201。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),4.13(d,br,1H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=330(M+H)+。
实施例6
202的合成如图8所示,
参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物202。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),4.13(d,br,1H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=331(M+H)+。
实施例7
203的合成如图9所示,
参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物203。
δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。
ESI/MS:m/z=332(M+H)+。
实施例8
药代动力学试验
取102、202及瑞卡帕布进行药代动力学实验。
受试动物为:雄性CD1小鼠,体重18-22g。受试动物在试验日前3-7天应在试验场所进行适应性饲养,雄性CD1小鼠,随机分成3组,分别灌胃给予被试样品,试验前禁食12h,自由饮水。给药后统一进食。单次灌胃给予100mg/kg剂量的待测样品,实验组和阳性对照组的待测样品均用Ethanol:PEG400:水(5:45:50,v/v/v)溶解。分别在给药后0.5,1.0,2.0,3.0,5.0,8.0,10和24h取样;每时间点3只小鼠,在以上设定时间点动物麻醉后经小鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL,置肝素化试管中,11000g离心5min,分离血浆,于-20℃冰箱中冷冻。样品检测时,血浆样品经甲醇沉淀蛋白后采用LC-MS/MS法测定血浆中化合物102、202和瑞卡帕布的浓度,线性范围为30.0~30000ng/mL。
采用WinNonlin6.3软件计算小鼠灌胃给药后的主要药动学参数(Tmax,Cmax,AUC,MRT和t1/2)。其中,达峰浓度Cmax和达峰时间Tmax为实测值。
血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t值:采用梯形法计算。
AUC0-∞=AUC0-t+Ct/ke,
Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度,ke为消除速率常数;
消除半衰期t1/2=0.693/ke;
平均滞留时间MRT=AUMC/AUC。
102、202及瑞卡帕布的药代动力学参数见表1。
表1 102、202及瑞卡帕布的药代动力学参数
从表1中实验数据可知,本发明制备的氘代化合物102、202的Tmax与瑞卡帕布的Tmax相同,说明氘代化合物102、202与瑞卡帕布在体内吸收情况类似。但是,102、202的Cmax分别是苄硝唑的1.31倍、1.47倍;102、202的AUC0-t分别是瑞卡帕布的1.34倍、1.42倍;102、202的消除半衰期t1/2是苄硝唑的1.28倍、1.34倍,说明本发明提供的氘代化合物102、202,相比瑞卡帕布,显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期,延长了药物在体内滞留的时间,从而达到更好的疗效。同时,可以合理地推出相比瑞卡帕布,本发明提供的氘代化合物的使用剂量更小,进而可进一步消除药物的不良代谢问题,降低药物毒性和其他副作用。
实施例9
药物组合物
根据本领域常规方法,制备得化合物202的磷酸盐。
化合物202的磷酸盐 10g
淀粉 50g
微晶纤维素 45g
按常规方法,将上述物质混合均匀后装入普通明胶胶囊,制得1000颗胶囊。
Claims (6)
1.一种氘代化合物,其特征在于,其结构如式(I)所示:
及其药学上可接受的盐,
其中,X1、X2、X3、X4、X5分别独立地选自H或者D,并且至少有一个选自D。
2.根据权利要求1所述的一种氘代化合物,其特征在于,式(I)所示的化合物选自如下结构:
及其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物,包含治疗有效量根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体或稀释剂。
4.权利要求1-2任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂的用途。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于,所述药物是抗肿瘤药物。
6.根据权利要求5-6任一项所述的用途,其特征在于,所述抗肿瘤范围包括:乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、***癌、肝癌、***、神经母细胞癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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