CN112007032A - 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物 - Google Patents

化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明提供了一种化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如式I所示。本发明涉及的化合物能够有效抑制CARM1的酶活性，化合物的酶活性半数抑制浓度为77.15μM，能够起到抑制癌细胞增殖的技术效果。

Description

化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小 分子抑制剂和治疗癌症的药物
技术领域
本发明属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。
背景技术
癌症已成为死亡率最高的疾病之一，癌症的发病率也在逐年增长，同时癌症的发病年龄也逐渐呈年轻化。因此寻找对癌症发生发展起关键作用的调控因子并以此为药物靶点而设计出有效而特异的小分子抑制剂，具有重要的学术价值和社会效益。
组蛋白的翻译后修饰作为表观遗传中重要的调控机制之一。该类修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化等，通常发生在组蛋白氨基末端，影响基因转录和DNA损伤修复等过程。组蛋白甲基化是目前发现的最为常见修饰之一，发生在组蛋白氨基末端的精氨酸或赖氨酸残基上。组蛋白甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶和甲基化识别蛋白分别承担组蛋白甲基化的“写”、“擦”和“读”功能，共同调节组蛋白的甲基化状态。精氨酸甲基化是细胞内广泛发生的重要翻译后修饰，由蛋白精氨酸甲基转移酶(N-arginine methyltransferases，PRMTs)介导将甲基化辅因子SAM的甲基转移至精氨酸侧链的氮原子上。PRMTs既可甲基化组蛋白，也可甲基化非组蛋白。根据甲基化形式的不同，精氨酸甲基转移酶主要分为三类：I型负责催化单甲基化及不对称双甲基化，包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4(CARM1)、PRMT6和PRMT8；II型负责单甲基化修饰及对称性双甲基化，包括PRMT5和PRMT9；III型只催化精氨酸的单甲基化，为PRMT7。研究发现，精氨酸甲基化参与基因表达调控、细胞信号转导调控、蛋白定位、DNA损伤修复和RNA加工等一系生物过程。PRMTs的异常表达和功能紊乱与多种疾病相关，在恶性肿瘤的发生发展和侵袭转移过程中发挥了重要作用。
精氨酸甲基转移酶4(protein arginine methyltransferase 4，PRMT4)/共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1(coactivator-associated arginine methyltransferase1，CARM1)是最早发现的PRMTs家族成员之一，同时存在于细胞核和细胞质中，其甲基化底物包括组蛋白和非组蛋白。尽管CARM1可通过自甲基化和蛋白-蛋白相互作用等非甲基化依赖的方式发挥生物功能，但是其甲基化酶活性对生物功能具有至关重要的影响。一方面，CARM1生成的组蛋白甲基化(H3R17me2a和H3R26me2a)激活核受体或者转录因子介导的基因转录。另一方面，CARM1也可通过甲基化非组蛋白底物调控基因转录，影响mRNA的转录后调控和核内滞留、谷氨酰胺代谢和放射性诱导的DNA损伤修复等。就细胞水平来说，CARM1的甲基化活性可调控细胞周期、细胞增殖、细胞分化、细胞自噬和干细胞多能性等。CARM1的表达和功能异常与多种癌症(乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、口腔癌、骨肉瘤、急性髓细胞白血病等)的发生发展密切相关。以乳腺癌为例，CARM1在包括***阳性、HER-2阳性以及三阴性在内的乳腺癌中高表达。并且，CARM1的表达与乳腺癌的恶性程度呈正相关。CARM1作为***共激活转录因子，富集于***受体α(ERα)目的基因的启动子区，通过结合转录共激活因子p160上调***目的基因的表达。近期研究显示，在***刺激的乳腺癌细胞中CARM1也可通过活化转录因子AIB1进而上调E2F1和CCND1的表达，促进肿瘤细胞生长。CARM1甲基化转录共激活因子p/CIP，增加p/CIP的活性和稳定性。在***诱导的MCF7细胞中，p/CIP与活化的ERα相互作用，激活p/CIP下游JAK/STAT信号通路，增强肿瘤细胞增殖能力。此外，CARM1也可与促癌蛋白PELP1相互作用活化ERα，激活PELP介导的基因表达，促进乳腺癌细胞MCF7的侵袭和迁移能力。在乳腺癌细胞中，还发现了受CARM1调控的***受体非依赖性信号通路。CARM1甲基化BAF155，提高染色质重塑因子SWI/SNF介导的癌基因c-Myc表达，促进三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖。同时，在这种细胞中CARM1甲基化MED12，可抑制细胞周期抑制剂p21的转录表达，降低了乳腺癌对化疗药物的耐药性。在HER-2阳性的乳腺癌细胞质中也发现了CARM1过表达。从上可知，CARM1表现出对乳腺癌(尤其ER阳性乳腺癌)的促进作用，特别在传统药物治疗无效的乳腺癌中表现出的潜在致癌性，使得其作为肿瘤药物靶标为破解当前乳腺癌治疗面临的困境带来了新希望。此外，研究发现，CARM1在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、口腔癌、骨肉瘤、急性髓细胞白血病等多种癌症的发生发展中具有促进作用。
综上所述，CARM1作为表观遗传调控子具有多种生物功能，精氨酸甲基化作用在癌症中的功能研究中表明，该表观遗传调控子是潜在抗肿瘤药物靶标，然而目前还没有针对CARM1的抑制剂进入临床研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了化合物(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明所述的(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺有明显的CARM1甲基化抑制活性，本发明提供的(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的应用中，所述小分子抑制剂能够有效抑制癌细胞的活性，从而获得治疗癌症的技术效果。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供了一种(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种CARM1小分子抑制剂，所述CARM1小分子抑制剂包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐和药学上可接受的辅料。
优选的，所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的可药用盐包括权利要求1所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐。
优选的，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
优选的，所述无机碱的酸式盐包括含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。
本发明还提供了(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐或上述小分子抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明提供了一种治疗癌症的药物，所述药物包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐或上述小分子抑制剂和药学上可接受的辅料。
优选的，所述癌症包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、口腔癌、骨肉瘤和急性髓细胞白血病。
本发明提供了(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。在本发明中，(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的编号为WL25。WL25能够有效抑制CARM1的酶活性，由应用例可知，WL25的IC50为77.15μM，具有较强的抑制CARM1的能力。WL25可用于预防或治疗与CARM1抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是相关的治疗癌症的药物中的应用。在同等浓度下，WL25的抑制率均高于现有CARM1酶活性抑制剂EZM2302。
具体实施方式
本发明提供了(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。本发明涉及的(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺具有明显的CARM1甲基化抑制活性。本发明所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的结构式如式I所示：
Figure BDA0002684300900000051
在本发明中，所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的分子式为C23H29N5O，购置于chembridge分子库，链接为：https://www.hit2lead.com/result.asp？search＝68273648，chembridge化合物编号为98992594。
本发明还提供了一种CARM1小分子抑制剂，所述CARM1小分子抑制剂包括上述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐和药学上可接受的辅料。在本发明中，所述辅料优选包括药学上可接受的载体或赋形剂；所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的可药用盐优选包括上述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐；所述酸优选包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；所述无机碱的酸式盐优选包括含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。本发明涉及的(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺可用于制备CARM1抑制剂，影响癌细胞生长增殖。
本发明还提供了(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐或上述小分子抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。在本发明中，所述癌症优选包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、口腔癌、骨肉瘤和急性髓细胞白血病。本发明涉及的药物具有显著的抑制癌细胞增殖的技术效果，相较于现有技术能够有效提高抑制癌细胞增殖的效率，从而起到治疗癌症的作用。具体应用例中，本发明涉及的药物起到了抑制乳腺癌细胞的技术效果。
本发明提供了一种治疗癌症的药物，所述药物包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐或上述小分子抑制剂和药学上可接受的辅料。在本发明中，所述辅料优选包括药学上可接受的载体或赋形剂；所述癌症优选包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、口腔癌、骨肉瘤和急性髓细胞白血病。
为了进一步说明本发明，下面结合应用例对本发明提供的化合物(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
应用例1
使用Promega公司生产的MTase-Glo Methyltransferase Assay试剂盒进行检测。第一步：甲基化反应体系包括：4×reaction buffer(80mM Tris-HCl 8.0，200mM NaCl，4mMEDTA，12mM MgCl2，0.4mg/ml BSA)，20uM SAM，25uM组蛋白底物，0.5ng的CARM1和具有一定浓度梯度的WL25的DMSO溶液，加入MTase-Glo Reagent后在37℃条件下甲基化反应1小时，甲基化反应完成后，加入MTase-Glo Detection Solution在37℃条件下继续反应30分钟，然后转移至96孔平板中用GloMax Discover System测量荧光强度。在本试验中，阴性对照组的体系中不添加WL25，空白对照组的体系中不加甲基转移酶和WL25，实验组WL25的浓度分别为0.01μM、0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、75μM、100μM、200μM、300μM、400μM、600μM、800μM、1000μM和2000μM。本试验还设置了另一个对比试验，所有反应条件与上述一致，将WL25替换为EZM2302(购自ProbeChem，货号PC-61030)。利用GraphPadPrism6软件对实验组和对照组在浓度梯度下的荧光光强度值进行分析，计算得到酶抑制活性(本试验使用半抑制浓度IC50表示)。其中每个实验中检测到的酶抑制活性数据如表1和表2所示。
表1 WL25的酶抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(微摩尔，μM)
WL25 77.15
表2 WL25和EZM2302的酶抑制活性
Figure BDA0002684300900000071
由表1和表2可知，WL25具有明显的抑制CARM1甲基化抑制活性。同时WL25的抑制率显著高于EZM2302，具有较低的半抑制浓度，相较于现有技术，WL25具有更高的抑制CARM1的能力。由于CARM1在癌细胞生长增殖中具有关键作用，WL25可用于预防或治疗与CARM1抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是相关的治疗癌症的药物中的应用。
应用例2
将不同的乳腺癌细胞系(MCF7、T47D、BT474、MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCC1806、HCC1937)的细胞铺于96孔板中，铺板密度为20％～30％。24小时后，加入含有不同浓度WL25的DMSO溶液。阳性对照组中添加EZM2302的DMSO溶液，空白对照中仅添加DMSO溶液。测试药物(WL25和EZM2302)分别设立12个药物浓度梯度：400μM、200μM、100μM、80μM、60μM、40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1μM和0.5μM。每个浓度梯度包括3个重复平行。加药之前细胞换液。加药48小时后，用(CellTiter
Figure BDA0002684300900000081
AQueous单溶液细胞增殖检测试剂盒)以比色法检测细胞毒性。CellTiter
Figure BDA0002684300900000082
AQueous单溶液试剂包含一种3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,内盐；MTS]和一个电子耦合试剂(乙硫吩嗪，PES)。每100μl培养基加入20μl CellTiter
Figure BDA0002684300900000083
AQueous溶液试剂，在37℃，5％CO2培养箱中培养1小时。加入25μl 10％SDS终止反应。使用Thermo Multiskan MK3微孔板酶标仪，记录在波长490nm处的吸光值数据。整理数据，用GraphPad Prism 6软件分析药物的IC50值。检测结果如表3所示。
表3细胞增殖抑制数据
IC50 WL25(μM) EZM2302(μM) 空白组
MCF7 7.69 44.76 —
T47D 20.3 61.14 —
BT474 9.13 53.54 —
MDA-MB-231 16.07 58.88 —
MDA-MB-468 8.65 21.76 —
HCC1806 12.11 54.64 —
HCC1937 8.47 80.64 —
由表3可知，WL25具有显著的抑制乳腺癌细胞增殖的技术效果，相较于EZM2302能够有效提高抑制乳腺癌细胞增殖的效率。WL25可用于预防或治疗与CARM1抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是相关的治疗癌症的药物中的应用。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (8)

1.(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用。
2.一种CARM1小分子抑制剂，所述CARM1小分子抑制剂包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺的可药用盐包括权利要求1所述(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐。
4.根据权利要求1～3任一项所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
5.根据权利要求1～3任一项所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述无机碱的酸式盐包括含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。
6.(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐或权利要求2～5任一项所述小分子抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
7.一种治疗癌症的药物，其特征在于，所述药物包括(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺及其可药用盐或权利要求2～5任一项所述小分子抑制剂和药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述癌症包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、***癌、口腔癌、骨肉瘤和急性髓细胞白血病。
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