CN114315710A - 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法 - Google Patents
一种制备或纯化瑞戈非尼的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114315710A CN114315710A CN202210015410.8A CN202210015410A CN114315710A CN 114315710 A CN114315710 A CN 114315710A CN 202210015410 A CN202210015410 A CN 202210015410A CN 114315710 A CN114315710 A CN 114315710A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- acid
- regorafenib
- gas
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 54
- -1 C3-C20 cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- ZQHJPIPGBODVTG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-Amino-3-fluorophenoxy)-N-methyl-2-pyridinecarboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(N)=CC=2)=C1 ZQHJPIPGBODVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- MUKRWNCEVRELII-UHFFFAOYSA-N 5-cyclononyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1,5-diazonine Chemical compound C1CCCCC(CCC1)N1CCCC=NCCC1 MUKRWNCEVRELII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCN(CC)CC FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- HZRXWIFPJUDRPZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine;methanol Chemical compound OC.CCN(C(C)C)C(C)C HZRXWIFPJUDRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N regorafenib hydrate Chemical compound O.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002399 regorafenib monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- ACSWJKPZXNIVMY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 ACSWJKPZXNIVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备或纯化瑞戈非尼的方法，其中将瑞戈非尼在有机溶剂中析晶得到瑞戈非尼，所述瑞戈非尼的结构式如式I所示。本发明的方法反应条件温和、操作简便、成本低、收率高、纯度高、杂质含量低、污染小、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种制备或纯化瑞戈非尼的方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名4-(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰)氨基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，是由拜耳公司开发的转移性结直肠癌的治疗药物，其结构如式I所示：
对于瑞戈非尼的制备或纯化，目前已报到的方法主要有以下几种：
拜耳公司公开的专利申请CN102947271A报道了式I所示化合物的制备方法，合成路线如下：
该方法先使用乙酰氯将瑞戈非尼转化为瑞戈非尼盐酸盐，再使用NaOH水溶液/丙酮体系进行游离后，添加瑞戈非尼一水合物的晶种，再降温析出，得到瑞戈非尼一水合物，所得到的瑞戈非尼一水合物在高温、减压条件下干燥才得到瑞戈非尼；该方法操作复杂，使用NaOH水溶液在较高的温度下析晶，易导致瑞戈非尼中的酰胺键等发生水解，降低产物收率，产生杂质，降低产品纯度，析晶过程中还需要加入晶种诱导，且该方法中析出的固体为瑞戈非尼一水合物，后续还需要通过高温减压条件干燥才能脱去结晶水转变为瑞戈非尼，步骤繁琐、能耗较高。因此，不利于瑞戈非尼的大量工业化生产。
专利申请CN110183377A报道了式I所示化合物的制备方法，合成路线如下：
该方法中使用10％稀盐酸将瑞戈非尼转化为瑞戈非尼盐酸盐，使用氢氧化钠或碳酸钠水溶液游离后通过乙酸乙酯提取，发明人在研究中发现部分杂质也会先成盐，再游离后进入乙酸乙酯相中，使得所得瑞戈非尼的纯度不高，杂质含量较高。
因此，需要开发一种操作简便、纯度高、杂质含量低的制备瑞戈非尼的方法，对原料药的工业生产具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种制备瑞戈非尼的方法，其中，使用含碱的有机溶剂游离瑞戈非尼酸盐，并在有机溶剂中析晶得到瑞戈非尼，即游离析晶步骤；
在一些具体实施方案中，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或多种，优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、醇中的一种或多种，进一步优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、醇中的一种或两种混合物；
在一些具体实施方案中，所述酸盐优选为无机酸盐、羧酸盐、磺酸盐中的一种或多种；
在一些具体实施方案中，所述无机酸盐进一步优选为氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、重碳酸盐中的一种或多种；
在一些具体实施方案中，所述羧酸盐进一步优选为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、乳酸盐中的一种或多种；
在一些具体实施方案中，所述磺酸盐进一步优选为甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐中的一种或多种；
在本发明中，所述碱为能溶于有机溶剂中的碱；优选的所述碱为氨、取代或未取代的有机胺、取代或未取代的脒类、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的胍、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌啶、碱金属碱中的一种或多种；
在本发明中，所述取代或未取代的有机胺、取代或未取代的脒类、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的胍、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌啶中的取代基个数为0、1、2、3、4或5个，所述取代基选自：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
本发明中，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基可进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
本发明中，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
本发明中，所述有机胺选自伯胺、仲胺、叔胺中的一种或多种；所述伯胺优选为R’NH2，所述仲胺优选为(R’)2NH，所述叔胺优选为(R’)3N；
和/或，
本发明中，所述脒类的结构如下式II所示：
和/或，
本发明中，所述取代或未取代的吡啶的结构如下式III所示：
和/或，
本发明中，所述取代或未取代的胍的结构式如下式IV所示：
和/或，
本发明中，所述取代或未取代的吗啉的结构式如下式V所示：
和/或，
本发明中，所述取代或未取代的哌啶的结构式如下式VI所示：
和/或，
本发明中，所述酰基为R1-CO-；
和/或，
本发明中，所述酯基为R1-COO-；
和/或，
本发明中，所述酰胺基为R1-CO(NR1)-；
其中，R’分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
R1、R2、R3、R4分别独立的选自：H、C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
R5分别独立的选自：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基，
任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
任选地，所述取代基R’中任意的两个或三个可连接成环，和/或所述取代基R1、R2、R3、R4、R5中任意的两个或两个以上的取代基个可连接成环，优选地，R1与R4连接形成饱和含氮杂环，且R2与R3连接形成含有一个双键的不饱和含氮杂环；
优选地，所述杂芳基中的杂原子为选自N、O、S中的一种或多种；
在一些具体实施方案中，所述取代或未取代的有机胺进一步优选为一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙胺、三异丙胺、正丁胺、N,N-二异丙基乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、1,2-丙二胺、己二胺、环己二胺、苄胺、苯乙胺等中的一种或多种；所述有机胺更进一步优选为三乙胺；
在一些具体实施方案中，所述取代或未取代的脒类优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)中的一种或多种；
在一些具体实施方案中，所述碱金属碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化锂、氢化钾、氢化钠、醇锂、醇钾、醇钠、取代或未取代的烷基锂、取代或未取代的氨基锂；
在一些具体实施方案中，所述醇锂、醇钾、醇钠中的醇优选为R6-OH，所述R6分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
在一些具体实施方案中，所述烷基锂中的烷基优选为C1-C20的烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；
任选地，所述取代或未取代的烷基锂、取代或未取代的氨基锂中的取代基选自：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、硅烷基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述取代基的个数为1个或多个；
在一些具体实施方案中，所述醇锂、醇钾、醇钠中的醇进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种或多种，具体可为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾等；
在一些具体实施方案中，所述的含碱的有机溶剂具体可为三乙胺的甲醇溶液、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的甲醇溶液、1,5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)甲醇溶液、N,N-二异丙基乙胺的甲醇溶液等；
在本发明中，所述的制备瑞戈非尼的方法，还可以包括以下步骤，成盐步骤：含有式I化合物的物料与酸或酸前体接触形成所述瑞戈非尼酸盐；
在本发明中，所述含有式I化合物的物料优选为含有式I化合物的有机溶液或由式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼的反应液；
任选地，所述含有式I化合物的物料中还含有杂质；
在本发明中，所述酸为无机酸、羧酸、磺酸中的一种或多种；所述无机酸优选为氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸中的一种或多种；所述羧酸优选为甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、扁桃酸、乳酸中的一种或多种；所述磺酸优选为甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸中的一种或多种；和/或，
在本发明中，所述酸前体为在质子物质存在下能产生酸的物质；所述酸前体优选为酰卤，所述酰卤优选为R-COX，所述X为卤素，所述卤素优选为F、Cl、Br、I；
所述质子物质为能产生质子的物质，所述质子物质优选为醇；所述醇优选为R-OH；
任选地，所述酸或酸前体中还含有有机溶剂；
任选地，当使用酸前体时，成盐体系中含有能产生质子的物质，所述能产生质子的物质优选为醇；所述醇优选为R-OH；
所述R分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
在一些具体实施方案中，所述酰卤进一步优选为乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或多种；所述酰卤更进一步优选为乙酰氯；
在一些具体实施方案中，所述醇进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述醇更进一步优选为甲醇；
在一些具体实施方案中，使用盐酸四氢呋喃溶液和/或乙酰氯的甲醇溶液；
在一些具体实施方案中，本发明的制备瑞戈非尼的方法，还可以包括以下步骤：
1)反应步骤：式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼；
2)成盐步骤：将步骤1)的反应液与酸或酸前体的有机溶剂接触形成瑞戈非尼酸盐，所述酸或酸前体的有机溶剂优选为HCl的四氢呋喃溶液、HCl的甲苯溶液、酰卤的甲醇溶液、酰卤的乙醇溶液、酰卤的异丙醇溶液，所述酰卤优选为乙酰氯；任选地，在接触后还包括分离操作，所述分离为过滤和/或离心；
3)游离析晶步骤：将步骤2)的瑞戈非尼酸盐与含碱的醇溶液接触，游离出瑞戈非尼；所述含碱的醇溶液优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)甲醇溶液、1,5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)的甲醇溶液、三乙胺的甲醇溶液、N,N-二异丙基乙胺的甲醇溶液；任选地，在接触前在瑞戈非尼酸盐中加入有机溶剂和/或控温，所述有机溶剂优选为四氢呋喃或醇，所述控温优选将温度控制在20℃～70℃，进一步优选控制在25℃～50℃，更进一步优选控制在30℃～45℃，较佳控制在40℃；任选地，在接触后进行降温和/或析晶，所述降温的温度优选为20℃以下，进一步优选为0℃以下；
任选地，所述步骤2)～步骤3)重复进行1次或多次；
优选地，在由式-I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼中，反应溶剂为有机溶剂；
在由式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼中，所述4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的摩尔比为10～1:1～10，优选为1：1～2，进一步优选为1：1.1～1.5，进一步优选为1：1.15～1.2；
在由式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼中，反应温度为-20℃至反应溶剂的沸点，优选为0℃～80℃，进一步优选为10℃～50℃，更进一步优选为25℃；
在由式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼中，反应时间为0～72h，优选为1～48h，进一步优选为2～24h，更进一步优选为3～12h，较佳为4～8h或5～6h；
在一些具体实施方案中，所述4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与酸或酸前体与的摩尔比为1:0.8-10，优选为1:1-5，进一步优选为1:1.1-2，更进一步优选为1:1.3-1.6；
在一些具体实施方案中，所述酸或酸前体与碱的摩尔比为1:0.8-10，优选为1:1-5，进一步优选为1:1.01-2；
在一些具体实施方案中，在所述反应液与酸或酸前体的有机溶剂接触后，进行搅拌和/或分离操作；任选地，所述搅拌的时间为1min-10h，优选为30min-5h，进一步优选为1～2h；所述分离操作优选为过滤和/或离心；
在一些具体实施方案中，在瑞戈非尼酸盐与含碱的醇溶液接触前在瑞戈非尼酸盐中加入有机溶剂，其中有机溶剂的加入量与4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺的体积重量比为1-100ml/g，优选为5-50ml/g，进一步优选为5-10ml/g或12-24ml/g，更进一步优选为5-7ml/g；
在一些具体实施方案中，在所述降温和/或析晶后，进行分离、水洗和/或干燥，所述分离操作优选为过滤和/或离心；
在一些具体实施方案中，所述含碱的有机溶剂中，有机溶剂的用量与碱的重量体积比为0.5-10ml/g，优选为0.8-3.5ml/g；
在一些具体实施方案中，所述制备瑞戈非尼的方法，即制备式I化合物的方法，其反应步骤如下所示：
本发明还涉及一种纯化瑞戈非尼的方法，所述纯化的过程中使用上述制备瑞戈非尼方法中的一种或多种；
本发明还涉及一种纯化瑞戈非尼的方法，包括将含瑞戈非尼的有机溶液析晶的步骤，所述含瑞戈非尼的有机溶液优选为本发明的使用含碱的有机溶剂游离瑞戈非尼酸盐后得到的含瑞戈非尼的有机溶液；任选地，所述含瑞戈非尼的有机溶液中还含有杂质；
本发明还涉及一种纯化瑞戈非尼的方法，包括将含有杂质的瑞戈非尼固体分散于有机溶剂中析晶的步骤；
本发明中，所述杂质优选为制备瑞戈非尼时所产生或带入的杂质；所述杂质进一步优选为由式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼时所产生或带入的杂质；所述杂质更进一步优选为式I-1的化合物、式I-2的化合物、式I-3的化合物中的一种或多种；所述杂质更进一步优选为式I-1的化合物；
本发明中，所述有机溶剂是指本领域常用的各类有机溶剂，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或多种，优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、醇中的一种或多种，进一步优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、醇(例如甲醇、乙醇等)中的一种或两种混合物；
任选地，当有机溶剂为四氢呋喃与醇的混合物时，所述四氢呋喃与醇的体积比优选为1:1以上，1:2.5以上，1:5以上，1:10以上，1:15以上或1:20以上；
本发明中，所述醇优选为R-OH，所述R分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
所述醇进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述醇更进一步优选为甲醇；
和/或，
所述析晶为控温-降温析晶，所述控温优选将温度控制在20℃～70℃，进一步优选控制在25℃～50℃，更进一步优选控制在30℃～45℃，较佳控制在40℃；所述降温的温度优选为20℃以下，进一步优选为0℃以下；
任选地，所述纯化或制备的方法中还包括分离、水洗和/或干燥，所述分离操作优选为过滤和/或离心。
在本发明中，所述水优选为纯化水。
在本发明中，取代基中的碳原子可被N、O、S等杂原子替代，所述替代的过程中，氢原子的个数根据杂原子的价态不同作相应的调整，例如CH3CH2CH2-中中间一个碳替换为O后即为CH3OCH2-，CH3CH2CH2-中中间一个碳替换为N后即为CH3NHCH2-，环丁烷中一个碳原子替换为N后即为氮杂环丁烷等等；
在本发明中，所述多个、多次、多种等中的多是指2以上，具体可为2、3、4、5、6、7、8、9、10等任意整数。
在本发明中，所述烷基优选为1至20个碳原子的烷基，更优选为1至8个碳原子的烷基，进一步优选为1至6个碳原子的烷基，更进一步优选1至4个碳原子的烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
在本发明中，所述烷氧基优选为1至20个碳原子的烷氧基，更优选为1至8个碳原子的烷氧基，进一步优选为1至6个碳原子的烷氧基，更进一步优选1至4个碳原子的烷氧基，非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
在本发明中，所述烯基优选为2至20个碳原子的烯基，更优选为2至8个碳原子的烯基，进一步优选为2至6个碳原子的烯基，更进一步优选为2至3个碳原子的烯基，非限制性实例包括：乙烯基、丙烯基等。
在本发明中，所述炔基优选为2至20个碳原子的炔基，更优选为2至8个碳原子的炔基，进一步优选为2至6个碳原子的炔基，更进一步优选为2至3个碳原子的炔基，非限制性实例包括：乙炔基、丙炔基等。
在本发明中，所述环烷基优选为3至20个碳原子的环烷基，更优选为3至10个碳原子的环烷基，进一步优选为3至8个碳原子的环烷基，更进一步优选为3至6个碳原子的环烷基，非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基等。
在本发明中，所述芳基优选为6至30个碳原子的芳基，更优选为6至10个碳原子的芳基，进一步优选6至8个环原子的芳基，非限制性实例包括苯基、萘基等。
在本发明中，所述杂芳基优选为5至30个碳原子的杂芳基，其中可含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自N、O、S中的一种或多种，所述杂芳基更优选为5至10元杂芳基，进一步优选为5至8元杂芳基，更进一步优选为5元或6元杂芳基，非限制性实例包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。
在制备瑞戈非尼的过程中，所产生的杂质也具有一定的碱性(例如采用CN110183377A的方法，部分杂质也会先成盐析出，再游离后进行乙酸乙酯相)，通过现有的成盐、游离、有机相萃取等方法并不能有效降低杂质的含量，本发明通过在有机溶剂中进行析晶，可以有效的降低杂质的含量，尤其是式I-1、I-2杂质在产品在未检出，是一种有效的纯化手段，并将该纯化手段融入到瑞戈非尼的制备中，在制备瑞戈非尼时直接在瑞戈非尼酸盐中加入含碱的有机溶剂后进行析晶，备反应条件温和、操作简便、成本低、收率高、杂质可控、污染小、适合工业化生产等优势。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1：
异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液配置：将异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯(5.0g，22.6mmol)缓慢加入四氢呋喃(40ml)中搅拌。
向装有磁子的反应瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(5.0g，19.2mmol)，加入四氢呋喃60ml，在温度25℃下搅拌至溶清，缓慢滴加异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，氮气保护下，25℃反应5～6小时，TLC监测原料消失，向反应体系中缓慢滴加乙酰氯(2.2g，28.0mmol)的甲醇(30ml)溶液，搅拌1～2小时，析出大量固体，抽滤，所得固体加入甲醇30ml继续搅拌，控温40℃，缓慢滴加预先配置好的DBU甲醇溶液(DBU(4.56g，30.0mmol)缓慢滴入到甲醇(5ml)中搅拌)，滴加完毕，将反应液降温至0℃析晶4小时，抽滤，所得固体用纯化水洗涤，真空45℃烘干，收率87％，HPLC纯度99.80％。
| 杂质类型 | 杂质式I-1 | 杂质式I-2 | 杂质式I-3 |
| / | 未检出 | 未检出 | 0.06％ |
实施例2：
异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液配置：将异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的(5.0g，22.6mmol)缓慢加入四氢呋喃(40ml)中搅拌。
向装有磁子的反应瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(5.0g，19.2mmol)，加入四氢呋喃60ml，在温度25℃下搅拌至溶清，缓慢滴加异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，氮气保护下，25℃反应5～6小时。TLC监测原料消失，向反应体系中缓慢滴加乙酰氯(2.2g，28.0mmol)的甲醇(30ml)溶液，搅拌1～2小时，析出大量固体，抽滤，所得固体加入甲醇30ml继续搅拌，控温40℃，缓慢滴加预先配置好的碱DBN甲醇溶液(将DBN(3.72g，30.0mmol)缓慢滴入到甲醇(5ml)中搅拌)，滴加完毕，将反应液降温至0℃析晶4小时，抽滤，所得固体用纯化水洗涤，真空45℃烘干，收率85％，HPLC纯度99.80％。
| 杂质类型 | 杂质式I-1 | 杂质式I-2 | 杂质式I-3 |
| / | 未检出 | 未检出 | 0.03％ |
实施例3：
异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液配置：将异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的(5.0g，22.6mmol)缓慢加入四氢呋喃中搅拌。
向装有磁子的反应瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(5.0g，19.2mmol)，加入四氢呋喃60ml，在温度25℃下搅拌至溶清，缓慢滴加异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，氮气保护下，25℃反应5～6小时。TLC监测原料消失，向反应体系中缓慢滴加乙酰氯(2.2g，28.0mmol)的甲醇(30ml)溶液，搅拌1～2小时，析出大量固体，抽滤，所得固体加入甲醇30ml继续搅拌，控温40℃，缓慢滴加预先配置好的三乙胺甲醇溶液(将三乙胺(3.03g，30mmol)缓慢滴入到甲醇(10ml)中搅拌)，滴加完毕，将反应液降温至0℃析晶4小时，抽滤，所得固体用纯化水洗涤，真空45℃烘干，收率90％，HPLC纯度99.91％。
| 杂质类型 | 杂质式I-1 | 杂质式I-2 | 杂质式I-3 |
| / | 未检出 | 未检出 | 0.07％ |
实施例4：
异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液配置：将异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的(5.0g，22.6mmol)缓慢加入四氢呋喃中搅拌。
向装有磁子的反应瓶中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺(5.0g，19.2mmol)，加入四氢呋喃60ml，在温度25℃下搅拌至溶清，缓慢滴加异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，氮气保护下，25℃反应5～6小时。TLC监测原料消失，向反应体系中缓慢滴加乙酰氯(2.2g，28.0mmol)的甲醇(30ml)溶液，搅拌1～2小时，析出大量固体，抽滤，所得固体加入甲醇30ml继续搅拌，控温40℃，缓慢滴加预先配置好的N,N-二异丙基乙胺甲醇溶液(将N,N-二异丙基乙胺(3.96g，30.7mmol)缓慢滴入到甲醇(10ml)中搅拌)，滴加完毕，将反应液降温至0℃析晶4小时，抽滤，所得固体用纯化水洗涤，真空45℃烘干，收率88％，HPLC纯度99.86％。
| 杂质类型 | 杂质式I-1 | 杂质式I-2 | 杂质式I-3 |
| / | 未检出 | 未检出 | 0.03％ |
Claims (11)
1.一种制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，使用含碱的有机溶剂游离瑞戈非尼酸式盐，并在有机溶剂中析晶得到式I化合物瑞戈非尼；
优选地，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、醇中的一种或多种，进一步优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、醇中的一种或两种混合物；
所述醇优选为R-OH，所述R选自C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
所述醇进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述醇更进一步优选为甲醇；
优选地，所述酸式盐为无机酸盐、羧酸盐、磺酸盐中的一种或多种；
所述无机酸盐进一步优选为氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、重碳酸盐中的一种或多种；
所述羧酸盐进一步优选为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、乳酸盐中的一种或多种；
所述磺酸盐进一步优选为甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，所述碱为能溶于有机溶剂中的碱；优选的所述碱为氨、取代或未取代的有机胺、取代或未取代的脒类、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的胍、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌啶、碱金属碱中的一种或多种；
优选地，所述取代或未取代的有机胺、取代或未取代的脒类、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的胍、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌啶中的取代基个数为0、1、2、3、4或5个，所述取代基选自：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代。
3.如权利要求1-2任一项所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，
所述有机胺选自伯胺、仲胺、叔胺中的一种或多种；所述伯胺优选为R’NH2，所述仲胺优选为(R’)2NH，所述叔胺优选为(R’)3N；
和/或，
所述脒类的结构如下式II所示：
和/或，
所述取代或未取代的吡啶的结构如下式III所示：
和/或，
所述取代或未取代的胍的结构式如下式IV所示：
和/或，
所述取代或未取代的吗啉的结构式如下式V所示：
和/或，
所述取代或未取代的哌啶的结构式如下式VI所示：
和/或，
所述酰基为R1-CO-；
和/或，
所述酯基为R1-COO-；
和/或，
所述酰胺基为R1-CO(NR1)-；
其中，R’分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
R1、R2、R3、R4分别独立的选自：H、C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
R5分别独立的选自：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基，
任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；
任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
任选地，所述取代基R’中任意的两个或三个可连接成环，和/或所述取代基R1、R2、R3、R4、R5中任意的两个或两个以上的取代基个可连接成环，优选地，R1与R4连接形成饱和含氮杂环，且R2与R3连接形成含有一个双键的不饱和含氮杂环；
优选地，所述杂芳基中的杂原子为选自N、O、S中的一种或多种；
所述取代或未取代的有机胺进一步优选为一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙胺、三异丙胺、正丁胺、N,N-二异丙基乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、1,2-丙二胺、己二胺、环己二胺、苄胺、苯乙胺中的一种或多种；所述有机胺更进一步优选为三乙胺；
所述取代或未取代的脒类优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，所述碱金属碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化锂、氢化钾、氢化钠、醇锂、醇钾、醇钠、取代或未取代的烷基锂、取代或未取代的氨基锂；
所述醇锂、醇钾、醇钠中的醇优选为R6-OH，所述R6分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的酰基、酯基、酰胺基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
所述烷基锂中的烷基优选为C1-C20的烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；
任选地，所述取代或未取代的烷基锂、取代或未取代的氨基锂中的取代基选自：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、硅烷基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述取代基的个数为1个或多个；
所述醇锂、醇钾、醇钠中的醇进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，含碱的有机溶剂为碱性醇溶液，优选三乙胺的C1-4醇溶液，更优选三乙胺的甲醇溶液。
6.根据权利要求1-4任一项所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，所述方法还包括成盐步骤：含有式I化合物的物料与酸或酸前体接触形成所述瑞戈非尼酸式盐；
含有式I化合物的物料优选为含有式I化合物的有机溶液或由式II所示的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与式III所示的异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼的反应液。
7.根据权利要求6所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，所述酸为无机酸、羧酸、磺酸中的一种或多种；所述无机酸优选为氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸中的一种或多种；所述羧酸优选为甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、扁桃酸、乳酸中的一种或多种；所述磺酸优选为甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸中的一种或多种；
和/或，
所述酸前体为在质子物质存在下能产生酸的物质；所述酸前体优选为酰卤，所述酰卤优选为R-COX，所述X为卤素，所述卤素优选为F、Cl、Br、I；所述质子物质为能产生质子的物质，所述质子物质优选为醇；所述醇优选为R-OH；
任选地，所述酸或酸前体中还含有有机溶剂；
任选地，当使用酸前体时，成盐体系中含有能产生质子的物质，所述能产生质子的物质优选为醇；所述醇优选为R-OH；
所述R分别独立的选自：C1-C20的烷基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个如下基团所取代：氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、酰基、酯基、酰胺基、C1-C20烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C20的环烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基、C6-C30的芳基或C5-C30的杂芳基；任选地，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基中的一个或多个碳原子可被N、O、S替代；
所述酰卤进一步优选为乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或多种；所述酰卤更进一步优选为乙酰氯；
所述醇进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述醇更进一步优选为甲醇。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)反应步骤：式I-1化合物与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼；
2)成盐步骤：将步骤1)的反应液与酸或酸前体的有机溶剂接触形成瑞戈非尼酸式盐，所述酸或酸前体的有机溶剂优选为HCl的四氢呋喃溶液、HCl的甲苯溶液、酰卤的甲醇溶液、酰卤的乙醇溶液、酰卤的异丙醇溶液，所述酰卤优选为乙酰氯；任选地，在接触后还包括分离操作，所述分离优选为过滤和/或离心；
3)游离析晶步骤：将步骤2)的瑞戈非尼酸盐与含碱的醇溶液接触，游离出瑞戈非尼；所述含碱的醇溶液优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯甲醇溶液、1,5-二氮杂二环壬-5-烯的甲醇溶液、三乙胺的甲醇溶液或N,N-二异丙基乙胺的甲醇溶液；任选地，在接触前在瑞戈非尼酸式盐中加入有机溶剂和/或控温，所述有机溶剂优选为四氢呋喃或醇，所述控温优选将温度控制在20℃～70℃，进一步优选控制在25℃～50℃，更进一步优选控制在30℃～45℃，较佳控制在40℃；任选地，在接触后进行降温和/或析晶，所述降温的温度优选为20℃以下，进一步优选为0℃以下；
任选地，所述步骤2)～步骤3)重复进行1次或多次。
9.根据权利要求8所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，
反应步骤中，式I-1化合物与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯的摩尔比为10～1:1～10，优选为1：1～2，进一步优选为1：1.1～1.5，更进一步优选为1：1.15～1.2；和/或，
反应温度为-20℃至反应溶剂的沸点，优选为0℃～80℃，进一步优选为10℃～50℃，更进一步优选为25℃；
和/或，
反应时间为0～72h，优选为1～48h，进一步优选为2～24h，更进一步优选为3～12h，较佳为4～8h或5～6h；
和/或，
反应溶剂优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃。
10.根据权利要求8所述的制备瑞戈非尼的方法，其特征在于，所述式I-1化合物与酸或酸前体的摩尔比为1:0.8-10，优选为1:1-5，进一步优选为1:1.1-2，更进一步优选为1:1.3-1.6；
和/或，
所述酸或酸前体与碱的摩尔比为1:0.8-10，优选为1:1-5，进一步优选为1:1.01-2；
和/或，
在所述反应液与酸或酸前体的有机溶剂接触后，进行搅拌和/或分离操作；任选地，所述搅拌的时间为1min-10h，优选为30min-5h，进一步优选为1～2h；所述分离操作优选为过滤和/或离心；
和/或，
在瑞戈非尼酸式盐与含碱的醇溶液接触前在瑞戈非尼酸盐中加入有机溶剂，其中有机溶剂与式I-1化合物的体积重量比为1-100：1ml/g，优选为5-50：1ml/g，进一步优选为5-10：1ml/g或12-24：1ml/g，更进一步优选为5-7：1ml/g；
和/或，
在所述降温和/或析晶后，进行分离、水洗和/或干燥，所述分离操作优选为过滤和/或离心；
和/或，
所述含碱的有机溶剂中，有机溶剂的用量与碱的重量体积比为0.5-10：1ml/g，优选为0.8-3.5：1ml/g。
11.一种纯化瑞戈非尼的方法，其特征在于，包括以下步骤：将含瑞戈非尼的有机溶液析晶得到瑞戈非尼，所述含瑞戈非尼的有机溶液优选为权利要求1-10任一项的使用含碱的有机溶剂游离瑞戈非尼酸盐后得到的含瑞戈非尼的有机溶液；任选地，所述含瑞戈非尼的有机溶液中还含有杂质；
或者，
将含有杂质的瑞戈非尼固体分散于有机溶剂中析晶得到瑞戈非尼；
所述杂质优选为制备瑞戈非尼时所产生或带入的杂质；所述杂质进一步优选为由式I-1的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺与异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯反应制备瑞戈非尼时所产生或带入的杂质；所述杂质更进一步优选为式I-1的化合物、式I-2的化合物、式I-3的化合物中的一种或多种；所述杂质更进一步优选为式I-1的化合物；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210015410.8A CN114315710B (zh) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210015410.8A CN114315710B (zh) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114315710A true CN114315710A (zh) | 2022-04-12 |
| CN114315710B CN114315710B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=81025597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210015410.8A Active CN114315710B (zh) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114315710B (zh) |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102947271A (zh) * | 2010-04-15 | 2013-02-27 | 拜耳制药股份公司 | 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法 |
| CN103304512A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-18 | 华南理工大学 | 一种非布索坦的制备方法 |
| CN104592105A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-05-06 | 杭州朱养心药业有限公司 | 瑞戈非尼及其制法 |
| CN104829523A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-08-12 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法 |
| CN105130887A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种瑞戈非尼的制备方法 |
| CN105218440A (zh) * | 2015-09-07 | 2016-01-06 | 河南中医学院 | 一种高纯瑞戈非尼的制备方法 |
| CN105879049A (zh) * | 2016-05-13 | 2016-08-24 | 浙江大学 | 一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法 |
| US20160251313A1 (en) * | 2013-10-04 | 2016-09-01 | Hetero Research Foundation | Process for regorafenib |
| US20170204062A1 (en) * | 2014-07-09 | 2017-07-20 | Shilpa Medicare Limited | Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms |
| CN107118153A (zh) * | 2016-02-25 | 2017-09-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种瑞戈非尼一水合物晶型及其制备方法 |
| CN108558747A (zh) * | 2018-03-31 | 2018-09-21 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种瑞戈非尼的制备方法 |
| CN109438336A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-03-08 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种瑞戈非尼水合物的制备方法 |
| CN110183377A (zh) * | 2019-07-16 | 2019-08-30 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法 |
-
2022
- 2022-01-07 CN CN202210015410.8A patent/CN114315710B/zh active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102947271A (zh) * | 2010-04-15 | 2013-02-27 | 拜耳制药股份公司 | 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法 |
| CN103304512A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-18 | 华南理工大学 | 一种非布索坦的制备方法 |
| US20160251313A1 (en) * | 2013-10-04 | 2016-09-01 | Hetero Research Foundation | Process for regorafenib |
| CN104829523A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-08-12 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法 |
| US20170204062A1 (en) * | 2014-07-09 | 2017-07-20 | Shilpa Medicare Limited | Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms |
| CN104592105A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-05-06 | 杭州朱养心药业有限公司 | 瑞戈非尼及其制法 |
| CN105130887A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种瑞戈非尼的制备方法 |
| CN105218440A (zh) * | 2015-09-07 | 2016-01-06 | 河南中医学院 | 一种高纯瑞戈非尼的制备方法 |
| CN107118153A (zh) * | 2016-02-25 | 2017-09-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种瑞戈非尼一水合物晶型及其制备方法 |
| CN105879049A (zh) * | 2016-05-13 | 2016-08-24 | 浙江大学 | 一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法 |
| CN108558747A (zh) * | 2018-03-31 | 2018-09-21 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种瑞戈非尼的制备方法 |
| CN109438336A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-03-08 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种瑞戈非尼水合物的制备方法 |
| CN110183377A (zh) * | 2019-07-16 | 2019-08-30 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 熊方武等: "中国临床药物大辞典 化学药卷 上》", 中国医药科技出版社, pages: 824 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114315710B (zh) | 2024-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108794491B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
| WO2014020555A2 (en) | An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate | |
| EP3412666A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination | |
| CN112300212A (zh) | 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途 | |
| CN111807973B (zh) | 维兰特罗及其盐的制备方法 | |
| US10017472B2 (en) | Hydrate of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl) aniline dihydrochloride, preparation method and use of the same | |
| CN114315710A (zh) | 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法 | |
| CN111349045A (zh) | 乐伐替尼的合成方法及新的中间体 | |
| CN113651772A (zh) | 一种盐酸氯哌丁的制备方法 | |
| CN114181117B (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
| CN112552345A (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 | |
| CN114853619B (zh) | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN114805302B (zh) | 一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 | |
| EA036663B1 (ru) | Способ получения азоксистробина | |
| CN115974703A (zh) | 一种羟甲基取代的n,n-二甲基脂环胺的制备方法 | |
| CN115745838B (zh) | 一种脒类化合物及n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN108752328B (zh) | 一种简便合成阿齐沙坦的方法 | |
| CN113402428B (zh) | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 | |
| CN108623608B (zh) | 扎布沙星中间体的制备方法 | |
| CN117843613A (zh) | 达比加群酯中间体的制备方法 | |
| CN116102463A (zh) | 一种达比加群酯脒类中间体的合成工艺 | |
| CN116836108A (zh) | 一种用于合成重酒石酸间羟胺的催化剂配体的制备方法 | |
| WO2024089702A1 (en) | An improved process for the preparation of tucatinib and its salt & polymorphs thereof | |
| KR20220039771A (ko) | 소타글리플로진의 결정질 형태 ii를 제조하는 방법 | |
| CN114835649A (zh) | 噁拉戈利盐、晶体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |