CN107118153A - 一种瑞戈非尼一水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种瑞戈非尼一水合物新晶型K，以及该晶型的制备方法。本发明所提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，与现有技术公开的现有瑞戈非尼一水合物晶型相比，具有不同的DSC、TGA以及X-射线衍射图谱。所述K晶型产品纯度超过99.9％。产品中潜在基因毒性杂质RG-5的含量仅为十几个ppm。所述制备工艺简单，反应条件温和，后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞戈非尼一水合物新晶型及其制备方法。
背景技术
瑞戈非尼是由德国拜耳公司研制开发，商品名“Stivarga”，本品属于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，2012年9月FDA批准其在美国上市，2013年3月在日本上市，2013年8月在欧盟上市，本品主要用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。
瑞戈非尼是第一个用于结直肠癌治疗的小分子药物，相比化疗药物，不良反应相对较少，相比单抗药物，价格更低。由于本品是新型的靶向药物，具有口服方便、高效、低毒的特点，对胃肠间质瘤和结直肠癌的治疗效果好，且市场前景良好，临床需求较大。
拜尔公司公开了化合物中国专利200480021091.1和一水合物专利200780037680.2，以及制备方法专利申请201180019150.1。
中国专利200780037680.2中公开了瑞戈非尼一水合物和多晶型Ⅰ的特征以及制备方法，多晶型Ⅰ只有1个吸收峰，且分子结构中不含一分子结晶水。一水合物的DSC图谱显示有3个吸收峰，其中第三个峰大于200℃，且DSC和TGA图均表明熔融分解温度大于200℃。
中国专利201180019150.1中公开了瑞戈非尼、其盐和一水合物的制备方法，其中一水合物的制备方法是将式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物进行处理，再用异氰酸酯处理得到含有瑞戈非尼的反应混合物，向上述反应混合物中加入优选的乙醇和乙酰氯生成盐，然后优选在35℃至45℃的温度，将盐加入到丙酮、水和氢氧化钠水溶液中搅拌，加入瑞戈非尼一水合物晶种，降温至20℃补加少量水，再冷却至3℃，最后过滤得到瑞戈非尼一水合物，在该专利中没有提供一水合物的DSC或X-射线衍射图，我们按照该专利方法制备一水合物，并对其进行DSC和TGA测定，DSC图显示有3个吸收峰，DSC和TGA图显示其熔融分解温度大于200℃。
中国专利201410181182.7公开的是瑞戈非尼3种有机酸盐的晶型及其制备方法，与瑞戈非尼一水合物无关。
中国专利201410300883.8中公开了瑞戈非尼新晶型A、B、C及其制备方法，并公开了3种晶型的DSC和X-射线衍射图，DSC图谱显示晶型A只在194℃有1个吸收峰，晶型B在113℃和207℃处有2个吸收峰，晶型C在114℃、142℃和206℃处含有3个吸收峰。
发明内容
本发明提供一种瑞戈非尼一水合物新晶型K，以及该晶型的制备方法。
本发明所提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，与背景技术部分分析的所有现有瑞戈非尼一水合物晶型相比，具有不同的DSC、TGA以及X-射线衍射图谱，特别是其DSC图谱中第三个峰小于200℃。
所述K晶型的制备工艺简单，反应条件温和，后处理简单，产品纯度超过99.9％。
尤其是潜在基因毒性杂质RG-5的含量仅为十几个ppm，远远低于原研公司在其专利200780037680.2中公开的瑞戈非尼一水合物中RG-5的含量，具体实验详见本发明的实施例6。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，所述K晶型的熔融分解温度为186-195℃。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，其差示扫描量热(DSC)显示在86-119℃处、143-149℃处和186-195℃处有吸热峰。差示扫描量热图见附图2。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，X-射线衍射图显示2θ角在14.8度有峰，且为最强峰，2θ角在25.9度有次强峰，11.8度有第三强峰。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，所述K晶型X-射线粉末衍射图谱数据为：
表1瑞戈非尼K晶型XRPD衍射图2θ角及相对强度
| 2θ角(°) | 相对强度(Area％) |
| 5.9 | 5.2 |
| 11.8 | 17.2 |
| 14.8 | 100.0 |
| 16.1 | 5.1 |
| 17.2 | 5.6 |
| 17.7 | 5.6 |
| 21.1 | 8.1 |
| 23.7 | 6.5 |
| 25.9 | 18.2 |
| 26.2 | 9.1 |
| 27.2 | 10.9。 |
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，所述K晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，相对强度在±0.2％以内认为是合理误差。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型的特征在于，其热重分析(TGA)显示在83-125℃之间质量减重3.7％，根据分子量500.83计算，表明含有一分子的结晶水，热重分析图见附图3。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型的特征在于，其DSC和TAG图显示186-195℃为熔融分解温度。
本发明还提供瑞戈非尼一水合物K晶型的制备方法，包括如下步骤：
将瑞戈非尼粗品加入有机溶剂a中，加入盐酸和丙酮，搅拌析晶，过滤，得到固体物质，
固体物质再加入有机溶剂b和氢氧化钠溶液中溶解，
加水搅拌析晶，溶解温度和析晶温度均优选20-25℃，得瑞戈非尼一水合物K晶型，
其中所述瑞戈非尼粗品为瑞戈非尼或其一水合物或瑞戈非尼其他晶型如Ⅰ晶型、A晶型、B晶型或C晶型。
其中所述有机溶剂a为四氢呋喃，有机溶剂b为丙酮。
瑞戈非尼其他晶型如Ⅰ晶型、A晶型、B晶型或C晶型等均参考已有专利进行制备，且纯度99.0％以上。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型制备工艺，反应条件温和，后处理简单，产品纯度超过99.9％，基本上不含有潜在基因毒性杂质RG-5。
这里所说的“基本上不含有”是指在所述的检测条件下没有检出，或低于10ppm。
本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型的特性。
(1)性状：本品为类白色结晶性粉末。
(2)溶解性：参照中国药典2010年版二部凡例关于溶解性的测定
方法：取实施例1得到的产品适量，分别加入各溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得。结果见表2
表2溶解性试验结果
(3)稳定性
1、高温试验
取实施例1得到的产品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在60℃和40℃放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表3。
表3高温60℃试验结果
备注：稳定性中熔点数据均由熔点仪测定，与DSC测定略有偏差。
2、高湿试验
取实施例1得到的产品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在92.5％放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。
表4高湿92.5％试验结果
3、光照试验
取实施例1得到的产品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置于装有日光灯的光照箱内，照度为4500Lx±500Lx，放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。
表5光照试验结果
4、加速试验
取实施例1得到的产品，采用双层包装，内包装为药用低密度聚乙烯袋，外包装为铝箔袋，将该样品置于40℃±2℃，75±5％条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，结果见表6。
表6加速试验结果
5、长期试验
取实施例1得到的产品，采用双层包装，内包装为药用低密度聚乙烯袋，外包装为铝箔袋，将该样品置于25℃±2℃，60±10％条件下放置6个月，每3个月取样一次，分别于-+0个月、3个月、6个月按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表7。
表7长期试验结果
试验结果表明：本发明的瑞戈非尼一水合物K晶型在光照、高温、高湿条件下较稳定，有关物质、含量、水分基本无变化；加速试验和长期试验结果也表明本发明的瑞戈非尼一水合物K晶型稳定。
本发明的有益效果是：K晶型易于制备，具有良好的稳定性；杂质含量低，长期放置质量更稳定、安全性更高。
附图说明
附图1实施例1制备的瑞戈非尼一水合物K晶型的XRPD图。
附图2实施例1制备的瑞戈非尼一水合物K晶型的DSC图。
附图3实施例1制备的瑞戈非尼一水合物K晶型的TGA图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1：瑞戈非尼一水合物K晶型的制备
反应瓶中加入12.0g瑞戈非尼粗品和300ml四氢呋喃，加入盐酸40ml和丙酮500ml，20℃搅拌8h，过滤至干，将固体加入反应瓶中，加入500ml丙酮和5％氢氧化钠水溶液450ml，加纯化水600ml，20℃搅拌析晶12h，过滤干燥，得产品瑞戈非尼一水合物K晶型10.04g，纯度99.95％，收率83.7％，熔点192-195℃。检测该产品的XRPD、DSC和TGA(详见附图1-3)，确定所得产品确为K晶型。
实施例2：瑞戈非尼一水合物K晶型的制备
反应瓶中加入瑞戈非尼I晶型8.0g和240ml四氢呋喃，加入盐酸32ml和丙酮350ml，23℃搅拌8h，过滤至干，将固体加入反应瓶中，加入300ml丙酮和5％氢氧化钠水溶液300ml，加纯化水350ml，23℃搅拌析晶9h，过滤干燥，得瑞戈非尼一水合物K晶型6.66g，纯度99.94％，收率83.3％，熔点192-195℃。检测该产品的XRPD、DSC和TGA，确定所得产品确为K晶型。
实施例3：瑞戈非尼一水合物K晶型的制备
反应瓶中加入瑞戈非尼A晶型12.0g和260ml四氢呋喃，加入盐酸42ml和丙酮500ml，21℃搅拌8h，过滤至干，将固体加入反应瓶中，加入450ml丙酮和5％氢氧化钠水溶液450ml，加纯化水500ml，21℃搅拌析晶10h，过滤干燥，得瑞戈非尼一水合物K晶型9.8g，纯度99.95％，收率81.7％，熔点192-195℃。检测该产品的XRPD、DSC和TGA，确定所得产品确为K晶型。
实施例4：瑞戈非尼一水合物K晶型的制备
反应瓶中加入瑞戈非尼B晶型9.0g和360ml四氢呋喃，加入盐酸30ml和丙酮450ml，25℃搅拌8h，过滤至干，将固体加入反应瓶中，加入400ml丙酮和10％氢氧化钠水溶液200ml，加纯化水460ml，25℃搅拌析晶9h，过滤干燥，得瑞戈非尼一水合物K晶型7.51g，纯度99.96％，收率83.4％，熔点192-195℃。检测该产品的XRPD、DSC和TGA，确定所得产品确为K晶型。
实施例5：瑞戈非尼一水合物K晶型的制备
反应瓶中加入瑞戈非尼C晶型10.0g和400ml四氢呋喃，加入盐酸35ml和丙酮450ml，22℃搅拌8h，过滤至干，将固体加入反应瓶中，加入450ml丙酮和10％氢氧化钠水溶液250ml，加纯化水500ml，22℃搅拌析晶10h，过滤干燥，得瑞戈非尼一水合物K晶型8.27g，纯度99.95％，收率82.7％，熔点192-195℃。检测该产品的XRPD、DSC和TGA，确定所得产品确为K晶型。实施例6：瑞戈非尼一水合物K晶型与专利200780037680.2方法制备一水合物对比试验对比试验采用同一批瑞戈非尼粗品(纯度99.13％)，按以下方法分别制备样品1、样品2、 样品3和样品4，其中样品1和样品2是根据本发明的实施例1的方法制备的瑞戈非尼一水合物K晶型，样品3和样品4是根据专利200780037680.2实施例1.1的方法制备的瑞戈非尼一水合物，结果见表8和表9。
表8 0天对比试验结果
表9长期3月对比试验结果
结果表明，按照本发明制备的瑞戈非尼一水合物K晶型中未检出潜在基因毒杂质RG-5，并且长期3个月的实验中也未检出RG-5。而依据专利200780037680.2方法制备的瑞戈非尼一水合物晶体中含有潜在基因毒杂质RG-5，并且在经过3个月的长期稳定性试验后，其含量有所增长。
杂质RG-5，化学名4-[(4-氨基-3-氟苯氧基)-酰脲]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，RG-5不仅是工艺杂质，同时也是降解产物，且该杂质含有潜在基因毒结构片段，因此需对其限度进行严格控制。根据EMEA指导原则《GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES》，按以下计算公式：
根据EMEA指导原则计算方法RG-5的限度应为9.4ppm。本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型中未检出杂质RG-5，符合规定限度，而专利200780037680.2方法制备的一水合物中此杂质限度已超过限度要求，因此本发明提供的瑞戈非尼一水合物K晶型杂质更低，安全性更高。
Claims (10)
1.一种瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的熔融分解温度为186-195℃。
2.如权利要求1所述的瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的DSC图谱中第一特征峰在86-119℃处，第二特征峰在143-149℃处，第三特征峰在186-195℃处。
3.如权利要求1所述的瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的X-射线粉末衍射图谱显示2θ角在14.8°有最强峰，2θ角在25.9°有次强峰，11.8°有第三强峰，误差为±0.2°。
4.如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型X-射线粉末衍射图谱数据为：
5.如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
6.如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的TGA图谱显示在83-125℃之间质量减少3.7％。
7.一种制备如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物K晶型的方法，包括如下步骤：
将瑞戈非尼粗品加入有机溶剂a中，加入盐酸和丙酮，搅拌析晶，得到固体物质，
固体物质再加入有机溶剂b和氢氧化钠溶液中溶解，
加水搅拌析晶，溶解温度和析晶温度均优选20-25℃，干燥，得瑞戈非尼一水合物K晶型，
其中所述瑞戈非尼粗品为瑞戈非尼或其一水合物或瑞戈非尼其他晶型如Ⅰ晶型、A晶型、B晶型或C晶型。
8.如权利要求7所述的瑞戈非尼一水合物K晶型的制备方法，其特征在于所述有机溶剂a为四氢呋喃，有机溶剂b为丙酮。
9.如权利要求7所述的瑞戈非尼一水合物K晶型的制备方法，其特征在于所述瑞戈非尼粗品的纯度为99.0％以上。
10.如权利要求7所述瑞戈非尼一水合物K晶型的制备方法，其特征在于，所述瑞戈非尼一水合物K晶型的纯度99.9％以上，基本上不含有潜在基因毒性杂质RG-5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170901 |