CN110183377A - 一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法 - Google Patents

一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，该以3‑氟‑4‑硝基苯酚为原料，在碱的作用下与N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺经缩合反应得4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，催化还原得4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，再与4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基异氰酸酯在四氢呋喃中缩合反应得瑞戈非尼。本发明采用原料相对廉价易得，反应条件温和、操作简便安全、产品收率较高，产品纯度高，具有较高的工业化价值。

Description

一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法。
背景技术
瑞戈非尼(Ⅰ)商品名为Stivarga，由德国拜耳公司开发的一种口服多激酶抑制剂，其通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生及其他肿瘤驱动基因通路，阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。瑞戈非尼于2012年9月在美国获批上市，临床用于既往已接受当前可用疗法治疗的转移性结直肠癌。2013年2，FDA批准了1的新适应证——用于不能手术切除和对其他药物治疗无响应的胃肠道恶性间质瘤患者的治疗。近年来本品还在其他实体瘤进行了多项临床研究，2017 年4月，FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者，成为 FDA近10年来批准的首个肝癌新药。
瑞戈非尼化学名为4-[4-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]氨基]-3- 氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，化学结构如式Ⅰ所示。
国内外公开的有关抗癌药物瑞戈非尼的文献合成路线较多：
1)、程刚等人采用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺与氯甲酸苯酯在DMF中发生酰化反应得N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，与4-氨基-3-氟苯酚在DMF 中反应成脲得1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲，再与N- 甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和碳酸铯在DMSO中经取代成醚得瑞戈非尼；本法使用的原料氯甲酸苯酯具有高毒性，且不稳定，有一定腐蚀性，对设备要求高，不适合工业化生产；2)、王亚博等人采用对氨基苯磺酸在碳酸钠与亚硝酸钠存在下经重氮化反应后再与盐酸成盐，然后与间氟苯酚在1mol/L的氢氧化钠溶液中经偶合反应得4-[(2-氟-4-羟基苯基)二氮烯基]苯磺酸钠，再由二亚硫酸钠经还原反应得4-氨基-3-氟苯酚；然后在叔丁醇钾作用下，4-氨基-3-氟苯酚与N- 甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺于N，N-二甲基乙酰胺中经亲核取代反应得4-(4-氨基 -3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；然后再与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在 N'N-羰基二咪唑(CDI)作用下经缩合成脲得瑞戈非尼，该法起始原料对氨基苯磺酸价廉易得，反应条件温和，但由于CDI对空气敏感、对湿不稳定、遇水极易分解，且容易生成较难分离的二聚体，总收率偏低，因此不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，该以3-氟-4-硝基苯酚 (Ⅱ)为原料，在碱的作用下与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺经缩合反应得4-(4- 硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)，然后(Ⅲ)催化还原得4-(4- 氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)，然后Ⅳ与4-氯-3-(三氟甲基) 苯基异氰酸酯在四氢呋喃中缩合反应得瑞戈非尼(Ⅰ)。本发明采用原料相对廉价易得，反应条件温和、操作简便安全、产品收率较高，产品纯度高，具有较高的工业化价值。
一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，包括如下步骤：
a、将3-氟-4-硝基苯酚、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、溶剂和碱加入到反应器中控温搅拌反应，反应时间3～10小时,反应温度是80～180℃缩合得4-(4- 硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或者几种混合，其用量为3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)的摩尔当量的1～ 3倍量；
b、将上述得到的4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，通入氢气，控温反应温度0～ 60℃，反应时间1～5小时还原得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基) 吡啶(Ⅳ)；所述的催化剂为雷尼镍或者钯碳，其用量为4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的摩尔当量的0.1～0.5倍量；所述的氢气的压力为1-20atm；所述的选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合；
c、将上述得到的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)、 4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，缩合反应得瑞戈非尼(Ⅰ)；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合；所述的控温的反应温度是0～60℃，搅拌反应时间为2～8小时；
反应路线如下：
所述步骤(a)中，所述的反应温度90～160℃，反应时间为6～8小时。
所述步骤(b)中，所述的反应温度是10～30℃，反应时间为2～4小时。
所述步骤(c)中，所述的反应温度是20～50℃，反应时间为3～7小时。
本发明的有益效果是：(1)以3-氟-4-硝基苯酚、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯为起始原料，原料廉价易得，路线副产物较少，收率较高，产品综合成本较低，产品市场竞争能力强。
(2)合成路线较短且采用都是比较成熟稳定的工艺，反应条件温和、操作便捷、绿色高效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的抗癌药物瑞戈非尼的合成方法做进一步详细的描述。
实施例1：4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入31.4克3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)、34.1 克N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、20.1克碳酸钠和150克二氧六环，回流加热，搅拌反应6小时，TLC反应监测，反应结束加入200克水析出固体，过滤得产品 4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)粗品49.5克，收率 85.1％。
实施例2：4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入31.4克3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)、34.1 克N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、20.1克碳酸钠和150克二乙二醇二甲醚，回流加热，搅拌反应6小时，TLC反应监测，反应结束加入200克水析出固体，过滤得产品4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)粗品55.6克，收率95.5％。
实施例3：4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入31.4克3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)、34.1 克N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、27.8克碳酸钾和150克二乙二醇二甲醚，回流加热，搅拌反应6小时，TLC反应监测，反应结束加入200克水析出固体，过滤得产品4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)粗品56.4克，收率96.6％。
实施例4：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)：
在500mL密闭的高压反应釜中，加入上述4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)粗品29.1克、0.6克雷尼镍和100克甲醇，通入1atm 的氢气，控温20℃，搅拌反应3小时，TLC反应监测，反应结束过滤回收雷尼镍，然后减压蒸出甲醇得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ) 粗品25.8克，收率98.9％。
实施例5：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)：
在500mL密闭的高压反应釜中，加入上述4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)粗品29.1克、0.6克雷尼镍和100克甲醇，通入2atm 的氢气，控温20℃，搅拌反应3小时，TLC反应监测，反应结束过滤回收雷尼镍，然后减压蒸出甲醇得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ) 粗品26.0克，收率99.6％。
实施例6：瑞戈非尼(Ⅰ)：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)52.3克、4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯44.3克和四氢呋喃200克，室温20℃搅拌反应5小时，TLC反应监测，反应结束滴加75克10％的稀盐酸，析出固体，过滤得瑞戈非尼的盐酸盐，滤饼氢氧化钠水溶液游离然后乙酸乙酯提取，蒸干乙酸乙酯得产品瑞戈非尼78.9克，收率81.7％。
实施例7：瑞戈非尼(Ⅰ)：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)52.3克、4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯44.3克和四氢呋喃200克，室温20℃搅拌反应5小时，TLC反应监测，反应结束滴加75克10％的稀盐酸，析出固体，过滤得瑞戈非尼的盐酸盐，滤饼碳酸钠水溶液游离然后乙酸乙酯提取，蒸干乙酸乙酯得产品瑞戈非尼86.7克，收率89.8％。
最佳实施例8：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入31.4克3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)、34.1 克N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、27.8克碳酸钾和150克二乙二醇二甲醚，回流加热，搅拌反应6小时，反应结束加入200克水析出固体，过滤得产品4-(4- 硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)粗品56.4克，将得到的56.4 克Ⅲ加入500mL密闭的高压反应釜中，1.16克雷尼镍和200克甲醇，通入2atm 的氢气，控温20℃，搅拌反应3小时，反应结束过滤回收雷尼镍，减压蒸出甲醇得50.2克Ⅳ，然后将50.2克Ⅳ加入到500mL密闭的四口反应瓶中，加入42.6克4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯和200克四氢呋喃，室温20℃搅拌反应5 小时，反应结束滴加75克10％的稀盐酸，析出固体，过滤得瑞戈非尼的盐酸盐，滤饼碳酸钠水溶液游离然后乙酸乙酯提取，蒸干乙酸乙酯得产品瑞戈非尼83.7 克，总收率86.4％。
上述实施例只是对本技术方案的细化，本发明创造代表的技术方案并不局限于上述实施例，如还可以补充左右各个端指的数据，上述各项参数可根据实际情况按照发明内容中提到的参数进行择优选择。

Claims (4)

1.一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，包括如下步骤：其特征在于：a、将3-氟-4-硝基苯酚、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、溶剂和碱加入到反应器中控温搅拌反应，反应时间3～10小时,反应温度是80～180℃缩合得4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或者几种混合，其用量为3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)的摩尔当量的1～3倍量；
b、将上述得到的4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，通入氢气，控温反应温度0～60℃，反应时间1～5小时还原得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)；所述的催化剂为雷尼镍或者钯碳，其用量为4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的摩尔当量的0.1～0.5倍量；所述的氢气的压力为1-20atm；所述的选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合；
c、将上述得到的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)、4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，缩合反应得瑞戈非尼(Ⅰ)；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合；所述的控温的反应温度是0～60℃，搅拌反应时间为2～8小时；
反应路线如下：
2.根据权利要求1中所述的一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)中，所述的反应温度90～160℃，反应时间为6～8小时。
3.根据权利要求1中所述的一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤(b)中，所述的反应温度是10～30℃，反应时间为2～4小时。
4.根据权利要求1中所述的一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤(c)中，所述的反应温度是20～50℃，反应时间为3～7小时。
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Application publication date: 20190830