CN114231470B - 一株可缓解溃疡性结肠炎的嗜酸乳杆菌及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一株可缓解溃疡性结肠炎的嗜酸乳杆菌及其应用，属于微生物技术领域。本发明筛选出了一株嗜酸乳杆菌CCFM1200，此嗜酸乳杆菌CCFM1200具有缓解由DSS引起的溃疡性结肠炎的作用，具体体现在：(1)降低溃疡性结肠炎小鼠的体重损失；(2)显著提升溃疡性结肠炎小鼠的结肠长度；(3)显著提升溃疡性结肠炎小鼠结肠中的免疫因子水平；(4)显著降低溃疡性结肠炎小鼠结肠中细胞趋化因子受体表达量；(5)显著提高溃疡性结肠炎小鼠粪便中短链脂肪酸的含量；(6)调节溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群。本发明的嗜酸乳杆菌CCFM1200在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药品方面具有巨大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一株可缓解溃疡性结肠炎的嗜酸乳杆菌及其应用，尤其是一种能够缓解溃疡性结肠炎的菌株，属于微生物技术领域。
背景技术
炎症性肠病(IBD)主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性溃疡性结肠炎，是一种肠道慢性炎症，其特征是肠上皮屏障功能受损和肠道免疫失调。当肠上皮的完整性被破坏后，肠道中的细菌及其产物会穿透肠屏障，导致异常的免疫反应和炎症。近年来，我国的IBD患病人数呈快速上升趋势。目前，炎症性肠病的病因尚不明确。常用于炎症性肠病的治疗药物有：氨基水杨酸、激素和免疫抑制剂。但是这三种药物治疗方式对于治疗炎症性肠病的作用副作用较多且有较多局限性。
近年来，将益生菌用于益生菌缓解炎症性肠病成为了研究的热点。已经有诸多研究表明，许多益生菌株具有一定程度上缓解炎症性肠病的效果。益生菌可以定殖在人体内，改变宿主肠道菌群组成，同时产生有益代谢物，进而对宿主产生有益影响。与普通的药物相比，益生菌具有安全性高、无副作用、不会出现耐药性和成本低等优势。因此，急需找到一株可缓解溃疡性结肠炎的益生菌。
发明内容
本发明提供了一株嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200，分类命名为Lactobacillus acidophilus，已于2021年12月15日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No:62128，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
在一种实施方式中，所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的16S rDNA序列如SEQ ID NO.1所示，在MRS培养基上的菌落呈现白色、表面粗糙、无光泽。
本发明还提供含有所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的益生菌剂。
在一种实施方式中，所述益生菌剂中嗜酸乳杆菌CCFM1200的活菌数不低于1×109CFU/mL或1×109CFU/g。
在一种实施方式中，所述益生菌剂是嗜酸乳杆菌CCFM1200的菌悬液。
本发明还提供含有所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的发酵剂。
在一种实施方式中，所述发酵剂的制备方法为：将嗜酸乳杆菌CCFM1200接种到培养基中，于37℃下培养24～48h，得到培养液；将培养液离心，得到菌体；将菌体用生理盐水重悬，得到发酵剂。
在一种实施方式中，所述培养基为MRS培养基。
本发明还提供含有所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的药物。
在一种实施方式中，所述药物中嗜酸乳杆菌CCFM1200的活菌数不低于1×109CFU/mL或1×109CFU/g。
在一种实施方式中，所述药物含有所述嗜酸乳杆菌CCFM1200和药学上可接受的载体。
本发明还提供所述嗜酸乳杆菌CCFM1200在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
在一种实施方式中，所述预防和/或治疗溃疡性结肠炎包括如下至少一种作用：
(1)缓解因溃疡性结肠炎导致的体重减轻；
(2)改善因溃疡性结肠炎导致的结肠长度缩减；
(3)提升结肠中的免疫因子IL-10水平；
(4)降低结肠中细胞趋化因子受体CCR2、CCR1的mRNA表达水平。
在一种实施方式中，所述药物还用于提高肠道中短链脂肪酸含量。
在一种实施方式中，所述药物还用于调节肠道菌群。
在一种实施方式中，所述调节肠道菌群包括降低肠道菌群中变形菌门的相对丰度。
在一种实施方式中，所述调节肠道菌群包括降低肠道菌群中Escherchia_Shigella的相对丰度。
有益效果：
1、本发明筛选出了一株嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200，此嗜酸乳杆菌CCFM1200具有缓解由葡聚糖硫酸钠引起的溃疡性结肠炎的作用，具体体现在：
(1)降低溃疡性结肠炎小鼠的体重损失；
(2)显著提高溃疡性结肠炎小鼠的结肠长度；
(3)显著提升溃疡性结肠炎小鼠结肠中的免疫因子水平；
(4)显著提高溃疡性结肠炎小鼠粪便中短链脂肪酸的含量；
(5)显著提高溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群多样性；
(6)降低溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群中变形菌门的相对丰度；
(7)降低溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群肠道菌群中Escherchia_Shigella的相对丰度；
(8)显著降低溃疡性结肠炎小鼠结肠中的细胞趋化因子受体的mRNA表达水平；
基于嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠的缓解和治疗用途，本发明的嗜酸乳杆菌CCFM1200在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药品中，具有巨大的应用前景。
2、本发明的嗜酸乳杆菌的培育过程仅需培养基以及一些培养条件的控制，成本相对低廉，易于实现工业化生产。
生物材料保藏
一株嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200，分类学命名为Lactobacillus acidophilus，已于2021年12月15日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No:62128，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
附图说明
图1：不同组小鼠的体重变化情况。
图2：不同组小鼠结肠长度情况。
图3：不同组小鼠结肠中IL-10的含量。
图4：不同组小鼠粪便中乙酸的含量。
图5：不同组小鼠粪便中丁酸的含量。
图6：不同组小鼠肠道菌群的α多样性Chao1指数。
图7：不同组小鼠肠道菌群的α多样性Shannon指数。
图8：不同组小鼠肠道菌群变形菌门相对丰度。
图9：不同组小鼠肠道菌群Escherchia_Shigella相对丰度。
图10：不同组小鼠结肠中CCR2的mRNA相对表达量。
图11：不同组小鼠结肠中CCR1的mRNA相对表达量。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明进行进一步的阐述。
下述实施例中涉及的C57BL/6N小鼠购自浙江维通利华公司；下述实施例中涉及的葡聚糖硫酸钠购自MP Biomedicals；下述实施例中涉及的嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)CCFM1200由江南大学食品学院生物技术中心分离得到；嗜酸乳杆菌NCFM获取自杜邦中国集团有限公司；研究证明嗜酸乳杆菌NCFM菌株是存在于健康人体内的益生菌类型(主要存在于人类的消化道环境中)。自分离出嗜酸乳杆菌NCFM菌株以来，已进行了广泛的研究，它在调整和改善胃肠道功能、提高机体免疫力、缓解溃疡性结肠炎等诸多方面都具有作用。嗜酸乳杆菌NCFM已成为商业化菌株并且已有文献报道嗜酸乳杆菌NCFM在缓解葡聚糖硫酸钠引起的溃疡性结肠炎有有益作用。因此，下述实施例中以嗜酸乳杆菌NCFM作为菌株的阳性对照。
下述实施例中涉及的检测试剂如下：
IL-10(货号：DY417)和IL-17(货号：DY421)的ELISA试剂盒购自R&D Systems。
下述实施例中涉及的培养基如下：
MRS固体培养基：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖20g/L、乙酸钠2g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L、琼脂15g/L。
MRS液体培养基：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖20g/L、乙酸钠2g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L。
实施例1：嗜酸乳杆菌CCFM1200的筛选及菌种鉴定
1、筛选
以来源于安徽省芜湖市的健康人体粪便样本，取0.5g保存于30％(v/v)甘油中的样本在无菌环境下加入装有4.5mL生理盐水的10mL离心管中，得到10-1稀释液，重复上述稀释步骤，依次得到10-2、10-3、10-4、10-5、10-6稀释液；分别吸取100μL不同梯度的梯度稀释液涂布于MRS固体培养基上，37℃培养72h，得到稀释涂布平板；挑取稀释涂布平板上的典型菌落分别在MRS固体培养基上划线，37℃培养48h，得到纯化菌落；挑取纯化菌落接种至MRS液体培养基中，37℃培养48h，得到菌株CCFM1200。
2、鉴定
提取CCFM1200的基因组，将CCFM1200的16S rDNA进行扩增和测序(由苏州金唯智生物科技有限公司)，将测序分析得到的CCFM1200的16S rDNA序列(CCFM1200的16S rDNA序列如SEQ ID NO.1所示)在GenBank中进行比对，结果显示此菌株均为嗜酸乳杆菌，命名为嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200。
实施例2：嗜酸乳杆菌菌悬液的制备
嗜酸乳杆菌NCFM或嗜酸乳杆菌CCFM1200菌液的制备方法如下：
蘸取嗜酸乳杆菌菌液在MRS固体培养基上划线，37℃培养48h，得到单菌落；
挑取单菌落接入MRS液体培养基中，于37℃培养24h，得到活化液；将活化液按照1％(v/v)的接种量接入MRS液体培养基中，于37℃培养24h，得到一级种子液；
将一级种子液按照1％(v/v)的接种量接入MRS液体培养基中，于37℃培养24h，得到二级种子液；
将二级种子液按照1％(v/v)的接种量接入MRS液体培养基中，于37℃培养24h，得到菌液；将菌液6000g离心15min，收集沉淀；将沉淀用生理盐水缓冲液洗涤两次后，6000g再次离心10min，得到菌体；用生理盐水将乳酸菌菌体重悬至细胞浓度为1×109CFU/mL，得到嗜酸乳杆菌菌液。
实施例3：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠体重和结肠长度的影响
取6～8周龄的雄性无病原体(SPF)C57BL/6N小鼠32只，于饲养室温为22～24℃，湿度为40～60％，12h/12h昼夜交替，自由进食及饮水的条件下饲养1周后，随机分为4组，每组8只，4组分别为：对照组、造模组、灌胃嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM组、灌胃嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200组。
动物适应性饲养1周后开始实验，实验共2周。具体处理如下：
对照组：在整个实验期中小鼠正常饮水，并灌胃200μL生理盐水作为对照；
造模组：第1～7天正常饮水，从第8天开始饮用2.5％(w/v)葡聚糖硫酸钠溶液，到造模结束，连续7天，并在整个实验过程中灌胃200μL生理盐水；
嗜酸乳杆菌NCFM组：第1～7天正常饮水，从第8天开始饮用2.5％(w/v)葡聚糖硫酸钠溶液，到造模结束，连续7天，并在整个实验过程中每天对小鼠灌胃200μL菌悬液，使灌胃剂量为1×109CFU/只/天。
嗜酸乳杆菌CCFM1200组：第1～7天正常饮水，从第8天开始饮用2.5％(w/v)葡聚糖硫酸钠溶液，到造模结束，连续7天，并在整个实验过程中每天对小鼠灌胃200μL菌悬液，使灌胃剂量为1×109CFU/只/天。
造模期间以及造模结束后，通过体重计测定每组小鼠体重；实验结束后，取小鼠结肠，测量小鼠结肠长度，测定结果分别见图1～2。
由图1可知，造模至第7天时，对照组、造模组、NCFM组、CCFM1200组小鼠的体重比(第7天与第1天的体重之比)分别为1.02、0.91、0.93和0.94。NCFM组和CCFM1200组可以减少葡聚糖硫酸钠造模下小鼠体重下降。
由图2可知，对照组和CCFM1200组小鼠的结肠长度显著高于造模组小鼠(分别为122％和115％)，但NCFM组小鼠的结肠长度与造模组相比无显著性差异。可见，嗜酸乳杆菌CCFM1200可缓解溃疡性结肠炎小鼠体重降低，显著改善结肠长度缩减的症状，且效果优于嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM。
实施例4：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠结肠中免疫因子水平的影响
小鼠的分组和造模同实施例3。实验结束后，取血并处死小鼠，取小鼠结肠置于磷酸缓冲盐溶液中并匀浆，通过ELISA试剂盒测定每组小鼠结肠匀浆中IL-10的含量，检测结果见图3。
如图3所示，对照组小鼠结肠中IL-10的浓度为26.22pg/mg蛋白，造模组的IL-10水平较对照组有下降趋势，浓度为14.05pg/mg蛋白。相比于造模组小鼠，NCFM组和CCFM1200组小鼠结肠中IL-10水平显著提高，分别为36.18pg/mg蛋白，44.55pg/mg蛋白，且CCFM1200组的效果显著优于NCFM组。
可见，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200可以提高溃疡性结肠炎小鼠结肠中免疫因子IL-10的水平，且效果优于嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)NCFM。
实施例5：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠粪便中短链脂肪酸含量的影响
小鼠的分组和造模同实施例3。实验结束后，收集小鼠粪便置于液氮中，后转移至-80℃冰箱，在进行短链脂肪酸含量的检测前取出，进行真空冷冻干燥，准确称取0.05g冻干后的粪便样品溶解于0.5mL饱和氯化钠溶液中，浸泡30min，组织匀浆机匀浆，加入0.02mL浓度为10％的硫酸，震荡30s，在通风橱内向粪便溶液中准确加入0.8mL***溶液，震荡30s后离心15min(8000g、4℃)，移取上清液至含有0.25g无水硫酸钠的离心管中，震荡均匀，离心15min(8000g、4℃)，取上清至气质容量瓶中，通过GCMS检测短链脂肪酸含量，检测结果见图4、5。
如图4、5所示，造模组小鼠粪便中乙酸和丁酸(分别为46.77μmol/g，37.38μmol/g)较对照组小鼠(分别为54.69μmol/g，46.04μmol/g)有所下降；CCFM1200组小鼠粪便中乙酸和丁酸的含量(77.74μmol/g，59.15μmol/g)与造模组相比显著上调；NCFM组小鼠粪便中乙酸和丁酸的含量则与造模组无显著差异。
可见，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200可显著提高溃疡性结肠炎小鼠粪便中乙酸和丁酸的含量，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM则无此效果。
实施例6：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群多样性的影响
小鼠的分组和造模同实施例3。实验结束后，收集小鼠粪便，通过FastDNA不SpinKit(美国MP生物医药公司)提取粪便中的基因组DNA，对提取得到的基因组DNA的V3-V4
区进行特异性PCR扩增，16S rDNA测序，分析粪便菌群α多样性(Chao 1和Shannon)的变化，分析结果见图6、7。
由图6可知，就Chao 1指数而言，对照组(21.5)和造模组(24.38)之间没有显著差异嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM(47.25)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)CCFM1200(50.875)能显著提高小鼠肠道群落的多样性。
由图7可知，就Shannon指数而言，相对于对照组(2.25)和造模组(2.52)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM(2.84)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200(2.80)也能显著提高小鼠肠道群落的多样性。
实施例7：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠肠道变形菌门的影响
小鼠的分组和造模同实施例3。实验结束后，收集小鼠粪便，通过FastDNA SpinKit(美国MP生物医药公司)提取粪便中的基因组DNA，对提取得到的基因组DNA的V3-V4区进行特异性PCR扩增，16S rDNA测序，分析粪便菌群中变形菌门的变化，分析结果见图8。
由图8可知，造模组小鼠粪便中的变形菌门丰度(4.65％)相对于对照组(0.52％)显著提升。嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM(2.61％)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200(2.50％)能分别将小鼠粪便中变形菌门的相对丰度下调2.04％和2.15％。
实施例8：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠肠道Escherchia_Shigella的影响
小鼠的分组和造模同实施例3。实验结束后，收集小鼠粪便，通过FastDNA SpinKit(美国MP生物医药公司)提取粪便中的基因组DNA，对提取得到的基因组DNA的V3-V4
区进行特异性PCR扩增，16S rDNA测序，分析粪便菌群中Escherchia_Shigella变化，分析结果见图9。
由图9可知，造模组小鼠粪便中的Escherchia_Shigella相对丰度丰度(3.12％)相对于对照组(0.38％)提升了2.74％。嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM(0.34％)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200(0.38％)能分别将小鼠粪便中Escherchia_Shigella的相对丰度下调2.78％和2.74％。
实施例9：嗜酸乳杆菌CCFM1200对溃疡性结肠炎小鼠肠道CCR2和CCR1表达水平的影响
小鼠的分组和造模同实施例3。实验结束后，取血并处死小鼠，取小鼠结肠提取RNA，并用试剂盒进行反转录，测定每组小鼠结肠中细胞趋化因子CCR2和CCR1的表达水平，检测结果见图10～11。
如图10所示，相比于空白组小鼠，DSS造模以后小鼠结肠部位的CCR2表达量显著提高。经过嗜酸乳杆菌NCFM和嗜酸乳杆菌CCFM1200处理后，其相对表达量相较于造模组分别显著下降71.67％和84.41％。
如图11所示，相比于空白组小鼠，DSS造模以后小鼠结肠部位的CCR1表达量显著提高。经过嗜酸乳杆菌NCFM处理后，其相对表达量相较于造模组下降44.21％。经过嗜酸乳杆菌CCFM1200处理后，其相对表达量相较于造模组显著下降54.83％。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
SEQUENCE LISTING
<110> 江南大学
<120> 一株可缓解溃疡性结肠炎的嗜酸乳杆菌及其应用
<130> BAA211620A
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 1430
<212> DNA
<213> Lactobacillus acidophilus
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ggcggatggg tgagtaacac gtggggaacc tgccccatag tctgggatac cacttggaaa 120
caggtgctaa taccggataa gaaagcagat cgcatgatca gcttataaaa ggcggcgtaa 180
gctgtcgcta tgggatggcc ccgcggtgca ttagctagtt ggtagggtaa cggcctacca 240
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cgctgaggct cgaaagcatg ggtagcgaac aggattagat accctggtag tccatgccgt 780
aaacgatgag tgctaagtgt tgggaggttt ccgcctctca gtgctgcagc taacgcatta 840
agcactccgc ctggggagta cgaccgcaag gttgaaactc aaaggaattg acgggggccc 900
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Claims (9)
1.一株嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCFM1200，已于2021年12月15日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No:62128。
2.含有权利要求1所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的益生菌剂。
3.根据权利要求2所述的益生菌制剂，其特征在于，所述益生菌剂中嗜酸乳杆菌CCFM1200的活菌数不低于1×109CFU/mL或1×109CFU/g。
4.含有权利要求1所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的药物。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，含有权利要求1所述的嗜酸乳杆菌CCFM1200和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求4或5所述的药物，其特征在于，所述嗜酸乳杆菌CCFM1200的活菌数为不低于1×109CFU/mL或1×109CFU/g。
7.权利要求1所述的嗜酸乳杆菌CCFM1200在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗溃疡性结肠炎是指如下至少一种作用：
(1)缓解因溃疡性结肠炎导致的体重减轻；
(2)改善因溃疡性结肠炎导致的结肠长度缩减；
(3)提升结肠中的免疫因子IL-10水平；
(4)降低结肠中细胞趋化因子受体CCR2、CCR1的mRNA表达水平。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物还用于提高肠道中短链脂肪酸含量。
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2022
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