CN117567404A - 一种(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(Z)‑α‑(甲氧基亚氨基)呋喃‑2‑乙酸的制备方法，属于医药中间体领域。采用糠醛与甲氧胺盐酸盐在缚酸剂下缩合得到2‑呋喃甲醛O‑甲基肟，接着与氰基化试剂在DMSO中加成得到2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑(甲氧基氨基)乙腈，随后用三氯化铁氧化得到(Z)‑N‑甲氧基呋喃‑2‑酰亚胺基氰化物，最后硫酸溶液水解得到(Z)‑α‑(甲氧基亚氨基)呋喃‑2‑乙酸。本发明制备方法具备步骤间操作连贯，收率高，纯度高达99％以上等优点；避免因构型造成的纯化困难、颜色等问题。
Description
技术领域
本发明涉及(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸主要用于合成头孢菌素-头孢呋辛-头孢呋辛钠(供注射用)或头孢呋辛酯(供口服用)的重要中间体，即头孢呋辛的侧链。头孢呋辛属于头孢菌素类抗生素中第二代产品，主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染等。其特点是抗菌谱广、肾脏毒性较低、渗透性强、因在头孢菌素环上的7-位侧链链接有甲氧亚胺基，对β-内酰胺酶具有较高的稳定性和耐受性；
(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸与(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵在头孢呋辛的生产过程中使用性质是一样的。(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵是(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的铵盐，(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸也是头孢呋辛钠杂质I。
现有技术中，(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备主要通过α-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧基胺肟化反应制得，反应方程式如下：
按照上述操作制备的(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸存在生产或储存及使用过程中容易吸潮结块，不容易纯化，颜色较深，往往需要与氨成盐制备(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵，相比较而言(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵晶型相比较更好，更容易储存，虽然解决了(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸顺反构型纯化问题。但增加了操作步骤，头孢呋辛缩合过程需要铵盐解离，造成人力物力的浪费。
为了弥补头孢呋辛的现有合成方法不足，有必要对(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法进行改进，开发出一种收率较高、成本较低、更适合工业化生产的合成路线。来避免异构体纯化和收率低的问题尤为重要，进而满足市场日益增长的需要。
发明内容
为了更好的解决上述问题，使(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸颜色、晶型及顺反异构问题得到解决，本发现提供一种(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，采用糠醛与甲氧胺盐酸盐在缚酸剂下缩合得到2-呋喃甲醛O-甲基肟，接着与氰基化试剂在DMSO中加成得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈，随后用三氯化铁氧化得到(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物，最后硫酸溶液水解得到(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸。本发明制备方法具备步骤间操作连贯，收率高，纯度高达99％以上等优点；避免因构型造成的纯化困难、颜色等问题。
为实现上述目的，化学制备(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的工艺，包括以下步骤：
步骤1)：糠醛与甲氧胺盐酸盐混合在甲苯中，室温下缓慢加入缚酸剂，随后升温反应得到2-呋喃甲醛O-甲基肟；
步骤2)：2-呋喃甲醛O-甲基肟与氰基化试剂在DMSO升温反应得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈；
步骤3)：三氯化铁与甲醇混合，缓慢加入2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与甲醇的混合溶液氧化得到(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物；
步骤4)：(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸混合，升温水解反应得到(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸。
反应方程式表示如下：
进一步地，步骤1)中所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺。
进一步地，步骤1)中所述糠醛、甲氧胺盐酸盐和缚酸剂摩尔比例为1:1.15-1.20:1.20-1.22。
进一步地，步骤2)中所述氰基化试剂选自***、***或氰基三甲基硅烷。
进一步地，步骤2)中所述选自2-呋喃甲醛O-甲基肟与氰基化试剂摩尔比为1:1.4-1.8。
进一步地，步骤3)中所述2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与三氯化铁摩尔比例为1:2.5-3.0。
进一步地，步骤4)中所述硫酸选自60-65％硫酸水溶液。
进一步地，步骤4)中所述(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸摩尔比例为1:2.2-2.5。
发明有益效果
本发明提供的(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，解决了因构型造成的纯化困难，操作简单，最终高收率得到目标产物且纯度大于99.0％。
具体实施方式
为使本领域技术人员清楚明白本发明提供的头孢呋辛中间体(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，下面结合实施例进一步说明，但这些实施例不应被视作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
向反应器中加入96.1g(1.0mol)糠醛、96.1g(1.15mol)甲氧胺盐酸盐和1000mL甲苯，温度控制在45-55℃，搅拌下缓慢滴加121.4g(1.20mol)三乙胺，然后60℃反应3小时，TLC原料无剩余，减压浓缩甲苯，加入600mL甲苯，过滤，甲苯洗涤滤饼，滤液用柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，甲苯洗涤滤饼，减压浓缩滤液至干得到2-呋喃甲醛O-甲基肟121.6g，收率97.2％，HPLC 97.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.89(s,1H),7.84-7.80(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.64-6.60(m,1H),3.93(s,3H)。
实施例2
向反应器中加入96.1g(1.0mol)糠醛、96.1g(1.15mol)甲氧胺盐酸盐和1000mL甲苯，温度控制在45-55℃，搅拌下缓慢滴加96.5g(1.22mol)吡啶，然后60℃反应3小时，TLC原料无剩余，减压浓缩甲苯，加入600mL甲苯，过滤，甲苯洗涤滤饼，滤液用柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，甲苯洗涤滤饼，减压浓缩滤液至干得到2-呋喃甲醛O-甲基肟120g，收率95.9％，HPLC 98.3％。
实施例3
向连接尾气吸收的反应器中加入118.9g(0.95mol)2-呋喃甲醛O-甲基肟、83.3g(1.7mol)***、水68g和840mL DMSO，升温80-85℃反应3小时，TLC检测无原料剩余，搅拌下加入1000mL水淬灭和加入1100mL甲基叔丁基醚，反应液静置分层，分出有机相甲基叔丁基醚层用水洗涤(水相次氯酸钠溶液处理)，饱和食盐水洗涤，减压浓缩甲基叔丁基醚，加入85％甲醇溶液重结晶，-10℃过滤，烘干得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈128.1g，收率88.6％，HPLC 98.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.36-7.32(m,1H),6.29-6.12(m,2H),5.14(t,1H),3.57(s,3H),2.18(s,1H).
实施例4
向连接尾气吸收的反应器中加入118.9g(0.95mol)2-呋喃甲醛O-甲基肟、138.9g(1.4mol)氰基三甲基硅烷、0.5g氟化铯、水68g和840mL DMSO，升温80-85℃反应4小时，TLC检测无原料剩余，搅拌下加入1000mL水淬灭和加入1100mL甲基叔丁基醚，反应液静置分层，分出有机相甲基叔丁基醚层用水洗涤(水相用次氯酸钠溶液处理)，饱和食盐水洗涤，减压浓缩甲基叔丁基醚，加入85％甲醇溶液重结晶，-10℃过滤，烘干得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈115.3g，收率79.8％，HPLC98.5％。
实施例5
向反应器中加入900mL甲醇，降温至-5℃，加入304.1g(1.875mol)三氯化铁，缓慢升温至10℃，缓慢滴加114.1g(0.75mol)2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈和200mL甲醇混合溶液，室温反应8小时，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液减压浓缩甲醇，搅拌下加入700mL甲基叔丁基醚和800mL水，静置分层，有机相甲基叔丁基醚层用硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩甲基叔丁基醚，加入庚烷析出晶体，过滤，烘干得到(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物102.1g，收率90.7％，HPLC 95.9％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.84-7.80(m,1H),6.55-6.49(m,2H),3.95(s,3H).
实施例6
向反应器中加入165.8g(1.1mol)65％硫酸升温至55℃，分批加入75.1g(0.5mol)(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物，升温至85-90℃，搅拌反应6小时，HPLC检测原料剩余0.05％，加入300mL甲苯和350mL水，降温至50℃，加入20％氢氧化钠调节pH＝12.5，该温度下静置分层，下层水相降温至0℃，缓慢滴加5％硫酸调节pH＝2.0，加入200mL*3乙酸乙酯萃取水相，有机相减压浓缩乙酸乙酯，加入850mL甲苯浓缩替换一次，再加入850mL甲苯并升温至90-100℃，加入活性炭1.5g、100-200目硅胶8.5g，无水硫酸镁5g，搅拌1小时，热过滤，滤饼用热的甲苯淋洗，滤液缓慢降温析出白色固体，过滤，烘干得到(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸74.7g，收率88.3％，HPLC 99.2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.05(s,1H),7.87-7.83(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.67-6.63(m,1H),3.92(s,3H).
上述为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，因此本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)：糠醛与甲氧胺盐酸盐混合在甲苯中，室温下缓慢加入缚酸剂，随后升温反应得到2-呋喃甲醛O-甲基肟；
步骤2)：2-呋喃甲醛O-甲基肟与氰基化试剂在DMSO升温反应得到2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈；
步骤3)：三氯化铁与甲醇混合，缓慢加入2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与甲醇的混合溶液氧化得到(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物；
步骤4)：(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸混合，升温水解反应得到(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸。
2.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺。
3.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述糠醛、甲氧胺盐酸盐和缚酸剂摩尔比例为1:1.15-1.20:1.20-1.22。
4.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述氰基化试剂选自***、***或氰基三甲基硅烷。
5.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述选自2-呋喃甲醛O-甲基肟与氰基化试剂摩尔比为1:1.4-1.8。
6.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基氨基)乙腈与三氯化铁摩尔比例为1:2.5-3.0。
7.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述硫酸选自60-65％硫酸水溶液。
8.根据权利要求1所述(Z)-α-(甲氧基亚氨基)呋喃-2-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述(Z)-N-甲氧基呋喃-2-酰亚胺基氰化物与硫酸摩尔比例为1:2.2-2.5。
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