CN1140453A

CN1140453A - 3’-取代的核苷衍生物

Info

Publication number: CN1140453A
Application number: CN95191605A
Authority: CN
Inventors: 松田彰; 佐佐木琢磨
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 1997-01-15
Anticipated expiration: 2015-12-13
Also published as: AU674639B2; HUT75227A; US5763418A; CN1195768C; NO305702B1; HU9602214D0; NO963350D0; RU2130029C1; NO963350L; NZ297100A; USRE38090E1; FI963148A; HU217772B; JP3142874B2; KR0177372B1; CA2182707C; PT747389E; AU4188496A; KR970701198A; FI963148A0

Abstract

本发明涉及一种如下通式(1)所示的3′-取代的核苷衍生物或其一种药物上可接受的盐：式(1)中B表示可带取代基的核酸骨架，Z表示可用下式所示基团取代的低级炔基或低级链烯基：式(2)中R^a、R^b和R^c可相同或互不相同且独立地表示低级烷基或苯基，或可用至少一个低级烷基取代的环氧乙烷基，R¹和R²独立地表示H或能容易地在活体中离去的成酯残基，以及R³为H、单-或多磷酸残基、或能容易地在活体中离去的成酯残基，条件是糖部分为核糖。本发明的3′-取代的核苷衍生物具有优异的抗癌活性，因而可用于治疗和预防癌症。

Description

3′-取代的核苷衍生物

技术领域

本发明涉及一种新的核酸衍生物，更具体地说涉及一种3′-取代的核苷衍生物或其一种药物上可接受的盐，它具有优异的抗癌活性且可用作药物如抗癌剂，还涉及该化合物的药物用途。

背景技术

迄今已知嘧啶化合物如5-氟代尿嘧啶、氟四氢呋喃基嘧啶二酮(替加氟)、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、胞嘧啶***糖苷和依诺他滨作为抗癌剂，它们是核酸代射拮抗物。

另一方面，从Tetrahedron，47，1727-1736(1991)已知1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶作为在糖部分的3-位具有炔基的嘧啶或嘌呤核苷。然而，关于该化合物的药物用途，特别是抗癌作用并无描述。在上一文献中还描述了1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃木糖基)胸腺嘧啶和1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃木糖基)胸腺嘧啶。这两种化合物的糖部分均由木糖组成且在3-位上的构型与本发明化合物中的核糖不同。此外，该文献并未描述任何抗癌作用。日本专利公报Nos.11908/1970和4376/1971中描述了在糖部分的3-位上带烷基的化合物。然而，它们的抗癌作用极小，因此它们在任何情况下都不具有作抗癌剂的有用价值。

因此，本发明的一个目的是提供一种具有优异的抗癌活性且可用作药物的新型核酸衍生物，以及一种包含该化合物的药物。

鉴于上述情况，本发明人进行了深入的研究。结果发现在其糖部分的3-位上引入取代基的核酸衍生物具有优异的抗癌活性且可用作抗癌剂，因而完成了本发明。

发明公开

本发明提供了一种如下通式(1)所示的3′-取代的核苷衍生物或其一种药物上可接受的盐：式中B表示可带取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基团取代的低级炔基或低级链烯基：

式中R^a、R^b和R^c可相同或互不相同且独立地表示低级烷基或苯基，或可用至少一个低级烷基取代的环氧乙烷基，R¹和R²独立地表示氢原子或能容易地在活体中离去的成酯残基，以及R³为氢原子、单-或多磷酸残基、或能容易地在活体中离去的成酯残基，条件是糖部分为核糖。

通式(1)所示本发明化合物具有优异的抗癌活性并可用作药物如用于各种肿瘤的药物。

因此，本发明还提供了一种包含通式(1)的化合物或其一种药物上可接受的盐和一种药物载体的药用组合物。

本发明进一步提供了一种药物，尤其是抗癌剂，它包含通式(1)的化合物或其一种药物上可接受的盐作活性成分。

本发明还提供了通式(1)的化合物或其一种药物上可接受的盐的药物用途。

本发明更进一步提供了一种治疗或预防哺乳动物癌症的方法，它包括施给哺乳动物有效量的通式(1)的化合物或其一种药物上可接受的盐。

本发明还进一步提供了一种制备通式(1)的化合物或其一种药物上可接受的盐的方法。

实施本发明的最佳方式

在通式(1)中由B所示的核酸残基的实例包括嘧啶骨架如胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶，以及嘌呤骨架如腺嘌呤和鸟嘌呤。

核酸骨架可被其取代的取代基的实例包括卤素原子、低级烷基，酰基如脂族酰基或芳族酰基，以及取代的氧基羰基如低级烷氧羰基、低级链烯氧基羰基或芳烷氧羰基。

卤素原子的实例包括氟、氯、溴和碘原子。

低级烷基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

脂族酰基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和己酰基。芳族酰基的实例包括苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基。这些基团还可带有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、硝基等作取代基。

作为低级烷基和卤素原子的实例，可提及与上述那些相同的基团和原子。

低级烷氧基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

低级烷氧羰基的实例包括具有2-7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。

低级链烯氧基羰基的实例包括具有3-7个碳原子的直链或支链链烯氧基羰基，如乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、异丙烯基氧羰基、1-丁烯基氧羰基和2-丁烯基氧羰基。

芳烷基氧羰基的实例包括具有8-12个碳原子的芳烷基氧羰基，如苄氧基羰基、苯乙基氧羰基、α-萘基甲氧基羰基和β-萘基甲氧基羰基。这些基团可带有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、硝基或类似基团作取代基。

Z所代表的低级炔基的实例包括具有2-6个碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基(1-丙炔基，2-丙炔基)、丁炔基(1-丁炔基，2-丁炔基等)、戊炔基(1-戊炔基等)和己炔基(1-己炔基等)，而低级链烯基的实例包括具有2-6个碳原子的链烯基，如乙烯基、丙烯基(1-丙烯基，2-丙烯基，并丙烯基)、丁烯基(1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等)、戊烯基(1-戊烯基等)和己烯基(1-己烯基等)。具有至少一个低级烷基的环氧乙烷基的实例包括用1个或两个低级烷基取代的环氧乙烷基，如3-甲基环氧乙烷基、3-乙基环氧乙烷基、3-丙基环氧乙烷基、3异丙基环氧乙烷基、3-丁基环氧乙烷基、3-叔丁基环氧乙烷基、3，3-二甲基环氧乙烷基和3，3-二乙基环氧乙烷基。

通式(2)所示基团的实例包括用3个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、三己基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二异丙基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基，以及二苯基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。

用R¹、R²和R³表示的、能容易地在活体中离去的成酯残基指无毒的酯残基，它们在包括人在内的哺乳动物的血液和组织中易于分解，释放出它们的对应羟基化合物(即其中R¹、R²和/或R³转变成氢原子的化合物)。对于成酯残基并无限制，只要它是通常已知的、能保护核苷的羟基并能形成酯。其实例包括酰基如可带取代基的脂族酰基和可带取代基的芳族酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨基酸残基。

可带取代基的脂族或芳族酰基的实例包括低级链烷酰基、芳基羰基、杂环羰基、芳氧基羰基、低级烷氧羰基和酰氧基酰基。

低级链烷酰基的实例包括可带有卤素原子、低级烷氧基或类似基团作至少一个取代基且具有1-6个碳原子的链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、氯代乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基和乙氧基乙酰基。

芳基羰基的实例包括可带有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、硝基、氰基等作至少一个取代基的苯甲酰基和萘基羰基，如苯甲酰基、α-萘基羰基、β-萘基羰基、2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2，4-二甲基苯甲酰基、4-乙基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、2-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基、4-丙氧基苯甲酰基、2-氯代苯甲酰基、3-氯代苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、2，3-二氯苯甲酰基、2-溴代苯甲酰基、4-氟代苯甲酰基、2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和2，4-二硝基苯甲酰基。

杂环羰基的实例包括2-呋喃基羰基、4-噻唑羰基、2-喹啉基羰基、2-吡嗪基羰基、2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基和4-吡啶基羰基。

芳氧基羰基的实例包括苯氧基羰基、α-萘基氧羰基、β-萘基氧羰基、2-甲基苯氧基羰基、3-甲基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、2，4-二甲基苯氧基羰基、4-乙基苯氧基羰基、2-甲氧基苯氧基羰基、3-甲氧基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、2，4-二甲氧基苯氧基羰基、4-乙氧基苯氧基羰基、2-甲氧基-4-乙氧基苯氧基羰基、2-氯代苯氧基羰基、3-氯代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，3-二氯苯氧基羰基、2-溴代苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、β-甲基-α-萘基氧羰基、β-甲基-α-萘基氧羰基和β-氯-α-萘基氧羰基。

低级烷氧羰基的实例包括具有2-6个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基。

酰氧基酰基的实例包括乙酰氧基乙酰基、丙酰氧基乙酰基和α-(乙酰氧基)丙酰基、β-(丙酰氧基)丙酰基。

低级烷基氨基甲酰基的实例包括被具有1-6个碳原子的低级烷基单-或二取代的氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基。

氨基酸残基指从氨基酸的羧基上除去羟基形成的基团，可来源于天然和合成氨基酸。此类氨基酸的实例包括甘氨酸、丙氨酸、β-氨基丙酸、缬氨酸和异亮氨酸。然而，可包括任何氨基酸残基，只要它们是日本专利申请公开No.104093/1989中所述的氨基酸残基。

作为其他成酯残基，可提到的是在例如THEODORA W.GREENE的“PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS SecondEdition”(John Wiley & Sons，Inc.(1991))；由The Chemical Societyof Japan编辑的<Shin Jikken Kagaku Koza4(New ExperimentalChemistry Course4)>，“Synthesis and Reaction of OrganicCompounds(V)”Chapter11，PP.2495，Maruzen(1983)；以及日本专利申请公开No.106593/1986、149696/1987和153696/1989中所述且通常用作成酯残基的任何通用成酯残基。

R³所示单-或多磷酸残基的实例包括一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯基团以及其羟基被保护的基团。保护基团的实例包括可用卤素原子或氰基取代的低级烷基，可带取代基的苄基和可带取代基的苯基。另外，该残基可以是与核酸骨架形成环状结构的3′，5-环状磷酸酯基团。

B的优选实例包括胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶、N⁶-苯甲酰基腺嘌呤、N²-乙酰基乌嘌呤和2-氯代腺嘌呤。其更优选的实例包括胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代胞嘧啶和5-氟代尿嘧啶。

Z的优选实例包括可用通式(2)所示基团取代的低级炔基或低级链烯基。其更优选的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三异丙基甲硅烷基乙炔基和三苯基甲硅烷基乙炔基。其特别优选的实例包括乙炔基和三甲基甲硅烷基乙炔基。

R¹和R²的优选实例包括氢原子。

R³的优选实例包括氢原子和单-及多磷酸残基。其更优选的实例包括氢原子和二磷酸酯基团。

R¹、R²、R³所示的能容易地在活体中离去的成酯残基的优选实例包括酰基。其更优选的实例包括乙酰基和苯甲酰基。

本发明的优选化合物是这样的3′-取代的核苷衍生物，其中通式(1)中的B为胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶，N⁶-苯甲酰基腺嘌呤、N²-乙酰基鸟嘌呤或2-氯代腺嘌呤，Z是可用通式(2)所示基团取代的低级炔基或低级链烯基，R¹和R²是氢原子，而R³是氢原子或单-或多磷酸残基。

更优选的化合物是这样的3′-取代的核苷衍生物，其中通式(1)中的B为胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代胞嘧啶或5-氟代尿嘧啶，Z是乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三异丙基甲硅烷基乙炔基或三苯基甲硅烷基乙炔基，R¹和R²是氢原子，而R³是氢原子或二磷酸酯基团。

特别优选的化合物是这样的3′-取代的核苷衍生物，其中通式(1)中的B为胞嘧啶或尿嘧啶，Z为乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基，而R¹、R²和R³为氢原子。

本发明的化合物还包括处于盐形式的那些。对此类盐并无特别限制，只要它们是药物上可接受的盐。例如，当R³为氢原子时，可例举出酸加成盐，如无机酸盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；以及有机酸盐，如有机磺酸盐如甲磺酸盐和苯磺酸盐，和脂族羧酸盐如乙酸盐、丙酸盐和三氟乙酸盐。在R³为单-或多磷酸残基时，可以例举碱金属盐如钠盐、钾盐和锂盐，碱土金属盐如钙盐，以及铵盐。本发明化合物还包括其水合物。

通式(1)所示本发明化合物可按例如下列反应方案1或2制备。

反应方案1：

式中B和Z具有上述相同定义，R^1′、R^2′和R^3′独立地表示羟基的保护基团，Y表示甲硅烷基保护基团，而R⁴代表氢原子或单-或多磷酸残基。

对R^1′、R^2′和R^3′所示的羟基的保护基团并无限制，只要它们可用作核苷的常规保护基团。其实例包括酰基，如可带取代基的脂族酰基和可带取代基的芳族酰基，低级烷氧羰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基、芳烷基、甲硅烷基保护基团和氨基酸残基。

作为酰基如脂族酰基或芳族酰基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基甲酰基和氨基酸残基，可使用上述那些。作为低级烷基，可使用上述那些，同时可包括带卤素原子、低级烷氧基或类似基团作取代基的烷基，如氯代甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。

芳烷基的实例包括苄基、二苯甲基和三苯甲游基。这些基团可带有低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、硝基或类似基团作取代基。

甲硅烷基保护基团的实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和四异丙基二甲硅烷氧基(disiloxyl)(TIPDS)。Y所表示的甲硅烷基保护基团可以与此相同。

(步骤A)

使通式(3)所示化合物与通式(4)所示甲硅烷基化核酸骨架反应，从而得到通式(1-a)所示的本发明化合物。

通式(3)所示化合物是一种已知化合物或按任何已知方法得到。更具体地说，该化合物可按将在下面说明的反应方案3制备。

通式(4)所示的甲硅烷基化核酸骨架是一种已知化合物或可按任何已知方法得到。通常，该化合物可通过使用例如Vorbruggen等人所公开的方法(Chem.Ber.114，1234(1981))得到。更具体地说，由核酸骨架和一种甲硅烷基化试剂如六甲基二硅氮烷制备一种悬浮液。再按需要将三甲基甲硅烷基氯化物加到该悬浮液中，并在氩气氛中于回流下加热该混合物，从而得到所需化合物。

步骤A的反应在路易斯酸存在下于非极性溶剂中进行。

对路易斯酸并无特别限制。然而，其实例包括三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，四氯化锡和四氯化钛。作为非极性溶剂，可使用任何溶剂，只要它不在反应中沉淀。其实例包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和乙腈。

对于反应中各反应物的比例，优选以每摩尔通式(3)的化合物分别为1-10摩尔和1-10摩尔的比例使用通式(4)的化合物和路易斯酸，更优选分别为1-5mol/1mol通式(3)的化合物和1-5mol/1mol通式(3)的化合物。对于反应温度，路易斯酸在0℃下加入，而反应在0-100℃下进行，优选反应温度接近室温。对于反应时间，有利的是该反应进行0.1-50小时，优选1-24小时。

(步骤B)

为了除去在步骤A中得到的通式(1-a)所示化合物的保护基团，可适当地使用通常用于所用保护基团的方法，例如酸解、碱解、铵处理和催化还原。当保护基团为酰基时，可通过用碱如氢氧化钠、氢氧化钾或铵衍生物在低级醇如甲醇中水解化合物(1-a)，或当保护基团为甲硅烷基时可通过用氟化铵衍生物处理化合物(1-a)，获得通式(1-b)所示的本发明化合物。

对于该反应中各反应物的比例，优选在保护基团为酰基时以基于通式(1-a)所示化合物的催化量使用碱性化合物。反应温度为0-150℃，优选室温至100℃。对于反应时间，有利的是反应进行0.1-100小时，优选1-60小时。

(步骤C)

在有或没有溶剂存在下用磷酰化剂磷酸化在步骤B中得到的通式(1-b)所示化合物，从而得到通式(1-c)所示的本发明化合物。磷酰化剂的实例包括通常用于在5′-位使核苷选择性磷酸化的磷酰化剂，如卤氧化磷，如三氯氧化磷和三溴氧化磷，无水磷酸如焦磷酸和多磷酸，磷酸，磷酸单酯如对硝基苯基磷酸酯，四氯代焦磷酸，以及焦磷酸三烷基铵。其中优选三氯氧化磷和焦磷酸三丁基铵。作为溶剂，可使用任何溶剂，只要它不在反应中沉淀。其实例包括吡啶、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯。反应中所用磷酰化剂的比例优选为1-5摩尔/1摩尔通式(1-b)所示化合物。反应温度为-80℃至100℃，优选-20℃至50℃。对于反应时间，通常该反应进行约0.5-12小时。

顺便说一下，在磷酸化时，可使用1，1′-羰基二咪唑、四唑、1，2，4-***衍生物或类似物质作反应促进剂。

反应方案2：

式中B和Z具有上面的相同定义。

(步骤D)

按例如J.Org.Chem.，55，410-412(1990)中所述方法使通式(5)所示化合物部分水解，即使化合物(5)于0℃下在三氟乙酸-水混合物中反应，从而在5′-位上进行选择性脱甲硅基作用，得到通式(6)所示化合物。

通式(5)所示化合物是一种已知化合物或按任何已知方法得到，例如上述J.Org.Chem.中所述方法；SYNTHESIS，283-288(1991)所述方法或Tetrahedron，47，1727-1736(1991)所述方法。

(步骤E)

将Z所示取代基引入通式(6)所示化合物的3-位上，得到通式(7)所示化合物。该反应步骤可按例如如下方法进行：1)一种其中使ZH所示化合物(可以是气态)或氯化铈和ZH的配合物与化合物(6)在四氢呋喃中的正丁基锂存在下反应的方法，或2)一种其中使格利雅试剂(ZMgBr)在四氢呋喃中与化合物(6)反应的方法。

对于各反应物的比例，优选分别以每摩尔通式(6)的化合物1-10摩尔和1-10摩尔的比例使用反应试剂(ZH)和正丁基锂，更优选分别为1-5摩尔/1摩尔通式(6)的化合物和1-5摩尔/1摩尔通式(6)的化合物。当使用氯化铈时，优选氯化铈的用量与反应试剂几乎等摩尔。反应温度优选在使用正丁基锂的方法1)中保持在-70℃或更低，或在用格利雅试剂进行反应的方法2)中为-20℃至50℃，优选-10℃至10℃。对于反应时间，有利的是反应进行0.1-50小时，优选1-24小时。

(步骤F)

例如通过在盐酸-甲醇中使化合物(7)反应而水解通式(7)所示化合物，从而得到通式(1-b)所示的本发明化合物。

反应温度为0-100℃，优选温度接近室温。对于反应时间，有利的是反应进行1-100小时。

此外，使在该步骤中得到的通式(1-b)所示化合物进行与反应方案1的步骤C相同的反应，从而也可得到通式(1-c)所示化合物。

成酯残基可引入按反应方案1和2得到的通式(1-b)所示化合物的2′-、3′-和5′-位的羟基上，或按通常已知的方法引入通式(1-c)所示化合物的2′和3′-位的羟基上，这一已知方法例如是在上述“PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESISSecond Edition”或The Chemical Society of Japan编辑的<Shin JikkenKagaku Koza4(New Experimental Chemistry Course4)>，“Synthesisand Reaction of Organic Compounds(V)”中所公开的方法，或在日本专利申请公开No.152898/1983，56996/1985，106593/1986，149696/1987或153696/1989中描述的方法，从而由这些化合物衍生出本发明的其他化合物。

由上述反应得到的本发明化合物可用常规已知的方法形成盐，例如一种其中这些化合物与任一上述无机或有机酸在合适的溶剂中反应的方法。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷。反应优选在0-50℃温度下进行。此外，由上述反应得到的本发明化合物可用常规已知的方法形成盐，例如一种其中这些化合物与强碱如碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾反应、或与强碱如甲醇钠、甲醇钾或氢氧化钠在合适溶剂中反应的方法。

上述原料化合物(3)可按例如下列反应方案制备。

反应方案3：式中Z、R^1′、R^2′和R^3′如上所定义。

(步骤G)

使一种通式(8)所示已知化合物按与上述反应方案2中的步骤E相同的方式反应，从而得到通式(9)所示化合物。

(步骤H)

使通式(9)所示化合物与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应，从而得到通式(10)所示化合物。

对于该反应中各反应物的比例，优选以每摩尔通式(9)所示化合物1-10摩尔、更优选1-5摩尔的比例使用四丁基氟化铵。该反应在0-100℃温度下进行，优选温度接近室温。对于反应时间，有利的是反应可进行0.1-2小时，优选5-30分钟。

(步骤I)

使通式(10)所示化合物与一种保护羟基的反应性物质在合适溶剂中反应，从而得到通式(11)所示化合物。

作为溶剂，可以不加任何特殊限制地使用任何溶剂，只要它不在该反应中沉淀。当保护基团例如为酰基时，只需在吡啶中使酰化剂如酸酐或酰卤反应。当该酰化剂反应时，可加入胺如二甲氨基吡啶或三乙胺作催化剂。

对于该反应中各反应物的比例，优选以1-10摩尔/1摩尔通式(10)所示化合物的比例使用保护羟基的反应性物质，更优选1-5摩尔/1摩尔通式(10)所示化合物。当使用催化剂时，优选以催化量使用。该反应在-20℃至100℃温度下进行，优选温度接近室温。对于反应时间，有利的是反应进行0.1-10小时，优选30分钟至5小时。

(步骤J)

使通式(11)所示化合物进行酸醇解，从而得到通式(12)所示化合物。

作为醇，优选使用低级醇如甲醇或乙醇。可使用醇和水的混合溶剂。

酸化合物的实例包括羧酸如甲酸和乙酸，酸酐如乙酸酐，酰卤如乙酰氯，以及无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸。

对于该反应中各反应物的比例，优选以每摩尔通式(11)所示化合物10-50摩尔、更优选20-40摩尔的比例使用该酸化合物。反应温度为0-100℃，优选温度接近室温。对于反应时间，有利的是反应进行1分钟至10小时，优选5分钟至5小时。

(步骤K)

使通式(12)所示化合物与一种保护羟基的反应性物质在合适溶剂中反应，从而得到通式(13)所示化合物。

作为溶剂，可无任何特殊限制地使用任何溶剂，只要它不在该反应中沉淀。

当保护基团例如为酰基时，通过在吡啶中与酰化剂如酸酐或酰卤反应得到化合物(13)。在该酰化剂反应时，可加入胺如二甲氨基吡啶或三乙胺作催化剂。

对于该反应中各反应物的比例，优选以1-20摩尔/1摩尔通式(12)所示化合物的比例使用保护羟基的反应性物质，更优选1-15摩尔/1摩尔通式(12)所示化合物。当使用催化剂时，优选以催化量使用，更优选以1-5摩尔/1摩尔化合物(12)的比例使用。反应温度为0-200℃，优选室温至150℃。对于反应时间，有利的是反应进行0.1-50小时，优选1-30小时。

(步骤L)

通过将浓硫酸加入乙酸和/或乙酸酐中的通式(13)所示化合物中使化合物(13)乙酰化，从而得到通式(3)所示化合物。

该反应在0-100℃温度下进行，优选温度接近室温。对于反应时间，有利的是反应进行0.1-24小时，优选10分钟至5小时。

可通过使用常规已知的分离和提纯方法如浓缩、溶剂萃取、过滤、重结晶、各种色谱法等分离和提纯由以上反应得到的本发明化合物及各个化合物。

可通过使用合适的药物载体按本技术领域本身已知的方法由本发明化合物制备药用组合物。作为载体，可使用各种通常用于药物中的载体，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、矫味剂、表面活性剂等。

当本发明的药物或药用组合物用作包括人在内的哺乳动物的肿瘤的药物时，对剂形并无特别限制。剂形可根据治疗目的适当选择。剂形的具体实例包括肠胃外制剂如注射液、栓剂、外用制剂(软膏剂、硬膏剂等)和气溶胶制剂，以及经口制剂如片剂、包覆片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、丸剂和溶液(悬浮液、乳剂等)。

上述各种组合物可按本领域通常已知的制备方法制备。

当将组合物制成注射液形式时，例如可使用稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、聚烃氧基化(polyoxylated)异十八烷醇或聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，pH调节剂和缓冲剂如柠檬酸钠、乙酸钠或磷酸钠，稳定剂如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸或硫羟乳酸等等作载体。此时，可使氯化钠、葡萄糖或甘油包含于药物制剂中，其量足以制备一种等渗溶液。此外，还可加入常规的加溶助剂、止痛药、局部麻醉剂等。可按本技术领域本身已知的方法加入这些载体来制备皮下、肌内和静脉内注射液。

当将组合物制成栓剂形式时，可使用其中加有一种合适的吸收促进剂的聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯、Witepsol(商标，Dynamit Nobel Co.的产品)等作载体。

当将组合物制成软膏剂形式时，可按需要掺入常规使用的糊料、乳油和凝胶、基质、稳定剂、润湿剂、防腐剂等，并按本技术领域本身已知的方法混合这些组分以配制所需制剂。作为基质，可使用，例如，白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅或膨润土。作为防腐剂，可使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。

当制备硬膏剂时，仅需按本领域本身已知的方法将上述软膏剂、乳油、凝胶或糊料加入常规使用的载体中。作为载体，合适的是棉制的织物或非纺织物，人造丝或化学纤维，或软聚氯乙烯、聚乙烯或聚氨酯的薄膜或泡沫片。

当将组合物制成经口固态制剂如片剂、粉剂和粒剂时，可使用下列物质作载体：赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、甲基纤维素、甘油、藻酸钠和***树胶；粘合剂如单纯糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇和磷酸钾；崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布藻(laminaran)粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；分解防止剂如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵碱和月桂基硫酸钠；致湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体二氧化硅；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末和聚乙二醇；等等。片剂可做成用常用包衣包覆的片剂，例如糖包覆片剂、明胶包覆片剂、肠包覆片剂、薄膜包覆片剂、双层片剂、多层包覆片剂等。

通过混合本发明化合物与上面例举的各种载体并将混合物装入硬明胶胶囊、软胶囊等中而配制胶囊制剂。

当将组合物制成丸剂形式时，可使用如下物质作载体：赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如***树胶粉、黄蓍胶、明胶和乙醇；崩解剂如昆布藻(laminaran)和琼脂；等等。

液态制剂可以是含水的或油状悬浮液、溶液、糖浆或酏剂。它们通过使用常用添加剂按本领域本身已知的方法制备。

本发明化合物在上述制剂中的含量根据制剂形式、给药途径、投药计划等变化，因而不能绝对确定，且在宽范围内适当加以选择。然而，该化合物优选以该制剂的约1-70wt％的比例含于制剂中。

对该制剂的给药方法并无特殊限制，可根据制剂形式、待给药目标如患者的年龄、性别和其他条件、患者的患病状况等来适当确定给药方法如肠内给药、经口给药、直肠给药、口内给药或经皮给药。例如，片剂、丸剂、溶液剂、悬浮液、乳剂、粉剂和胶囊剂可经口给药，而栓剂可直肠内给药。注射液可本身或与常用的含葡萄糖、氨基酸和/或类似物的液体代替物组合而静脉内给药，它们本身还可按需要动脉内给药、肌内给药、皮内给药或皮下给药。软膏剂可施于皮肤、口粘膜等上。

本发明化合物的剂量根据给药方法、待给药目标如患者的年龄、性别、患病状况和肿瘤种类、待投放的化合物种类以及其他条件而适当选择。通常，对于经口制剂希望以约1-1000mg/待投制剂的比例投放该化合物，对于注射液希望以约0.1-500mg/待投制剂的比例投放该化合物，或对于栓剂希望以约5-1000mg/待投制剂的比例投放该化合物。此外，上述任何剂形的药物的每日剂量优选基于通常在约0.1-200mg/kg体重/天、优选约0.5-100mg/kg体重/天的范围内的量而设定。本发明的这些制剂可一次投药或以一天约2-4次投药。

对于可通过施加含本发明化合物的制剂来治疗的恶性肿瘤并无特殊限制。其实例包括头颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊·胆小管癌、胰癌、肺癌、***癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、睾丸癌、骨软骨肉瘤、恶性淋巴瘤、白血病、颈癌、皮肤癌、脑瘤等。

实施例

下面用如下参照实施例、实施例和药理试验实施例更详细说明本发明。然而应当牢记本发明并不局限于这些实施例且不受这些实施例限制。参照实施例1：

5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-3-C-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-α-D-呋喃核糖的合成：

在氩气氛下将6.3ml(45mmol)三甲基甲硅烷基乙炔溶于60ml四氢呋喃中，并在-78℃下搅拌该溶液。在将反应溶液温度保持在-70℃或更低的同时，在30分钟内滴加正丁基锂(正己烷溶液，1.62mol/l；27.8ml，45mmol)。滴加完30分钟后，在10分钟内滴加溶于30ml四氢呋喃中的4.5g(15mmol)5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再搅拌3小时。往反应混合物中加入60ml 1N氯化铵水溶液之后，混合物温度升至室温。反应混合物用乙酸乙酯(3×35ml)萃取并将所得有机层用饱和氯化钠水溶液(3×20ml)洗涤后，用硫酸钠干燥洗过的有机层。过滤有机层后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到5.92g(产率：99％)白色粉末状标题化合物。mp：84-86℃。FAB-MS：m/z401(MH⁺)，383(M⁺-OH)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.85(d，1H，H-1，J_1，2＝3.8Hz)，

4.56(d，1H，H-2，J_2，1＝3.8Hz)，4.01-3.94(m，3H，H-4，H-5)，

3.05(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

1.56，1.37(s，各3H，ipr)，0.91(s，9H，tBu)，

0.18(s，9H，Me)，0.06，0.03(s，各3H，Me)。元素分析：

计算值(C₁₉H₃₆O₅Si₂)：C，56.96；H，9.06。

实测值：C，56.82；H，9.25。参照实施例2：

5-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成：

将1.44g(3.6mmol)参照实施例1中得到的化合物溶于15ml四氢呋喃中，加入5.4ml(5.4mmol)四丁基氟化铵的1N四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌10分钟。蒸除溶剂得到糖浆状的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖。将该化合物溶于30ml吡啶中，在冰水冷却下加入0.92ml(7.9mmol)苯甲酰氯，随后室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏三次。将所得残余物溶于50ml乙酸乙酯中，通过依次使用25ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×25ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所得有机层。过滤由此干燥的有机层之后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用0-5-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到1.07g(产率：93％)黄色糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z319(MH⁺)，303(M⁺-Me).¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12-7.42(m，5H，苯甲酰基)，

5.97(d，1H，H-1，J_1，2＝3.8Hz)，

4.76(d.d，1H，H-5a，J_5a，4＝3.8Hz，J_5a，5b＝12.0Hz)，

4.61(d.d，1H，H-5b，J_5b，4＝7.4Hz，J_5b，5a＝12.0Hz)，

4.60(d，1H，H-2，J_2，1＝3.8Hz)，

4.23(d.d，1H，H-4，J_4，5a＝3.8Hz，J_4，5b＝7.4Hz)，

3.02(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，2.63(s，1H，3-C≡CH)，

1.62，1.41(s，各3H，ipr)。元素分析：

计算值(C₁₇H₁₈O₆)：C，64.14；H，5.70。

实测值：C，64.08；H，5.73。参照实施例3：

甲基2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖的合成：

(1)将637mg(2.0mmol)参照实施例2中得到的化合物溶于27ml无水甲醇中，加入1.25g(5.0mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓，在氩气氛下回流加热混合物3天。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，将残余物溶于30ml乙酸乙酯中，通过依次使用15ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×15ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，得到糖浆状甲基5-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖。该化合物与吡啶共沸蒸馏三次，然后溶于30ml吡啶中。在用冰水冷却下，将2.32ml(20mmol)苯甲酰氯和367mg(3mmol)二甲氨基吡啶加到该溶液中，在100℃下搅拌该混合物24小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏三次。将所产生的残余物溶于20ml乙酸乙酯中，通过依次使用10ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×10ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到825mg(产率：83％)黄色糖浆状标题化合物。EI-MS：m/z500(M⁺).¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12-7.30(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.03(d，0.66H，β-H-1，J_1，2＝1.2Hz)，

5.82(d，0.33H，α-H-1，J_1，2＝4.4Hz)，

5.47(d，0.33H，α-H-2，J_2，1＝4.4Hz)，

5.17(d，0.6 6H，β-H-2，J_2，1＝1.2Hz)，

5.10-4.78(m，3H，α，β-H-4，H-5)，3.53(s，1.98，β-OMe)，

3.45(s，0.99H，α-OMe)，2.86(s，0.66H，β-3-C≡CH)，

2.78(s，0.38H，α-3-C≡CH).端基异构体比α∶β＝1∶2(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值(C₂₉H₂₄O₈)：C，69.59；H，4.83。

实测值：C，69.32；H，4.76。

(2)在用冰水冷却下，将0.15ml(2mmol)乙酰氯加入5.0ml无水甲醇中，室温搅拌混合物20分钟。往该溶液中滴加637mg(2.0mmol)溶于2.0ml无水甲醇中的参照实施例2中得到的化合物，然后室温搅拌2天。用1.5ml三乙胺中和反应混合物，减压蒸除溶剂。残余物与吡啶共沸蒸馏三次，然后溶于30ml吡啶中。在用冰水冷却下，将2.32ml(20mmol)苯甲酰氯和367mg(3mmol)二甲氨基吡啶加到该溶液中，于100℃下搅拌该混合物24小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏三次。将所产生的残余物溶于20ml乙酸乙酯中，通过依次使用10ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×10ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到718mg(产率：72％)黄色糖浆状标题化合物。其物理性能值与步骤(1)中的相同，不同的是NMR中的质子数。端基异构体比α∶β＝1∶1(由¹H-NMR测定)。

(3)在用冰水冷却下，将1.94ml(27.3mmol)乙酰氯加到3.2ml水和8.86ml甲醇中，室温搅拌混合物20分钟。往该溶液中滴加318mg(1mmol)溶于2.0ml甲醇中的参照实施例2中所得化合物，然后室温搅拌6小时。用4.5ml三乙胺中和反应混合物，减压蒸除溶剂，得到糖浆状甲基5-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖。该化合物与吡啶共沸蒸馏3次，然后溶于30ml吡啶中。在用冰水冷却下，将1.16ml(10mmol)苯甲酰氯和184mg(1.5mmol)二甲氨基吡啶加到该溶液中，在100℃下搅拌该混合物24小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂。残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所得残余物溶于10ml乙酸乙酯中，通过依次用5ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×5ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层之后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到435mg(产率：87％)黄色糖浆状标题化合物。其物理性能值与步骤(1)中的相同。端基异构体比α∶β＝1∶2(由¹H-NMR测定)。参照实施例4：

1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖的合成：

将264mg(0.53mmol)在参照实施例3(3)中得到的化合物溶于1.75ml乙酸和0.22ml乙酸酐中。在用冰水冷却下，加入0.11ml浓硫酸，室温搅拌混合物4小时。往该反应混合物中加入4ml氯仿，通过依次使用0.4ml水、碳酸氢钠饱和水溶液(3×1.2ml)和水(2×0.4ml)对所产生的混合物进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层之后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用氯仿洗脱)，从而得到259mg(产率：93％)糖浆状标题化合物。EI-MS：m/z528(M⁺)，485(M⁺-Ac)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17-7.32(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.77(d，0.33H，α-H-1，J_1，2＝4.6Hz)，

6.39(d，0.66H，β-H-1，J_1，2＝1.5Hz)，

6.19(d，0.66H，β-H-2，J_2，1＝1.5Hz)，

6.07(d，0.33H，α-H-2，J_2，1＝4.6Hz)，

5.07-4.79(m，3H，α，β-H-4，H-5)，2.89(s，0.66H，β-3-C≡CH)，

2.81(s，0.33H，α-3-C≡CH)，2.14(s，1.98H，β-乙酰基)，

2.00(s，0.99H，α-乙酰基).端基异构体比α∶β＝1∶2(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值(C₃₀H₂₄O₉)：C，68.18；H，4.58。

实测值：C，68.01；H，4.64。参照实施例5：

5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-3-C-(1-丙炔基)-α-D-呋喃核糖的合成：

将丙炔气在氩气氛下于-30℃液化，在三颈烧瓶中储存约0.5ml液态丙炔，往其中加入5ml四氢呋喃，在-78℃下搅拌该混合物。在反应混合物温度保持在-70℃或更低的同时，在30分钟内滴加正丁基锂(正己烷溶液，1.63mol/l；1.84ml，3.0mmol)。滴加完30分钟后，在10分钟内滴加302mg(1.0mmol)溶解在2.5ml四氢呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再搅拌2小时。反应混合物中加入5ml 1N氯化铵水溶液后，将混合物温度升至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)后，用氯化钠饱和水溶液洗涤(3×3ml)所产生的有机层，用硫酸钠干燥由此洗涤的有机层。过滤有机层后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到320mg(产率：93％)糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z327(M⁺-Me)。IR(纯净)：2255cm^-1(-C≡C-)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.83(d，1H，H-1，J_1，2＝3.6Hz)，

4.51(d，1H，H-2，J_2，1＝3.6Hz)，4.0 0-3.91(m，3H，H-4，H-5)，

2.97(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

1.87(s，3H，3-C≡C-CH₃)，1.56，1.36(s，各3H，ipr)，

0.91(s，9H，tBu)，0.10，0.09(s，各3H，Me)。元素分析：

计算值(C₁₇H₃₀O₅Si)：C，59.61；H，8.83。

实测值：C，59.38；H，8.94。参照实施例6：

5-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成：

将3.42g(10.0mmol)在参照实施例5中得到的化合物溶于30ml四氢呋喃中，加入10.0ml(10.0mmol)四丁基氟化铵的1N四氢呋喃溶液，然后室温搅拌20分钟。蒸除溶剂，得到糖浆状3-C-(1-丙炔基)-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖。将该化合物溶于50ml吡啶中，在用冰水冷却下向该溶液中加入2.90ml(25.0mmol)苯甲酰氯，然后室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所产生的残余物溶于100ml乙酸乙酯中，通过依次使用50ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×50ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-10-15％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到2.47g(产率：74％)白色粉末状标题化合物。mp：120-122℃。FAB-MS：m/z333(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.09-7.43(m，5H，苯甲酰基)，

5.92(d，1H，H-1，J_1，2＝3.6Hz)，

4.72(d.d，1H，H-5a，J_5a，4＝3.4Hz，J_5a，5b＝11.9Hz)，

4.56(d.d，1H，H-5b，J_5b，4＝7.7Hz，J_5b，5a＝11.9Hz)，

4.53(d，1H，H-2，J_2，1＝3.6Hz)，

4.17(d.d，1H，H-4，J_4，5a＝3.4Hz，J_4，5b＝7.7Hz)，

2.90(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

1.89(s，3H，3-C≡C-CH₃)，1.60，1.39(s，各3H，ipr)。元素分析：

计算值(C₁₈H₂₀O₆)：C，65.05；H，6.07。

实测值：C，64.92；H，6.19。参照实施例7：

甲基2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-α，β-D-呋喃核糖的合成：

在用冰水冷却下，将13.4ml(179mmol)乙酰氯加入到2 2.1ml水和74.9ml甲醇中，室温搅拌混合物20分钟。然后往该溶液中加入2.3g(6.9mmol)在参照实施例6中得到的化合物，然后室温搅拌8小时。用30ml三乙胺中和反应混合物，减压蒸除溶剂，得到糖浆状甲基5-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-α，β-D-呋喃核糖。该化合物与吡啶共沸蒸馏3次，然后溶于110ml吡啶中。在用冰水冷却下，将8.0ml(69mmol)苯甲酰氯和1.27g(10.4mmol)二甲氨基吡啶加到该溶液中，在100℃下搅拌所得混合物24小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂。残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所产生的残余物溶于150ml乙酸乙酯中，通过依次使用50ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×50ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到2.8g(产率：80％)黄色糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z515(MH⁺)，483(M⁺-OMe)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16-7.29(m，15H，苯甲酰基x3)，

5.95(s，0.6H，β-H-1)，5.79(d，0.4H，α-H-1，J_1,2＝4.4Hz)，

5.45(d，0.4H，α-H-2，J_2，1＝4.4Hz)，5.13(s，0.6H，β-H-2)，

5.03-4.72(m，3H，α，β-H-4，H-5)，3.51(s，1.8H，β-OMe)，

3.43(s，1.2H，α-OMe)，1.90(s，1.8H，β-3-C≡C-CH₃)，

1.87(s，1.2H，α-3-C≡C-CH₃)。端基并构体比α∶β＝2∶3(由¹H-NMR测定)。元素分析：计算值(C₃₀H₂₆O₈)：C，70.03；H，5.09。

实测值：C，69.77；H，4.86。参照实施例8：

1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-α，β-D呋喃核糖的合成：

将2.57g(5.0mmol)在参照实施例7中得到的化合物溶于16.55m1乙酸和2.08ml乙酸酐中。在用冰水冷却下，加入1.04ml浓硫酸，室温搅拌混合物30分钟。往该反应混合物中加入50ml氯仿，通过依次使用5ml水、碳酸氢钠饱和水溶液(3×15ml)和水(2×5ml)对所产生的混合物进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到2.64g(产率：98％)糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z543(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16-7.34(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.75(d，0.4H，α-H-1，J_1，2＝4.4Hz)，

6.35(d，0.6H，β-H-1，J_1，2＝1.5Hz)，

6.11(d，0.6H，β-H-2，J_2，1＝1.5Hz)，

6.02(d，0.4H，α-H-2，J_2，1＝4.4Hz)，

4.97-4.79(m，3H，α，β-H-4，H-5)，2.13(s，1.8H，β-乙酰基)，

1.97(s，1.2H，α-乙酰基)，1.92(s，1.8H，β-3-C≡C-CH₃)，

1.86(s，1.2H，α-3-C≡C-CH₃)。端基异构体比α∶β＝2∶3(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值(C₃₁H₂₆O₉)：C，68.63；H，4.83。

实测值：C，68.45；H，4.71。参照实施例9：

5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-3-C-(1-丁炔基)-α-D-呋喃核糖的合成：

将丁炔气在氩气氛下于-30℃液化，在三颈烧瓶中储存约0.4ml液态丁炔，往其中加入5ml四氢呋喃，在-78℃下搅拌该混合物。在反应混合物温度保持在-70℃或更低的同时，在30分钟内滴加正丁基锂(正己烷溶液，1.63mol/l；1.84ml，3.0mmol)。滴加完30分钟后，在10分钟内滴加302mg(1.0mmol)溶解在2.5ml四氢呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再搅拌2小时。反应混合物中加入5ml 1N氯化铵水溶液后，将混合物温度升至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)后，用氯化钠饱和水溶液洗涤(3×3ml)所产生的有机层，用硫酸钠干燥由此洗涤的有机层。过滤有机层后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到259mg(产率：73％)糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z341(M⁺-Me)。IR(纯净)：2245cm^-1(-C≡C-)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.83(d，1H，H-1，J_1，2＝3.5Hz)，

4.51(d，1H，H-2，J_2，1＝3.5Hz)，4.06-3.92(m，3H，H-4，H-5)，

2.97(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

2.24(m，2H，3-C≡C-CH₂CH₃)，1.60，1.37(s，各3H，ipr)，

1.15(t，3H，J＝7.4Hz，3-C≡C-CH₂CH₃)，0.91(s，9H，tBu)，

0.11，0.09(s，各3H，Me)。元素分析：

计算值(C₁₈H₃₂O₅Si)：C，60.64；H，9.05。

实测值：C，60.21；H，9.12。参照实施例10：

5-O-苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成：

将3.56g(10.0mmol)在参照实施例9中得到的化合物溶于30ml四氢呋喃中，加入10.0ml(10.0mmol)四丁基氟化铵的1N四氢呋喃溶液，然后室温搅拌20分钟。蒸除溶剂，得到糖浆状3-C-(1-丁炔基)-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖。将该化合物溶于50ml吡啶中，在用冰水冷却下向该溶液中加入2.55ml(22.0mmol)苯甲酰氯，然后室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所产生的残余物溶于100ml乙酸乙酯中，通过依次使用50ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×50ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到2.98g(产率：86％)白色粉末状标题化合物。mp：110-113℃.FAB-MS：m/z347(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.09-7.42(m，5H，苯甲酰基)，

5.93(d，1H，H-1，J_1，2＝3.6Hz)，

4.73(d.d，1H，H-5a，J_5a，4＝3.4Hz，J_5a，5b＝12.0Hz)，

4.56(d.d，1H，H-5b，J_5b，4＝7.7Hz，J_5b，5a＝12.0Hz)，

4.53(d，1H，H-2，J_2，1＝3.6Hz)，

4.18(d.d，1H，H-4，J_4，5a＝3.4Hz，J_4，5b＝7.7Hz)，

2.90(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

2.26(m，2H，3-C≡C-CH₂CH₃)，1.60，1.39(s，各3H，ipr)，

1.16(t，3H，J＝7.5Hz，3-C≡C-CH₂CH₃)。元素分析：

计算值(C₁₉H₂₂O₆)：C，65.88；H，6.40。

实测值：C，65.69；H，6.52。参照实施例11：

甲基2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-α，β-D-呋喃核糖的合成：

在用冰水冷却下，将12.3ml(164mmol)乙酰氯加入到20.3ml水和69.0ml甲醇中，室温搅拌混合物20分钟。然后往该溶液中加入2.2g(6.4mmol)在参照实施例10中得到的化合物，然后室温搅拌10分钟。用30ml三乙胺中和反应混合物，减压蒸除溶剂，得到糖浆状甲基5-O-苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-α，β-D-呋喃核糖。该化合物与吡啶共沸蒸馏3次，然后溶于100ml吡啶中。在用冰水冷却下，将7.4ml(64mmol)苯甲酰氯和1.2g(9.5mmol)二甲氨基吡啶加到该溶液中，在100℃下搅拌所得混合物24小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂。残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所产生的残余物溶于150ml乙酸乙酯中，通过依次使用50ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×50ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到3.0g(产率：88％)黄色糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z529(MH⁺)，497(M⁺-OMe)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

5.96(d，0.6H，β-H-1，J_1，2＝0.9Hz)，

5.80(d，0.4H，α-H-1，J_l，2＝4.4Hz)，

5.45(d，0.4H，α-H-2，J_2，1＝4.4Hz)，

5.14(d，0.6H，β-H-2，J_2，1＝0.9Hz)，

5.01-4.73(m，3H，α，β-H-4，H-5)，3.51(s，1.8H，β-OMe)，

3.43(s，1.2H，α-OMe)，2.2 8-2.21(m，2H，α，β-3-C≡C-CH₂CH₃)，

1.14-1.10(m，3H，α，β-3-C≡C-CH₂CH₃)。端基异构体比α∶β＝2∶3(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值(C₃₁H₂₈O₈)：C，70.44；H，5.34。

实测值：C，70.05；H，5.11。参照实施例12：

1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-α，β-D-呋喃核糖的合成：

将2.69g(5.1mmol)在参照实施例11中得到的化合物溶于16.89ml乙酸和2.13ml乙酸酐中。在用冰水冷却下，往该溶液中加入1.06ml浓硫酸，室温搅拌混合物30分钟。往该反应混合物中加入50ml氯仿，通过依次使用5ml水、碳酸氢钠饱和水溶液(3×15ml)和水(2×5ml)对所产生的混合物进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到2.37g(产率：83％)糖浆状标题化合物。FAB-Ms：m/z557(MH⁺)，513(M⁺-Ac)，497(M⁺-OAc)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16-7.34(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.75(d，0.4H，α-H-1，J_1，2＝4.5Hz)，

6.36(d，0.6H，β-H-1，J_1，2＝1.1Hz)，

6.12(d，0.6H，β-H-2，J_2，1＝1.1Hz)，

6.03(d，0.4H，α-H-2，J_2，1＝4.5Hz)，

5.02-4.77(m，3H，α，β-H-4，H-5)，

2.31-2.28(m，1.2H，β-3-C≡C-CH₂CH₃)，

2.25-2.19(m，0.8H，α-3-C≡C-CH₂CH₃)，

2.14(s，1.8H，β-乙酰基)，1.99(s，1.2H，α-乙酰基)，

1.18-1.15(m，1.8H，β-3-C≡C-CH₂CH₃)，

1.10-1.07(m，1.2H，α-3-C≡C-CH₂CH₃)。端基并构体比α∶β＝2∶3(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值(C₃₂H₂₈O₉)：C，69.06；H，5.07。

实测值：C，68.88；H，5.15。参照实施例13：

5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖的合成：

在氩气氛中将乙烯基溴化镁(1N四氢呋喃溶液，30.0ml，30.0mmol)溶于30ml四氢呋喃中，在-15℃下搅拌该溶液。在将反应溶液的温度保持在-10℃或更低的同时，在30分钟内滴加3.02g(10.0mmol)溶于40ml四氢呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再搅拌2小时。反应混合物中加入50ml 1N氯化铵水溶液后，将混合物温度升至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×35ml)且所产生的有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤(3×30ml)后，用硫酸钠干燥由此洗涤的有机层。过滤有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到2.11g(产率：64％)糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z315(M⁺-Me)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.83(d，1H，H-1，J_1，2＝3.8Hz)，

5.77(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.2Hz，J_c，b＝11.0Hz)，

5.53(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，J_a，c＝17.2Hz，J_a，b＝1.5Hz)，

5.28(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，J_b，c＝11.0Hz，J_b，a＝1.5Hz)，

4.22(d，1H，H-2，J_2，1＝3.8Hz)，3.98(t，1H，H-4，J＝5.6Hz)，

3.69-3.67(m，2H，H-5)，

2.76(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

1.61，1.35(s，各3H，ipr)，0.88(s，9H，tBu)，

0.06，0.05(s，各3H，Me)。参照实施例14：

5-O-苯甲酰基-3-C-乙烯基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖的合成：

将1.67g(5.1mmol)在参照实施例13中得到的化合物溶于20ml四氢呋喃中，加入5.1ml(5.1mmol)四丁基氟化铵的1N四氢呋喃溶液，然后室温搅拌20分钟。蒸除溶剂，得到糖浆状5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-C-乙烯基-1，2-O-异亚丙基-αD-呋喃核糖。将该化合物溶于35ml吡啶中，在用冰水冷却下向该溶液中加入1.72ml(15.0mmol)苯甲酰氯，然后室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所产生的残余物溶于65ml乙酸乙酯中，通过依次使用25ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×25ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到1.46g(产率：90％)白色粉末状标题化合物。mp：110-111℃。FAB-MS：m/z321(MH⁺)，305(M⁺-Me)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.07-7.42(m，5H，苯甲酰基)，

5.91(d，1H，H-1，J_1，2＝3.8Hz)，

5.81(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.3Hz，J_c，b＝11.0Hz)，

5.60(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，J_a，c＝17.3Hz，J_a，b＝1.3Hz)，

5.36(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，J_b，c＝11.0Hz，J_b，a＝1.3Hz)，

4.45(d.d，1H，H-5a，J_5a，4＝2.9Hz，J_5a，5b＝12.1Hz)，

4.30(d.d，1H，H-5b，J_5b，4＝8.1Hz，J_5b，5a＝12.1Hz)，

4.26(d，1H，H-2，J_2，1＝3.8Hz)，

4.21(d.d，1H，H-4，J_4，5a＝2.9Hz，J_4，5b＝8.1Hz)，

2.84(s，1H，3-OH，与D₂O交换)，

1.62，1.38(s，各3H，ipr)。元素分析：

计算值(C₁₇H₂₀O₆)：C，63.74；H，6.29。

实测值：C，63.75；H，6.21。参照实施例15：

甲基2，3，5-三-O苯甲酰基-3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖的合成：

在用冰水冷却下，将10.3ml(137mmol)乙酰氯加入到17.0ml水和57.6ml甲醇中，室温搅拌混合物20分钟。然后往该溶液中加入1.7g(5.3mmol)在参照实施例14中得到的化合物，然后室温搅拌5小时。用20ml三乙胺中和反应混合物，减压蒸除溶剂，得到糖浆状甲基5-O-苯甲酰基-3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖。该化合物与吡啶共沸蒸馏3次，然后溶于85ml吡啶中。在用冰水冷却下，将6.2ml(53mmol)苯甲酰氯和0.97g(8.0mmol)二甲氨基吡啶加到该溶液中，在100℃下搅拌所得混合物24小时。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂。残余物与甲苯共沸蒸馏3次。将所产生的残余物溶于120ml乙酸乙酯中，通过依次使用35ml水和碳酸氢钠饱和水溶液(3×35ml)对该溶液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到1.7g(产率：66％)黄色糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z487(M⁺-Me)，471(M⁺-OMe)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.14-7.24(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.36(d.d，0.75H，β-3-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.6Hz，J_c，b＝11.2Hz)，

6.22(d.d，0.25H，α-3-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.6Hz，J_c，b＝11.2Hz)，

5.86(s，0.75H，β-H-1)，5.72(d，0.25H，α-H-1，J_1，2＝4.7Hz)，

5.45(d，0.25H，α-H-2，J_2，1＝4.7Hz)，

5.40-5.33(m，2H，α，β-3-CHc＝CHaCHb)，5.15(s，0.75H，β-H-2)，

4.95-4.93(m，1H，α，β-H-4)，

4.75(d.d，0.25H，α-H-5a，J_5a，4＝3.9Hz，J_5a，5b＝11.9Hz)，

4.69(d.d，0.75H，β-H-5a，J_5a，4＝4.2Hz，J_5a，5b＝11.8Hz)，

4.57(d.d，0.75H，α-H-5b，J_5b，4＝6.2Hz，J_5b，5a＝11.9Hz)，

4.51(d.d，0.75H，β-H-5b，J_5b，4＝7.2Hz，J_5b，5a＝11.8Hz)，

3.53(s，2.25H，β-OMe)，3.44(s，0.75H，α-OMe)。端基异构体比α∶β＝1∶3(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值：(C₂₉H₂₆O₈)：C，9.31；H，5.21。

实测值：C，69.45；H，5.00。参照实施例16：

1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖的合成：

将1.50g(2.98mmol)在参照实施例15中得到的化合物溶于9.86ml乙酸和1.24ml乙酸酐中。在用冰水冷却下，加入0.62ml浓硫酸，室温搅拌混合物30分钟。往该反应混合物中加23ml氯仿，通过依次使用3ml水、碳酸氢钠饱和水溶液(3×7ml)和水(2×3ml)对所产生的混合物进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层之后，蒸除溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法提纯(用10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脱)，从而得到1.27g(产率：80％)糖浆状标题化合物。FAB-MS：m/z531(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.73(d，0.33H，α-H-1，J_1，2＝4.7Hz)，

6.40(d，0.66H，β-H-1，J_1，2＝1.3Hz)，

6.33(d.d，0.66H，β-3-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.4Hz，J_c，b＝11.3Hz)，

6.26(d.d，0.33H，α-3-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.5Hz，J_c，b＝11.4Hz)，

6.04(d，0.66H，β-H-2，J_2，1＝1.3Hz)，

5.97(d，0.33H，α-H-2，J_2，1＝4.7Hz)，

5.48-5.41(m，2H，α，β-3-CHc＝CHaCHb)，

5.27-5.03(m，1H，α，β-H-4)，4.78-4.50(m，2H，α，β-H-5)，

2.14(s，l.98H，β-乙酰基)，1.97(s，0.99H，α-乙酰基)。端基异构体比α∶β＝1∶2(由¹H-NMR测定)。元素分析：

计算值(C₃₀H₂₆O₉)：C，67.92；H，4.94。

实测值：C，67.75；H，4.83。实施例1：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物1)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到222mg(2.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加热混合物直到胞嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物18小时。反应混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到235mg(产率：81％)泡沫状标题化合物1。FAB-MS：m/z580(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

7.76(d，1H，H-6，J_6，5＝7.5Hz)，

6.60(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝5.2Hz)，

6.06(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝5.2Hz)，

5.72(d，1H，H-5，J_5，6＝7.5Hz)，4.96-4.89(m，3H，H-4′，H-5′)，

2.88(s，1H，3′-C≡CH)。实施例2：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物2)的合成：

将200mg(0.35mmol)在实施例1中得到的化合物1溶于9ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到83.0mg(产率：90％)白色粉末状标题化合物2。mp：233-235℃。EI-MS：m/z267(M⁺)，250(M⁺-OH)。IR(nujor)：2115cm^-1(-C≡C-)。UV：λ_max(H₂O)270nm(ε9,100)；

λ_max(0.5N盐酸)280nm(ε13,400)；

λ_max(0.5N氢氧化钠)272nm(ε9,300)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.86(d，1H，H-6，J_6，5＝7.7Hz)，

7.25，7.18(bs，各1H，-NH，与D₂O交换)，

5.88(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝6.6Hz)，

5.84(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.79(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.6Hz，与D₂O交换)，

5.78(d，1H，H-5，J_5，6＝7.7Hz)，

5.06(d.d，1H，5′-OH，J_{5′-OH，5′a}＝4.4Hz，J_{5′-OH，5′b}＝5.5Hz，

与D₂O交换)，4.16(t，1H，H-2′，J＝6.6Hz)，

3.92-3.89(m，1H，H-4′)，3.74-3.71(m，2H，H-5′)，

3.55(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析：

计算值(C₁₁H₁₃N₃O₅)：C，49.45；H，4.90；N，15.72。

实测值：C，49.55；H，4.76；N，15.70。实施例3：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-5-氟代胞嘧啶(化合物3)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到258mg(2.0mmol)5-氟代胞嘧啶中，在回流下加热混合物直到5-氟代嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物18小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到224mg(产率：81％)泡沫状标题化合物3。FAB-MS：m/z598(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

7.77(d，1H，H-6，J_6，5-F＝6.1Hz)，

6.54(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝5.1Hz)，

6.03(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝5.1Hz)，

4.97-4.96(m，2H，H-5′)，4.91-4.89(m，1H，H-4′)，

2.90(s，1H，3′-C≡CH)。实施例4：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-5-氟代胞嘧啶(化合物4)的合成：

将189mg(0.32mmol)在实施例3中得到的化合物3溶于8ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到81.0mg(产率：89％)白色粉末状标题化合物4。mp：242℃(分解)。EI-MS：m/z285(M⁺)。IR(nujor)：2115cm^-1(-C≡C-)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.11(d，1H，H-6，J_6，5-F＝7.2Hz)，

7.82，7.57(bs，each 1H，-NH，与D₂O交换)，

5.84(d.d，1H，H-1′，J_1′，2′＝6.9Hz，J_1′，5-F＝1.9Hz)，

5.81(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.72(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.6Hz，与D₂O交换)，

5.14(t，1H，5′-OH，J＝4.5Hz，与D₂O交换)，

4.13(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝6.9Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.6Hz)，

3.88-3.87(m，1H，H-4′)，3.75-3.60(m，2H，H-5′)，

3.53(s，1H，3′-C≡CH).元素分析：

计算值(C₁₁H₁₂FN₃O₅)：C，46.32；H，4.24；F，6.66；N，14.73。

实测值：C，46.12；H，4.28；F，6.61；N，14.69。

实施例5：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物5)和3-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物6)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加热混合物直到尿嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.23ml(2.0mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物2天。反应混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用0-5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到167mg标题化合物5(用氯仿洗脱，产率：58％)和57mg标题化合物6(用5％甲醇-氯仿洗脱，产率：20％)，两者均为泡沫状物质。

化合物5：FAB-MS：m/z581(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.13-7.30(m，15H，苯甲酰基x3)，

8.05(br，1H，-NH，与D₂O交换)，

7.71(d，1H，H-6，J_6，5＝8.2Hz)，

6.38(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝5.0Hz)，

6.01(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝5.0Hz)，

5.74(d.d，1H，H-5，J_5，6＝8.2Hz，J_5，NH＝2.0Hz)，

4.98-4.87(m，3H， H-4′，H-5′)，2.92(s，1H，3′-C≡CH)。

化合物6：FAB-MS：m/z581(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.26(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

8.14-7.29(m，16H，苯甲酰基x3，H-6)，

6.92(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝6.8Hz)，

6.69(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝6.8Hz)，

5.82(d，1H，H-5，J_5，6＝7.6Hz)，5.04-4.88(m，3H，H-4′，H-5′)，

2.8 2(s，1H，3′-C≡CH)。实施例6：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-βD-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物5)的又一合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加热混合物直到尿嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室温搅拌混合物5小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对反应混合液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到274mg(产率：95％)泡沫状标题化合物5。实施例7：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物7)的合成：

将150mg(0.26mmol)在实施例5或6中得到的化合物5溶于10ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-15％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到59.4mg(产率：85％)白色粉末状标题化合物7。

mp：226-228℃。

EI-MS：m/z268(M⁺)。

IR(nujor：2110cm^-1(-C≡C-)。

UV：λ_max(H₂O，0.5N盐酸)261nm(ε10,200)；

λ_max(0.5N氢氧化钠)262nm(ε7,500)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.35(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

7.99(d，1H，H-6，J_6，5＝8.2Hz)，

5.93(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.86(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2 ′}＝6.7Hz，与D₂O交换)，

5.83(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.3Hz)，

5.69(d，1H，H-5，J_5，6＝8.2Hz)，

5.13(t，1H，5′-OH，J＝4.5Hz，与D₂O交换)，

4.18(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.3Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.7Hz)，

3.90-3.88(m，1H，H-4′)，3.74-3.60(m，2H，H-5′)，

3.55(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析：

计算值(C₁₁H₁₂N₂O₆)：C，49.26；H，4.51；N，10.44。

实测值：C，49.00；H，4.64；N，10.52。实施例8：

3-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物8)的合成：

将55mg(0.10mmol)在实施例5中得到的化合物6溶于1.5ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-15％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到17.1mg(产率：67％)白色粉末状标题化合物8。mp：255℃(分解)。EI-MS：m/z250(M⁺-OH)，237(M⁺-CH₂OH)。IR(nujor)：2230cm^-1(-C≡C-)。UV：λ_max(H₂O)264nm(ε7,000)；

λ_max(0.5N盐酸)264 nm(ε7,200)；

λ_max(0.5N氢氧化钠)293nm(ε9,900)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.20(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

7.47(d，1H，H-6，J_6，5＝7.6Hz)，

6.09(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝8.3Hz)，

5.67(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.62(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝7.0Hz，与D₂O交换)，

5.60(d，1H，H-5，J_5，6＝7.6Hz)，

5.06(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝8.3Hz，J_{2′，2′-OH}＝7.0Hz)，

4.48-4.46(m，1H，5′-OH，与D₂O交换)，

3.86-3.84(m，1H，H-4′)，3.68-3.61(m，2H，H-5′)，

3.37(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析：

计算值(C₁₁H₁₂N₂O₆·1/2H₂O)：C，47.66；H，4.73；N，10.10。

实测值：C，47.99；H，4.66；N，10.19。实施例9：

1-(2，3，5-三-O苯甲酰基-3-C-乙炔基-βD-呋喃核糖基)-5-氟代尿嘧啶(化合物9)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到262mg(2.0mmol)5-氟代尿嘧啶中，在回流下加热混合物直到5-氟代尿嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.23ml(2.0mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物6.5小时，反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到283mg(产率：95％)泡沫状标题化合物9FAB-MS：m/z599(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

8.14-7.30(m，15H，苯甲酰基x3)，

7.83(d，1H，H-6，J_6，5-F＝5.8Hz)，

6.35(d.d，1H，H-1′，J_1′，2′＝4.9Hz，J_1′，5-F＝1.7Hz)，

5.79(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝4.9Hz)，

4.96-4.95(m，2H，H-5′)，4.89-4.87(m，1H，H-4′)，

2.95(s，1H，3′-C≡CH).实施例10：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-5-氟代尿嘧啶(化合物10)的合成：

将276mg(0.46mmol)在实施例9中得到的化合物9溶于12ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到121mg(产率：92％)白色粉末状标题化合物10。EI-MS：m/z 286(M⁺)，251(M⁺-OH)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.87(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

8.33(d，1H，H-6，J_6，5-F＝7.2Hz)，

5.93(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.83(d.d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.2Hz，J_1′，5-F＝1.8Hz)，

5.82(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.4Hz，与D₂O交换)，

5.27(t，1H，5′-OH，J＝4.1Hz，与D₂O交换)，

4.18(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.2Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.4Hz)，

3.92-3.91(m，1H，H-4′)，3.77-3.64(m，2H，H-5′)，

3.56(s，1H，3′-C≡CH)。

实施例11：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(化合物11)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到252mg(2.0mmol)胸腺嘧啶中，在回流下加热混合物直到胸腺嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.23ml(2.0mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物27小时。反应混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到290mg(产率：98％)泡沫状标题化合物11。FAB-MS：m/z595(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17-7.34(m，17H，苯甲酰基x3，H-6，-NH)，

6.44(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝5.9Hz)，

6.06(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝5.9Hz)，4.98-4.95(m，1H，H-4′)，

4.93-4.90(m，2H，H-5′)，2.91(s，1H，3′-C≡CH)，

1.72(s，3H，5-Me)。实施例12：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(化合物12)的合成：

将290mg(0.49mmol)在实施例11中得到的化合物11溶于12ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到115mg(产率：83％)白色粉末状标题化合物12。mp：113-118℃。EI-MS：m/z282(M⁺)。IR(nujor)：2115cm^-1(-C≡C-)。UV：λ_max(H₂O)266nm(ε8,800)；

λ_max(0.5N盐酸)265nm(ε8,600)；

λ_max(0.5N氢氧化钠)267nm(ε7,000)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.30(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

7.85(d，1H，H-6，J_6，5-Me＝1.0Hz)，

5.90(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.83(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.5Hz)，

5.81(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.7Hz，与D₂O交换)，

5.13(t，1H，5′-OH，J＝4.4Hz，与D₂O交换)，

4.19(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.5Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.7Hz)，

3.88-3.86(m，1H，H-4′)，3.74-3.65(m，2H，H-5′)，

3.55(s，1H，3′-C≡CH)，1.73(d，3H，5-Me，J_5-Me，6＝1.0Hz)。元素分析：

计算值(C₁₂H₁₄N₂O₆·MeOH)：C，49.68；H，5.77；N，8.91。

实测值：C，49.62；H，5.81；N，8.97。实施例13：

9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-βD-呋喃核糖基)-N⁶-苯甲酰基腺嘌呤(化合物13)的合成：

在氩气氛下将6.0ml六甲基二硅氮烷和2ml吡啶加到478mg(2.0mmol)N⁶-苯甲酰基腺嘌呤中，在回流下加热混合物直到N⁶-苯甲酰基腺嘌呤完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.35ml(3.0mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物7小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到261mg(产率：74％)泡沫状标题化合物13。FAB-MS：m/z708(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.99(bs，1H，-NHBz，与D₂O交换)，

8.75(s，1H，H-8)，8.49(s，1H，H-2)，

8.16-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.58(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝4.8Hz)，

6.56(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝4.8Hz)，

5.07-5.03(m，2H，H-5′)，4.98-4.94(m，1H，H-4′)，

2.95(s，1H，3′-C≡CH)。实施例14：

9-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤(化合物14)的合成：

将234mg(0.33mmol)在实施例13中得到化合物13溶于5ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到80mg(产率：83％)白色粉末状标题化合物14。EI-MS：m/z291(M⁺)，274(M⁺-OH)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.35(s，1H，H-8)，8.14(s，1H，H-2)，

7.36(bs，2H，-NH₂，与D₂O交换)，

5.99(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.88(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝7.2Hz，与D₂O交换)，

5.85(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.8Hz)，

5.60(d.d，1H，5′-OH，J_{5′-OH，5′a}＝7.4Hz，J_{5′-OH，5′b}＝4.0Hz，

与D₂O交换)，

4.81(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.8Hz，J_{2′，2′-OH}＝7.2Hz)，

4.01-3.80(m，1H，H-4′)，3.79-3.69(m，2H，H-5′)，

3.54(s，1H，3′-C≡CH)。实施例15：

9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-N²-乙酰基鸟嘌呤(化合物15)的合成：

在氩气氛下将6.0ml六甲基二硅氮烷和2ml吡啶加到386mg(2.0mmol)N²-乙酰基鸟嘌呤中，在回流下加热混合物直到N²-乙酰基鸟嘌呤完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.35ml(3.0mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物2小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到327mg(产率：99％)泡沫状标题化合物15。FAB-MS：m/z662(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.26(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

10.36(bs，1H，2-NHAc，与D₂O交换)，

8.38(s，1H，H-8)，8.15-7.28(m，15H，苯甲酰基x3)，

6.85(d，1H，H-1′，J1_′，2′＝3.9Hz)，

6.32(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝3.9Hz)，

5.09-5.05(m，1H，H-4′)，5.04-4.86(m，2H，H-5′)，

2.97(s，1H，3′-C≡CH)，2.36(s，3H，2-NHAc)。实施例16：

9-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)鸟嘌呤(化合物16)的合成：

将320mg(0.49mmol)在实施例15中得到化合物15悬浮于30ml甲醇中，将0.90ml(0.25mmol)甲醇钠加入该悬浮液中。室温搅拌所产生的混合物2小时。用Amberlite IRC-50s(一种羧酸型树脂)中和反应混合物后，吸滤该混合物，减压蒸馏滤液。将所得残余物溶于150ml水中，使用氯仿(2×100ml)对该溶液进行液体分离。减压蒸馏水层，从而得到95mg(产率：63％)白色粉末状标题化合物16。mp：225℃(分解)。EI-MS：m/z307(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.95(bs，1H，1-NH)，8.28(s，1H，H-8)，

6.25(bs，2H，-NH₂)，6.03(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.4Hz)，

5.92(s，1H，3′-OH)，5.86(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.5Hz)，

4.93(t，1H，5′-OH，J＝5.0Hz)，

4.62(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.4Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.5Hz)，

3.94-3.92(m，1H，H-4′)，3.75-3.66(m，2H，H-5′)，

3.53(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析：

计算值(C₁₂H₁₃N₅O₅)：C，46.90；H，4.26；N，22.80。

实测值：C，46.80；H，4.40；N，22.85。实施例17：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物17)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到222mg(2.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加热混合物直到胞嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入271mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例8中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物2.5小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到214mg(产率：72％)泡沫状标题化合物17。FAB-MS：m/z594(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

7.82(d，1H，H-6，J_6，5＝7.5Hz)，

6.52(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝4.6Hz)，

6.03(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝4.6Hz)，

5.74(d，1H，H-5，J_5，6＝7.5Hz)，4.96-4.86(m，3H，H-4′，H-5′)，

1.86(s，3H，3′-C≡C-CH₃)。实施例18：

1-(3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物18)的合成：

将150mg(0.25mmol)在实施例17中得到的化合物17溶于6ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到63.0mg(产率：89％)浅黄色粉末状标题化合物18。mp：162-165℃。EI-MS：m/z281(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：8.26(d，1H，H-6，J_6，5＝7.9Hz)，

6.15(d，1H，H-5，J_5，6＝7.9Hz)，

5.78(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝5.7Hz)，

4.08(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝5.7Hz)，3.95-3.94(m，1H，H-4′)，

3.75(d.d，1H，H-5′a，J_5′a，4′＝4.7Hz，J_5′a，b＝12.0Hz)，

3.67(d.d，1H，H-5′b，J_5′b，4′＝2.5Hz，J_5′b，a＝12.0Hz)，

1.81(s，3H，3′-C≡C-CH₃)。元素分析：

计算值(C₁₂H₁₅N₃O₅·HCl·1/5H₂O)：C，44.85；H，5.14；N，13.08。

实测值：C，44.72；H，5.10；N，12.93。实施例19：

1-(2，3，5-三-O苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物19)的合成：

在氩气氛下将4.0ml六甲基二硅氮烷和14mg硫酸铵加到444g(4.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加热混合物直到胞嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入556mg(1.0mmol)溶于8ml无水乙腈中的在参照实施例12中得到的化合物，然后在0℃下加入0.59ml(5.0mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物19小时。反应混合物中加25ml氯仿和10ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×10ml)和10ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5％甲醇氯仿洗脱)，从而得到412mg(产率：68％)泡沫状标题化合物19。FAB-MS：m/z608(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，

7.84(d，1H，H-6，J_6，5＝7.4Hz)，

6.54(d，1H，H-1′，J_{1′，2 ′}＝4.6Hz)，

6.04(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝4.6Hz)，

5.72(d，1H，H-5，J_5，6＝7.4Hz)，4.97-4.85(m，3H，H-4′，H-5′)

2.25-2.20(m，2H，3′-C≡C-CH₂CH₃)，

1.08(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡C-CH₂CH₃)。实施例20：

1-(3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物20)的合成：

将336mg(0.55mmol)在实施例19中得到的化合物19溶于12ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到154mg(产率：95％)浅黄色泡沫状标题化合物20。mp：181-184℃。EI-MS：m/z295(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：8.27(d，1H，H-6，J_6，5＝7.8Hz)，

6.18(d，1H，H-5，J_5，6＝7.8Hz)，

5.77(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝5.5Hz)，

4.08(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝5.5Hz)，3.96-3.95(m，1H，H-4′)，

3.77-3.67(m，2H，H-5′)，2.27-2.17(m，2H，3′-C≡C-CH₂CH₃)，

1.05(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡C-CH₂CH₃)。元素分析：

计算值(C₁₃H₁₇N₃O₅·HCl)：C，47.07；H，5.47；N，12.67。

实测值：C，46.91；H，5.61；N，12.50。实施例21：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物21)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到222mg(2.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加热混合物直到胞嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入265mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例16中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化锡。室温搅拌混合物18小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土(Celite)过滤来分离所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对滤液进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到201mg(产率：69％)泡沫状标题化合物21。FAB-MS：m/z582(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12-7.38(m，16H，苯甲酰基x3，H-6)，

6.61(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.6Hz)，

6.35(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.4Hz，J_c，b＝11.0Hz)，

6.03(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.6Hz)，

5.61(d，1H，H-5，J_5，6＝6.9Hz)，

5.40-5.33(m，2H，3′-CHc＝CHaCHb)，5.20-5.12(m，1H，H-4′)，

4.84-4.65(m，2H，H-5′)。实施例22：

1-(3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物22)的合成：

将323mg(0.55mmol)在实施例21中得到的化合物21溶于13ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-20％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到156mg(产率：96％)白色粉末状标题化合物22。mp：194-197℃。EI-MS：m/z296(M⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.93(d，1H，H-6，J_6，5＝7.5Hz)，

7.20，7.17(bs，each 1H，NH)，

6.05(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.2Hz，J_c，b＝10.6Hz)，

5.93(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.9Hz)，

5.75(d，1H，H-5，J_5，6＝7.5Hz)，

5.46(d.d，1H，3′-CHC＝CHaCHb，J_a，c＝17.2Hz，J_a，b＝2.0Hz)，

5.31(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.7Hz)，

5.23(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_b,c＝10.6Hz，J_b，a＝2.0Hz)，

5.21(t，1H，5′-OH，J＝4.5Hz)，4.77(s，1H，3′-OH)，

4.13(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.9Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.7Hz)，

3.75(m-1H，H-4′)，3.55-3.39(m，2H，H-5′)。元素分析

计算值(C₁₁H₁₅N₃O₅)：C，49.07；H，5.62；N，15.61。

实测值：C，49.17；H，5.48；N，15.59。实施例23：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物23)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加热混合物直到尿嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入271mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例8中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室温搅拌混合物8小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟，依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对反应混合物进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到241mg(产率：81％)泡沫状标题化合物23。

FAB-MS：m/z595(MH⁺)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.14-7.30(m，15H，苯甲酰基x3)，

7.97(br，1H，-NH，与D₂O交换)，

7.78(d，1H，H-6，J_6，5＝8.0Hz)，

6.32(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝4.5Hz)，

5.96(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝4.5Hz)，

5.75(d.d，1H，H-5，J_5，6＝8.0Hz，J_5，NH＝2.0Hz)，

4.93-4.84(m，3H，H-4′，H-5′)，1.91(s，3H，3′-C≡C-CH₃)。实施例24：

1-(3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物24)的合成：

将236mg(0.40mmol)在实施例23中得到的化合物23溶于10ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用0-5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到86.6mg(产率：77％)白色粉末状标题化合物24。mp：211-213℃。EI-MS：m/z283(MH⁺)。IR(nujor)：2240cm^-1(-C≡C-)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.33(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

7.97(d，1H，H-6，J_6，5＝8.2Hz)，

5.80(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝6.9Hz)，

5.75(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝6.5Hz，与D₂O交换)，

5.70(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

5.68(d.d，1H，H-5，J_5，6＝8.2Hz，J_5，NH＝2.0Hz)，

5.04(t，1H，5′-OH，J＝4.6Hz，与D₂O交换)，

4.10(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝6.9Hz，J_{2′，2′-OH}＝6.5Hz)，

3.87-3.85(m，1H，H-4′)，3.73-3.62(m，2H，H-5′)，

1.83(s，3H，3′-C≡C-CH₃)。元素分析：

计算值(C₁₂H₁₄N₂O₆·1/5H₂O)：C，50.42；H，5.08；N，9.80。

实测值：C，50.51；H，4.96；N，9.78。实施例25：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物25)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加热混合物直到尿嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入278mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例12中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室温搅拌混合物2天后，加入0.19ml(1.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，混合物在室温下再搅拌5小时。反应混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液并在室温下搅拌30分钟后，依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对反应混合物进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到294mg(产率：97％)泡沫状标题化合物25。FAB-MS：m/z609(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15-7.29(m，15H，苯甲酰基x3)，

8.02(br，1H，NH)，7.82(d，1H，H-6，J_6，5＝8.2Hz)，

6.34(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝4.4Hz)，

5.97(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝4.4Hz)，

5.75(d.d，1H，H-5，J_5，6＝8.2Hz，J_5，NH＝2.3Hz)，

4.93-4.84(m，3H，H-4′，H-5′)，

2.30-2.25(m，2H，3′-C≡C-CH₂CH₃)，

1.12(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡C-CH₂CH₃)。实施例26：

1-(3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物26)的合成：

将286mg(0.47mmol)在实施例25中得到的化合物25溶于10ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用0-5％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到129mg(产率：93％)白色粉末状标题化合物26。mp：139-142℃。EI-MS：m/z297(MH⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.31(bs，1H，NH)，

7.96(d，1H，H-6，J_6，5＝7.8Hz)，

5.79(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝6.7Hz)，5.74(d，1H，2′-OH)，

5.67(brs，1H，3′-OH)，5.66(d，1H，H-5，J_5，6＝7.8Hz)，

4.99(t，1H，5′-OH)，

4.08(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝6.7Hz，J_2′，OH＝6.4Hz)，

3.87-3.86(m，1H，H-4′)，3.74-3.64(m，2H，H-5′)，

2.23-2.19(m，2H，3′-C≡C-CH₂CH₃)，

1.07(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡CH₃CH₃)。元素分析：

计算值(C₁₃H₁₆N₂O₆·3/5H₂O)：C，50.85；H，5.65；N，9.12。

实测值：C，50.72；H，5.47；N，9.20。实施例27：

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物27)的合成：

在氩气氛下将2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸铵加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加热混合物直到尿嘧啶完全溶解。反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂，同时保持干燥，残余物与甲苯共沸蒸馏3次。向所产生的残余物中加入265mg(0.5mmol)溶于4ml无水乙腈中的在参照实施例16中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室温搅拌混合物21小时。反应混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氢钠饱和水溶液，并在室温下搅拌30分钟后，依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氢钠饱和水溶液对其进行液体分离，然后用硫酸钠干燥所产生的有机层。过滤由此干燥的有机层后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用氯仿洗脱)，从而得到284mg(产率：98％)泡沫状标题化合物27。FAB-MS：m/z583(MH⁺)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17-7.44(m，16H，苯甲酰基x3，H-6)，

8.05(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

6.52(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝7.7Hz)，

6.41(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.4Hz，J_c，b＝11.1Hz)，

6.03(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝7.7Hz)，

5.54(d.d，1H，H-5，J_5，6＝8.2Hz，J_5，NH＝2.2Hz)，

5.43-5.41(m，2H，3′-CHc＝CHaCHb)，

5.25(d.d，1H，H-4′，J_4′，5′a＝3.2Hz，J_4′，5′b＝3.7Hz)，

4.83(d.d，1H，H-5′a，J_5′a，4′＝3.2Hz，J_{5′a，5′b}＝12.6Hz)，

4.71(d.d，1H，H-5′b，J_5′b，4′＝3.7Hz，J_{5′b，5′a}＝12.6Hz)。实施例28：

1-(3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物28)的合成：

将279mg(0.48mmol)在实施例27中得到的化合物27溶于13ml甲醇氨中，室温搅拌该溶液2天。减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(用5-10％甲醇-氯仿洗脱)，从而得到121mg(产率：93％)浅黄色粉末状标题化合物28。mp：219-222℃。EI-MS：m/z271(MH⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.32(bs，1H，-NH，与D₂O交换)，

8.08(d，1H，H-6，J_6，5＝8.0Hz)，

6.05(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_c，a＝17.2Hz，J_c，b＝10.7Hz)，

5.95(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝8.0Hz)，

5.70(d.d，1H，H-5，J_5，6＝8.0Hz，J_5，NH＝2.1Hz)，

5.48(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_a，c＝17.2Hz，J_a，b＝1.9Hz)，

5.46(d，1H，2′-OH，J_{2′-OH，2′}＝7.0Hz，与D₂O交换)，

5.26(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，J_b，c＝10.7Hz，J_b，a＝1.9Hz)，

5.24(t，1H，5′-OH，J＝4.2Hz，与D₂O交换)，

4.90(s，1H，3′-OH，与D₂O交换)，

4.11(d.d，1H，H-2′，J_2′，1′＝8.0Hz，J_{2′，2′-OH}＝7.0Hz)，

3.78-3.76(m，1H，H-4′)，3.57-3.41(m，2H，H-5′)。元素分析：

计算值(C₁₁H₁₄N₂O₆)：C，48.89；H，5.22；N，10.37。

实测值：C，48.81；H，5.18；N，10.34。实施例29：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶5′-一磷酸酯(化合物29)的制备：

将267mg(1.0mmol)在实施例2中得到的化合物2溶于14ml磷酸三甲酯中，在-10℃下将466ml(5.0mmol)三氯氧化磷加到该溶液中，然后在4℃下搅拌24小时。用纸电泳法(0.05N三乙基碳酸氢铵缓冲液，700V，1小时)证实反应进行后，将100ml水和100ml氯仿加到反应混合物中，以进行液体分离。用氯仿洗涤所产生的水层3次。将水加到水层中至400ml，往其中加入活性炭直到该水溶液在270nm处的吸收度达到0.5或更低。将活性炭装入一根柱(5cm直径×17cm)中，用1500ml水洗涤，然后用4500ml乙醇洗脱。浓缩在270nm处吸收度为0.5或更高的水溶液的各级分(各自约20ml)，并溶于少量乙醇中。将该溶液加入***中，形成粉末，过滤收集该粉末，从而得到299mg(产率：86％)白色粉末状标题化合物29。FAB-MS(负性)：m/z346(M^-)。¹H-NMR(D₂O)δ：8.25(d，1H，H-6，J_6，5＝8.0Hz)，

6.32(d，1H，H-5，J_5，6＝8.0Hz)，

6.05(d，1H，H-1′，J_1′，2′＝6.4Hz)，

4.47(d，1H，H-2′，J_2′，1′＝6.4Hz)，

4.39-4.37(m，1H，H-4′)，4.31-4.13(m，2H，H-5′)，

3.13(s，1H，3′-C≡CH)。³¹P-NMR(D₂O，85％H₃PO₄(作内标))δ：0.24(s)。实施例30：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶5′-二磷酸酯(化合物30)和1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶5′-三磷酸酯(化合物31)的合成：

将36.8mg(0.106mmol)在实施例29中得到的化合物29溶于3ml无水二甲基甲酰胺中，将65.7mg(0.405mmol)1，1′-羰基二咪唑加入该溶液中，随后在室温下搅拌16小时。用纸电泳法(0.05N三乙基碳酸氢铵缓冲液，700V，1小时)证实反应进行后，往反应混合物中加入27ml(0.65mmol)甲醇，然后室温搅拌30分钟。所得反应混合物中加入0.67ml(0.67mmol)三丁基焦磷酸铵的1M二甲基甲酰胺溶液，并在室温下搅拌16小时。用纸电泳法(0.05N三乙基碳酸氢铵缓冲液，700V，1小时)证实反应进行后，滤除形成的沉淀，用3ml二甲基甲酰胺和3ml乙醇洗涤滤液，并减压蒸馏。将水加入残余物中至100ml，使残余物吸附在DEAE-Cellulofine A-200(3cm直径×21cm)上并用500ml水洗涤该残余物后，用0-0.5N三乙基碳酸氢铵缓冲液(pH约7.9，1700ml)以线性浓度梯度进行洗脱，从而得到标题化合物30(在300OD下洗脱，0.10-0.15N，产率：31％)和化合物31(在80OD下洗脱，0.18-0.22N，产率：8％)，两者均为糖浆状物质。

化合物30和31的纯度使用YMC-Pack IES-Ax通过用0.2-0.4M磷酸酯缓冲液(pH7.0)的线性浓度梯度HPLC确定。

条件：

柱：YMC-Pack IES-Ax。

洗脱剂：0.2M(0.1秒)-0.4M(25分钟)磷酸酯缓冲液(pH7.0)。

流速：1.0毫升/分钟。

检测波长：254nm。

注入体积：20μl(0.5mg/ml)。

温度：室温

化合物30 化合物31

停留时间：9.8分钟停留时间：18.1分钟实施例31：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-一磷酸酯(化合物32)的合成：

将100mg在实施例7中得到的化合物7与二噁烷共沸蒸馏3次后，将其溶于10ml磷酸三甲酯中，在氩气氛下于-0℃下将250μl三氯氧化磷加入该溶液中，然后在4℃下搅拌24小时。用纸电泳法(0.05N三乙基碳酸氢铵缓冲液(pH8)，700V，45分钟)证实反应进行后，将100ml 0.2N三乙基碳酸氢铵缓冲液和100ml氯仿加入反应混合物中，以进行液体分离。用氯仿洗涤所产生的水层两次。减压浓缩水层，将残余物溶于500ml水中，使水溶液中的核酸衍生的物质吸附在活性炭上(加入活性炭直至水溶液在260nm处的吸收度达到0.2或更低)。将活性炭装入一根柱(5cm直径×13cm)中并用500ml水洗涤，然后用3000ml乙醇洗脱。减压浓缩所产生的乙醇溶液，将残余物溶于500ml水中，将溶液加于DEAE纤维素柱中。用500ml水洗涤后，通过使用0-0.15N三乙基碳酸氢铵缓冲液以线性浓度梯度提纯残余物，从而得到标题化合物32(2500OD_260nm，产率：62.5％)。FAB-MS：m/z347(M-H)。¹H-NMR(D₂O)δ：8.05(d，1H，J＝8.2Hz)，6.08(d，1H，J＝6.9Hz)，

5.96(d，1H，J＝8.2Hz)，4.47(d，1H，J＝6.9Hz)，4.35(m，1H)，

4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.15(s，1H)。³²P-NMR(D₂O，H₃PO₄(作内标))δ：3.79(s)。实施例32：

1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-二磷酸酯(化合物33)和1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸酯(化合物34)的制备：

在将实施例31中得到的化合物32(550OD_260nm，0.055mmol)与二噁烷共沸蒸馏3次后，将其溶于2ml无水二甲基甲酰胺中，将30mg1，1′-羰基二咪唑加到该溶液中，然后于氩气氛下在室温下搅拌10小时。用纸电泳法(0.05N三乙基碳酸氢铵缓冲液(pH8)，700V，45分钟)证实反应进行后，将1ml其中溶有4.2μl甲醇的二甲基甲酰胺加到反应混合物中，然后室温搅拌30分钟。所产生的反应混合物中加入300μl三丁基焦磷酸铵的1M二甲基甲酰胺溶液并室温搅拌12小时。用纸电泳法(0.05N三乙基碳酸氢铵缓冲液(pH8)，700V，45分钟)证实反应进行后，将水加入所产生的混合物中，使总量为500ml，将所产生的混合物加到DEAE纤维素柱中。用500ml水洗涤混合物后，用0-0.25N三乙基碳酸氢铵缓冲液以线性浓度梯度进行洗脱，从而得到标题化合物33(在230OD_260nm下洗脱，0.15-0.16N，产率：42％)和化合物34(在120OD_260nm下洗脱，0.18-0.21N，产率：22％)。

使用离子交换HPLC(YMC-Pack IES-Ax)以1.0毫升/分钟的流速用0.2-0.4M磷酸酯缓冲液(pH7.0)来确认化合物33和34。结果其停留时间分别为8分钟和16分钟。

化合物33：FAB-MS：m/z 427(M-H)。¹H-NMR(D₂O)δ：8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.06(d，1H，J＝6.9Hz)，

6.00(d，1H，J＝8.0Hz)，4.50(d，1H，J＝6.9Hz)，4.35(m，1H)，

4.32(m，1H)，4.28(m，1H)，3.15(s，1H)。³²P-NMR(D₂O，H₃PO₄(作内标))δ：-9.7(m)。

化合物34：FAB-MS：m/z507(M-H)。¹H-NMR(D₂O)δ：8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.08(d，1H，J＝6.1Hz)，

6.00(d，1H，J＝8.0Hz)，4.50(d，1H，J＝6.1Hz)，4.35(m，2H)，

4.31(m，1H)，3.15(s，1H)。³²p-NMR(D₂O，H₃PO₄(作内标))δ：

-9.58(m)，-9.76(m)，-11.12(d)。实施例33：

1-(3-C-三甲基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物35)的合成：

在将30ml三氟乙酸和3.0ml水的混合物冷却至0℃后，加入4.70g1-(2，5-二-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶。在0℃下搅拌20分钟后，浓缩混合物至干。残余物用中压制备柱色谱法(SiO₂，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗脱)提纯后，加入正己烷-乙酸乙酯(10∶1)混合物，以使产物结晶，从而得到2.40g(产率：67.3％)1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶。

然后在将2.24g氯化铈七水合物在0.2-0.3乇的减压下于140℃加热5小时后，将其冷却至室温，用氮气使其压力回到正常压力。用冰水冷却由此处理的氯化铈后，往其中加入7ml蒸馏过的四氢呋喃，室温搅拌混合物一夜。将由此得到的悬浮液冷却到-78℃。

另一方面，将0.85ml三甲基甲硅烷基乙炔在氮气氛下加到4ml四氢呋喃中，将混合物冷却至-78℃，然后加入3.61ml 1.66M正丁基锂/正己烷。于-78℃下搅拌该混合物30分钟，然后用注射器滴加到冷却到-78℃的氯化铈悬浮液中。在-78℃下搅拌所产生的混合物1小时后，往其中加入356mg上面得到的1-(2-O(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在2ml四氢呋喃中的溶液，然后搅拌2.5小时。加入0.9ml乙酸后，加热混合物至室温，加入乙酸乙酯并用盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后浓缩至干。往残余物中加入4ml乙酸乙酯-正己烷混合物，以使其结晶，从而得到358mg(产率：69.6％)1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三甲基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶的一乙酸盐晶体。mp：188-189℃。FAB-MS：m/z455(MH⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.96(br，1H，与D₂O交换)，

11.39(d，1H，J＝2.2Hz，与D₂O交换)，

8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，5.89(d，1H，J＝7.2Hz)，

5.83(s，1H，与D₂O交换)，

5.72(d.d，1H，J＝8.1Hz，2.2Hz)，

5.12(t，1H，J＝3.9Hz，与D₂O交换)，

4.35(d，1H，J＝7.2Hz)，3.95(t，1H，J＝3.2Hz)，

3.64-3.77(m，2H)，1.91(s，3H)，0.82(s，9H)，0.15(s，9H)，

0.09(s，3H)，-0.04(s，3H)。

将309mg上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三甲基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶加入2ml甲醇中，再加入6ml 2.5％盐酸-甲醇。室温搅拌混合物64小时后，减压浓缩至干。往该残余物中加入乙酸乙酯，以使之结晶，从而得到163mg(产率：80％)标题化合物35。mp：175-177℃。FAB-MS：m/z341(MH⁺)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.36(br，1H，与D₂O交换)，

7.94(d，1H，J＝8.2Hz)，5.92(s，1H，与D₂O交换)，

5.85(d，1H，J＝6.6Hz，与D₂O交换)，

5.79(d，1H，J＝6.6Hz)，5.66(d，1H，J＝8.2Hz)，

5.02(t，1H，J＝4.5Hz，与D₂O交换)，

4.13(t，1H，J＝6.6Hz)，3.88(t，1H，J＝3.7Hz)，

3.63-3.73(m，2H)，0.16(s，9H)。实施例34：

1-(3-C-三乙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物36)的合成：

9.9g氯化铈七水合物在减压下于140℃干燥40小时后，在导入氩的同时其压力回到正常压力。用冰水冷却和剧烈搅拌的同时，将31ml四氢呋喃一次加入氯化铈中，室温搅拌混合物一夜。

将4.77ml三乙基甲硅烷基乙炔加入18ml四氢呋喃中且混合物在氩气氛下冷却至-78℃后，在20分钟内滴加15.8ml 1.68M正丁基锂/正己烷溶液。滴加之后，混合物再搅拌30分钟并在约10分钟内用套管滴加至冷却到-78℃的氯化铈悬浮液中。滴加完成后，混合物再搅拌60分钟。用套管将1.58g 1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在9ml四氢呋喃中的溶液在约5分钟内滴加到该混合物中。75分钟后，将4.8ml乙酸加到反应混合物中，然后加热所产生的混合物至室温。使用220ml乙酸乙酯和180ml水对该混合物进行液体分离。用180ml水和100ml饱和盐水洗涤所产生的有机层后，用无水硫酸钠干燥。干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，从而得到1.85g(产率：83％)白色泡沫状1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三乙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。EI-MS：m/z496(M⁺)，481(M⁺-Me)，439(M⁺-tBu)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.30(brs，1H)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，

5.80(d，1H，J＝7.3Hz)，5.72(s，1H)，5.64(dd，1H，J＝8.1Hz)，

5.02(t，1H)，4.27(d，1H，J＝7.3Hz)，3.88(t，1H)，

3.63(m，2H)，0.89(t，9H)，0.72(s，9H)，0.50(q，6H)，

-0.08(s，3H)，-0.12(s，3H)。

将50ml 2.6％(W/V)盐酸/甲醇溶液加到1.8g上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三乙基甲硅烷基乙炔基-β-呋喃核糖基)尿嘧啶中，室温搅拌混合物。80分钟后，减压蒸除溶剂，残余物与乙醇共沸蒸馏2次并用柱色谱法在覆盖的硅胶上提纯(氯仿∶甲醇＝50∶1-15∶1)，从而得到1.3g(产率：91％)白色粉末状标题化合物。mp：194-196℃。EI-MS：m/z382(M⁺)，353(M⁺-Et)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.35(brs，1H)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，

5.92(s，1H)，5.87(d，1H)，5.78(d，1H)，

5.66(d，1H，J＝8.2Hz)，5.00(t，1H)，4.12(t，1H)，

3.88(t，1H)，3.70(m，2H)，0.96(t，9H)，0.57(q，6H)。实施例35：

1-(3-C-三异丙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物37)的合成：

22.4g氯化铈七水合物在减压下于140℃干燥7小时后，在导入氩气的同时其压力回到正常压力。在用冰水冷却和剧烈搅拌的同时，将70ml四氢呋喃一次加入氯化铈中，室温搅拌混合物4天。

将6.2ml三异丙基甲硅烷基乙炔加18ml四氢呋喃中且在氩气氛下冷却混合物至-78℃后，在20分钟内滴加16.3ml 1.68M正丁基锂/正己烷溶液。结果，该溶液固化，所以将固体加热到-70℃并再搅拌30分钟。在约5分钟内用注射器将所产生的溶液滴加到冷却至-78℃的氯化铈悬浮液中。滴加完成后，再搅拌混合物60分钟。在约30分钟内用套管将1.63g 1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在15ml四氢呋喃中的溶液加到该混合物中。150分钟后，向该反应混合物中加入4.1ml乙酸，然后加热所产生的混合物至室温。使用500ml乙酸乙酯和300ml水对该混合物进行液体分离。在用300ml水和100ml饱和盐水洗涤所产生的有机层之后，用无水硫酸钠干燥。干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-3∶2)，从而得到2.05g(产率：83％)白色泡沫状1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三异丙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。EI-MS：m/z538(M⁺)，523(M⁺-Me)，495(M⁺-iPr)，481(M⁺-tBu)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.32(brs，1H)，8.01(d，1H)，

5.90(d，1H，J＝7.3Hz)，5.73(s，1H)，5.72(d，1H)，

5.06(t，1H)，4.37(d，1H，J＝7.3Hz)，3.96(brs，1H)，

3.68-3.80(m，2H)，1.06(m，21H)，0.81(s，9H)，0.10(s，3H)，

-0.04(s，3H)。

将50ml 2.6％(W/V)盐酸/甲醇溶液加入2.0g上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三异丙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶中，室温搅拌混合物。180分钟后，减压蒸除溶剂，残余物与乙醇共沸蒸馏，用柱色谱法在覆盖的硅胶上提纯(氯仿∶甲醇＝50∶1-15∶1)，然后悬浮于己烷中。过滤悬浮液，得到1.4g(产率：89％)白色粉末状标题化合物。mp：199-202℃。EI-MS：m/z424(M⁺)，381(M⁺-iPr)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.35(brs，1H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，

5.87(s，1H)，5.86(d，1H)，5.78(d，1H，J＝6.1Hz)，

5.64(d，1H，J＝8.1Hz)，4.95(t，1H)，4.12(t，1H，J＝6.1Hz)，

3.89(t，1H)，3.73(m，2H)，1.06(s，21H)。实施例36：

1-(3-C-三苯基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物38)的合成：

6.6g氯化铈七水合物在减压下于140℃干燥7小时后，在导入氩气的同时其压力回到正常压力。在用冰水冷却和剧烈搅拌的同时，将21ml四氢呋喃一次加入氯化铈中，室温搅拌混合物一夜。

将5g三苯基甲硅烷基乙炔加入12ml四氢呋喃中且在氩气氛下冷却混合物至-78℃后，在10分钟内滴加10.5ml 1.68M正丁基锂/正己烷溶液。结果，该溶液固化，所以将固体逐渐加热到0℃，从而得到一溶液。将该溶液再搅拌30分钟，在约30分钟内用套管滴加到冷却至-78℃的氯化铈悬浮液中。滴加完成后，再搅拌混合物60分钟。在约15分钟内用套管将1.04g 1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在6ml四氢呋喃中的溶液加到该混合物中。60分钟后，向该反应混合物中加入2.7ml乙酸，然后加热所产生的混合物至室温。使用300ml乙酸乙酯和150ml水对该混合物进行液体分离。在用150ml水和150ml饱和盐水洗涤所产生的有机层之后，用无水硫酸钠干燥。干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上提纯(氯仿∶甲醇＝25∶1)，从而得到1.3g(产率：72％)白色泡沫状1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三苯基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。EI-MS：m/z 583(M⁺-tBu)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.31(brs，1H)，8.07(d，1H，J＝8.1Hz)，

7.62(d，6H)，7.40-7.50(m，9H)，6.12(s，1H)，

5.96(d，1H，J＝7.5Hz)，5.68(dd，1H，J＝8.1Hz)，5.35(t，1H)，

4.50(d，1H，J＝7.5Hz)，3.74-3.83(m，2H)，0.73(s，9H)，

-0.08(s，3H)，-0.14(s，3H)。

将30ml 2.6％(W/V)盐酸/甲醇溶液加入1.3g上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三苯基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶中，室温搅拌混合物。110分钟后，减压蒸除溶剂，残余物与乙醇共沸蒸馏，用柱色谱法在覆盖的硅胶上提纯(氯仿∶甲醇＝20∶1-15∶1)，然后悬浮于己烷中。过滤悬浮液，得到940mg(产率：86％)浅黄色粉末状标题化合物。mp：114-116℃。EI-MS：m/z526(M⁺)，449(M⁺-ph)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.37(brs，1H)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，

7.62(d，6H)，7.4 2-7.51(m，9H)，6.23(s，1H)，5.98(d，1H)，

5.87(d，1H，J＝6.9Hz)，5.48(dd，1H，J＝8.1Hz)，5.19(t，1H)，

4.33(t，1H，J＝6.9Hz)，4.01(t，1H)，3.74-3.85(m，2H)。试验实施例1：

对鼠白血病P388的存活效应：

将鼠白血病P388细胞(1×10⁶个细胞)经腹膜内植入每组3只雌性CDF1大鼠(8周大)中。在植入后的那天和第5天，经腹膜内将不同浓度的试验化合物施于相应的大鼠组中。测定各组的平均存活天数，以按下列方程式确定存活率(T/C，％)。结果示于表1中。

表1

化合物	剂量(mg/kg)	T/C(％)
化合物	剂量(mg/kg)	T/C(％)	化合物2	3	206
	1	211	化合物2	3	206
	1	211	化合物7	3	150
	1	144	化合物7	3	150

试验实施例2：

细胞毒性：

将人KB细胞以1×10⁵个细胞/孔的比例分散在96孔板上。将一种本发明化合物溶于纯水后，用RPMI1640介质将该溶液稀释成各种浓度，然后加入各孔中，从而进行培养。在5％CO₂保温箱中于37℃下温育3天后，用MTT方法计数细胞数目。

各试验化合物的细胞毒性用细胞数目与对照组相比下降50％时该化合物的浓度(IC₅₀)表示。结果示如表2。

表2

化合物号	IC₅₀(μg/ml)
化合物号	IC₅₀(μg/ml)	化合物7	0.0077
化合物35	0.0078	化合物7	0.0077
化合物35	0.0078	对照化合物1^*	＞100

^*对照化合物1：1-(3-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。

从这些结果可明显看出，本发明化合物与已知化合物1-(3-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶相比具有极强的细胞毒素活性。

使用本发明的化合物的制剂实施例将在下面说明。制剂实施例1：胶囊制剂

按下列配方和本领域本身已知的方法配制一种胶囊制剂。

化合物2 200mg

乳糖 30mg

玉米淀粉 50mg

结晶纤维素 10mg

硬脂酸镁 3mg

一个胶囊含有 293mg。制剂实施例2：片剂

按下列配方和本领域本身已知的方法配制一种片剂。

化合物7 100mg

乳糖 47mg

玉米淀粉 50mg

结晶纤维素 50mg

羟丙基纤维素 15mg

滑石 2mg

硬脂酸镁 2mg

乙基纤维素 30mg

不饱和脂肪酸甘油酯 2mg

二氧化钛 2mg

一个片剂含有 300mg。制剂实施例3：颗粒制剂

按下列配方和本领域本身已知的方法配制一种颗粒制剂。

化合物14 200mg

甘露糖醇 540mg

玉米淀粉 100mg

结晶纤维素 100mg

羟丙基纤维素 50mg

滑石 10mg

一个包裹料含有 1000mg。制剂实施例4：细颗粒制剂

按下列配方和本领域本身已知的方法配制一种细颗粒制剂。

化合物35 200mg

甘露糖醇 520mg

玉米淀粉 100mg

结晶纤维素 100mg

羟丙基纤维素 70mg

滑石 10mg

一个包裹料含有 1000mg。制剂实施例5：注射液制剂

按下列配方和本领域本身已知的方法配制一种注射液制剂。

化合物 100mg

注射用蒸馏水适量

一小瓶含有 2ml.制剂实施6：栓剂

按下列配方和本领域本身已知的方法配制一种栓剂。

化合物10 200mg

Witepsol S-55(从月桂酸 1300mg

到硬脂酸的饱和脂肪酸的单-、

二-和三甘油酯的混合物，

Dynamite Nobel Co.的产品)

一种制剂含有 1500mg。

工业应用性

本发明的3′-取代的核苷衍生物具有优异的抗癌活性，因而可通过以各种形式施用它们来治疗和预防癌症。

Claims

1.一种如下通式(1)所示的3′-取代的核苷衍生物或其一种药物上可接受的盐：

式中B表示可带取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基团取代的低级炔基或低级链烯基：

2.根据权利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中B是胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶、N⁶-苯甲酰基腺嘌呤、N²-乙酰基鸟嘌呤或2-氯代腺嘌呤。

3.根据权利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中B是胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代尿嘧啶或5-氟代尿嘧啶。

4.根据权利要求1-3中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中Z是可用通式(2)所示基团取代的低级炔基或低级链烯基：式中R^a、R^b和R^c可相同或互不相同且独立地表示低级烷基或苯基。

5.根据权利要求4的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(2)所示基团为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基，三并丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。

6.根据权利要求1-3中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中Z是乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三异丙基甲硅烷基乙炔基或三苯基甲硅烷基乙炔基。

7.根据权利要求1-6中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中R¹和R²为氢原子，而R³为氢原子、或单-或多磷酸残基。

8.根据权利要求1-6中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中R¹和R²为氢原子，而R³为氢原子、或一磷酸酯基团、二磷酸酯基团或三磷酸酯基团。

9.根据权利要求1-6中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中R¹，R²和R³中的成酯残基为酰基。

10.根据权利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中B是胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶、N⁶-苯甲酰基腺嘌呤、N²-乙酰基鸟嘌呤或2-氯代腺嘌呤，Z是可用通式(2)所示基团基取代的低级炔基或低级链烯基：

式中R^a、R^b和R^c可相同或互不相同且独立地表示低级烷基或苯基，R¹和R²为氢原子，而R³为氢原子或单-或多磷酸残基。

11.根据权利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中B是胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代胞嘧啶或5-氟代尿嘧啶，Z是乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三并丙基甲硅烷基乙炔基或三苯基甲硅烷基乙炔基，R¹和R²为氢原子，而R³为氢原子或二磷酸酯基团。

12.根据权利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐，其中B是胞嘧啶或尿嘧啶、Z是乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基，而R¹、R²和R³为氢原子。

13.一种药用组合物，它包含根据权利要求1-12中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐和一种药物载体。

14.一种药物，它包含根据权利要求1-12中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐作活性成分。

15.根据权利要求14的药物，它是一种抗癌剂。

16.根据权利要求1-12中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐用于药物的应用。

17.一种治疗或预防哺乳动物癌症的方法，它包括给该哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-12中任一项的3′-取代的核苷衍生物或其药物上可接受的盐。

18.一种制备如下通式(1)所示3′-取代的核苷衍生物或其一种药物上可接受的盐的方法：

式中R^a、R^b和R^c可相同或互不相同且独立地表示低级烷基或苯基，或可用至少一个低级烷基取代的环氧乙烷基，R¹和R²独立地表示氢原子或能容易地在活体中离去的成酯残基，以及R²为氢原子、单-或多磷酸残基、或能容易地在活体中离去的成酯残基，条件是糖部分为核糖，该方法包括使如下通式(3)所示糖衍生物：式中R^1’、R^2’和R^3’独立地表示羟基的保护基团，Ac表示乙酰基，而Z具有与上面定义相同的含义，与通式(4)所示核酸衍生物反应：

B-Y (4)式中B具有与上面定义相同的含义，而Y为甲硅烷基保护基团，以及若需要，除去至少一个羟基的保护基团，从而形成一种能容易地在活体中离去的酯或带所述羟基的磷酸酯。

19.一种制备如下通式(1)所示3′-取代的核苷衍生物或其一种药物上可接受的盐的方法：

式中B表示可带取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基团取代的低级炔基或低级链烯基：式中R^a、R^b和R^c可相同或互不相同且独立地表示低级烷基或苯基，或可用至少一个低级烷基取代的环氧乙烷基，R¹和R²独立地表示氢原子或能容易地在活体中离去的成酯残基，以及R^a为氢原子、单-或多磷酸残基、或能容易地在活体中离去的成酯残基，条件是糖部分为核糖，该方法包括部分水解通式(5)所示化合物：式中B具有与上面定义相同的含义，形成通式(6)所示化合物：式中B具有与上面定义相同的含义，使该化合物与下式所示化合物反应：

Z-X式中Z具有与上面定义相同的含义，而X表示氢原子或卤素原子、或MgBr，形成通式(7)所示化合物：式中B和Z具有与上面定义相同的含义，水解该化合物，然后若需要可与至少一个羟基形成磷酸酯或能容易地在活体中离去的酯。