CN1852715A - 头孢类化合物 - Google Patents

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CN1852715A
CN1852715A CNA2004800269008A CN200480026900A CN1852715A CN 1852715 A CN1852715 A CN 1852715A CN A2004800269008 A CNA2004800269008 A CN A2004800269008A CN 200480026900 A CN200480026900 A CN 200480026900A CN 1852715 A CN1852715 A CN 1852715A
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井上敏
三隅启司
伊藤健治
佐藤贤治
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及下式[I]所示的化合物或其可药用盐：其中R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，R2为氢或氨基保护基，或R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；R3为－A－R6，其中A为键、－NHCO－(CH2CO) n－、低级亚烷基、－NH－CO－CO－等等，R6为下式(a)或(b)所示：其中R7、R8、R9和R10独立地为氨基、胍基、脒基等等；R4为羧基或被保护的羧基；R5为氨基或被保护的氨基；本发明还涉及制备式[I]所示化合物的方法，以及涉及包括式[I]所示化合物与可药用载体的混合物的药物组合物。

Description

头孢类化合物
技术领域
本发明涉及新的头孢类化合物(cephem compounds)及其可药用盐。更具体地，本发明涉及具有抗微生物活性的新的头孢类化合物及其可药用盐；新的头孢类化合物及其可药用盐的制备方法；包括所述新的头孢类化合物及其可药用盐的药物组合物；以及治疗人和动物的感染性疾病的方法。
发明公开
本发明的一个目的是提供对多种致病微生物具有高活性的新的头孢类化合物及其可药用盐。
本发明的另一个目的是提供制备所述头孢类化合物及其盐的方法。
本发明的另一个目的是提供包括所述头孢类化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗由致病微生物所引起的感染性疾病的方法，包括对被感染的人或动物给药所述头孢类化合物。
本发明的目标头孢类化合物是新的，并且可由以下通式[I]表示：
其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢或氨基保护基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R3为-A-R6，
其中
A为键、-NHCO-(CH2CO)n-(其中n为0或1)、
低级亚烷基、-NH-CO-CO-或
Figure A20048002690000121
和
R6为
或
Figure A20048002690000123
其中
Z1和Z2独立地为-NHCO-或-CONH-，
k、q和r独立地为0或1，
s和t独立地为0到6的整数，
m和p独立地为0到6的整数，和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、被保护的氨基、胍基、被保护的胍基、脒基或被保护的脒基；
R4为羧基或被保护的羧基；和
R5为氨基或被保护的氨基。
对于目标化合物[I]，需要指出以下几点。
也就是说，目标化合物[I]包括顺式异构体(Z型)、反式异构体(E型)及其混合物。顺式异构体(Z型)是指具有下式所示局部结构的几何异构体：
Figure A20048002690000124
其中R4和R5各自的定义如上所述，
反式异构体(E型)是指具有下式所示局部结构的另一种几何异构体：
Figure A20048002690000131
其中R4和R5各自的定义如上所述，
并且，所有的这些几何异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
在本发明的说明书和权利要求中，为方便起见，这些几何异构体及其混合物的局部结构由下式表示：
Figure A20048002690000132
其中R4和R5各自的定义如上所述。
需要指出的另一点是化合物[I]的吡唑基(pyrazoli0)部分也可以以互变异构形式存在，这种互变异构平衡可由下式表示。
其中R1、R2和R3各自的定义如上所述。
上述的两种互变异构体都包括在本发明的范围内，然而，在本发明的说明书和权利要求中，为方便起见，目标化合物[I]只由式(A)的吡唑基表示。
本发明的头孢类化合物[I]可通过以下所述方法制备。
方法1
Figure A20048002690000141
方法2
Figure A20048002690000151
方法3
Figure A20048002690000161
方法4
Figure A20048002690000171
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的定义如上所述，
R11为被保护的羧基，
Y为离去基团，
X 为阴离子，
R6a为
或
其中Z1、Z2、k、q、r、s、t、m和p各自的定义如上所述，和
R7a、R8a、R9a和R10a独立地为被保护的氨基、被保护的胍基或被保护的脒基，
R6b为
或
Figure A20048002690000182
其中Z1、Z2、k、q、r、s、t、m和p各自的定义如上所述，和
R7b、R8b、R9b和R10b独立地为氨基、胍基或脒基，
R1a为被保护的羟基(低级)烷基，和
R1b为羟基(低级)烷基。
原料化合物[II]和[VI]可以通过以下方法制备。
方法A
方法B
Figure A20048002690000201
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、Y和X
Figure A20048002690000202
各自的定义如上所述，
R12为被保护的氨基，
R13为被保护的羧基，和
R14为氨基保护基。
原料化合物[VII]和[XI]或其盐可以通过后文描述的制备例2-65中所公开的方法或其类似的方法制备。
在本说明书的上下文说明中，各种定义的适当的例子详细说明如下。
除非另外说明，术语“低级”是指具有1到6个，优选1到4个碳原子的基团。
适当的″低级烷基″，和″羟基(低级)烷基″、″被保护的羟基(低级)烷基″和″芳基(低级)烷基″中的″低级烷基″部分包括具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更优选的是C1-C4烷基。
适当的″羟基(低级)烷基″包括羟基(C1-C6)烷基，如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基，其中优选的是羟基(C1-C4)烷基。
适当的由R1和R2形成的″低级亚烷基″包括具有1到6个，优选2到4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基，其中优选的是具有2或3个碳原子的直链亚烷基。
适当的用于A的″低级亚烷基″包括具有1到6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和1，2-亚丙基，其中优选的是具有1到3个碳原子的直链亚烷基，最优选的是亚甲基。
″芳基(低级)烷基″中的适当的″芳基″部分包括C6-C12芳基如苯基和萘基，其中优选的是苯基。
适当的″芳基(低级)烷基″包括单-、二-或三苯基(低级)烷基如苄基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基。
适当的″低级烷酰基″，和″低级烷酰基氨基″中的″低级烷酰基″部分包括具有1到6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基，其中优选的是C1-C4烷酰基。
“低级烷氧基羰基″和″低级烷氧基羰基氨基″中的适当的″低级烷氧基”部分包括具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基和己氧基，其中优选的是C1-C4烷氧基。
″被保护的氨基″中的适当的″氨基保护基″包括如以下所述的酰基、被取代的或未被取代的芳基(低级)烷叉基[如，苄叉基、羟基苄叉基等等]、芳基(低级)烷基如单-、二-或三苯基(低级)烷基[如，苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等等]，等等。
适当的″酰基″包括低级烷酰基[如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、新戊酰基等等]、单(或二或三)卤代(低级)烷酰基[如，氯代乙酰基、三氟乙酰基等等]、低级烷氧基羰基[如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等等]、氨基甲酰基、芳酰基[如，苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等等]、芳基(低级)烷酰基[如，苯基乙酰基、苯基丙酰基等等]、芳氧基羰基[如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等等]、芳氧基(低级)烷酰基[如，苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等等]、芳基乙醛酰基[如，苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等等]、芳基(低级)烷氧基羰基(其非必要地被适当的取代基取代)[如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等等]等等。
优选的″氨基保护基″的例子包括芳基(低级)烷基和酰基，其中更优选的是芳基(低级)烷基、低级烷酰基和低级烷氧基羰基，特别优选的是单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基、C1-C6烷酰基和(C1-C6)烷氧基羰基。
优选的″被保护的氨基″的例子包括芳基(低级)烷基氨基和酰基氨基，其中更优选的是芳基(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基和低级烷氧基羰基氨基，特别优选的是单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基氨基和(C1-C6)烷氧基羰基氨基。
作为″被保护的胍基″和″被保护的脒基″中的适当的″保护基″，可提及前述对″被保护的氨基″中的″氨基保护基″举例说明的那些。
优选的″被保护的胍基″的例子包括酰基胍基(单酰基胍基和二酰基胍基)如2，3-双[(低级)烷氧基羰基]胍基[如，2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]，其中更优选的是2，3-双[(C1-C6)烷氧基羰基]胍基。
优选的″被保护的脒基″的例子包括酰基脒基(单酰基脒基和二酰基脒基)如N1，N2-双[(低级)烷氧基羰基]脒基[如，N1，N2-双(叔丁氧基羰基)脒基]，其中优选的是N1，N2-双[(C1-C6)烷氧基羰基]脒基。
″被保护的羟基(低级)烷基″中的适当的″被保护的羟基″包括酰氧基基团、芳基(低级)烷氧基基团等等。″酰氧基″中的适当的″酰基″部分包括低级烷酰基[如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、新戊酰基等等]、单(或二或三)卤代(低级)烷酰基[如，氯代乙酰基、三氟乙酰基等等]、低级烷氧基羰基[如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等等]、氨基甲酰基等等。″芳基(低级)烷氧基″中的适当的″芳基(低级)烷基″部分包括单-、二-或三苯基(低级)烷基[如，苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等等]等等。
适当的″被保护的羧基″包括被酯化的羧基等等，被酯化的羧基的具体例子包括可具有适当取代基的低级烷氧基羰基[如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、1-环丙基乙氧基羰基等等]，如低级烷酰氧基(低级)烷氧基羰基[如，乙酰氧基甲氧基羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、丁酰氧基甲氧基羰基、戊酰氧基甲氧基羰基、新戊酰氧基甲氧基羰基、1-乙酰氧基乙氧基羰基、1-丙酰氧基乙氧基羰基、2-丙酰氧基乙氧基羰基、己酰氧基甲氧基羰基等等]、低级烷磺酰基(低级)烷氧基羰基[如，2-甲磺酰基乙氧基羰基等等]或单(或二或三)卤代(低级)烷氧基羰基[如，2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等等]；低级烯基氧羰基[如，乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基等等]；低级炔基氧羰基[如，乙炔基氧羰基、丙炔基氧羰基等等]；可具有适当取代基的芳基(低级)烷氧基羰基[如，苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、三苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、双(甲氧基苯基)甲氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-羟基-3，5-二-叔丁基苄氧基羰基等等]；可具有适当取代基的芳氧基羰基[如，苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、甲苯氧基羰基、4-叔丁基苯氧基羰基、二甲苯氧基羰基、氧基羰基、异丙苯氧基羰基等等]；等等。
优选的″被保护的羧基″的例子包括可具有适当取代基的低级烷氧基羰基和芳基(低级)烷氧基羰基，其中优选的是(C1-C6)烷氧基羰基。
适当的″离去基团″包括卤素[如，氯、溴、碘等等]或酰氧基如芳基磺酰氧基[如，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等等]、低级烷基磺酰氧基[如，甲磺酰氧基等等]、低级烷酰氧基[如，乙酰氧基、丙酰氧基等等]等等。
适当的″阴离子″包括甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根等等。
目标化合物[I]的适当的可药用盐为常规的无毒盐，其包括例如与碱形成的盐或酸加成盐，如与无机碱形成的盐例如碱金属盐[如，钠盐、钾盐等等]、碱土金属盐[如，钙盐、镁盐等等]、铵盐；与有机碱形成的盐例如有机胺盐[如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等等]；无机酸加成盐[如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等等]；有机酸或磺酸加成盐[如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等等]；和与碱性或酸性氨基酸[如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等等]形成的盐。
由通式(I)表示的本发明的头孢类化合物的优选实施方案如下。
(1)式[I]的化合物或其可药用盐，其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢、芳基(低级)烷基或酰基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R4为羧基或被酯化的羧基；
R5为氨基、芳基(低级)烷基氨基或酰基氨基；和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、芳基(低级)烷基氨基、酰基氨基、胍基、酰基胍基、脒基或酰基脒基。
(2)上述(1)的化合物或其可药用盐，其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢、芳基(低级)烷基、低级烷酰基或低级烷氧基羰基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R4为羧基或低级烷氧基羰基；
R5为氨基、芳基(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基；和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、芳基(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、胍基、2，3-双[(低级)烷氧基羰基]胍基、脒基或N1，N2-双[(低级)烷氧基羰基]脒基。
(3)上述(2)的化合物或其可药用盐，其中
R1为C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基，和
R2为氢，单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基，C1-C6烷酰基或(C1-C6)烷氧基羰基，或
R1和R2结合在一起形成C1-C6亚烷基；
R4为羧基或(C1-C6)烷氧基羰基；
R5为氨基，单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基氨基，C1-C6烷酰基氨基或(C1-C6)烷氧基羰基氨基；
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、胍基、2，3-双[(C1-C6)烷氧基羰基]胍基、脒基或N1，N2-双[(C1-C6)烷氧基羰基]脒基。
(4)上述(2)的化合物或其可药用盐，其中
R1为低级烷基；
R2为氢；
R4为羧基；
R5为氨基；和
R7、R8、R9和R10为氨基。
(5)上述(4)的化合物或其可药用盐，其中
R1为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为羧基；
R5为氨基；和
R7、R8、R9和R10为氨基。
(6)式[I]的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-(CH2CO)n-，其中n为0或1，和
R6为
Figure A20048002690000251
或
Figure A20048002690000252
其中m和p独立地为1到3的整数，和R7、R8、R9和R10独立地为氨基或被保护的氨基。
(7)上述(6)的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-，和
R7、R8、R9和R10为氨基。
(8)式[I]的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-(CH2CO)n-其中n为0或1、-NH-CO-CO-或
和
R6为
或
其中s、t、m和p独立地为1到6的整数，R7、R8、R9和R10为氨基或被保护的氨基。
(9)式[I]的化合物或其可药用盐，其中
A为键或-NHCO-，和
R6为
Figure A20048002690000263
其中s和t独立地为0到6的整数，R7和R8独立地为氨基、被保护的氨基、胍基、被保护的胍基、脒基或被保护的脒基。
(10)上述(9)的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-，和
R7和R8独立地为氨基或胍基。
(11)式的化合物或其可药用盐，其中
A为低级亚烷基，和
R6为
Figure A20048002690000264
其中m和p独立地为0到6的整数，R9和R10独立地为氨基或脒基。
(12)式的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-，和
R6为
其中Z1和Z2独立地为-NHCO-或-CONH-，k、q和r独立地为0或1，s和t独立地为1到6的整数，R7和R8为氨基。
A优选为其中n为0或1的-NHCO-(CH2CO)n-、-NH-CO-CO-或
Figure A20048002690000271
更优选-NHCO-(CH2CO)n-。
n优选为0。
R6优选选自：
Figure A20048002690000272
Figure A20048002690000273
和
更优选地，R6为
或
特别优选地，R6为
Figure A20048002690000282
或
Figure A20048002690000283
k优选为1。
q和r优选为0。
s和t优选为1到6的整数，更优选为1到4的整数。
或者，当s和t之一为0时，另一个优选为1到6的整数，更优选为1到4的整数。
当q为1时，s优选为1到6的整数，更优选为1到4的整数。
当r为1时，t优选为1到6的整数，更优选为1到4的整数。
m和p优选为1到6的整数，更优选为1到4的整数，特别优选为1到3的整数。
R7和R8优选独立地为氨基或胍基，更优选为氨基。
R9和R10优选独立地为氨基或脒基，更优选为氨基。
R4优选为羧基。
R5优选为氨基。
式[I]所示化合物的优选实施方案选自下组中：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢(cephem)-4-羧酸盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({[N-(2-氨基乙基)-N-(3-氨基丙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-{3-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[(3-{[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]氨基}-3-氧代丙酰基)氨基]-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[4-氨基-2-(2-氨基乙基)丁酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐，和
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[3-氨基-2-(氨基甲基)丙酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐，
或其可药用盐。
以下详细说明本发明的目标化合物的制备方法。
方法1
化合物[I]或其盐可以通过使化合物[II]或其在氨基处的活性衍生物、或其盐与化合物[III]或其在羧基处的活性衍生物、或其盐反应制备。
适当的化合物[II]的在氨基处的活性衍生物包括由化合物[II]与羰基化合物如醛、酮等等反应形成的席夫碱型亚氨基或其互变的烯胺型异构体；由化合物[II]与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺[如，N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺]、双(三甲基甲硅烷基)脲]等等反应形成的甲硅烷基衍生物；由化合物[II]与三氯化磷或光气反应形成的衍生物。
适当的化合物[II]及其活性衍生物的盐可参见用于化合物[I]的那些示例性例子。
适当的化合物[III]的在羧基处的活性衍生物包括酰基卤、酸酐、活化的酰胺和活化的酯。活性衍生物的适当的例子可为酰基氯；酰基叠氮；与酸如取代的磷酸[如，二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等等]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、烷基磺酸[如，甲烷磺酸等等]、脂肪族羧酸[如，乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等等]和芳香族羧酸[如，苯甲酸等等]的混合酸酐；对称的酸酐；用咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、***或四唑活化的酰胺；活化的酯[如，氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧基甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等等]；或与N-羟基化合物[如，N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-1H-苯并***等等]的酯。可根据要使用的化合物[III]的类型任选地从这些活性衍生物中进行选择。
适当的化合物[III]及其活性衍生物的盐可参见用于化合物[I]的那些示例性例子。
反应通常在常规的溶剂如水、醇[如，甲醇、乙醇等等]、丙酮、二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其他不会影响反应的有机溶剂中进行。这些常规溶剂也可与水混合使用。
在该反应中，当化合物[III]以游离酸形式或其盐的形式使用时，优选反应在常规的缩合剂的存在下进行，所述常规的缩合剂为例如N，N′-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N′-吗啉基乙基碳二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N′-二乙基碳二亚胺；N，N′-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N′-羰基-双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯[如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等等]、三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异唑盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)异唑氢氧化物分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并***；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、三氯氧化磷等等反应制备的所谓的Vilsmeier试剂；等等。
反应也可在无机碱或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等等的存在下进行。
反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却到升温条件下进行。
方法2
化合物[Ib]或其盐可通过使化合物[Ia]或其盐经过氨基保护基的消除反应制备。
消除反应根据常规方法例如水解等等进行。
优选水解在碱或酸(包括路易斯酸)的存在下进行。
适合的碱包括无机碱和有机碱如碱金属[如，钠、钾等等]、碱土金属[如，镁、钙等等]的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐；三烷基胺[如，三甲胺、三乙胺等等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等。
适当的酸包括有机酸[如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等等]和无机酸[如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等等]。
使用路易斯酸如三卤代乙酸[如，三氯乙酸、三氟乙酸等等]等的消除反应优选在阳离子捕集剂[如，苯甲醚、苯酚等]的存在下进行。
反应通常在溶剂如水、醇[如，甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、其混合物或任何其它不会不利地影响反应的溶剂中进行。也可以将液体碱或酸用作溶剂。
反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却到升温条件下进行。
方法3-(i)
化合物[VIII]或其盐可通过使化合物[VI]或其盐与化合物[VII]或其盐反应制备。
适当的化合物[VI]、[VII]和[VIII]的盐可参见用于化合物[I]的那些示例性例子。
该反应可在溶剂如水、磷酸盐缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、二甲基亚砜或任何其他不会不利地影响反应的有机溶剂中进行，优选在强极性溶剂中进行。在所述溶剂中，亲水性溶剂可与水混合使用。当化合物[VII]为液体时，也可将其用作溶剂。
优选反应在碱例如无机碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐；有机碱如三烷基胺；等等的存在下进行。
反应温度不是至关重要的，反应通常在环境温度、在升温或加热条件下进行。优选该反应在碱金属卤化物[如，碘化钠、碘化钾等等]、碱金属硫氰酸盐[如，硫氰酸钠、硫氰酸钾等等]等等的存在下进行。
阴离子X 可为衍生自离去基团Y的阴离子，并且也可通过常规方法将其转化为其它阴离子。
方法3-(ii)
化合物[I]或其盐可通过使化合物[VIII]或其盐经过羧基保护基的消除反应制备。
消除反应以与上述 方法2中的反应相似的方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(如，溶剂、反应温度等)可参见 方法2所述的那些。
方法4
化合物[If]或其盐可通过使化合物[Ie]或其盐经过羟基保护基的消除反应制备。
该消除反应的适当的方法包括常规方法如水解、还原等。
(i)关于水解：
优选水解在碱或酸(包括路易斯酸)的存在下进行。
适当的碱包括无机碱和有机碱如碱金属[如，钠、钾等等]、碱土金属[如，镁、钙等等]的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐；三烷基胺[如，三甲胺、三乙胺等等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等。
适当的酸包括有机酸[如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等等]和无机酸[如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等等]。
使用路易斯酸如三卤代乙酸[如，三氯乙酸、三氟乙酸等等]等的消除反应优选在阳离子捕集剂[如，苯甲醚、苯酚等]的存在下进行。
反应通常在溶剂如水、醇[如，甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、其混合物或任何其他不会不利地影响反应的溶剂中进行。也可以将液体碱或酸用作溶剂。
反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却到升温条件下进行。
(ii)关于还原：
还原以常规的方法进行，包括化学还原和催化还原。
化学还原中使用的适当的还原剂为金属[如，锡、锌、铁、等]或金属化合物[如，氯化铬、乙酸铬等等]和有机酸或无机酸[如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等等]的组合。
催化还原中使用的适当的催化剂为那些常规的催化剂，如铂催化剂[如，铂片、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等等]、钯催化剂[如，海绵钯、钯黑、氧化钯、碳载钯、胶态钯、硫酸钡载钯、碳酸钡载钯等等]、镍催化剂[如，还原镍、氧化镍、阮内镍等等]、钴催化剂[如，还原钴、阮内钴等等]、铁催化剂[如，还原铁、阮内铁等等]、铜催化剂[如，还原铜、阮内铜、乌尔曼(Ullman)铜等等]等等。
还原通常在不会不利地影响反应的常规溶剂中进行，所述溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。
另外，在上述用于化学还原中的酸为液体时，也可将它们用作溶剂。
另外，用于催化还原的适当的溶剂可为上述溶剂，以及其它常规的溶剂如***、二氧杂环己烷、四氢呋喃等，或其混合物。
还原反应的反应温度不是至关重要的，反应通常在冷却到升温条件下进行。
当R5为被保护的氨基时，R5中的氨基保护基可通过常规方法如水解消除。
以下详细说明制备原料化合物的方法A和B。
方法A-(i)
化合物[XII]或其盐可通过使化合物[X]或其盐与化合物[XI]或其盐反应制备。
该反应可以按类似上述 方法3-(i)的反应的方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(如，溶剂、反应温度等等)可参见 方法3-(i)中所述。
方法A-(ii)
化合物[II]或其盐可通过使化合物[XII]或其盐经过R12和R14中的氨基保护基和R13中的羧基保护基的消除反应制备。
该反应可以按类似上述 方法2的反应的方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(如，溶剂、反应温度等等)可参考 方法2中所述。
方法B
化合物[VI]或其盐可以通过使化合物[XIII]或其在氨基处的活性衍生物、或其盐与化合物[XIV]或其在羧基处的活性衍生物、或其盐反应制备。
该反应可以按类似上述 方法1的反应的方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(如，溶剂、反应温度等等)可参考 方法1中所述。
通过上述方法得到的化合物可以通过常规方法分离并纯化，所述方法如粉碎、重结晶、柱色谱法、再沉淀等等。
需要指出的是，化合物[I]和其它化合物可能由于不对称碳原子和双键而包括一个或多个立体异构体如旋光异构体和几何异构体，所有的这种异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
目标化合物[I]及其可药用盐包括溶剂化物[如，包封化合物(如，水合物等等)]。
目标化合物[I]及其可药用盐是新的，并且表现出高的抗微生物活性，抑制多种致病微生物(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物)的生长，并且可用作抗微生物剂。
现在，为了表明目标化合物[I]的实用性，以下给出本发明的代表性化合物的MIC(最小抑制浓度)的试验数据。
试验方法：
通过如下所述的两倍琼脂平板稀释法测定体外抗菌活性。
将一菌环量的各个试验菌株在胰酪胨大豆培养液中的过夜培养物(每毫升106个活细胞)在包含递级浓度的代表性试验化合物的脑心浸液琼脂(HI-琼脂)上画线培养，在37℃培养20小时后的最小抑制浓度(MIC)以μg/ml表示。
试验化合物
化合物(a)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐(实施例1)
化合物(b)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(实施例2)
化合物(c)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({[N-(2-氨基乙基)-N-(3-氨基丙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐(实施例3)
化合物(d)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-{3-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑基)甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(实施例4)
化合物(e)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[(3-{[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]氨基}-3-氧代丙酰基)氨基]-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐
(实施例5)
头孢他啶
试验结果：
                      表1
  试验菌株   试验化合物   MIC(μg/ml)
绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)FP 1380   (a)   1
  (b)   1
  (c)   1
  (d)   1
  (e)   1
  头孢他啶   128
对于治疗给药，本发明的目标化合物[I]及其可药用盐可以作为包含所述化合物作为活性成分，与适于口服给药、肠胃外给药或外用给药的可药用载体如有机或无机的固体或液体赋形剂混合的常规药物制剂的形式使用。药物制剂可为固体剂型如片剂、颗粒、粉末、胶囊，或为液体剂型如溶液、悬浮液、糖浆剂、乳剂、柠檬水等等。
如果需要，在上述制剂中可包括辅助性物质、稳定剂、润湿剂和其它通常使用的添加剂如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等等。
化合物[I]的剂量可随患者的年龄、状况、疾病类型、应用的化合物[I]种类等等的不同而变化并根据这些因素确定。通常，可对患者给药每天1mg到4,000mg或甚至更多的量。约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的本发明的目标化合物[I]的平均单一剂量可用于治疗由致病微生物感染的疾病。
给出以下制备剂和实施例用于更具体地说明本发明。
制备例1
在冰冷却下向(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸(319g)的N，N-二甲基乙酰胺(1.5L)溶液中加入碳酸钾(113g)和甲烷磺酰氯(126ml)。将混合物在10℃下搅拌2小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。将有机层用水和盐水洗，得到活化的酸溶液。另一方面，在冰冷却下用三乙胺将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯盐酸盐(300g)在水(1L)和乙酸乙酯(1L)的混合物中的悬浮液调节到pH6。在搅拌下在10℃向得到的混合物中滴加上述得到的活化的酸溶液。继续在5-10℃搅拌1.5小时，用三乙胺保持反应混合物的pH为6。分离有机层，用水和盐水洗，并真空蒸发。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(15L)中，通过过滤收集沉淀物并干燥，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(495.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，1.44(6H，s)，3.45-3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，4.46和4.54(1H，ABq，J＝16Hz)，5.10-5.28(2H+1H，m)，5.90(1H，dd，J＝4.9Hz，8.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18(2H，brs)，9.52(1H，d，J＝8.5Hz)
制备例2
在低于10℃的温度下向5-氨基-1-甲基吡唑(100g)的水(700ml)溶液中加入浓盐酸(86ml)和水(200ml)中的亚硝酸钠(63.9g)。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到5-氨基-1-甲基-4-亚硝基吡唑(117g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52和3.59(3H，s)，7.22和8.51(1H，s)，8.17和8.51(1H，brs)
制备例3
向5-氨基-1-甲基-4-亚硝基吡唑(117g)的悬浮液中加入硫酸(91g)和10％碳载钯(58g)。将混合物在气球压力下氢化10小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。向浓缩物中加入异丙醇(2.3L)并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到4，5-二氨基-1-甲基吡唑硫酸盐(158g)。
1H-NMR(D2O)δ3.74(3H，s)，7.80(1H，s)
制备例4
用4N氢氧化钠水溶液将4，5-二氨基-1-甲基吡唑硫酸盐(158g)的水(1.1L)溶液中和到pH6.9，并向该溶液中加入二氧杂环己烷(474ml)。向得到的混合物中滴加氯甲酸苯酯(124g)，在低于10℃的温度下用4N氢氧化钠水溶液维持混合物的pH在6.9。将反应混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到5-氨基-1-甲基-4-苯氧基羰基氨基吡唑(155g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(3H，s)，5.00(2H，brs)，7.10-7.50(6H，m)，8.93(1H，brs)
制备例5
在室温下向5-氨基-1-甲基-4-苯氧基羰基氨基吡唑(153.8g)在四氢呋喃(1L)中的悬浮液中加入三乙胺(67g)和三苯基氯甲烷(185g)。将混合物搅拌6.5小时。向反应混合物中加入庚烷(2.6L)并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体并用庚烷-二异丙基醚(1∶1)洗。将粗品固体悬浮在水(3L)中并将悬浮液搅拌1小时。通过过滤收集固体并干燥，得到1-甲基-4-苯氧基羰基氨基-5-三苯基甲基氨基吡唑(253.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(3H，s)，5.57(1H，brs)，7.00-7.50(21H，m)，8.12(1H，brs)
制备例6
向2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.81g)的脱水氯仿(10ml)溶液中加入碳酸钠(1.06g)和N-(2-溴乙基)三苯甲基胺(3.66g)并将混合物在回流下搅拌3小时。向反应混合物中加入***和己烷并将溶液用水洗。混合物用5％柠檬酸水溶液提取并将水层用***洗。然后用碳酸氢钠碱化水层，随后用***提取。有机层用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-{[2-(三苯甲基氨基)乙基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(1.86g)，为粘稠的油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.77(2H，br)，2.27(2H，t，J＝6.0Hz)，2.64(2H，t，J＝6.0Hz)，2.70(2H，t，J＝6.0Hz)，3.13-3.23(2H，m)，4.93(1H，br)，7.13-7.32(9H，m)，7.43-7.51(6H，m)
制备例7
向[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(712mg)和2-{[2-(三苯甲基氨基)乙基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(668mg)在脱水氯仿(4ml)中的悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(0.257ml)，并将混合物在回流下搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并将溶液连续地用水、5％柠檬酸水溶液、1M氢氧化钠水溶液和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(2-{N-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s)，2.07(1H，br)，2.37-2.47(2H，m)，2.80(3H，s)，2.89-2.92(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.21-3.32(2H，m)，5.09(1H，brs)，5.39(1H，br)，6.97(1H，s)，7.15-7.35(30H，m)，7.81(1H，br)
制备例8
向[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(949mg)和[亚氨基双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(693mg)在脱水氯仿(4.5ml)中的悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(0.342ml)并将混合物在回流下搅拌18.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并将溶液连续地用5％柠檬酸水溶液、1M氢氧化钠水溶液和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与二异丙基醚、***和己烷的混合溶剂研磨，得到[[({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)亚氨基]双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(1.17g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(18H，s)，2.85(3H，s)，3.05-3.17(4H，m)，3.03-3.24(4H，m)，5.04(2H，br)，5.09(1H，brs)，7.13-7.26(15H，m)，7.17(1H，s)
制备例9
向2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(481mg)的脱水氯仿(3ml)溶液中加入碳酸钠(212mg)和(3-溴丙基)三苯甲基胺(694mg)，并将混合物在回流下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入***和己烷并将溶液用水洗。混合物用5％柠檬酸水溶液提取，水层用***洗。然后用碳酸氢钠碱化水溶液，随后用***提取。有机层用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-{[3-(三苯甲基氨基)丙基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(410mg)，为粘稠的油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.60-1.80(2H，br)，1.65(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.19(2H，t，J＝6.9Hz)，2.67(2H，t，J＝6.9Hz)，2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，3.11-3.22(2H，m)，4.95(1H，br)，7.10-7.30(9H，m)，7.40-7.50(6H，m)
制备例10
向[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(423mg)和2-{[3-(三苯甲基氨基)丙基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(410mg)在脱水氯仿(2.5ml)中的悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(0.152ml)并将混合物在回流下搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并将溶液连续地用水、5％柠檬酸水溶液、1M氢氧化钠水溶液和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(2-{N-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)-N-[3-(三苯甲基氨基)丙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(657mg)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，1.55-1.65(3H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.85(3H，s)，3.05-3.18(4H，m)，3.12-3.23(2H，m)，5.01(1H，br)，5.07(1H，brs)，6.24(1H，br)，7.04(1H，s)，7.15-7.30(24H，m)，7.37-7.45(6H，m)
实施例1
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(838mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(1.26g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(286mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(2-{N-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液并将整个混合物在45-50℃搅拌2.5小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(60ml)并将溶液连续地用水(50ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约8ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(100ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(4.7ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.6ml)和三氟乙酸(4.7ml)。
将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(100ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥，得到粗产物(1.26g)，其通过使用ODS柱的制备高效液相色谱(HPLC)纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约30ml。用浓盐酸将浓缩物调节到约pH3并在Diaion(注册商标)HP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)上色谱分离，用30％的异丙醇水溶液洗脱。洗脱液真空浓缩到约10ml并冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐(58mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.52(6H，s)，3.20(1H，d，J＝17.6Hz)，3.26(4H，t，J＝6.0Hz)，3.51(1H，d，J＝17.6Hz)，3.62-3.74(4H，m)，3.74(3H，s)，4.95(1H，d，J＝14.9Hz)，5.27(1H，d，J＝14.9Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.85(1H，s)
实施例2
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(889mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(856mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(303mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入[[({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)亚氨基]双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(1.03g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液并将整个混合物在45-55℃搅拌2.75小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(20ml)并将溶液连续地用水(20ml×2)、10％三氟乙酸钠水溶液(10ml×2)和盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约9ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(45ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(4.7ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.6ml)和三氟乙酸(4.7ml)。
将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(80ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.18g)，其通过使用ODS柱的制备高效液相色谱(HPLC)纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约30m。用浓盐酸将浓缩物调节到约pH3并在Sepabeads(注册商标)SP207(Mitsubishi Chemical Corporation)上色谱分离，用40％的异丙醇水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入1M硫酸(0.24ml)。将得到的溶液冻干得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(81mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.59(3H，s)，1.59(3H，s)，3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.26(4H，t，J＝6.5Hz)，3.46(1H，d，J＝17.9Hz)，3.70(4H，t，J＝6.5Hz)，3.70(3H，s)，5.06(1H，d，J＝15.6Hz)，5.23(1H，d，J＝15.6Hz)，5.24(1H，d，J＝5.0Hz)，5.85(1H，d，J＝5.0Hz)，7.91(1H，s)
实施例3
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(647mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(971mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(221mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(2-{N-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)-N-[3-(三苯甲基氨基)丙基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(918mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液并将整个混合物在45-50℃搅拌2.5小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并将溶液连续地用水(50ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约8ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(60ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(3.7ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.3ml)和三氟乙酸(3.7ml)。
将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(60ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(995mg)，其通过使用ODS柱的制备高效液相色谱(HPLC)纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约30ml。用浓盐酸将浓缩物调节到约pH 3并在Diaion(注册商标)HP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)上色谱分离，用30％异丙醇水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(([N-(2-氨基乙基)-N-(3-氨基丙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐(62mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.52(6H，s)，1.95-2.10(2H，m)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.29(2H，m)，3.21(1H，d，J＝17.9Hz)，3.39-3.50(2H，m)，3.52(1H，d，J＝17.9Hz)，3.59-3.70(2H，m)，3.74(3H，s)，4.95(1H，d，J＝15.1Hz)，5.09(1H，d，J＝15.1Hz)，5.27(1H，d，J＝5.0Hz)，5.82(1H，d，J＝5.0Hz)，7.83(1H，s)
制备例11
在搅拌下向1，3-二氨基-2-丙醇(75g)在水(370ml)和四氢呋喃(500ml)中的悬浮液中滴加三乙胺(290ml)。在40分钟内在低于25℃的温度下向在冰水浴上冷却的混合物中滴加二叔丁基二碳酸酯(381g)的四氢呋喃(250ml)溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N盐酸酸化(pH＝3)并用乙酸乙酯(1L)提取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，并在无水硫酸镁上干燥。减压浓缩得到残余物，其与乙酸乙酯(150ml)-己烷(700ml)研磨得到(2-羟基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(164g)，为白色固体。
ESI质谱：313.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，3.0-3.4(4H，m)，3.6-3.9(2H，m)，5.1-5.2(2H，m)
制备例12
向在冰水浴上冷却的(2-羟基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(200g)的二氯甲烷(1.2L)溶液中加入三乙胺(384ml)然后在低于15℃的温度下滴加甲磺酰氯(64ml)的二氯甲烷(300ml)溶液。将混合物在相同温度下搅拌1.5小时并用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)淬灭。有机层用稀盐酸酸化(pH＝3)并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，在无水硫酸镁上干燥。减压浓缩得到残余物，其与乙酸乙酯(100ml)-己烷(500ml)研磨，得到甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}乙酯(202g)，为白色固体。
ESI质谱：391.1[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s)，3.09(3H，s)，3.2-3.4(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.0-5.3(2H，m)
制备例13
向甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}乙酯(200g)的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(101g)，并将混合物在75℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水(6L)并将混合物用乙酸乙酯(6L)提取。有机层用水(1.5L×3)和盐水洗，并在无水硫酸镁上干燥。减压浓缩得到残余物，将其与己烷(500ml)研磨。将收集的晶体用己烷洗(100ml×3)，将母液从己烷(300ml)重结晶并与先前的晶体合并，得到[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)-1，3-丙二基]双氨基甲酸二叔丁酯(168g)。
ESI质谱：442.1[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(18H，s)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.9(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.8-5.2(2H，m)，7.6-7.9(4H，m)
制备例14
将[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)-1，3-丙二基]双氨基甲酸二叔丁酯(144g)悬浮在乙醇(1.5L)中，并向在冰水浴上冷却的悬浮液中滴加一水合肼(19.8ml)。混合物回流5小时，并在冰水浴上冷却到5℃。滤除沉淀物无并将滤液减压浓缩，并从己烷(500ml)-乙酸乙酯(100ml)重结晶，得到(2-氨基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(44.1g)，为晶体。由薄层色谱法证明纯度令人满意的母液(31.3g)，也用于随后的反应。
ESI质谱：290.4[M+H]+(正离子)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(18H，s)，2.8-3.3(5H，m)，4.8-5.3(4H，m)
制备例15
除了使用N，N-二甲基甲酰胺代替氯仿之外，以与制备例7同样的方式从[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯和(2-氨基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯得到{2-[({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯。
ESI质谱：692.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(18H，s)，2.69(3H，s)，2.8-3.1(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，5.72(1H，s)，5.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.6-6.8(2H，m)
实施例4
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-{3-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑基)甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
除了在Diaion(注册商标)HP20上进行色谱纯化并真空浓缩之后，在冻干之前加入当量的硫酸之外，以与实施例1同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和{2-[({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}羰基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
ESI质谱：696.1[M(游离)+H]+(正离子)
1H-NMR(D2O)δ1.62(6H，s)，3.0-3.6(6H，m)，3.71(3H，s)，4.2-4.5(1H，m)，5.04和5.24(2H，ABq，J＝15.8Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.87(1H，d，J＝4.7Hz)，7.96(1H，s)
制备例16
向搅拌的1-甲基吡唑-4，5-二胺硫酸盐(2.1g)和3-乙氧基-3-氧代丙酸(1.32g)的二氯甲烷(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.83g)和N-乙基二异丙基胺(6.96ml)并将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并将含有3-[(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯的残余物不经纯化用于随后的反应。
制备例17
将在制备例16中得到的粗产物3-[(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并在搅拌下加入三苯甲基氯(5.52g)和三乙胺(4.14ml)。将混合物搅拌过夜并用水(10ml)淬灭。将整个混合物用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到残余的油状物，将其在硅胶上色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱，得到3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.23g).
ESI质谱：491.2[M+Na]+(正离子)，467.3[M-H]-(负离子)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75(3H，s)，3.04(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)
制备例18
向搅拌的3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.3g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.1ml)并将混合物在室温下搅拌3小时。真空除去四氢呋喃并用稀柠檬酸水溶液将残余物酸化。通过过滤收集得到的沉淀物并减压干燥，得到3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙酸(1.22g)。
ESI质谱：463.2[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(3H，s)，2.95(2H，s)，5.56(1H，s)，7.0-7.4(16H，m)，8.54(1H，s)，12.0-13.0(1H，brs)
制备例19
将3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙酸(600mg)、(2-氨基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(434mg)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(522mg)在四氢呋喃(12ml)和二氯甲烷(6ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到残余物，将其与二异丙基醚-乙酸乙酯(2∶1)研磨，得到{2-[(3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙酰基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯(699mg)，为白色固体。
ESI质谱：733.9[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(18H，s)，2.73(3H，s)，2.83(2H，s)，2.8-3.2(4H，m)，3.6-3.9(1H，m)，5.60(1H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.1-7.4(16H，m)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.69(1H，s)
实施例5
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[(3-{[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]氨基}-3-氧代丙酰基)氨基]-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐
以与实施例1同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和{2-[(3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙酰基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(D20)δ1.54(6H，s)，3.0-3.7(8H，m)，3.78(3H，s)，4.4-4.7(1H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.85(1H，d，J＝4.7Hz)，8.03(1H，s)
制备例20
向(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(1.695g)和1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺硫酸盐(1.05g)在水(16ml)中的悬浮液中加入三乙胺(1.4ml)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.73g)。将混合物在室温下搅拌2小时。将得到的悬浮液用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂提取。提取液用水和盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到{(2S)-3-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-3-氧代-1，2-丙二基}双氨基甲酸2-苄酯1-叔丁酯(1.78g)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，3.20-3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，4.10-4.25(1H，m)，4.92(2H，brs)，5.00和5.08(2H，ABq，J＝12.7Hz)，6.84(1H，t，J＝5.5Hz)，7.15(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27-7.37(5H，m)，9.20(1H，brs)
制备例21
在室温下在氢气气氛下将{(2S)-3-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-3-氧代-1，2-丙二基}双氨基甲酸2-苄酯1-叔丁酯(1.58g)的四氢呋喃(28ml)溶液用10％碳载钯(0.75g)处理2小时。在滤除催化剂之后，将滤液真空浓缩，得到粗的油状物，将其溶解于四氢呋喃(28ml)中。在室温下向溶液中连续地加入三乙胺(2.04ml)和({[(三氟甲基)磺酰基]亚氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(2.86g)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水以淬灭反应。混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗。提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到{[((1S)-2-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]亚甲基(methylylidene)}双氨基甲酸二叔丁酯(1.53g)，为无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，1.40(9H，s)，1.48(9H，s)，3.25-3.60(3H，m)，3.51(3H，s)，4.60-4.75(1H，m)，4.96(2H，brs)，7.05(1H，t，J＝6.1Hz)，7.11(1H，s)，9.25(1H，d，J＝7.5Hz)，11.47(1H，brs)
制备例22
向{[((1S)-2-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(1.72g)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入三苯甲基氯(931mg)。向混合物中滴加三乙胺(0.53ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物溶解于乙酸乙酯中。将溶液用水和盐水洗。提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到{(Z)-[((1S)-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(2.25g)。
ESI质谱：783[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，1.42(9H，s)，1.47(9H，s)，2.75(3H，s)，2.90-3.40(3H，m)，4.35-4.50(1H，m)，5.65(1H，s)，6.92(1H，t，J＝5.8Hz)，7.14-7.31(16H，m)，8.48(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.6Hz)
实施例6
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(681mg)的N-甲基吗啉(2ml)溶液中加入1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(1.02g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(183mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入{(Z)-[((1S)-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(939mg)并将整个混合物在35℃搅拌过夜。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(1.7L)并将混合物连续地用水、10％硫代硫酸钠水溶液、10％三氟乙酸钠水溶液和盐水洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约1L。将浓缩物倾倒在二异丙基醚中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(3.6ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.2ml)和三氟乙酸(3.6ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物。粗产物通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约30ml。通过加入浓盐酸调节浓缩物到约pH3并在Diaion(注册商标)HP-20上进行色谱纯化，用30％异丙醇水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩到约30ml并加入1当量的0.1M硫酸水溶液。将混合物冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-{[(2S)-3-氨基-2-(胍基)丙酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基)甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(115mg)，为无定形固体。
ESI质谱：729.8[M+Na]+
IR(KBr)1778，1664，1527，1155，1109cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(6H，s)，3.20和3.43(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.72(3H，s)，4.55-4.80(3H，m)，5.00和5.25(1H，ABq，J＝15.8Hz)，5.24(1H，d，J＝4.9Hz)，5.87(1H，d，J＝4.9Hz)，7.97(1H，s)
制备例23
在室温下向(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸苯酯(5g)在二氯甲烷(150m1)中的悬浮液中加入[亚氨基双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(8.81g)和三乙胺(1.96g)，并将混合物在回流下搅拌19小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到[{[(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)羰基]亚氨基}双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(18H，s)，1.94-1.99(2H，m)，2.94-3.32(10H，m)，3.90-3.96(2H，m)，5.38(1H，brs)，6.83-6.92(1H，m)，6.98(1H，s)，7.49(1H，s)
实施例7
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和[{[(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)羰基]亚氨基}双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(6H，s)，2.04-2.22(2H，m)，3.19-3.56(10H，m)，3.65-3.78(2H，m)，4.04-4.18(2H，m)，4.88-5.22(2H，m)，5.24(1H，d，J＝4.7Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.85(1H，s)
制备例24
向搅拌的[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(9g)的N，N-二甲基甲酰胺(63ml)溶液中加入[亚氨基双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(5.95g)和三乙胺(2.74ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物，将其与乙酸乙酯-二异丙基醚(1∶3)研磨。通过过滤收集得到的固体，得到[[({[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)亚氨基]双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(11.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(18H，s)，2.9-3.0(4H，m)，3.0-3.15(4H，m)，3.30-3.45(4H，m)，4.70-4.78(1H，m)，5.54(1H，brs)，6.70-6.85(1H，m)，7.04(1H，s)，7.00-7.35(16H，m)
实施例8
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和[[({[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)亚氨基]双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.61(6H，s)，3.22和3.51(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.18-3.35(4H，m)，3.65-3.80(4H，m)，3.80-3.95(2H，m)，4.32-4.47(2H，m)，5.09和5.19(2H，ABq，J＝15.2Hz)，5.26(1H，d，J＝4.9Hz)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，7.97(1H，s)
制备例25
将1-甲基-1H-吡唑-5-胺(2g)和(2-氧代-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(5.9g)在乙酸(20ml)中的混合物在70℃搅拌8小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到所需的产物(1g)。将得到的产物溶解于甲醇(20ml)中并加入10％Pd/C(0.5g)，将混合物在气球压力下氢化5小时。反应混合物通过Celite垫过滤并将滤液真空浓缩，得到[2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-丙二基]双氨基甲酸二叔丁酯(1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(18H，s)，2.55-2.75(1H，m)，2.85-3.10(4H，m)，3.48(3H，s)，4.82(2H，brs)，6.50-6.70(2H，m)，6.90(1H，s)
制备例26
在室温下向[2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-丙二基]双氨基甲酸二叔丁酯(1.27g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.05g)和三苯甲基氯(1.44g)。将混合物搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到{2-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯(1.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(18H，s)，2.4-2.75(5H，m)，2.61(3H，s)，5.70(1H，brs)，6.05-6.20(2H，m)，6.99(1H，s)，7.05-7.30(15H，m)
实施例9
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和{2-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.62(6H，s)，3.15-3.70(7H，m)，3.72(3H，s)，4，99(1H，d，J＝16.2Hz)，5.22(1H，d，J＝16.2Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，8.03(1H，s)
制备例27
向(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(6.0g)和1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺硫酸盐(3.57g)在水(60ml)中的悬浮液中加入三乙胺(4.75ml)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.88g)。将混合物在室温下搅拌2小时。将得到的悬浮液用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂提取。提取液用水和盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。向残余物的二氯甲烷(60ml)溶液中加入三苯甲基氯(4.74g)。向混合物中滴加三乙胺(4.75ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物溶解于乙酸乙酯中。将溶液用水和盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到[(1S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸苄酯(5.55g)。
ESI质谱：689.31[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，1.40-1.75(2H，m)，2.81(3H，s)，2.82-3.00(3H，m)，3.70-3.90(1H，m)，5.00和5.08(2H，ABq，J＝12.6Hz)，5.77(1H，s)，6.72(1H，三峰状)，7.15-7.47(22H，m)，8.25(1H，brs)
制备例28
在室温下将[(1S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸苄酯(1.38g)和二叔丁基二碳酸酯(0.87g)的四氢呋喃(28ml)溶液在氢气气氛下用10％碳载钯(0.70g)处理3小时。在滤除催化剂之后，将滤液真空浓缩，得到粗的油状物。油状物通过硅胶柱色谱法纯化，得到[(1S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)，为无定形固体。
ESI质谱：655.34[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(18H，s)，2.80-2.95(3H，m)，2.83(3H，s)，3.65-3.85(1H，m)，5.78(1H，brs)，6.69(1H，三峰状)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.32(16H，m)，8.20(1H，brs)
实施例10
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[(2S)-2，4-二氨基丁酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和[(1S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。
ESI质谱：681.2[M+H]+
IR(KBr)1772，1527，1402，1109cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(6H，s)，2.30-2.50(2H，m)，3.20(2H，t，J＝8.4Hz)，3.20和3.48(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.73(3H，s)，4.35(1H，t，J＝6.7Hz)，4.98和5.21(1H，ABq，J＝15.3Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，s)
制备例29
((3S)-4-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
以与制备例20同样的方式从(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，1.55-1.90(2H，m)，2.85-3.08(2H，m)，3.51(3H，s)，4.00-4.18(1H，m)，4.91(1H，brs)，5.03(2H，s)，6.77(1H，三峰状)，7.18(1H，s)，7.25-7.40(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，9.22(1H，brs)
制备例30
在室温下将((3S)-4-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.51g)的四氢呋喃(30ml)溶液在氢气气氛下用10％碳载钯(0.75g)处理2小时。在滤除催化剂之后，将滤液真空浓缩，得到粗的油状物，将其溶解于四氢呋喃（30ml)中。在室温下向溶液中连续地加入三乙胺(1.94ml)和({[(三氟甲基)磺酰基]亚氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(2.64g)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水以淬灭反应。混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗。提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。向残余物在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三苯甲基氯(942mg)。向混合物中滴加三乙胺(1.9ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶解于乙酸乙酯中。将溶液用水和盐水洗。提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到((Z)-{[(1S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)丙基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(1.95g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，1.42(9H，s)，1.48(9H，s)，1.50-1.85(2H，m)，2.75-3.12(2H，m)，2.79(3H，s)，4.30-4.48(1H，m)，5.62(1H，s)，6.67(1H，三峰状)，7.14-7.29(16H，m)，8.54(1H，d，J＝7.6Hz)，8.61(1H，brs)
实施例11
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-{[(2S)-4-氨基-2-(胍基)丁酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基)甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和((Z)-{[(1S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)丙基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
ESI质谱：691.11[M+H]+
IR(KBr)1776，1668，1525，1111cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(6H，s)，1.75-2.50(2H，m)，3.19和3.41(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.70(3H，s)，4.96和5.22(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.89(1H，s)
制备例31
将Dess-Martin过碘烷(periodinane)(4.2g)溶解于二氯甲烷(75ml)中并向该溶液中加入((3S)-3-羟基-4-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(5g)。将整个混合物在室温下搅拌30分钟并用1N氢氧化钠水溶液(70ml)淬灭，同时搅拌30分钟。将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶4)，得到(4-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3，4-二氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.4g)。
ESI质谱：576.2[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，2.72(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，5.89(1H，s)，6.7-7.0(1H，m)，7.0-7.3(15H，m)，7.39(1H，s)，8.93(1H，s)
制备例32
在冰冷却下向搅拌的(氰基甲基)膦酸二乙酯(704mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(159mg，60％的油悬浮液)。将混合物搅拌45分钟同时升温到室温。将(4-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3，4-二氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2g)加入到混合物中并将整个混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到残余的油状物，将其与少量的乙酸乙酯研磨并用二异丙基醚稀释。通过过滤收集得到的沉淀物，得到[(3E)-4-氰基-3-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.41g)。
ESI质谱：599.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.77(3H，s)，2.9-3.1(2H，m)，5.52(1H，s)，5.82(1H，s)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.4(16H，m)，8.75(1H，s)
制备例33
向搅拌的[(3E)-4-氰基-3-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g)和二叔丁基二碳酸酯(795mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入PtO2(110mg)并将混合物在氢气气氛下搅拌5天。滤除不溶性的PtO2并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1)，得到[3-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)-1，5-戊二基]双氨基甲酸二叔丁酯(1.04g)。
ESI质谱：705.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(18H，s)，1.4-1.6(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，2.78(3H，s)，5.86(1H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.1-7.4(16H，m)，7.81(1H，s)
实施例12
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[4-氨基-2-(2-氨基乙基)丁酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和[3-({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)-1，5-戊二基]双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
ESI质谱：740.3[M+H]+(正离子)
1H-NMR(D2O)δ1.54(6H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.6-2.9(1H，m)，2.9-3.2(4H，m)，3.18和3.57(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.8-4.0(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.8-5.2(2H，m)，5.30(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，s)
制备例34
在室温下向搅拌的甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}乙酯(10g)的二甲基亚砜(100ml)溶液中加入***(2g)并将整个混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余的油状物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到(2-氰基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(4.04g)。ESI质谱：322.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，2.6-2.7(2H，m)，3.2-3.6(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)
制备例35
将(2-氰基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯溶解于浓盐酸(13ml)和乙酸(13ml)中并将混合物回流5小时。将反应混合物冷却并减压蒸发溶剂。向残余的油状物中加入四氢呋喃(20ml)和水(20ml)并将整个混合物用1N氢氧化钠水溶液中和。向混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(6.12g)和三乙胺(9.31ml)。将整个混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将水层用1N盐酸水溶液酸化(pH＝2)。将整个混合物用乙酸乙酯提取并将提取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}丙酸(480mg)。
ESI质谱：341.2[M+Na]+(正离子)
制备例36
向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}丙酸(476mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入羟基苯并***(222mg)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg)，并将混合物搅拌10分钟。向上述混合物中加入1-甲基-N5-三苯甲基-1H-吡唑-4，5-二胺(530mg)并将将整个混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(270mg)。
ESI质谱：677.3[M+Na]+(正离子)
实施例13
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[3-氨基-2-(氨基甲基)丙酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.56(6H，s)，3.0-3.1(2H，m)，3.20和3.48(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.4-3.5(2H，m)，4.0-4.2(1H，m)，4.8-5.3(2H，m)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.7Hz)，8.0-8.1(1H，m)
制备例37
向2-(4，5-二氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇硫酸盐(2g)和(2S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丁酸(1.92g)的水(8ml)溶液中加入三乙胺(2.32ml)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.76g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将整个混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)提取并减压蒸发溶剂，得到((3S)-44[5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物。得到的粗产物不经进一步纯化用于制备例38。
制备例38
向((3S)-4-{[5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-羟基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.86g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三苯甲基氯(3.48g)和三乙胺(3.48ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到粗的结晶，将其用乙酸乙酯-二异丙基醚(2∶1)洗并通过过滤收集，得到((3S)-3-羟基-4-{[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g)。
ESI质谱：608.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.5(1H，m)，1.39(9H，s)，1.5-1.8(1H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.92(1H，t，J＝5.0Hz)，5.51(1H，d，J＝5.4Hz)，6.07(1H，s)，6.6-6.8(1H，m)，7.0-7.4(15H，m)，7.43(1H，s)，8.02(1H，s)
制备例39
向搅拌的((3S)-3-羟基-4-{[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入三苯甲基氯(1.25g)、三乙胺(1.78ml)和4-二甲氨基吡啶(52.1mg)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物升温到60℃并在相同温度下搅拌2天。向混合物中加入水，并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物，其通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到[(3S)-3-羟基-4-氧代-4-({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)。
ESI质谱：851.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.5(1H，m)，1.39(9H，s)，1.5-1.8(1H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，5.59(1H，d，J＝5.2Hz)，5.95(1H，s)，6.6-6.8(1H，m)，7.1-7.4(30H，m)，7.43(1H，s)，8.32(1H，s)
制备例40
向搅拌的Dess-Martin试剂(845mg)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液中加入[(3S)-3-羟基-4-氧代-4-({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)同时搅拌30分钟，将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物，其通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯：二氯甲烷＝1∶4)，得到[3，4-二氧代-4-({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。ESI质谱：848.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.1-3.4(4H，m)，5.90(1H，s)，6.8-6.9(1H，m)，7.1-7.4(30H，m)，7.45(1H，s)，8.99(1H，s)
制备例41
在氮气氛下在0℃向搅拌的(氰基甲基)膦酸二乙酯(311mg)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入氢化钠(70.3mg，60％的油悬浮液)，并将混合物搅拌45分钟同时升温到室温。向混合物中加入[3，4-二氧代4-({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1-32g)并继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到{(3E)-4-氰基-3-[({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)羰基]-3-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(1.13g)。ESI质谱：872.3[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，5.54(1H，s)，5.80(1H，s)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.5(31H，m)，8.87(1H，s)
制备例42
在氢气氛下向{(3E)-4-氰基-3-[({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)羰基]-3-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(1.1g)的乙醇(10ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(297mg)和PtO2(59mg)，并将混合物搅拌5天。滤除催化剂并将滤液减压浓缩，得到油状物，其通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)，得到{3-[({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)羰基]-1，5-戊二基}双氨基甲酸二叔丁酯(570mg)。
ESI质谱：978.4[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(18H，s)，1.7-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，5.87(1H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.1-7.4(31H，m)，7.92(1H，s)
实施例14
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[4-氨基-2-(2-氨基乙基)丁酰基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和{3-[({5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)羰基]-1，5-戊二基}双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.54(6H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.6-2.9(1H，m)，2.9-3.2(4H，m)，3.18和3.57(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.8-4.0(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.8-5.2(2H，m)，5.30(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，s)
制备例43
在冰冷却下向2-(4，5-二氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇硫酸盐(5g)的水(30ml)和二氧杂环己烷(15ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液以调节混合物到pH 7。向混合物中加入氯甲酸苯酯(3.42g)，同时控制pH在7，将整个混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)提取并将提取液用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到[5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯的粗产物，为油状物，其不经进一步纯化就用于制备例44。
制备例44
向搅拌的[5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(5.45g)的N，N-二甲基甲酰胺(55ml)溶液中加入三乙胺(8.69ml)和三苯甲基氯(6.37g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物，将其与乙酸乙酯-二异丙基醚(1∶2)研磨。通过过滤收集得到的固体，得到[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(3.5g)。
ESI质谱：527.2[M+Na]+(正离子)
1H-NMR(CDCl3)δ3.12(2H，t，J＝5.9Hz)，3.3-3.5(2H，m)，4.92(1H，t，J＝5.1Hz)，5.79(1H，s)，6.9-7.5(21H，m)，7.77(1H，s)
制备例45
向搅拌的[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(1g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入(2-氨基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(631mg)和三乙胺(0.83ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水并将整个混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用水和盐水洗并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物，将其与乙酸乙酯-二异丙基醚(1∶3)研磨。通过过滤收集得到的固体，得到{2-[({[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯(435mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(18H，s)，2.8-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.4-3.6(1H，m)，4.78(1H，t，J＝5.1Hz)，5.73(1H，d，J＝7.3Hz)，5.80(1H，s)，6.50(1H，s)，6.5-6.8(2H，m)，7.0-7.4(16H，m)
实施例15
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-[({[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]氨基}羰基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐
以与实施例6同样的方式从7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯和{2-[({[1-(2-羟基乙基)-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯得到标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.54(6H，s)，3.0-3.3(5H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，4.8-5.2(2H，m)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.6Hz)，8.00(1H，s)
制备例46
向1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺硫酸盐(2.10g)、(2S)-2-[(苄氧基羰基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(3.66g)和三乙胺(3.04g)在氯仿(50ml)中的悬浮液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.91g)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到{(1S)-1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]四亚甲基}双氨基甲酸1-苄酯4-叔丁酯的粗产物，为油状物。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
向{(1S)-1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]四亚甲基}双氨基甲酸1-苄酯4-叔丁酯的粗产物和三乙胺(1.01g)的氯仿(50ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(2.78g)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用2％甲醇/氯仿洗脱，得到((1S)-1-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}四亚甲基)双氨基甲酸1-苄酯4-叔丁酯(720mg)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.42-1.60(4H，m)，2.90(3H，s)，3.02-3.04(1H，m)，3.23-3.25(1H，m)，3.93-3.95(1H，m)，4.62(1H，br)，4.66(1H，s)，5.10(2H，s)，5.36(1H，br)，6.98(1H，br)，7.20-7.36(20H，m)，7.52(1H，s)
制备例47
在室温下将((1S)-1-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}四亚甲基)双氨基甲酸1-苄酯4-叔丁酯(6.4g)的甲醇(100ml)溶液在氢气气氛下用10％碳载钯(1.0g)处理6天。在滤除催化剂之后将滤液真空浓缩。将残余物与***研磨并真空干燥，得到(4S)-4-氨基-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(2.2g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.50-1.74(4H，m)，2.94(3H，s)，3.08-3.12(2H，m)，3.17-3.19(1H，m)，4.67(1H，br)，4.83(1H，s)，7.20-7.26(15H，m)，7.37(1H，s)，8.03(1H，s)
制备例48
向(4S)-4-氨基-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(1.71g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基]-琥珀酰亚胺(820mg)。将混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入氯仿(50ml)。将混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(4S)-4-{[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]氨基}-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(2.1g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.43(9H，s)，1.42-1.64(4H，m)，2.87(3H，s)，3.01-3.19(2H，m)，3.71-3.80(2H，m)，4.18-4.20(1H，m)，4.75(1H，br)，4.78(1H，br)，5.27(1H，br)，6.76(1H，d，J＝7Hz)，7.18(1H，br)，7.19-7.32(15H，m)，7.52(1H，s)
实施例16
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(965mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(341mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(4S)-4-{[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]氨基}-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(1.27g)，并将整个混合物在40℃搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物连续地用盐水(50ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约5ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(120ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(4.5ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.5ml)和三氟乙酸(3.0ml)。将得到的溶液在室温下搅拌16小时并倾倒在二异丙基醚(120ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.42g)，其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物再一次通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用8％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({(2S)-5-氨基-2-[(氨基乙酰基)氨基]戊酰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐(46.3mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.52(6H，s)，1.69-2.02(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(1H，d，J＝17.9Hz)，3.49(1H，d，J＝17.9Hz)，3.74(3H，s)，3.90(2H，s)，4.49(1H，m)，4.97(1H，d，J＝14.7Hz)，5.12(1H，d，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.6Hz)，5.83(1H，d，J＝4.6Hz)，8.00(1H，s)
制备例49
向(2S)-2-[(苄氧基羰基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(22.0g)和三乙胺(6.7g)的四氢呋喃(240ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(6.2g)随后在冰冷却下搅拌30分钟。在相同的温度下向反应混合物中加入1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺硫酸盐(12.6g)和三乙胺(13.4g)的水(50ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿(240ml)并将各层分开。有机层连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到{(1S)-1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]四亚甲基}双氨基甲酸1-苄酯4-叔丁酯的粗产物，为油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
在室温下将{(1S)-1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]四亚甲基}双氨基甲酸1-苄酯4-叔丁酯粗产物的甲醇(200ml)溶液在氢气气氛下用10％碳载钯(1.0g)处理6天。在滤除催化剂之后将滤液真空浓缩。将残余物与***研磨并真空干燥。得到(4S)-4-氨基-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(5.5g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.41(9H，s)，1.42-1.44(4H，m)，2.33-2.44(2H，m)，2.85(3H，s)，3.02-3.40(2H，m)，3.38-3.39(2H，m)，4.18-4.20(1H，m)，4.74(1H，br)，4.76(1H，s)，5.24(1H，br)，6.39(1H，d，J＝7Hz)，7.17(1H，br)，7.18-7.30(15H，m)，7.52(1H，s)
制备例50
向(4S)-4-氨基-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(4.90g)和三乙胺(1.52g)的氯仿(100ml)溶液中加入N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰氧基]琥珀酰亚胺(4.26g)。将混合物在室温下搅拌17小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(4S)-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯的粗产物，为油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
向(4S)-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯的粗产物和三乙胺(1.52g)的氯仿(100ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(4.20g)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(4S)-4-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基)-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(7.20g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.41(9H，s)，1.42-1.44(4H，m)，2.33-2.442H，m)，285(3H，s)，3.02-3.40(2H，m)，3.38-3.39(2H，m)，4.18-4.20(1H，m)，4.74(1H，br)，4.76(1H，s)，5.24(1H，br)，6.39(1H，d，J＝7Hz)，7.17(1H，br)，7.18-7.30(15 H，m)，7.52(1H，s)
实施例17
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(6.63g )的N，N- 二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6.39g)并将混合物在室温下搅拌30分钟向溶液中加入碘化钾(2.26g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(4S)-4-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]基}-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(7.20g)并将整个混合物在40℃搅拌3小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(600ml)并将溶液连续地用盐水(300ml)，10％三氟乙酸钠水溶液(300ml)和盐水(300ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约30ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(700ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入苯甲醚(10ml)和三氟乙酸(30ml)。将得的溶液在室温下搅拌5小时并倾倒在二异丙基醚(850ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(9.50g)，其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物通过使用ODS柱的制备HPLC进一步纯化，用20％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入1.0mol/l硫酸(1.42ml)。将得到溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({(2S)-5-氨基-2-[(3-氨基丙酰基)氨基]戊酰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(1.29g)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.62(6H，s)，1.73-2.03(4H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，.05(1H，t，J＝7.3Hz)，3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.28(2H，t，J＝6.9Hz)，3.47(1H，d，J＝17.9Hz)，3.74(3H，s)，4.45(1H，m)，5.07(1H，d，J＝16.5Hz)，5.26(H，d，J＝16.5Hz)，5.26(1H，d，J＝5.0Hz)，5.88(1H，d，J＝5.0Hz)，8.07(1H，s)
制备例51
向(4S)-4-氨基-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(560mg)和三乙胺(170mg)的氯仿(30ml)溶液中加入({[(三氟甲基)磺酰基]亚氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(660mg)。将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(4S)-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯，为油状物。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
向粗产物(4S)-5-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺(170mg)的氯仿(30ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(470mg)并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到(4S)-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(850mg)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.44(9H，s)，1.49(9H，s)，1.57-1.79(4H，m)，2.88(3H，s)，3.05-3.16(2H，m)，4.23-4.24(1H，m)，4.63(1H，s)，4.65(1H，br)，7.22-7.33(15H，m)，7.54(1H，brs)，7.6(H，s)，8.57(1H，d，J＝7Hz)，11.28(1H，s)
实施例18
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(680mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(660mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(232mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(4S)-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-5-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-氧代戊基氨基甲酸叔丁酯(810mg)，并将整个混合物在40℃搅拌4小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)并将溶液连续地用盐水(50ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约5ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(120ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.0ml)和三氟乙酸(3.0ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(120ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(0.54g)，其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物通过使用ODS柱的制备HPLC进一步纯化，用15％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05mol/l硫酸(0.924ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[(2S)-5-氨基-2-(胍基)戊酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑锚基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(61.0mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D20)δ1.58(6H，s)，1.76-1.84(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(1H，d，J＝17.9Hz)，3.46(1H，d，J＝17.9Hz)，3.73(3H，s)，4.36-4.42(1H，m)，4.98(1H，d，J＝15.6Hz)，5.20(1H，d，J＝15.6Hz)，5.24(1H，d，J＝4.6Hz)，5.84(1H，d，J＝4.6Hz)，8.06(1H，s)
制备例52
向(2S)-2-[(苄氧基羰基)氨基]-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]己酸(19.02g)和三乙胺(5.56g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(4.21ml)，然后在冰冷却下搅拌30分钟。在相同温度下向反应混合物中加入1-甲基-1H-吡唑-4，5-二-胺硫酸盐(15.75g)和三乙胺(15.2g)的水(50ml)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入氯仿(300ml)并将各层分离。有机层连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(1S)-{1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]五亚甲基}双氨基甲酸1-苄酯5-叔丁酯，为油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
粗产物(1S)-{1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]五亚甲基}双氨基甲酸1-苄酯5-叔丁酯的甲醇(350ml)溶液用10％碳载钯(2.0g)在氢气气氛下在室温下处理6天。在滤除催化剂之后将滤液真空浓缩。将残余物与乙酸乙酯研磨并真空干燥，得到(5S)-5-氨基-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(12.1g)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.40(4H，m)，1.36(9H，s)，1.70-1.77(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.51(3H，s)，3.80-3.82(1H，m)，5.15(2H，s)，6.77(1H，br)，7.27(1H，s)，10.05(1H，br)
制备例53
向(5S)-5-氨基-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(1.60g)和三乙胺(0.47g)的氯仿(100ml)溶液中加入N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰氧基]琥珀酰亚胺(1.34g)。将混合物在室温下搅拌15小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(5S)-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基}-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(2.09g)，为油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
向粗产物(5S)-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-([3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基}-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺(0.50g)的氯仿(30ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(1.37g)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到(5S)-5-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基}-6-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(1.62g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.70(6H，m)，1.42(18H，s)，2.30-2.44(2H，m)，2.91(3H，s)，3.06-3.10(2H，m)，3.35-3.39(2H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.58(1H，s)，4.66(1H，br)，5.23(1H，br)，6.21(1H，br)，6.78(1H，br)，7.12-7.32(15H，m)，7.58(1H，s)
实施例19
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(1.36g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.31g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(465mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(5S)-5-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基}-6-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(1.87g)并将整个混合物在室温下搅拌22小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)并将溶液连续地用盐水(80ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(80ml)和盐水(80ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约5ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(120ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(6.0ml)中的溶液中加入苯甲醚(2.0ml)和三氟乙酸(6.0ml)。将得到的溶液在室温下搅拌6小时并倾倒在二异丙基醚(120ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.62g)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用20％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05mol/l硫酸(6.96ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({(2S)-6-氨基-2-[(3-氨基丙酰基)氨基]己酰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(286.7mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.42-1.57(2H，m)，1.61(6H，d，J＝3.2Hz)，1.67-1.75(2H，m)，1.78-1.96(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.9Hz)，3.00(2H，t，J＝7.8Hz)，3.23(1H，d，J＝17.9Hz)，3.27(2H，t，J＝6.9Hz)，3.46(2H，d，J＝17.9Hz)，3.73(3H，s)，4.37-4.42(1H，m)，5.04(1H，d，J＝15.6Hz)，5.25(1H，d，J＝15.6Hz)，5.25(1H，d，J＝5.0Hz)，5.87(1H，d，J＝5.0Hz)，8.05(1H，s)
制备例54
向(5S)-5-氨基-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(3.4g)和三乙胺(1.21g)的氯仿(100ml)溶液中加入({[(三氟甲基)磺酰基]亚氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(4.70g)。将混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(5S)-5-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯粗产物，为油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
向粗产物(5S)-5-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺(1.01g)的氯仿(100ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(2.78g)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到(5S)-5-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(5.60g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.79(6H，m)，1.37(9H，s)，1.44(9H，s)，1.49(9H，s)，2.88(3H，s)，3.02-3.11(2H，m)，4.14-4.19(1H，m)，4.55(1H，s)，4.58(1H，br)，7.16-7.31(15H，m)，7.53(1H，br)，7.62(1H，s)，8.52(1H，d，J＝7Hz)，11.30(1H，s)
实施例20
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(1-02g)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(980mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(350mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(5S)-5-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(1.48g)，并将整个混合物在40℃搅拌4小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)并将溶液连续地用盐水(75ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(75ml)和盐水(75ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约5ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(150ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.0ml)和三氟乙酸(3.0ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(150ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(0.92g)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用15％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05mol/l硫酸(2.07ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[(2S)-6-氨基-2-(胍基)己酰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(94.6mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.45-1.56(2H，m)，1.60(6H，d，J＝3.2Hz)，1.66-1.75(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，3.00(2H，t，J＝7.8Hz)，3.22(1H，d，J＝17.9Hz)，3.45(1H，d，J＝17.9Hz)，3.72(3H，s)，4.32-4.38(1H，m)，5.00(1H，d，J＝15.6Hz)，5.23(1H，d，J＝15.6Hz)，5.24(1H，d，J＝4.6Hz)，5.85(1H，d，J＝4.6Hz)，8.07(1H，s)
制备例55
向(5S)-5-氨基-6-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(3.06g)和三乙胺(1.09g)的氯仿(30ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(2.36g)。将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用盐水洗，并将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(1S)-{1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]五亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯的粗产物，为油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
向粗产物(1S)-{1-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]五亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯和三乙胺(0.91g)的氯仿(30ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(2.51g)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到(1S)-(1-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}五亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(4.23g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.32(2H，m)，1.42(9H，s)，1.44(9H，s)，1.46-1.63(4H，m)，2.94(3H，s)，3.09-3.10(2H，m)，3.74-3.76(1H，m)，4.56(1H，br)，4.58(1H，br)，4.97(1H，br)，6.73(1H，br)，7.20-7.31(15H，m)，7.54(1H，s)
实施例21
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(1.36g)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.31g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(465mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(1S)-(1-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}五亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(1.37g)，并将整个混合物在40℃搅拌2小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)并将溶液连续地用盐水(80ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(80ml)和盐水(80ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约10ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(150ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(4.5ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.5ml)和三氟乙酸(4.5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌6小时并倾倒在二异丙基醚(150ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.27g)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用15％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05mol/l硫酸(3.64ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-[(2S)-(2，6-二氨基己酰基)氨基]-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(166.4mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.49-1.57(2H，m)，1.61(6H，d，J＝3.2Hz)，1.71-1.78(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.8Hz)，3.23(1H，d，J＝17.9Hz)，3.47(1H，d，J＝17.9Hz)，3.74(3H，s)，4.23(1H，t，J＝6.4Hz)，5.01(1H，d，J＝16.0Hz)，5.25(1H，d，J＝16.0Hz)，5.25(1H，d，J＝5.0Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，8.13(1H，s)
制备例56
向5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(7.1g)、N-(2-氨基乙基)三苯甲基胺(15.1g)和三乙胺(10.1g)的氯仿(200ml)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.6g)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与乙酸乙酯研磨并真空干燥，得到5-氨基-1-甲基-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(11.4g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.35-2.38(2H，m)，3.45-3.49(2H，m)，3.63(3H，s)，5.15(1H，br)，5.91(1H，br)，7.17-7.49(16H，m)
制备例57
在室温下向氢化锂铝(3.78g)在四氢呋喃(150ml)中的悬浮液中加入5-氨基-1-甲基-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(10.64g)。反应混合物在回流下搅拌18小时。在冰浴上冷却之后，向反应混合物加入氟化钠(20g)和四氢呋喃水溶液(10ml)。过滤除去不溶性物质。将得到的滤液真空浓缩并将残余物溶解于氯仿中。将溶液用10％氢氧化钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将油状的残余物与乙酸乙酯研磨并真空干燥，得到N-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-三苯甲基乙烷-1，2-二胺(3.2g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.45(2H，br)，2.68(2H，br)，3.34(3H，s)，3.71(2H，s)，6.94(1H，br)，7.09-7.40(16H，m)
制备例58
向N-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-三苯甲基乙烷-1，2-二胺(7.50g)和三乙胺(2.86g)的氯仿(100ml)溶液中加入({[(三氟甲基)磺酰基]亚氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(11.05g)。将混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物连续地用10％柠檬酸水溶液和盐水洗，并将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到N-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′，N″-双(叔丁氧基羰基)-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]胍(3.00g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，brs)，1.51(9H，brs)，2.42-2.46(2H，m)，3.30-3.34(2H，m)，3.57(3H，s)，4.08(2H，s)，5.34(1H，brs)，6.96(1H，s)，7.21-7.41(15H，m)，10.54(1H，br)
制备例59
向N-[(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′，N″-双(叔丁氧基羰基)-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]胍(1.84g)的吡啶(10ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(0.94g)并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入氯仿(50ml)。将混合物连续地用10％柠檬酸水溶液、盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到N′，N″-双(叔丁氧基羰基)-N-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]胍(1.60g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)，1.41(9H，s)，2.25-2.45(4H，m)，2.71(3H，s)，3.35(1H，brs)，3.59(2H，s)，5.97(1H，br)，7.06(1H，s)，7.18-7.41(30H，m)，10.21(1H，br)
实施例22
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(1.36g)的N，N-～甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.31g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(465mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入N′，N ″-双(叔丁氧基羰基)-N-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-N-[2-(三苯甲基氨基)乙基]胍(1.60g)，并将整个混合物在40℃搅拌4小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)并将溶液连续地用盐水(80ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(80ml)和盐水(80ml)洗，无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约10ml。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(150ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(6.0ml)中的溶液中加入苯甲醚(2.0ml)和三氟乙酸(6.0ml)。将得到的溶液在室温下搅拌6小时并倾倒在二异丙基醚(200ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.40g)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用15％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05mol/l硫酸(2.0ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[1-(2-氨基乙基)胍基]甲基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(61.9mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.62(6H，d，J＝3.2Hz)，3.26(1H，d，J＝17.9Hz)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(1H，d，J＝17.9Hz)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，3.72(3H，s)，4.19(2H，s)，5.01(1H，d，J＝15.6Hz)，5.23(1H，d，J＝15.6Hz)，5.27(1H，d，J＝5.0Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，8.09(1H，s)
制备例60
将2-氨基丙二酸二乙酯(1.68g)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g)的脱水氯仿(5ml)溶液在回流下搅拌。7小时之后，向反应混合物加入另外的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g)并将混合物在回流下搅拌2天。向反应混合物中加入水并将溶液用己烷和二异丙基醚(1∶1)的混合溶剂洗。水层用二氯甲烷提取。有机层用水洗并用5％柠檬酸水溶液提取。水层用***洗并用氢氧化钠碱化。水溶液用二氯甲烷提取。有机层用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与二异丙基醚和***的混合溶剂研磨，得到7-氨基-6，8-二氧代-2，5，9，12-四氮杂十三烷二酸二叔丁酯(1.87g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，2.19(2H，br)，3.1-3.5(8H，m)，4.00(1H，s)，4.94(2H，br)，8.01(2H，br)
制备例61
向N-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苯酯(949mg)和7-氨基-6，8-二氧代-2，5，9，12-四氮杂十三烷二酸二叔丁酯(968mg)在脱水氯仿(4ml)中的悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(0.342ml)并将混合物在回流下搅拌5小时。向反应混合物中加入***。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥，得到7-[({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)氨基]-6，8-二氧代-2，5，9，12-四氮杂十三烷二酸二叔丁酯(1.38g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(18H，s)，2.93(3H，s)，3.2-3.3(4H，m)，3.3-3.4(4H，m)，4.68(1H，d，J＝4.1Hz)，5.63(1H，br)，7.1-7.4(15H，m)，7.36(1H，br)，7.43(1H，brs)
实施例23
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(681mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(656mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(232mg)并将混合物在室温下搅拌55分钟。向反应混合物中加入7-[({[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}羰基)氨基]-6，8-二氧代-2，5，9，12-四氮杂十三烷二酸二叔丁酯(784mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，并将整个混合物在45-50℃搅拌3小时，然后在50-55℃搅拌1小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并将溶液连续地用水(50ml×2)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约5.5g。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(80ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入苯甲醚(1ml)和三氟乙酸(3ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(80ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥，得到粗产物(810mg)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用12％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05M硫酸(2.28ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[({1，3-双[(2-氨基乙基)氨基]-1，3-二氧代丙-2-基}氨基)羰基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(98mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.61(3H，s)，1.61(3H，s)，3.18(4H，t，J＝5.7Hz)，3.22(1H，d，J＝17.9Hz)，3.49(1H，d，J＝17.9Hz)，3.4-3.7(4H，m)，3.72(3H，s)，5.02(1H，s)，5.08(1H，d，J＝16.0Hz)，5.23(1H，d，J＝16.0Hz)，5.26(1H，d，J＝5.0Hz)，5.87(1H，d，J＝5.0Hz)，7.95(1H，s)
制备例62
向1-甲基-N5-三苯甲基-1H-吡唑-4，5-二胺(1.60g)在乙醇(50ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.627ml)和方形酸二乙酯(diethylsquarate)(0.858ml)，并将混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和己烷(100ml)并将溶液连续地用水、5％柠檬酸水溶液和盐水洗。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将结晶的残余物用***洗并真空干燥，得到3-乙氧基-4-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-环丁烯-1，2-二酮(1.45g)，为固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，br)，2.99(3H，s)，4.41(1H，brs)，4.69(2H，q，J＝7.2Hz)，6.40(1H，br)，7.13-7.35(16H，m)
制备例63
向[亚氨基双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(2.13g)和3-乙氧基-4-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-环丁烯-1，2-二酮(1.91g)的氯仿(10ml)溶液中加入三乙胺(0.558ml)并将混合物在回流下搅拌。9小时之后，向反应混合物加入额外的[亚氨基双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(1.82g)并将混合物在回流下搅拌1天。向反应混合物中加入***并将溶液连续地用5％柠檬酸水溶液、水和盐水洗。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到{[(2-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)亚氨基]双(2，1-乙二基)}双氨基甲酸二叔丁酯(1.84g)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(18H，s)，2.85(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，5.10(1H，br)，5.16(1H，br)，5.28(1H，s)，7.1-7.4(16H，m)，8.93(1H，brs)
实施例24
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(817mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(788mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(279mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入{[(2-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)亚氨基]双(2，1-乙二基)}双氨基甲酸二叔丁酯(883mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml)溶液，并将整个混合物在45-50℃搅拌3小时并然后在50-55℃搅拌3小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并将溶液连续地用水(50ml×2)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约8g。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(80ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(4.1ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.36ml)和三氟乙酸(4.1ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(100ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.11g)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用10％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱。将洗脱液(265ml)真空浓缩到约10ml并冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({2-[双(2-氨基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸三氟乙酸盐(26mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.62(6H，s)，3.35(1H，d，J＝18.3Hz)，3.40(4H，t，J＝6.0Hz)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.73(3H，s)，3.73(1H，d，J＝18.3Hz)，3.9-4.1(2H，m)，4.8-5.1(1H，m)，5.12(1H，d，J＝15.1Hz)，5.31(1H，d，J＝4.6Hz)，5.83(1H，d，J＝4.6Hz)，7.97(1H，s)
制备例64
向(2-氨基-1，3-丙二基)双氨基甲酸二叔丁酯(810mg)和3-乙氧基-4-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-环丁烯-1，2-二酮(957mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.279ml)并将混合物在回流下搅拌1天。将反应混合物真空浓缩到约5ml。向浓缩物中加入二异丙基醚。通过过滤收集沉淀的晶体并真空干燥，得到{2-[(2-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯(1.22g)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(18H，s)，2.73(3H，s)，2.9-3.3(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，5.84(1H，br)，6.85(2H，br)，7.07(1H，brs)，7.1-7.3(15H，m)，8.05(1H，br)
实施例25
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(817mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(788mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(279mg)并将混合物在室温下搅拌55分钟。向反应混合物中加入{2-[(2-{[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]-1，3-丙二基}双氨基甲酸二叔丁酯(866mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6.4ml)溶液，并将整个混合物在45-50℃搅拌2.5小时，然后在50-55℃搅拌3小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。在滤掉沉淀物之后，将滤液分离。有机层连续地用水(50ml)、10％三氟乙酸钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约7g。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(80ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(3.4ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.13ml)和三氟乙酸(3.4ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(100ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(902mg)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用8％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱。将洗脱液(280ml)真空浓缩到约10ml并冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-{[2-(1，3-二氨基丙-2-基)氨基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸三氟乙酸盐(8.3mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.62(6H，s)，3.2-3.5(5H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.72(3H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.12(1H，d，J＝13.3Hz)，5.31(1H，d，J＝4.6Hz)，5.82(1H，d，J＝4.6Hz)，8.04(1H，s)
制备例65
在冰冷却下向1，1′-草酰基二咪唑(1.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中加入1-甲基-N5-三苯甲基-1H-吡唑-4，5-二胺(1.42g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入[亚氨基双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(4.55g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌1天，然后将其在室温下静置9天。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和二氯甲烷(20ml)。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到[({2-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代乙酰基}亚氨基)双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(1.79g)，为固体。母液连续地用水、5％柠檬酸水溶液和盐水洗。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将结晶残余物用二氯甲烷和***的混合溶剂洗，真空干燥并与先前的固体合并，得到[({2-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代乙酰基}亚氨基)双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(2.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.45(9H，s)，2.97(3H，s)，3.2-3.4(4H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.53(1H，brs)，5.09(1H，br)，5.34(1H，br)，7.1-7.4(15H，m)，7.49(1H，s)，8.13(1H，brs)
实施例26
向7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄酯(1.36g，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.31g)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入碘化钾(465mg)并将混合物在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入[({2-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代乙酰基}亚氨基)双(2，1-乙二基)]双氨基甲酸二叔丁酯(1.42g)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液，并将整个混合物在45-50℃搅拌3小时，然后在50-55℃搅拌1小时。向得到的反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)并将溶液连续地用水(100ml×2)，10％三氟乙酸钠水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩到约9g。将浓缩物倾倒在二异丙基醚(150ml)中，通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥。向固体在二氯甲烷(4.8ml)中的溶液中加入苯甲醚(1.6ml)和三氟乙酸(4.8ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时并倾倒在二异丙基醚(150ml)中。通过过滤收集得到的沉淀物并真空干燥得到粗产物(1.24g)，将其通过使用ODS柱的制备HPLC纯化。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩到约20ml。浓缩物进一步通过使用ODS柱的制备HPLC纯化，用30％乙腈/水洗脱。将洗脱液真空浓缩到约10ml并加入0.05M硫酸(0.77ml)。将得到的溶液冻干，得到7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({2-[双(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐(30mg)，为无定形固体。
1H-NMR(D2O)δ1.61(6H，s)，3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.38(2H，t，J＝5.7Hz)，3.41(2H，t，J＝6.4Hz)，3.47(1H，d，J＝17.9Hz)，3.48(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(2H，t，J＝5.7Hz)，3.75(3H，s)，5.10(1H，d，J＝15.4Hz)，5.26(1H，d，J＝5.0Hz)，5.27(1H，d，J＝15.4Hz)，5.87(1H，d，J＝5.0Hz)，8.15(1H，s)
本申请基于2003年9月18日在澳大利亚提交的申请2003905084，其内容被并入本文作为参考。

Claims (18)

1.下式[I]所示的化合物或其可药用盐：
Figure A2004800269000002C1
其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢或氨基保护基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R3为-A-R6
其中
A为键，其中n为0或1的-NHCO-(CH2CO)n-，
低级亚烷基，-NH-CO-CO-或
Figure A2004800269000002C2
和
R6为
Figure A2004800269000002C3
或
Figure A2004800269000002C4
其中
Z1和Z2独立地为-NHCO-或-CONH-，
k、q和r独立地为0或1，
s和t独立地为0到6的整数，
m和p独立地为0到6的整数，和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、被保护的氨基、胍基、被保护的胍基、脒基或被保护的脒基；
R4为羧基或被保护的羧基；和
R5为氨基或被保护的氨基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢、芳基(低级)烷基或酰基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R4为羧基或被酯化的羧基；
R5为氨基、芳基(低级)烷基氨基或酰基氨基；和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、芳基(低级)烷基氨基、酰基氨基、胍基、酰基胍基、脒基或酰基脒基。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢、芳基(低级)烷基、低级烷酰基或低级烷氧基羰基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R4为羧基或低级烷氧基羰基；
R5为氨基、芳基(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基；和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、芳基(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、胍基、2，3-双[(低级)烷氧基羰基]胍基、脒基或N1，N2-双[(低级)烷氧基羰基]脒基。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
R1为低级烷基；
R2为氢；
R4为羧基；
R5为氨基；和
R7、R8、R9和R10为氨基。
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-(CH2CO)n-，其中n为0或1，和
R6为
Figure A2004800269000004C1
或
其中m和p独立地为1到3的整数，R7、R8、R9和R10独立地为氨基或被保护的氨基。
6.权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-，和
R7、R8、R9和R10为氨基。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-(CH2CO)n-其中n为0或1，-NH-CO-CO-或
Figure A2004800269000004C3
和
R6为
或
其中s、t、m和p独立地为1到6的整数，R7、R8、R9和R10为氨基或被保护的氨基。
8.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A为键或-NHCO-，和
R6为
其中s、t、R7和R8各自的定义如权利要求1中的定义。
9.权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-，和
R7和R8独立地为氨基或胍基。
10.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A为低级亚烷基，和
R6为
Figure A2004800269000005C1
其中m和p各自的定义如权利要求1中的定义，和
R9和R10独立地为氨基或脒基。
11.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A为-NHCO-，和
R6为
Figure A2004800269000005C2
其中Z1、Z2、k、q和r各自的定义如权利要求1中的定义，s和t独立地为1到6的整数，R7和R8为氨基。
12.选自下组中的权利要求1所述的化合物或其可药用盐：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-({[双(2-氨基乙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-({[N-(2-氨基乙基)-N-(3-氨基丙基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐，
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-{3-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑基)甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸氢盐，和
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[(3-{[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]氨基}-3-氧代丙酰基)氨基]-2-甲基-1-吡唑基}甲基-3-头孢-4-羧酸盐。
13.制备式[I]所示的化合物或其盐的方法：
其中
R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和
R2为氢或氨基保护基，或
R1和R2结合在一起形成低级亚烷基；
R3为-A-R6
其中
A为键，其中n为0或1的-NHCO-(CH2CO)n-，低级亚烷基，-
NH-CO-CO-或 和
R6为
或
Figure A2004800269000006C4
其中
Z1和Z2独立地为-NHCO-或-CONH-，
k、q和r独立地为0或1，
s和t独立地为0到6的整数，
m和p独立地为0到6的整数，和
R7、R8、R9和R10独立地为氨基、被保护的氨基、胍基、被保护的胍基、脒基或被保护的脒基；所述方法包括：
(1)使式[II]所示的化合物或其在氨基处的活性衍生物或其盐与式[III]所示的化合物或其在羧基处的活性衍生物或其盐反应，得到式[I]所示的化合物或其盐：
式[II]为
Figure A2004800269000007C1
其中R1、R2和R3各自的定义如上所述，
式[III]为
Figure A2004800269000007C2
其中R4和R5各自的定义如上所述，
式[I]为
Figure A2004800269000007C3
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的定义如上所述，或
(2)使式[Ia]所示的化合物或其盐经过氨基保护基的消除反应，得到式[Ib]所示的化合物或其盐：
式[Ia]为
Figure A2004800269000008C1
其中R1、R2、R4、R5和A各自的定义如上所述，R6a为
或
Figure A2004800269000008C3
其中Z1、Z2、k、q、r、s、t、m和p各自的定义如上所述，R7a、R8a、R9a和R10a独立地为被保护的氨基、被保护的胍基或被保护的脒基，
式[Ib]为
Figure A2004800269000008C4
其中R1、R2、R4、R5和A各自的定义如上所述，R6b为
Figure A2004800269000008C5
或
Figure A2004800269000008C6
其中Z1、Z2、k、q、r、s、t、m和p各自的定义如上所述，R7b、R8b、R9b和R10b独立地为氨基、胍基或脒基，或
(3)使式[VI]所示的化合物或其盐与式[VII]所示的化合物或其盐反应，得到式[VIII]所示的化合物或其盐，并且使式[VIII]所示的化合物或其盐经过羧基保护基的消除反应，得到式[I]所示的化合物或其盐：
式[VI]为
Figure A2004800269000009C1
其中R4和R5各自的定义如上所述，R11为被保护的羧基，Y为离去基团，
式[VII]为
其中R1、R2和R3各自的定义如上所述，
式[VIII]为
其中R1、R2、R3、R4、R5和R11各自的定义如上所述，X为阴离子，
式[I]为
Figure A2004800269000010C1
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的定义如上所述。
14.包括权利要求1所述的化合物或其可药用盐与可药用载体的混合物的药物组合物。
15.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，用作药物。
16.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，用作抗微生物剂。
17.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在生产用于治疗感染性疾病的药物中的应用。
18.治疗感染性疾病的方法，包括对人或动物给药权利要求1所述的化合物或其可药用盐。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ529887A (en) * 2001-05-01 2005-05-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
ES2290498T7 (es) * 2002-10-30 2015-07-10 Astellas Pharma Inc. Compuestos de cefem
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JP2009530228A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 アステラス製薬株式会社 セフェム化合物および抗菌薬としての利用
EP2021316A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274999A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin compositions and methods of manufacture
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2014144295A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140275000A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9695196B2 (en) 2014-06-20 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds
EP3180347B1 (en) 2014-08-15 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthesis of cephalosporin compounds
US10221196B2 (en) 2014-08-15 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Intermediates in the synthesis of cephalosporin compounds
WO2016028670A1 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Salt forms of ceftolozane
US10059680B2 (en) 2014-12-18 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds
WO2016095860A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl carboxylic acid and pyrazolyl urea derivative compounds
US20160176897A1 (en) 2014-12-23 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 7-aminocephem derivative compounds
US10214543B2 (en) 2014-12-30 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthesis of cephalosporin compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR78245B (zh) 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
EP0062321B1 (en) * 1981-04-03 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
US5194432A (en) * 1985-11-22 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
US5173485A (en) * 1988-03-09 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Cephem compounds
GB8805642D0 (en) * 1988-03-09 1988-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
US5215982A (en) * 1989-11-10 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
KR910015587A (ko) * 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
JPH03255087A (ja) * 1990-03-05 1991-11-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩類
EP0760820A1 (en) * 1994-05-23 1997-03-12 Korea Institute Of Science And Technology Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
JPH09110877A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
AUPN955596A0 (en) 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
NZ529887A (en) * 2001-05-01 2005-05-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
ES2290498T7 (es) 2002-10-30 2015-07-10 Astellas Pharma Inc. Compuestos de cefem
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds

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