CN113754580B - 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物，以上化合物可作为D2、D3或5‑HT2A中的一种或多种的拮抗剂，并用于制备治疗精神***症的药物。

Description

一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
精神***症是精神性疾病中危害最大的一种，被誉为精神性疾病中的“癌症”。其临床表现为阳性、阴性及认知障碍三大症状。阳性症状包括妄想、幻觉等；阴性症状包括情感淡漠、情感倒错、社交退缩、行为怪异、紧张性兴奋等；认知障碍包括学习、工作记忆缺失等。现代医学认为精神***症为病因不明的一组症状和体征的集合。随着社会环境的恶化和生活压力的增大，精神***症发病率呈逐年上升之势。
近年来，精神***症相关神经递质及受体的研究较为活跃，并发现在部分精神***症病人中由于中枢神经递质及受体功能异常而影响神经内分泌，并将上述研究成果用于临床及开发新的治疗药物。大量研究结果表明，精神疾病与中枢单胺类神经递质及受体功能异常相关，而中枢多巴胺(DA)能***和5-羟基色胺(5-HT)能***与人体精神活动密切相关。研究表明，DA和5-HT能***的功能紊乱易导致精神***症。
目前，市售抗精神病药主要作用于DA和5-HT能***，并按其作用机制和作用靶点数分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药，前者主要作用于DA能***(D2受体拮抗剂)，后者同时作用于DA、5-HT能***(如D2/5-HT2A受体双重拮抗剂)。目前，临床一线用药以非经典抗精神病药为主，经典抗精神病药因其过度拮抗黑质-纹状体、结节-漏斗D2受体，导致锥体外系效应(EPS)和高催乳素血症。此外，由于经典抗精神病药单一作用于DA能***，因而只对精神***症阳性症状有效，对阴性症状、认知障碍无效。非经典抗精神病药如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、依匹唑哌、卡利拉嗪等，能同时治疗阳性、阴性症状，但对认知功能无明显提高，且均具相应副作用，如肥胖、静坐不能，镇静、失眠、焦虑、II型糖尿病等。因而目前尚无一个上市药物在改善精神***症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神***药为抗精神病药物研发的重要方向。
DA受体包括D1、D2、D3、D4和D5五个亚型，属两个家族，即D1家族(D1和D5)、D2家族(D2、D3、D4)。目前研究较多的是D2受体家1011族。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘***。现有抗精神病药均通过拮抗D2受体而发挥抗精神***症阳性症状的作用。D3受体与D2受体具高度同源性，脑内D3受体主要分布于中脑皮层和边缘***，阻断D3受体能够提高学习记忆、改善认知功能。因而具选择性拮抗D3受体作为抗精神***症药物具良好应用前景。但与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物作用于D2、D3受体的同时，应具有D3受体选择性，即对D3的亲和力强于D2受体亲和力10倍或更高，以发挥认知改善等生理效应。大量研究结果表明，5-HT2A受体拮抗剂能够解除边缘***DA能神经元的激发点火受到的抑制，恢复DA能神经元的这一功能，从而改善阴性症状。同时，5-HT2A受体的拮抗作用可以有效地减少因D2过度阻断引起的EPS副作用。因此，同时作用于D2、D3和5-HT2A受体，并具有D3受体亚型选择性的新型抗精神***新药成为目前抗精神***症药物开发的新方向，并为相关药物的研发提供了思路。
研究发现，一线抗精神***症药物的镇静、肥胖等副作用主要与其较强的组胺H1受体结合作用相关。市售抗精神***症药物(氯氮平、利培酮、阿立哌唑)及最新上市的卡利拉嗪均具强或中等强度镇静副作用，此主要与其高的H1受体亲和力有关，如氯氮平(1.2nM,Ki)、利培酮(15nM,Ki)、阿立哌唑(29.7nM,Ki)、卡利拉嗪(23nM,Ki)。抗精神***症药为长期用药，患者长期处于镇静状态将严重影响其正常工作、学习、人际交流等社会活动，使患者难以回归社会；在临床前药物有效性评价阶段，强的镇静作用将干扰动物认知功能行为学结果的客观评价。
因此，理想的新型抗精神***症药物不仅对D2、D3、及5-HT2A受体具较强亲和力、对D3/D2受体合理的选择性，且对H1受体具弱或无亲和力，此为目前该新药研发领域的技术关键及重要科学问题。
WO2010034648A1公开了如结构通式I所示的系列选择性多巴胺D3受体调节剂化合物具有治疗认知缺陷的活性。这些化合物结构中含有吡啶哌嗪环己基氨基的片段，如下所述。
Figure BDA0002526870650000021
其中，X独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6的卤代烷基或烷氧基；
n为1或2；
R为C1-6烷基或烷氧基，其中C1-6烷基可以被-CONH2或3-6元环烷基取代。
该专利中化合物对D3受体亲和力在1.7-17.0(Ki值)之间。
中国专利CN1829703B中，公开了作为D2/D3受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基环己烷衍生物，公开了卡利拉嗪
Figure BDA0002526870650000031
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有的抗精神***药物的结构较为单一的缺陷，为此，本发明提供了一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用。该吡啶吗啉类化合物不仅对D2、D3及5-HT2A受体具有较强亲和力、对D3/D2受体合理的选择性，且对组胺H1受体具有较弱或无亲和力，毒性较低。
本发明提供了一种如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物：
Figure BDA0002526870650000032
其中，R1为
Figure BDA0002526870650000033
R3为C1～C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、C3～C6环烷基、苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”、或、被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
R4和R5独立地为氢或C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
R3为C1～C3烷基、
Figure BDA0002526870650000034
C3～C6环烷基或“杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”；“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”或被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连。
在某一方案中，R3为C1～C3烷基、
Figure BDA0002526870650000041
呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
在某一方案中，R3为呋喃基、吡啶基或四氢吡咯基。
在某一方案中，R3为C1～C3烷基、
Figure BDA0002526870650000042
呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基或哌嗪基。
在某一方案中，R3为“含1个杂原子、杂原子为N和O中的一种的5～6元的杂芳基”或四氢吡咯基。
在某一方案中，R3为C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、苯基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
某一方案中，R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个R2-1取代的苯基。
某一方案中，R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N或S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个R2-1取代的苯基。
在某一方案中，R4和R5独立地为C1～C3烷基。
在某一方案中，R2-1为C1～C3烷氧基或氟。
在某一方案中：其中，R1为
Figure BDA0002526870650000043
R3为C1～C3烷基、
Figure BDA0002526870650000044
C3～C6环烷基或“杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”；“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”或被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
R4和R5独立地为氢或C1～C3烷基；
R2为苯基、“杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
在某一方案中：
其中，R3为C1～C3烷基、
Figure BDA0002526870650000051
呋喃基、吡啶基、四氢吡咯、吗啉、哌啶或哌嗪；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N或S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基。
在某一方案中：
其中，R3为呋喃基、吡啶基或四氢吡咯；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
在某一方案中：
其中，R3为C1～C3烷基、
Figure BDA0002526870650000052
呋喃基、吡啶基、四氢吡咯或哌嗪；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
在某一方案中：
其中，R3为杂原子为N和O中的一种的5～6元的杂芳基或四氢吡咯
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
在某一方案中：
R3为C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、苯、基四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或甲基哌嗪基；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
在某一方案中，所述如式I所示的吡啶吗啉类化合物可为如式I-1所示的吡啶吗啉类化合物和/或如式I-2所示的吡啶吗啉类化合物：
Figure BDA0002526870650000061
在某一方案中，所述如式I所示的吡啶吗啉类化合物可为如式I-1所示的吡啶吗啉类化合物：
Figure BDA0002526870650000062
在某一方案中，当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3的烷氧基可为甲氧基。
在某一方案中，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基可为甲基。
在某一方案中，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基可为
Figure BDA0002526870650000063
在某一方案中，当R3为C1～C3的烷氧基时，所述的C1～C3的烷氧基可为乙氧基。
在某一方案中，当R3为C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基可为环丙基或环己基。
在某一方案中，当R3为“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”可为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”，又可为呋喃基或吡啶基，还可为
Figure BDA0002526870650000071
在某一方案中，当R3为“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”可为
Figure BDA0002526870650000072
在某一方案中，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的C1～C3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，又可为甲基。
在某一方案中，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”可为
Figure BDA0002526870650000073
在某一方案中，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”可为
Figure BDA0002526870650000074
在某一方案中，当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R1可为
Figure BDA0002526870650000075
Figure BDA0002526870650000076
Figure BDA0002526870650000081
在某一方案中，当R2为“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”可为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”，又可为呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，还可为
Figure BDA0002526870650000082
在某一方案中，当R2-1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基。
在某一方案中，当R2-1为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中，R2可为
Figure BDA0002526870650000083
Figure BDA0002526870650000084
在某一方案中，所述的药学上可接受的盐中所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或三氟醋酸盐。
在某一方案中，所述的药学上可接受的盐中，相对于所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物，所述的盐中酸的个数为0.5～2个；
在某一方案中，所述的药学上可接受的盐的水合物中，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或棕榈酸盐；
在某一方案中，所述的药学上可接受的盐的水合物中，相对于所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物，所述的盐的水合物中酸的个数为0.5～2个；
在某一方案中，所述的药学上可接受的盐的水合物中，相对于所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物，所述的盐的水合物中水的个数为0.5～2个。
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物里，如式I所示的吡啶吗啉类化合物的结构如下任一所示：
Figure BDA0002526870650000085
Figure BDA0002526870650000091
Figure BDA0002526870650000101
Figure BDA0002526870650000111
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物的药学上可接受的盐的结构如下任一所示：
Figure BDA0002526870650000112
Figure BDA0002526870650000121
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物的药学上可接受的盐的水合物的结构如下所示：
Figure BDA0002526870650000122
本发明还提供了一种上述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其几何异构体的制备方法，其包括下述步骤：所述的式6化合物和物质Y发生下式的酰胺化反应得到所述的式I化合物，即可；所述的物质Y为式A化合物或式B化合物；
Figure BDA0002526870650000123
本发明还提供了一种上述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其几何异构体的药学上可接受的盐或盐的水合物的制备方法，其包括下述步骤：在水和乙醇中，将如式I所示的吡啶吗啉类化合物与酸进行成盐反应，得到如式I所示的吡啶吗啉类化合物的药学上可接受的盐或盐的水合物即可。
在所述的制备方法中，所述的酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸或三氟醋酸。
在所述的制备方法中，所述的酸和所述的水可以以酸的水溶液的形式添加。所述的酸的水溶液可以为5％的酸的水溶液。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为上述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的物质X的用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、性别、所治疗疾病的类型和严重程度等进行变化，其可以为治疗有效量，例如0.5-200mg/kg体重/天。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的物质X的含量可为0.1％～99.5％(重量比)。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的药用辅料可为药学领域常规的药用辅料，例如香料、甜味剂、稀释剂、赋形剂(比如水)、填充剂(如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等)、润湿剂(如甘油等)、表面活性剂(如十六烷醇等)、崩解剂(如碳酸钙、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠等)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和镁等)。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的药用辅料可为(1)蔗糖、玉米淀粉和硬脂酸镁；或者(2)注射用水。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的药物组合物的剂型可以为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的药物组合物的给药方式可以是口服或注射。
在所述的药物组合物的某一方案中，所述的药物组合物可为用于治疗精神***症的药物组合物。
所述的药物组合物可采用本领域公知的方法制备。
本发明还提供了一种物质X在制备用于治疗精神***症的药物中的应用；所述的物质X为上述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物。
本发明还提供了一种物质X在制备拮抗剂中的应用；所述的物质X为上述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物；所述拮抗剂选自D2拮抗剂、D3拮抗剂和5-HT2A拮抗剂中的一种或多种。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“药学上可接受的盐的水合物”是指本发明化合物1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，且2、与化学计量或非化学计量的水结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的水合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
当任意变量(例如R2-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R2-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R2-1取代，该位置R2-1的定义与其余位置R2-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“烷基”是指具有一个到三个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1-C3烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基。
术语“环烷基”是指具有三到六个碳原子的饱和、单环的环烃原子团(例如C3-C6环烷基)。
术语“杂环烷基”是指具有3到6个环原子的饱和的单环基团，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C。
术语“杂芳基”是指具有5到6个环原子的芳香性的单环基团，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的化合物不仅对D2、D3、5-HT2A受体具强亲和力，同时对D3/D2受体选择性合理，受体作用机制特点显著。
2、本发明的化合物对H1受体亲和力低或无亲和力，相关作用于该受体的副作用低，靶点选择性良好。
3、本发明的化合物对多种动物体内模型表现出良好的抗精神***作用，具广谱抗精神***作用。
4、本发明的化合物急性毒性小，具良好成药性和安全性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的化合物可采用如下合成通法进行合成。此外，本发明还参照WO2010070370和WO2011073705报道的方法合成文献报道的化合物卡利拉嗪盐酸盐，用于体内外活性筛选的对照样品。
合成通法：
Figure BDA0002526870650000171
中间体2的合成
将化合物1(25.7g,0.1mol)加入到二氯甲烷(200mL)中，冰浴冷却到0℃，滴入三乙胺(0.25mol)，缓慢滴加氯甲酸异丙酯(0.12mol)，室温搅拌3-5h，冷至5℃，加入冷水(1L)，搅拌0.5h，分液，有机层以饱和食盐水洗涤，蒸干，N2保护，加入无水THF，温度降至0℃，分批缓慢加入KBH4(8.1g,0.15mol)，室温搅拌4-5h，冷却至5℃以下，缓慢滴加饱和氯化铵溶液至无气泡产生，体系减压浓缩近干，加入水/二氯甲烷分配，有机层依次以饱和Na2CO3溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，得中间体2。
中间体3的合成
将中间体2(9.7g,0.04mol)、三乙胺(0.12mol)加入到二氯甲烷(100mL)中，～0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(0.048mol)的二氯甲烷溶液(40mL)，室温搅拌2-4h，反应液依次以水、1％的氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，以95％的乙醇重结晶，得中间体3。
中间体4的合成
将2,6-二氯-4-碘吡啶(5g,18.33mmol)、芳基硼酸类化合物(18.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.68g,1.83mmol)、甲苯(120mL)、碳酸钠(7.74g,55.21mmol)加入到250mL单颈瓶中，氮气保护，外温80℃反应14-18h，TLC检测反应完全。冷至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析得产物8。
将该产物8(15.47mmol)、N-Boc-哌嗪(2.88g,15.47mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)(0.9g,1.55mmol)、Pd2(dba)3(0.35g,0.39mmol)、叔丁醇钠(2.97g,23.21mmol)、甲苯(80mL)加入到250mL单颈瓶中，氮气保护，外温80℃反应10-16h，TLC检测反应完全。冷至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析得产物10。将该产物10(3.75mmol)、吗啉(0.34g,3.75mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)(0.21g,0.37mmol)、Pd2(dba)3(0.09g,0.1mmol)、叔丁醇钠(0.72g,7.5mmol)、甲苯(20mL)加入到100mL单颈瓶中，氮气保护，外温80℃反应10-15h，TLC检测反应完全。冷至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析得产物12，将该产物溶解于CH2Cl2(50mL)中，加入5当量的三氟醋酸，室温搅拌反应8-10h，TLC检测反应完全。反应液以20％NaOH水溶液调pH≈10-12，搅拌10min，分液，有机层依次以H2O(30mL×2)、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水Na2SO4干燥1h，过滤，浓缩，得中间体4。
中间体5的合成
将中间体3(6.4g,0.02mol)、中间体4(0.018mol)、无水碳酸钾(5.5g,0.04mol)加入到乙腈(100mL)中，回流反应过夜，过滤，滤饼以乙腈洗涤2次，合并滤液，蒸干，残余物以无水乙醇重结晶，得中间体5。
中间体6的合成
将中间体5(10mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(7mL)，室温搅拌过夜，体系依次以水、5％NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得中间体6。
如结构通式(I)所示的化合物的合成
将6(5mmol)、三乙胺(6mmol)、二氯甲烷(10mL)加入到50mL三口瓶中，0～5℃滴加酰氯(5.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴毕，室温搅拌2-5h，体系依次以水、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，以无水乙醇重结晶，得本发明的化合物。
如结构通式(I)所示的化合物的盐的合成
将如结构通式(I)所示的化合物置于5％的酸/乙醇中回流溶解，冷却析出化合物的盐，所述的酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸。
上述通法中R3为C1～C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、C3～C6环烷基、苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”或被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
R4和R5独立地为氢或C1～C3烷基。
实施例1
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)乙酰胺(I-1)及其盐的制备
将反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1-胺(中间体6-1，按照合成通法制备)
(1.0g,2.2mmol)、三乙胺(3.3mmol)加入到CH2Cl2(20mL)中，搅拌，0～5℃滴加乙酰氯(0.2g,2.4mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，滴毕，室温搅拌2-4h，体系依次以水、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，以无水乙醇重结晶，得白色固体0.8g，收率74％。
1H NMR(CDCl3δ:ppm)δ7.52-7.51(m,2H),7.46(d,J＝4.2Hz,2H),7.36–7.35(m,2H),7.08-7.06(m,1H),6.25(s,2H),3.88-3.86(m,1H),3.85–3.79(m,4H),3.59(brs,4H),3.54–3.48(m,4H),2.56(brs,4H),2.48–2.35(m,2H),2.12–2.03(m,2H),2.01(s,3H),1.85(d,J＝12.6Hz,2H),1.53–1.43(m,2H),1.22-1.20(m,5H).ESI-MS:492[M+H+]
化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(0.5g,1.0mmol)和5％的盐酸水溶液(1.1mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.4g白色固体，收率75.7％。
元素分析：C29H41N5O2·HCl(理论值％：C 65.95，H 8.02，N 13.26；实验值％：C65.90，H 8.13，N 13.21)。
化合物I-1甲磺酸盐半水合物的制备
将化合物I-1(0.5g,1.0mmol)、甲磺酸水溶液(1.1mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.41g白色固体，收率77.6％。
元素分析：C29H41N5O2·CH4O3S·1/2H2O(理论值％：C 60.38，H 7.77，N 11.74；实验值％：C 60.29，H 7.83，N 11.57)。
实施例2
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁酰胺(I-2)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照合成通法制备)和丁酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得I-2白色固体2.1g，收率80％。
1H NMR(CDCl3δ:ppm)δ7.53-7.52(m,2H),7.44(d,J＝4.2Hz,2H),7.35–7.34(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.23(s,2H),3.84-3.82(m,1H),3.81–3.75(m,4H),3.56(brs,4H),3.51–3.45(m,4H),2.53(brs,4H),2.46–2.33(m,2H),2.31(t,J＝5.6Hz,2H)2.10–2.01(m,2H),1.84(d,J＝12.6Hz,2H),1.50–1.42(m,2H),1.34–1.32(m,2H),1.21-1.19(m,5H),0.58(s,3H).ESI-MS:520[M+H+]
化合物I-2甲磺酸盐的制备
以化合物I-2(1.0mmol)和甲磺酸水溶液(1.0mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.45g白色固体，收率73％。
元素分析：C31H45N5O2·CH4O3S(理论值％：C 62.41，H 8.02，N 11.37；实验值％：C62.58，H 7.89，N 11.44)。
实施例3
(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯(I-3)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照合成通法制备)、氯甲酸乙酯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得I-3白色固体1.9g，收率72.8％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.55-7.54(m,2H),7.47(d,J＝4.2Hz,2H),7.37–7.36(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.25(s,2H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.83-3.81(m,1H),3.80–3.74(m,4H),3.55(brs,4H),3.50–3.44(m,4H),2.55(brs,4H),2.47–2.34(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.86(d,J＝12.6Hz,2H),1.51–1.43(m,2H),1.22-1.20(m,5H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:522[M+H+]
化合物I-3氢溴酸盐的制备
以化合物I-3(1mmol)和5％氢溴酸水溶液(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.48g白色固体，收率80％。
元素分析：C30H43N5O3·HBr(理论值％：C 59.79，H 7.36，N 11.62；实验值％：C59.84，H 7.27，N 11.69)。
实施例4
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环丙基甲酰胺(I-4)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照合成通法制备)、环丙基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得I-4白色固体2.2g，收率84.6％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.55-7.54(m,2H),7.48(d,J＝4.2Hz,2H),7.39–7.38(m,2H),7.11-7.09(m,1H),6.27(s,2H),3.90-3.88(m,1H),3.87–3.81(m,4H),3.61(brs,4H),3.56–3.50(m,4H),2.58(brs,4H),2.49–2.34(m,2H),2.14–2.05(m,2H),1.91(d,J＝12.6Hz,2H),1.48–1.41(m,3H),1.26-1.24(m,5H),0.83-0.81(m,2H),0.54-0.52(m,2H).ESI-MS:518[M+H+]
实施例5
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)环己基)环己基甲酰胺(I-5)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照合成通法制备)、环己基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-5白色固体2.0g，收率71％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.51-7.50(m,2H),7.45(d,J＝4.2Hz,2H),7.35–7.34(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.24(s,2H),3.89-3.87(m,1H),3.84–3.78(m,4H),3.58(brs,4H),3.53–3.47(m,4H),2.54(brs,4H),2.46–2.33(m,3H),2.11–2.02(m,2H),1.87(d,J＝12Hz,2H),1.68–1.59(m,5H),1.51–1.41(m,7H),1.21-1.19(m,5H).ESI-MS:560[M+H+]
化合物I-5盐酸盐的制备
以化合物I-5(1mmol)和5％盐酸水溶液(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.48g白色固体，收率81％。
元素分析：C34H49N5O2·HCl(理论值％：C 68.49，H 8.45，N 11.75；实验值％：C68.38，H 8.39，N 11.86)。
化合物I-5三氟醋酸盐的制备
以化合物I-5(1mmol)和5％三氟醋酸水溶液(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.56g白色固体，收率83％。
元素分析：C34H49N5O2·CF3CO2H(理论值％：C 64.17，H 7.48，N 10.39；实验值％：C64.29，H 7.27，N 10.55)。
实施例6
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺(I-6)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)和呋喃-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-6类白色固体2.3g，收率85％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.58-7.56(m,2H),7.46–7.35(m,4H),7.09(d,J＝3.4Hz,1H),6.49(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.17(d,J＝10.5Hz,2H),3.92-3.91(m,1H),3.86–3.80(m,4H),3.60(brs,4H),3.55–3.49(m,4H),2.58(brs,4H),2.49–2.36(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.54–1.44(m,2H),1.23-1.20(m,5H).ESI-MS:544[M+H+]
实施例7
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲(I-7)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)和二甲氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-7白色固体2.0g，收率77％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.54-7.53(m,2H),7.48(d,J＝4.2Hz,2H),7.38–7.37(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.27(s,2H),3.89-3.87(m,1H),3.86–3.80(m,4H),3.61(brs,4H),3.56–3.50(m,4H),3.01(s,6H),2.58(brs,4H),2.50–2.37(m,2H),2.14–2.05(m,2H),1.87(d,J＝12.6Hz,2H),1.55–1.45(m,2H),1.24-1.22(m,5H).ESI-MS:521[M+H+]
实施例8
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺(II-1)的制备
以反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1-胺(中间体6-2，按照合成通法制备)(5.0mmol)和苯甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-1类白色固体2.1g，收率73％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.84-7.82(m,3H),7.80(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.56-7.54(m,3H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.46(s,1H),6.41(s,1H),3.74-3.70(m,8H),3.48-3.46(m,4H),3.13(brs,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),1.07–0.91(m,2H).ESI-MS:572[M+H+]
实施例9
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺(II-2)的制备
以中间体6-2(5.0mmol)和烟酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-2白色固体2.4g，收率84％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ8.13-8.11(m,3H),7.78-7.76(m,3H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),3.76-3.62(m,8H),3.51-3.49(m,4H),3.16(brs,4H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.76(m,4H),1.59-1.58(m,2H),1.24-1.22(m,3H),1.10–0.93(m,2H).
ESI-MS:573[M+H+]
实施例10
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺(II-3)的制备
以中间体6-2(5.0mmol)和呋喃-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-3白色固体2.0g，收率71％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.81(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.30-7.28(m,4H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.61-6.60(m,1H),6.46(s,1H),6.41(s,1H),3.73-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.13(brs,4H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),1.07–0.90(m,2H).ESI-MS:562[M+H+]
实施例11
1-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲(II-4)的制备
以中间体6-2(5.0mmol)和N-甲基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-4类白色固体2.2g，收率84％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.90(s,1H),7.80(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40(s,1H),5.86(d,J＝7.9Hz,1H),3.72-3.68(m,8H),3.47-3.45(m,4H),3.12(brs,4H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.06–0.89(m,2H).
ESI-MS:525[M+H+]
实施例12
3-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(II-5)的制备
以中间体6-2(5.0mmol)和N,N-二甲氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-5白色固体1.9g，收率70％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.79(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40(s,1H),5.87(d,J＝7.9Hz,1H),3.72-3.68(m,8H),3.47-3.45(m,4H),3.12(brs,4H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.06–0.89(m,2H).ESI-MS:539[M+H+]
实施例13
3-(反式-4-(2-(4-(4-(4-氟苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-丙基脲(II-6)的制备以中间体6-2(5.0mmol)、N-甲基-N-丙基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-6类白色固体2.4g，收率85％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.79(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40(s,1H),5.87(d,J＝7.9Hz,1H),3.72-3.68(m,8H),3.47-3.45(m,4H),3.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.12(brs,4H),3.10(s,6H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.63-1.61(m,2H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.06–0.89(m,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS:567[M+H+]
实施例14
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)四氢吡咯-1-甲酰胺(III-1)的制备
以反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1-胺(中间体6-3，按照合成通法制备)(5.0mmol)和吡咯啉-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-1白色固体2.0g，收率71％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.05–6.97(m,2H),6.45(s,1H),6.39(s,1H),5.88(d,J＝7.8Hz,1H),3.95–3.74(m,5H),3.70-3.67(m,6H),3.45-3.42(m,4H),3.40–3.29(m,1H),3.19(brs,4H),3.15–3.12(m,4H),3.07(t,J＝8.1Hz,2H),1.84-1.82(m,4H),1.74-1.72(m,4H),1.63–1.49(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:577[M+H+]
实施例15
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺(III-2)的制备
以中间体6-3(5.0mmol)和吗啉-4-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-2类白色固体2.7g，收率91％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.06–6.98(m,2H),6.46(s,1H),6.40(s,1H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.95–3.74(m,5H),3.70-3.67(m,6H),3.60–3.68(m,4H),3.45-3.42(m,4H),3.35–3.34(m,4H),3.40–3.29(m,1H),3.19(brs,4H),3.07(t,J＝8.1Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.63–1.49(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:593[M+H+]
实施例16
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺(III-3)的制备
以中间体6-3(5.0mmol)和哌啶-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-3类白色固体2.1g，收率71％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.05–6.97(m,2H),6.45(s,1H),6.39(s,1H),5.88(d,J＝7.8Hz,1H),3.93–3.72(m,9H),3.69-3.66(m,6H),3.44-3.41(m,4H),3.39–3.28(m,1H),3.18(brs,4H),3.06(t,J＝8.1Hz,2H),1.75-1.71(m,8H),1.64–1.50(m,4H),1.18-1.16(m,3H),0.97-0.95(m,2H).ESI-MS:591[M+H+]
实施例17
N-(反式-4-(2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(III-4)的制备
以中间体6-3(5.0mmol)和4-甲基哌嗪-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-4类白色固体2.6g，收率86％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.05–6.97(m,2H),6.45(s,1H),6.39(s,1H),5.88(d,J＝7.8Hz,1H),3.95–3.74(m,5H),3.70-3.67(m,6H),3.45-3.42(m,4H),3.39–3.29(m,5H),3.19(brs,4H),3.07(t,J＝8.1Hz,2H),2.32-2.30(m,4H),2.22(s,3H),1.74-1.72(m,4H),1.63–1.49(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:606[M+H+]
实施例18
N-(反式-4-(2-(4-(6'-吗啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)哌嗪-基)乙基)环己基)丙酰胺(IV-1)的制备
以反式-4-(2-(4-(6'-吗啉-[3,4'-二吡啶]-2'-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1-胺(中间体6-4，按照合成通法制备)(5.0mmol)和吡啶-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物IV-1类白色固体1.9g，收率75％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ8.94(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.13(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38–3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(q,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.20-1.18(m,3H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H),0.98-0.96(m,2H).
ESI-MS:507[M+H+]
实施例19
N-(反式-4-(2-(4-(6'-吗啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)哌嗪-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺(IV-2)及其盐的制备
以中间体6-4(5.0mmol)和呋喃-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物IV-2白色固体2.3g，收率85％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ8.95(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.14(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.22-7.20(m,3H),6.60–6.59(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38–3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).
ESI-MS:545[M+H+]
化合物IV-2盐酸盐的制备
以化合物IV-2(1mmol)、5％盐酸水溶液(1mmol)水溶液为原料，按照化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.49g白色固体，收率84％。
元素分析：C31H40N6O3·HCl(理论值％：C 64.07，H 7.11，N 14.46；实验值％：C64.21，H 7.00，N 14.69)。
实施例20
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6'-吗啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲(IV-3)的制备
以中间体6-4(5.0mmol)和二甲基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物IV-3白色固体2.1g，收率81％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ8.95(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.14(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38–3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:522[M+H+]
实施例21
1,1-二异丙基-3-(反式-4-(2-(4-(6'-吗啉-[2,4'-二吡啶]-2'-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲(IV-4)的制备
以中间体6-4(5.0mmol)和二异丙基基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物IV-4白色固体2.0g，收率69％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ8.95(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.14(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.91-3.90(m,2H),3.71-3.69(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.38–3.30(m,1H),3.10(brs,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.53-1.52(m,2H),1.45-1.42(m,12H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:578[M+H+]
实施例22
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)乙酰胺(V-1)的制备
以反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1胺(中间体6-5，按照合成通法制备)(5.0mmol)和乙酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物V-1白色固体2.1g，收率87％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(d,J＝3.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.90(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:482[M+H+]
实施例23
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-甲氧乙酰胺(V-2)的制备
以中间体6-5(5.0mmol)和2-甲氧基乙酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物V-2白色固体2.2g，收率86％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.70-3.68(m,8H),3.44-3.42(m,4H),3.45(s,3H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:512[M+H+]
实施例24
3-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(V-3)的制备
以中间体6-5(5.0mmol)和二甲氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物V-3白色固体2.1g，收率82％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.70-3.68(m,8H),3.44-3.42(m,4H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:511[M+H+]
实施例25
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺(V-4)及其盐的制备
以中间体6-5(5.0mmol)和哌啶-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物V-4白色固体2.4g，收率87％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.14(d,J＝3.4Hz,1H),6.62(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.48-6.46(m,2H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.92-3.88(m,4H),3.70-3.68(m,8H),3.44-3.42(m,4H),3.36-3.32(m,1H),3.11(brs,4H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.80(m,4H),1.74-1.72(m,4H),1.62-1.60(m,2H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.99-0.97(m,2H).ESI-MS:551[M+H+]
化合物V-4氢溴酸盐的制备
以化合物V-4(1mmol)和5％氢溴酸水溶液(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.5g白色固体，收率79％。
元素分析：C31H46N6O3·HBr(理论值％：C 58.95，H 7.50，N 13.30；实验值％：C58.79，H 7.58，N 13.47)。
化合物V-4硫酸盐的制备以化合物V-4(1mmol)和5％硫酸(0.5mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.28g白色固体，收率60％。
元素分析：C31H46N6O3·1/2H2SO4(理论值％：C 62.08，H 7.90，N 14.01；实验值％：C62.30，H 7.72，N 14.14)。
实施例26
N-(反式-4-(2-(4-(4-(呋喃-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺(V-5)的制备
以中间体6-5(5.0mmol)和吗啉-4-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物V-5白色固体2.4g，收率87％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.70-3.68(m,8H),3.59-3.56(m,4H),3.44-3.42(m,4H),3.37-3.31(m,5H),3.11(brs,4H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,4H),1.55-1.54(m,2H),1.20-1.18(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:553[M+H+]
实施例27
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)乙酰胺(VI-1)的制备
以反式-4-(2-(4-(4-(噻吩-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1胺(中间体6-6，按照合成通法制备)(5.0mmol)和乙酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VI-1白色固体2.2g，收率88％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝3.4Hz,1H),6.73(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H).ESI-MS:498[M+H+]
实施例28
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环丙基甲酰胺(VI-2)的制备
以中间体6-6(5.0mmol)和环丙基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VI-2白色固体2.4g，收率92％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝3.4Hz,1H),6.73(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.95(d,J＝7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.54(m,3H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H),0.81-0.79(m,2H),0.60-0.58(m,2H).ESI-MS:524[M+H+]
实施例29
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺(VI-3)及其盐的制备
以中间体6-6(5.0mmol)和烟酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VI-3白色固体1.9g，收率68％。
1H NMR((CDCl3,δ:ppm)δ8.87(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H)8.56-8.55(m,1H),8.16(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.83-7.81(m,2H),7.46-7.44(m,2H),6.73(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H).ESI-MS:561[M+H+]
化合物VI-3盐酸盐的制备
以化合物VI-3(1mmol)和5％盐酸水溶液(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.48g白色固体，收率80％。
元素分析：C31H40N6O2S·HCl(理论值％：C 62.35，H 6.92，N 14.07；实验值％：C62.45，H 6.55，N 14.26)。
化合物VI-3三氟醋酸盐的制备
以化合物VI-3(1mmol)和5％三氟醋酸水溶液(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.57g白色固体，收率85％。
元素分析：C31H40N6O2S·CF3CO2H(理论值％：C 58.74，H 6.12，N 12.45；实验值％：C58.59，H 6.34，N 12.66)。
实施例30
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲(VI-4)的制备
以中间体6-6(5.0mmol)和二甲氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VI-4白色固体1.8g，收率68％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(d,J＝3.4Hz,1H),6.75(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.93(d,J＝7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.15(brs,4H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.71(s,6H),1.76-1.74(m,4H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.01-0.99(m,2H).ESI-MS:527[M+H+]
实施例31
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)四氢吡咯-1-甲酰胺(VI-5)的制备
以中间体6-6(5.0mmol)和吡咯啉-4-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VI-5白色固体2.0g，收率72％。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm)δ7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝3.4Hz,1H),6.73(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),3.75-3.73(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.31-3.29(m,4H),3.15(brs,4H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.74(m,8H),1.57-1.56(m,2H),1.22-1.20(m,3H),1.00-0.98(m,2H).ESI-MS:553[M+H+]
实施例32
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丙酰胺(VII-1)的制备
以反式-4-(2-(4-(4-(吡咯-2-基)-6-吗啉吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基-1胺(中间体6-7，按照合成通法制备)(5.0mmol)和丙酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VII-1白色固体2.1g，收率85％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ12.02(brs,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(d,J＝3.4Hz,1H),6.43(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),5.85(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(q,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),1.01-0.97(m,5H).ESI-MS:495[M+H+]
实施例33
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺(VII-2)的制备
以中间体6-7(5.0mmol)和呋喃-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VII-2白色固体1.9g，收率71％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ12.02(brs,1H),7.25-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.89-6.87(m,2H),6.43(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),0.99-0.98(m,2H).ESI-MS:533[M+H+]
实施例34
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺(VII-3)的制备
以中间体6-7(2.0mmol)和环己基甲酰氯(2.4mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VII-3白色固体0.8g，收率73％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ12.02(brs,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(d,J＝3.4Hz,1H),6.43(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),5.85(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.46(m,1H),1.75-1.70(m,6H),1.56-1.55(m,2H),1.51-1.41(m,8H),1.21-1.19(m,3H),0.98-0.96(m,2H).ESI-MS:549[M+H+]
实施例35
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲(VII-4)的制备
以中间体6-7(2.0mmol)和二甲氨基甲酰氯(2.4mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VII-4白色固体0.8g，收率78％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ12.02(brs,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.90(d,J＝3.4Hz,1H),6.44(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.27-6.25(m,2H),5.86(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,6H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.55(m,2H),1.21-1.19(m,3H),0.99-0.97(m,2H).ESI-MS:510[M+H+]
实施例36
N-(反式-4-(2-(4-(6-吗啉-4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺(VII-5)及其盐的制备
以中间体6-7(2.0mmol)和哌啶-1-甲酰氯(2.4mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物VII-5白色固体0.9g，收率82％。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm)δ12.02(brs,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.90(d,J＝3.4Hz,1H),6.44(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.27-6.25(m,2H),5.86(d,J＝7.8Hz,1H),3.71-3.69(m,8H),3.62-3.60(m,4H),3.45-3.43(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.12(brs,4H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.73(m,4H),1.56-1.51(m,6H),1.39-1.37(m,2H),1.21-1.19(m,3H),0.99-0.97(m,2H).ESI-MS:550[M+H+]
化合物VII-5氢溴酸盐的制备
以化合物VII-5(1.0mmol)和5％氢溴酸水溶液(1.0mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.51g白色固体，收率81％。
元素分析：C31H47N7O2·HBr(理论值％：C 59.04，H 7.67，N 15.55；实验值％：C59.18，H 7.82，N 15.31)。
实施例37
1.片剂：
Figure BDA0002526870650000331
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为20mg。
实施例38
2.针剂：
本发明实施例中的所有化合物         2mg
注射用水                           98mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为0.2mg/瓶。
实施例39
多巴胺D2受体结合试验
1、实验材料：
(1)D2受体细胞转染：
本实验用含有D2受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性配基结合实验，最终获得能稳定表达D2受体蛋白的稳定细胞株。
(2)受体结合实验材料：
同位素配基[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)；购自Sigma公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法：
(1)细胞：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH＝7.5)重悬。
(2)受体竞争结合实验：
将待测化合物与放射性配基各20μL及160μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物卡利拉嗪终浓度均为，30℃水浴孵育50min后，即刻转移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl,pH7.5)3mL×3次，用微波5～6min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/(总结合管CPM-非特异结合管CPM)×100％。化合物每次实验做双复管，进行两次单独实验。
本发明化合物抑制率都高于95％，接着对本发明化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]-Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与D2受体结合试验结果见表1。表1的试验结果显示：本发明所述化合物对多巴胺D2受体具有强或中等强度的亲和力。
实施例40
多巴胺D3受体结合试验
实验方法参照Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2010,333(1):328进行。以[3H]methyl-spiperone(0.3nM)作为配体，用(+)-布他拉莫(10μM)测定非特异性结合，在人重组D3受体(在CHO细胞中表达)上进行结合测定。
本发明化合物与D3受体结合试验结果见表1。由表1可以看出本发明所述化合物对D3受体均具强亲和力，与阳性药卡利拉嗪相当，结合实施例39的结果，本系列化合物对D3/D2受体亦具合适的选择性，即选择性处于10～60倍之间。
实施例41
5-HT2A受体结合试验
1、实验材料
(1)5-HT2A细胞转染：
本实验用含有5-HT2A受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT2A受体蛋白的稳定细胞株。
(2)受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH 7.7)重悬。
受体竞争结合实验：将待测化合物与放射性配基各10μL及80μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3mL×3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/总结合管CPM-非特异结合管CPM)×100％化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]-Ketanserin与5-HT2A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与5-HT2A受体结合试验结果见表1。
表1的试验结果表明，本发明所述化合物对5-HT2A受体具强亲和力，大部分化合物对5-HT2A的亲和力强于阳性药物卡利拉嗪。
表1：化合物对各受体的亲和力(Ki值，nM)
Figure BDA0002526870650000351
Figure BDA0002526870650000361
因此，由表1的结果可以看出，本发明的所述化合物对D3、5-HT2A受体均具强亲和力，对D2受体具强或中等强度亲和力。此外大部分化合物对D2/D3受体具合适的选择性，选择性在10～60倍之间，优于卡利拉嗪(选择性低于10倍)。大部分化合物对5-HT2A受体亲和力显著优于阳性对照药。因而该类化合物具有潜在同时改善认知障碍的作用及低的EPS副作用等。
实施例42
H1受体结合试验
用含H1受体蛋白基因的重组病毒分别感染的HEK-293细胞膜匀浆(12.5μg/point)与1nM[3H]pyrilamine(购自Sigma公司)在待测化合物存在或非存在条件下于含有37mMNaCl、2.68mM KCl、8.1mM Na2HPO4和1.47mM KH2PO4(pH 7.4)的缓冲溶液中孵育60min(22℃)。非特异性结合在1μM pyrilamine存在下测定。孵育结束后，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3ml X 3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/总结合管CPM-非特异结合管CPM)×100％化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
本发明化合物抑制率都高于95％，接着对本发明化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]pyrilamine与H1受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与H1受体结合试验结果见表2。表2的试验结果表明，本发明所述大部分化合物对H1受体具弱或无亲和力，亲和力低于药效靶点100倍以上(药效靶点亲和力在0.03～12nM之间亲)，显著低于上市药物卡利拉嗪。因而本发明系列化合物潜在镇静、体重增加副作用低。
表2：化合物对H1受体的亲和力(Ki值，nM)
Figure BDA0002526870650000371
实施例43
本发明所述化合物体内抗精神***活性试验
本实施例中选择D2/D3受体选择性在10～60倍之间、具D2/D3/5-HT2A受体强亲和力及H1受体弱亲和力的化合物进行体内抗精神***活性试验。
1、阿扑***模型实验
(1)试验方法
该实验采用急性给药模式。
将实验小鼠随机分组，灌胃给予对照或者测试化合物30分钟后腹腔注射阿扑***(5mg/kg)，诱导刻板运动模型。观察记录给予小鼠阿扑***溶液后70分钟内，每10分钟(0-10分钟，11-20分钟，21-30分钟，31-40分钟，41-50分钟，51-60分钟，61-70分钟)的前30秒出现下列症状，并按照下述标准进行评分：
1)4分，持续撕咬；
2)3分，观察期间至少咬笼盖一次；
3)2分，观察期间至少舔笼底盘或者笼壁一次；
4)1分，出现强迫性嗅和低头活动；
5)0分，未出现上述活动。
计算70分钟内小鼠出现上述行为的总分，按照下列公式计算改善率。数据以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，用GraphPad Prism软件进行分析，数据分析采用t检验，P<0.05时即可认为存在显著性差异。
Figure BDA0002526870650000381
(2)实验分组及给药设计
C57BL/6小鼠随机分为6组，每组至少9只，分别为模型对照组(阿扑***，溶于生理盐水)、卡利拉嗪(阳性对照药)和本发明的化合物。
(3)给药及给药后观察
实施例中的化合物及阳性药卡利拉嗪给药梯度剂量为0.05、0.10、0.20、0.60、1.20、1.50mg·kg-1(口服灌胃)。实验过程中，记录动物的临床反应症状。
(4)统计方法
全部数据以
Figure BDA0002526870650000383
表示，用11.5软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
(5)实验结果
具体的实验结果见表3。
表3：单次口服给予I-3等化合物对Apo.诱导小鼠精神***模型总刻板运动的抑制(ED50)
Figure BDA0002526870650000382
本试验结果表明：相比阳性对照药卡利拉嗪，本发明所述化合物均能显著改善小鼠刻板行为，而阿扑***诱导精神***症模型为精神***症的经典模型，因而本发明系列化合物具良好的抗精神***症作用。化合物I-3、II-2、II-6、IV-2、VI-5、VII-4对小鼠刻板行为的改善作用(ED50)优于阳性对照药卡利拉嗪。
2、MK-801模型实验
(1)试验方法
该实验采用急性给药模式。将实验小鼠随机分组，并于实验前放入自发活动箱中适应5-10分钟。动物接受灌胃给药10分钟后腹腔注射MK-801(0.5mg/kg)，并放回自发活动箱开始红外线监控，连续采集动物活动的视频90分钟。实验结束后用SPSS 11.5软件统计包分析视频文件，得到90分钟内活动总路程。数据以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，用GraphPad Prism软件进行分析，数据分析采用t检验，P<0.05时即可认为存在显著性差异。
(2)实验分组及给药设计
57BL/6小鼠随机分为6组，每组至少12只，分别为空白对照组、模型对照组(MK-801，溶于生理盐水)、卡利拉嗪组和本发明的化合物组。卡利拉嗪作为阳性药物对照，MK-801为造模的工具药物。
(3)实验结果
具体结果见表4。
表4：单次口服给药对MK-801诱导小鼠精神***症模型旷场运动总路程的影响(ED50)
Figure BDA0002526870650000391
本试验结果表明：卡利拉嗪组、本发明的化合物均能明显改善小鼠的旷场运动总路程，由于MK-801诱导的旷场运动模型为精神***症阴性症状的常用模型，故而本发明系列化合物具良好抗精神***症阴性症状作用。化合物II-2、II-6、IV-2、II-2、VI-1对小鼠旷场运动的改善率优于阳性药物对照卡利拉嗪，说明该模型下II-2、II-6、IV-2、II-2、VI-1的活性优于卡利拉嗪。
实施例44
化合物的急性毒性实验
本实施例选取10种本发明所述的化合物(I-3、I-6、II-2、II-6、IV-2、V-5、VI-1、VI-5和VII-4)，以及卡利拉嗪(阳性对照药)进行急性毒性实验。
(1)实验方案
①、观察其口服给予ICR小鼠卡利拉嗪、本发明所述I-3等化合物后动物出现的毒性征状和死亡情况，比较其急性毒性。
②、溶媒配制：称取适量吐温-80，用去离子水稀释至浓度为5％(g/v)吐温-80。
③、给药制剂：分别称取所需的供试品，用5％吐温80溶液配制成浓度为6.25、12.50、25.00、50.00和100.00mg/mL(分别相当于125、250、500、1000、2000mg/kg)混悬液。
④、给药途径：供试品及溶媒对照组(0.5％吐温-80)的给药途径均为经口服给予。
⑤、给药频率：单次给药，给药前均隔夜禁食。
⑥、给药容量：20mL/kg。
一般征状观察：给药当天于第一次给药后约0.5、1、2、4、6小时分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。
观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。
(2)统计分析
体重数据以均数±标准差表示，并采用组间比较采用Levene`s检验和单因素方差分析，如果显示有差异，再采用Dunnet t检验。
(3)实验结果
选取10种本发明所述的化合物，以及卡利拉嗪(阳性对照药)如上述进行急性毒性实验。实验结果见表5。
MTD试验中，考察动物对药物的耐受情况，给药剂量达到动物频临死亡时，即是最大耐受量。
表5：I-3等化合物及卡利拉嗪阳性药单次口服给药急性毒性实验结果
Figure BDA0002526870650000401
注：MTD最大耐受量。
结果表明：上述受试物中本发明化合物I-6、IV-2、VI-5的MTD(最大耐受量)均大于2000mg/kg，急性毒性远低于卡利拉嗪；化合物I-3、II-2、II-6、V-5、VI-1和VII-4的MTD值均大于等于400mg/kg，安全性优于卡利拉嗪。

Claims (22)

1.一种如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为
R3为C1～C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、C3～C6环烷基、苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”、或、被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
R4和R5独立地为氢或C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3的定义为定义(1)，
定义(1)、R3为C1～C3烷基、C3～C6环烷基或“杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”；“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”或被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
和/或，
R2的定义为定义(a)；定义(a)、苯基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个R2-1取代的苯基；
和/或，R4和R5独立地为C1～C3烷基；
和/或，R2-1独立地为C1～C3烷氧基或氟。
3.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3的定义为定义(2),
定义(2)、R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
4.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3的定义为定义(3),
定义(3)、R3为呋喃基、吡啶基或四氢吡咯基。
5.如权利要求2所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3的定义为定义(4),
定义(4)、R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基或哌嗪基。
6.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3的定义为定义(5),
定义(5)、R3为“含1个杂原子、杂原子为N和O中的一种的5～6元的杂芳基”或四氢吡咯基。
7.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3的定义为定义(6),
定义(6)、R3为C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、苯基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
8.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2的定义为定义(b)；
定义(b)、R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N或S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个R2-1取代的苯基。
9.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物中各基团的定义如方案1所述；
方案1：
R3为C1～C3烷基、C3～C6环烷基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”、或、被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
10.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物中各基团的定义如方案2所述；
方案2：
R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
11.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物中各基团的定义如方案3所述；
方案3：
R3为呋喃基、吡啶基或四氢吡咯基；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
12.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物中各基团的定义如方案4所述；
方案4：
R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基或哌嗪基；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基；
R2-1独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
13.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物中各基团的定义如方案5所述；
方案5：
R3为C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、苯基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或甲基哌嗪基；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R2-1取代的苯基。
14.如权利要求1中任一项所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的吡啶吗啉类化合物为如式I-1所示的吡啶吗啉类化合物和/或如式I-2所示的吡啶吗啉类化合物：
和/或，当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3的烷氧基为甲氧基；
和/或，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R3为C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丙基或环己基；
和/或，当R3为“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”；
和/或，当R3为“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”为
和/或，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”为
和/或，当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R2为“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”；
和/或，当R2-1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R2-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的药学上可接受的盐中，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或三氟醋酸盐；
和/或，所述的药学上可接受的盐中，相对于所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物，所述的盐中酸的个数为0.5～2个；
和/或，所述的药学上可接受的盐的水合物中，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或棕榈酸盐；
和/或，所述的药学上可接受的盐的水合物中，相对于所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物，所述的盐的水合物中酸的个数为0.5～2个；
和/或，所述的药学上可接受的盐的水合物中，相对于所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物，所述的盐的水合物中水的个数为0.5～2个。
15.如权利要求14所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的吡啶吗啉类化合物为如式I-1所示的吡啶吗啉类化合物：
当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基为
和/或，当R3为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”为呋喃基或吡啶基；
和/或，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R2-1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R3为“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”时，所述的“被一个C1～C3烷基取代的含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”为
和/或，当R2为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”为呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
16.如权利要求15所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R3为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”为
和/或，当R2为“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”时，所述的“含1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂芳基”为
17.如权利要求16所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为
和/或，R2为
18.一种吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡啶吗啉类化合物的结构如下任一所示：
和/或，所述的吡啶吗啉类化合物的药学上可接受的盐的结构如下任一所示：
19.一种吡啶吗啉类化合物药学上可接受的盐的水合物，结构如下所示：
20.一种如权利要求1-17任一项所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或如权利要求18所述的吡啶吗啉类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：式6化合物和物质Y发生下式的酰胺化反应，得到式I化合物即可；所述的物质Y为式A化合物或式B化合物；
21.一种药物组合物，其特征在于，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为如权利要求1-17任一项所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求18所述的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的吡啶吗啉类化合物药学上可接受的盐的水合物。
22.一种物质X在制备用于治疗精神***症的药物或拮抗剂中的应用，其特征在于，所述的物质X为如权利要求1-17中任一项所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求18所述的吡啶吗啉类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的吡啶吗啉类化合物药学上可接受的盐的水合物；
所述拮抗剂选自D2拮抗剂、D3拮抗剂和5-HT2A拮抗剂中的一种或多种。
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