CN107793350B - 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神***症的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳乙基哌啶基衍生物及其在抗精神***症中的应用。药理实验结果表明，本发明涉及的芳乙基哌啶类化合物，对多巴胺D2、D3、5‑HT1A、5‑HT2A受体具较高亲和力，对D3/D2受体选择性良好。体内试验结果表明，优选化合物具良好抗精神***症作用，急性毒性较低，安全性较高，药代特性好，具有作为高效低毒新型抗精神神经性疾病新药的开发价值。所述芳乙基哌啶类化合物为具有如结构通式(I)所示的化合物或其盐或盐的水合物：
Description
技术领域
本发明涉及具有抗精神***症活性的芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物，包含所述化合物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物的药物组合物、药盒，及其治疗精神***症的应用。
背景技术
精神***症是一种慢性迁延性疾病，为精神类疾病中最严重、危害最大的一种，影响全球约1％人口的正常生活，我国患病人数超过10,000,000，为社会负担第7大疾病。精神***症病症复杂，症状常随病程而呈现差异。精神***症症状主要包括阳性症状，如妄想、幻觉；阴性症状，如社交退缩、情感淡漠；认知功能障碍，如工作记忆缺失三大症状。
精神***症病因复杂，至今尚未明确。学术界主要存在几种假说，包括神经发育学假说、神经生化假说和遗传因素假说及社会环境因素的影响。而神经生化假说较多为学术界所接受和认可。相关基础研究及抗精神***药物临床数据显示精神***症可能存在多种神经递质功能的异常，主要为多巴胺(DA)神经元功能亢进，5-羟色胺(5-HT)能***功能的缺失等。DA假说认为精神***症患者的中脑-皮层通路多巴胺活动失衡而导致精神***症症状。5-HT假说认为患者前额叶皮质5-HT能机制的改变导致大脑皮层无法对皮层下多巴胺进行适当的抑制，从而导致多巴胺能亢进。
目前，市售及临床抗精神***症药主要为非经典抗精神病药。该类药物主要作用于DA***和5-HT***。作用于多巴胺D2受体是抗精神病药共同的机制。D2受体广泛分布于大脑中，并参与众多生理功能和病理状况。D2受体拮抗剂广泛用作抗抗精神病药。然而大量拮抗D2受体尤其是黑质-纹状体通路的D2受体导致患者产生锥体外系副作用(EPS)等。而同时作用于5-HT***，如拮抗5-HT2A受体能减少D2受体的过度抑制，从而降低EPS、高催乳素血症等副反应的发生。因而非经典抗精神病药在保持与经典抗精神病药相似的抗阳性症状活性外，可进一步治疗阴性症状，如上市药物利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等。但随着临床用药实践的深入，上述药物对阴性症状的改善有限，不能满足临床需要，且对多个受体发生相互作用，易产生肥胖、静坐不能，失眠，焦虑等副作用。同时，临床试验结果显示，现有抗精神病药无显著改善认知障碍的作用。因而寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神***药为全球制药企业共同面临的挑战，亦是该类药物研究的热点。
临床及动物试验结果表明，选择性拮抗多巴胺D3受体能够降低锥体外系副作用的发生，并改善患者认知功能。但与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物同时作用于D2、D3，且应具有一定的D3受体选择性，即对D3的亲和力强于对D2受体亲和力10倍或更高，以发挥认知改善等生理效应。临床及临床前试验结果表明，过高的D3受体选择性，如化合物对D3受体亲和力强于D2受体百倍以上，或D3/D2受体选择性大于100倍或更高时，化合物不能表现出抗精神***症活性，尤其是抗精神***症的阳性症状。近年来，5-HT1A受体对于减少精神***症药物的副作用、提高认知功能的改善作用越来越得到学术界的认同。有研究表明，5-HT1A的激动(或部分激动)作用可以有效的减少因D2过度阻断引起的EPS等副作用，并且有改善精神***症患者认知障碍的作用。因此，选择性作用于D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体的新型多靶点抗精神***药物研究与开发具有广阔的前景，属于该作用机制的新型抗精神***症药物卡利拉嗪(Cariprazine)于2015年9月在美国上市。
本发明人注意到，在中国专利CN1829703A、CN102159557A、CN103130737A、CN104140421A中所公开的系列化合物具有治疗精神神经类疾病的活性。这些化合物结构中均含芳乙基环己基的片段，但结构上的细微变化，如哌嗪所连芳基、氨基上不同的取代基及中间连接链上的改变，即很大程度上引起化合物理化特性、药代参数、体外受体作用特征、体内药理活性及相关副作用的差异。具体如下所述。
1、专利CN1829703A，其公开了如下结构，作为D2和D3受体双重调节剂：
其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、链烯基、芳基、环烷基、芳酰基的取代基，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环；
X代表氧或硫原子；
n是1到2的整数，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
2、专利CN102159557A，其公开了如下结构，作为选择性5-HT2A和D3受体调节剂：
其中：
X彼此独立地是卤素或C1-6-烷基；
n是0、1或2；
R1是-COR2或-SO2-C1-6-烷基；
R2是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-烷氧基、3至10元环烷基、4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：
卤素，
羟基，
C1-6-烷基，
C1-6-卤代烷基，
C1-6-羟基烷基，
C1-6-烷氧基，
任选地被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基、
-S-C1-6-烷基，
-SO2-C1-6-烷基，
-CONH2，
CHO
任选地被一个或多个Ra取代的3至10元环烷基，
任选地被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基和
任选地被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基；
其中Ra选自：
卤素
羟基，
C1-6-烷基，
C1-6-羟基烷基，
C1-6-卤代烷基和
C1-6-烷氧基。
3、专利CN103130737A。其公开了如下结构，作为D2、D3、5-HT1A受体调节剂：
其中：
R为
R1，R2，R3分别代表氢、三氟甲基、C1～C4的烷基及取代烷基、C3～C6的环烷基及取代环烷基、C5～C7的杂环烷基及取代杂环烷基、苯基及取代苯基、吡啶基及取代吡啶基或卤素；
R4和R5独立地代表氢、C1～C4的烷基及取代烷基、C3～C6的环烷基及取代环烷基、C5～C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
R6和R7独立地代表氢、C1～C4的烷基及取代烷基、C3～C6的环烷基及取代环烷基、C5～C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
R8和R9独立地代表氢、C1～C4的烷基及取代烷基、C3～C6的环烷基及取代环烷基、C5～C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶。
4、专利CN104140421A，其公开了如下结构，作为D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体调节剂：
其中：
W为：
R1、R2分别代表杂芳基或取代杂芳基；
n为0、1、2或3；m为0、1或2；
R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂芳甲基；
R4为氢原子或C1～C4的烷基；
R5为芳基或取代芳基。
上述专利中代表化合物活性差异例举如下：
综上，提示对于含芳乙基环己基片段的结构，哌嗪上所连芳基、环己基氨基上不同酰基取代基的改变，其与体外受体作用完全不同，或者活性差异较大。
此外，上述专利中代表化合物亦存在溶解度差，体内生物利用度不够理想及脑靶向性差等成药性缺陷。
在现有抗精神***症药物中，易产生代谢性副作用(如肥胖等)及心律失常、便秘、嗜睡、锥体外系(EPS)副作用(如僵住症)等及其严重的副作用，使患者顺应性差，且对精神***症患者认知障碍无明显改善作用。因此，需要研究不同结构的化合物，或者结构有不同程度差异、但理化特性好的新化合物，以克服现有化合物的上述缺陷。
文献(Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,9199-9221)报道对于多巴胺D2、D3等G蛋白偶联受体，化合物中间连接链，包括其长度、柔性、构型等，影响化合物与受体结合力的大小、化合物的药理活性，如激动、部分激动作用。鉴于中枢神经***靶点的特异性和专一性，对受体作用的改变，可使化合物显示不同的体内药理活性及相关副作用的较大差异，其对受体作用及体内外活性的影响，需进行实验得以进一步的证实。
本发明设计了一类芳乙基哌啶衍生物，结构中含1,4-二取代的哌啶基，其较之现有技术的1,4-二取代环己基，无顺/反异构体，其柔性和空间构型与环己基差别较大；其次，1,4-二取代的哌啶基的“N”原子存在孤对电子，电子密度与环己基存在较大差异。因而具1,4-二取代的哌啶基连接链的化合物，较之含1,4-二取代环己基连接链的化合物，与受体的结合模式、结合力的大小、水溶性及药理活性和安全性方面，可能存在明显差异，但需要通过实验以证实。
发明简述
针对上述现有技术中的缺点，本发明公开了一种芳乙基哌啶基衍生物，以克服现有药物如肥胖、血糖升高等代谢性副作用、心率失常、EPS(如僵住症)等副作用及对阴性症状、认知障碍疗效差等缺陷，以满足临床用药的需求。
本发明还公开使用上述化合物治疗精神***症的方法。本发明还公开上述化合物作为在制备具广谱抗精神***症及治疗精神***症药物中的应用。
根据本申请的一个方面，本申请提供了芳乙基哌啶基衍生物，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物：
其中：
R为
R3选自C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；
R4、R5分别独立地代表氢、C1～C3的烷基、C3～C6的环烷基、苯基、苄基或吡啶基；
或R4、R5与所连接的N原子形成吗啉环；
n为0～1的整数；
R1、R2分别独立地代表氯、甲基、甲氧基、苯基；
或R1、R2共同形成苯环、噁唑酮环或噻吩环。
根据本发明的某些实施方式，所述取代苯基选自卤素、氰基、甲氧基或C1～C2的烷基取代的取代苯基。
根据本发明的某些实施方式，所述杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基或2-吲哚基。
根据本发明的某些实施方式，所述盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
根据本发明的某些实施方式，所述药物上可接受的阴离子的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或草酸盐。
根据本发明的某些实施方式，所述化合物的盐的水合物含有0.5～3分子的结晶水。
根据本发明的某些实施方式，所述化合物的盐的水合物中的盐优选为草酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸酸盐或三氟醋酸盐。
根据本发明的某些实施方式，本发明的芳乙基哌啶基衍生物可包括，但不限于下面所述优选的化合物：
I-1 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺、
I-2 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)丁酰胺、
I-3 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酰胺、
I-4 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-乙氧基乙酰胺、
I-5 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环丙基甲酰胺、
I-6 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环己基甲酰胺、
I-7 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺、
I-8 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氟苯甲酰胺、
I-9 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氰基苯甲酰胺、
I-10 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-甲基苯甲酰胺、
I-11 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)烟酰胺、
I-12 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2甲酰胺、
I-13 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡咯-2甲酰胺、
I-14 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)噻吩-2甲酰胺、
I-15 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吲哚-2甲酰胺、
II-1 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-甲基脲、
II-2 3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲基脲、
II-3 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-丙基脲、
II-4 1-环丙基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
II-5 1-环己基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
II-6 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-苯基脲、
II-7 1-苄基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
II-8 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)脲、
II-9 N-(4-(2-(4-(2,3-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吗啉-4-甲酰胺、
III-1 N-(4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、
III-2 N-(4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-乙基苯甲酰胺、
III-3 1-乙基-3-(4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基脲、
III-4 3-(4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1-苯基脲、
III-5 N-(4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酰胺、
III-6 3-(4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲基脲、
III-7 N-(4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺、
III-8 1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
III-9 N-(4-(2-(4-(2(3H)H-苯并恶唑酮-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺、
III-10 1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-(2(3H)H-苯并恶唑酮-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
IV-1 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)戊酰胺、
IV-2 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酰胺、
IV-3 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺、
IV-4 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环丙基甲酰胺、
IV-5 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)烟酰胺、
IV-6 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺、
IV-7 3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲基脲、
IV-8 1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-苯基脲、
IV-9 1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)脲、
IV-10 3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1-苯基脲、
IV-11 1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-环丙基脲、
IV-12 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吗啉-4-甲酰胺。
上述优选化合物的结构如下表所示：
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物，和药学上可接受的载体。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含所述的芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种治疗精神***症的方法，所述方法给予患者所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物。
根据本发明的一个方面，本发明提供了所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物在制备治疗精神***症药物中的应用。
发明详述
定义
除非另外定义，本文使用的所有专业术语或专有词汇具有本发明技术领域的普通技术人员通常所理解的含义。
术语“卤素”或“卤素原子”指氟(F)原子、氯(Cl)原子、溴(Br)原子或碘(I)原子。术语“卤代”用于化学基团前时，指所述取代基用一种或多种卤素取代基取代。术语“卤代烷基”是指上述烷基基团中，在一个或多个任意位置的氢原子被一种或多种相同或者不同的卤素原子取代。
术语“环烷基”是指由碳原子成环的单环或多环，所述环烷基可以是饱和的或部分饱的。在本申请的某些实施方式中，所述环烷基包括3-6元(例如3、4、5或6元)环烷基，例如3元单环、或5元单环。环烷基的例子包括环丁基、环戊基等。
术语“芳基”是指包含单环或者多环(例如2、3或4个稠合环)的碳环芳香环。在本申请的某些实施方式中，芳基的示例包括但不限于苯基，萘基，蒽基、菲基和茚基等。在本申请的某些实施方式中，所述芳基包括5-9元(例如5、6、7、8或9元)芳基。
术语“杂芳基”是指上述芳基中的一个或多个形成环的碳原子被杂原子例如S、O或N原子所取代。所述“杂芳基”可以是单环或多环的杂芳基。所述“杂芳基”的示例包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、嘌呤基、苯并咪唑基等。在本申请的某些实施方式中，所述杂环烷基具有4-8个(例如4、5、6、7或8个)碳原子。
术语“芳乙基”是指
其中R1、R2定义如前所述。
在本申请的某些实施方式中，上述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可以是被取代的或未取代的。在本申请的某些实施方式中，取代基可以为一个或多个，所述取代基独立地选自卤素、氰基、烷氧基、烷基等。
本申请所述的化合物包含该化合物的无水物形式和水合物形式。所述水合物中可以包含例如0.5-3个水分子，例如可以包含0.5、1、1.5、2、2.5或3个水分子。
根据本申请的某些实施方式，所述化合物的盐的水合物含0.5～3分子的结晶水，例如含有0.5分子、1分子、2分子、3分子的结晶水。根据本申请的某些实施方式，所述化合物的盐为草酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸酸盐或三氟醋酸盐。
术语“药物组合物”表示含有治疗有效量的一种或多种所述化合物及其药学上可接受的水合物或盐，与其他药学上可接受的载体的混合物。将所述化合物制备成药物组合物的目的是为了更方便地向对象给药。
本发明的化合物可采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂。例如可以为片剂、胶囊剂、注射液等。
根据本发明的某些实施方式，所述制剂中，活性成分的含量为0.1％～100％(重量比)。
本申请所述化合物或药物组合物可以单独给药，也可以与其他合适的药物联合给药。
术语“药学上可接受的载体”是药学上可接受的成分或者介质，包括但不限于溶剂、赋形剂、稀释剂、佐剂、填充剂等。
术语“药学上可接受的盐”指所述化合物形成的酸加成盐。形成酸加成盐的酸可以是无机酸或有机酸，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸等，所述有机酸包括例如乙酸、草酸、甲磺酸、柠檬酸等。
根据本发明的某些实施方式，所述化合物的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
根据本发明的某些实施方式，所述药物上可接受的阴离子的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或草酸盐。
术语“半抑制浓度(IC50)”，或称“半抑制率”，是指抑制剂在抑制靶标物质过程中，当靶标物质的活性被抑制到一半时，抑制剂的浓度。通常，抑制剂的抑制能力越强，IC50越低。根据本申请的某些实施方式，本申请所述化合物的IC50是当D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体被抑制50％时，该化合物的浓度。
在本申请中当“约”用于修饰数值时，是指所述数值可以上下浮动±5％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的范围内。
合成通法
本发明的化合物可采用如下两种合成通法进行合成。
通法一：
所述方法包括将原料1和磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇钾条件下于四氢呋喃溶液中，反应制备中间体2。2经钯碳氢化还原、乙酯还原、甲磺酰化后，与芳基哌嗪片段在碱性条件下缩合得到重要中间体6。6在三氟醋酸、二氯甲烷条件下脱除保护基，并在亚硝酸钠、醋酸条件下制备化合物8。8经锌粉还原，并与不同的酰化试剂反应，得本发明的化合物I-1～I-15、III-1～III-2、III-5、III-7、III-9、IV-1～IV-6。具体描述如下：
将叔丁醇钾(360mmol))加入到THF(300mL)中，5～10℃条件下滴加磷酰基乙酸三乙酯(300mmol)的THF(60mL)溶液，加毕搅拌2h，5～10℃条件下滴加原料1(270mmol)的THF(100mL)溶液，加毕，室温反应2h，停止反应，滴加水(50mL)猝灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应液，合并乙酸乙酯层，依次以水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得70g白色固体(中间体2)，收率96％。
将中间体2(250mmol)、5％Pd/C、THF(500mL)加入到1L氢化釜中，外温60℃、2.0MPa压力下反应10h，停止反应，过滤，得中间体3的THF溶液。加入硼氢化锂(500mmol)，回流反应20h，停止反应，降温至5～10℃，依次加入30％HCl水溶液(100mL)、20％HCl水溶液(100mL)，搅拌1h，以以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，依次以水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得53g白色固体(中间体4)，两步收率共计92％。
将中间体4(240mmol)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(480mmol)加入到500mL三口瓶中，0～5℃滴加甲磺酰氯(260mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，室温反应2h，停止反应，依次以碳酸钠水溶液(20mL×2)、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得61.5g淡黄色固体(中间体5)，收率83％。
将中间体5(180mmol)、碳酸钾(540mmol)、碘化钾(1mmol)、乙腈(1000mL)、芳基哌嗪(162mmol)加入到2000mL单口瓶中，回流反应24h，降温至室温，搅拌1h，过滤，滤饼以乙腈(50mL×2)洗，鼓风干燥箱(60℃)干燥5h，得白色固体中间体6，收率70～81％。
将中间体6(100mmol)、三氟醋酸(300mmol)、二氯甲烷(500mL)加入到1000mL单口瓶中，室温反应12h，反应液以20％氢氧化钠调至pH～10，分液，二氯甲烷层依次以水(100mL×2)、饱和食盐水(60mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得类白色半固体(中间体7)，收率90～95％。
将中间体7(80mmol)、醋酸(100mL)、亚硝酸钠(160mL)、水(50mL)加入到500mL单口瓶中，室温反应5h，反应液浓缩，加入水(200mL)，以二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机层浓缩，得类白色固体(中间体8)，收率86～90％。
将中间体8(50mmol)、醋酸(100mL)、锌粉(150mmol(10mL)加入到250mL单口瓶中，室温反应8h，过滤，滤液浓缩，加入水(200mL)，以二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机层浓缩，得白色固体(中间体9)，收率70～80％。
将中间体9(30mmol)、二氯甲烷(100mL)、三乙胺(45mmol)加入到250mL三口瓶中，0～5℃滴加不同的酰化试剂(33mmol)，室温反应3h，依次以水(100mL×2)、饱和食盐水(60mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，经95％乙醇溶液结晶，得白色固体，即为本发明的化合物I-1～I-15、III-1～III-2、III-5、III-7、III-9、IV-1～IV-6，收率82～95％。
将化合物I-1～I-15、III-1～III-2、III-5、III-7、III-9、IV-1～IV-6置于5％酸/乙醇中回流溶解，冷却析出化合物I-1～I-15、III-1～III-2、III-5、III-7、III-9、IV-1～IV-6的盐，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或草酸。
上述通法一中的R1、R2、R3的定义与前述化合物中的定义一致，即，
R3选自C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；
n为0～1的整数；
R1、R2分别独立地代表氯、甲基、甲氧基、苯基；
或R1、R2共同形成苯环、噁唑酮环或噻吩环。
通法二：
将化合物9(由通法一制备)、取代的胺、三乙胺加入到溶有三光气的溶剂中，反应得本发明的化合物II-1～II-9、III-3～III-4、III-6、III-8、III-10、IV-7～IV-12。具体描述如下：
将三光气(10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，～0℃条件下滴加化合物9(0.9mmol)、三乙胺(10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，保温搅拌3h，-5～0℃条件下，将反应液滴加到取代胺(50mmol)的异丙醇(100mL)溶液中，保温反应5h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，分配，有机相依次以水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色或白色固体，重结晶或Flash柱分离得本发明的化合物II-1～II-9、III-3～III-4、III-6、III-8、III-10、IV-7～IV-12，收率73～90％。化合物II-1～II-9、III-3～III-4、III-6、III-8、III-10、IV-7～IV-12的盐制备方法及所用酸、所得盐型同通法一。
上述通法二中的R1、R2、R4、R5的定义与前述化合物中的定义一致，即，
R1、R2分别独立地代表氯、甲基、甲氧基、苯基；
或R1、R2共同形成苯环、噁唑酮环或噻吩环；
R4、R5分别独立地代表氢、C1～C3的烷基、C3～C6的环烷基、苯基、苄基或吡啶基；
或R4、R5与所连接的N原子形成吗啉环。
此外，本发明参照专利CN1829703A报道的方法合成其代表化合物1，并参照专利WO2010070370和WO2011073705报道的方法合成文献报道的化合物卡利拉嗪(CN1829703A报道的化合物1的盐酸盐)，参照专利CN102159557A报道的方法合成其代表化合物84；参照专利CN102159557A报道的方法合成其代表化合物84，参照专利CN103130737A报道的方法合成其代表化合物IV-2，参照专利CN104140421A报道的方法合成其代表化合物I-1。上述合成的专利代表化合物，用于本发明化合物进行体内外药理筛选及理化性质研究的对照样品。
药物组合物和药盒
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物，和药学上可接受的载体。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备所述药物组合物的方法，其特征在于，所述方法将所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物与药学上可接受的载体混合来制备。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含所述的芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物。
药理研究
作用于多巴胺D2受体是经典和非经典抗精神病药共同的机制。拮抗D2受体可显著治疗精神***症患者的阳性症状。同时，拮抗五羟色胺5-HT2A受体能减少D2受体的过度抑制，从而降低EPS、高催乳素血症等副反应的发生。选择性拮抗多巴胺D3受体能够降低锥体外系副作用的发生，并显著改善精神***症患者的认知缺陷。但与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物应具有一定的D3受体选择性，即对D3的亲和力强于对D2受体亲和力10倍或更高，以发挥认知改善等生理效应。然而，过高的D3受体选择性，如化合物对D3受体亲和力强于D2受体百倍以上，或D3/D2受体选择性大于100倍或更高时，化合物不能表现出抗精神***症活性，尤其是抗精神***症的阳性症状。5-HT1A受体对于减少精神***症药物的副作用、提高认知功能的改善作用越来越得到学术界的认同。因此，选择性作用于D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体的新型多靶点抗精神***药物研究与开发具有广阔的前景。
体外药理研究结果表明：
1、本发明所述芳乙基哌啶基衍生物(I)对精神***症的药效靶点具有强亲和力，如多巴胺D2、D3受体，五羟色胺5-HT1A、5-HT2A受体，其中大部分化合物对5-HT2A受体亲和力优于专利CN1829703A中的代表化合物1；大部分化合物对D2受体亲和力显著优于专利CN102159557A(代表化合物84)和CN103130737A(代表化合物IV-2)中的化合物。
2、本发明化合物具有合适的多巴胺D3/D2受体选择性，大部分化合物D3/D2受体选择性在5～60倍范围内，较之专利CN1829703A(D3/D2受体选择性5～200倍)、CN102159557A(大部分化合物D3/D2受体选择性大于100倍)和CN103130737A(大部分化合物D3/D2受体选择性大于100倍)进一步说明该类化合物具良好改善认知障碍的作用及不易产生锥体外系(EPS)等副作用。
3、进一步受体功能试验结果表明，部分化合物表现出一定的D2受体部分激动、5-HT1A受体激动(部分)激动作用，符合上市抗精神***药物体外药理模型特征。
动物体内模型实验结果表明：
本发明的化合物能显著改善小鼠阿朴***模型和MK-801模型的相关症状，部分化合物活性优于上市药物卡利拉嗪(见实施例54)。而上述作用靶点和动物模型与多巴胺能***等紊乱所致的神经***疾病尤其是精神***症密切相关，因此本发明所述化合物对精神***症具治疗作用。
化合物体外理化实验表明：
本发明的化合物水溶性显著优于专利CN1829703A、CN102159557A、CN103130737A和CN104140421A中的代表化合物(见实施例55)，因此本发明所述化合物更利于制剂及处方的制备和研究。
化合物体内药代动力学实验表明：
本发明化合物透脑率很高(脑AUC/血浆AUC>8)，口服绝对生物利用度良好(大于30％)，脑透过率和口服生物利用度均优于专利CN1829703A、CN102159557A、CN103130737A和CN104140421A中的代表化合物(见实施例56)，此与化合物的良好理化特性相关，因而本发明化合物具良好潜在成药性。
综上所述，与现有技术相比，本发明化合物具有如下优势和特点：
1、本发明的化合物不仅对D2受体具有部分激动、5-HT1A受体具激动(部分)激动作用，较之现有技术，对D3/D2受体的选择性更合适，受体作用机制特点显著。
2、本发明的化合物对多种动物体内模型表现出良好的抗精神***作用，具广谱抗精神***作用，优选化合物强于阳性药或上市药物。
3、本发明的化合物毒性小，副作用低。
4、本发明的化合物脑靶向性更强，口服生物利用度更高，药代参数符合中枢类药物特征，具良好成药性。
5、本发明的化合物较之现有技术，水溶性更好，更利于制剂及处方研究。
因此，本发明化合物对于精神***症的药效靶点具良好作用特征，动物体内抗精神***症活性明确，水溶性较优，药代特性好，可用于精神***症的治疗。
本发明涉及所述芳乙基哌啶基衍生物可能对精神***症具有改善和治疗作用，可用于精神***症的治疗。所述精神***症是指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活；动作行为难以被一般人理解；在病态心理的支配下，有***或攻击、伤害他人的动作行为。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种治疗精神***症的方法，所述方法给予患者所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物。
根据本发明的一个方面，本发明提供了所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的水合物、盐或盐的水合物在制备治疗精神***症药物中的应用。
综上，较之现有技术的芳乙基环己基结构，本发明化合物为芳乙基哌啶基结构，哌啶基与环己基在理化特性，如水溶性、柔性、构型、电子密度等方面存在本质差别，因此本发明化合物不仅在化学结构上体现新颖性，且在理化性质、药代特性、体内外药理活性、安全性等方面更具优势，体现创造性和实质的科学进步。
本申请中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用的方式全文并入本申请，其并入程度就如同每一篇文献单独引用作为参考。如果本申请和本文提供的文献之间存在冲突，应以本申请中的内容为准。
具体实施方式
以下结合具体实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。
实施例1：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合
物I-1)及其盐的制备
将4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-胺(9)(按照通法一制备)(1.0g,2.8mmol)、三乙胺(4.2mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，滴加乙酰氯(0.24g,3.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应3h，依次以水(20mL×2)、饱和食盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，经95％乙醇溶液结晶，得白色固体1.1g，收率95％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.19-1.36(m,2H,A-H),1.44-1.53(m,4H,A-H),1.71-1.74(m,1H,A-H),2.15(s,3H,A-H),2.29-2.35(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.61(brs,4H,A-H),3.03(brs,4H,A-H),3.10-3.12(m,2H,A-H),6.92-6.95(m,1H,Ar-H),7.08-7.13(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:399[M+H+].
化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(0.3g,0.8mmol)、5％盐酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.3g白色固体，收率88％。
元素分析：C19H28Cl2N4O·HCl(理论值％：C 52.36，H 6.71，N 12.86；实验值％：C52.32，H 6.79，N 12.88)。
理论值和实验值相差在±0.3％以内，说明了本实验中获得的是所制备的盐或盐的水合物。以下实验中理论值和实验值的含义与此相同。
化合物I-1甲磺酸盐半水合物的制备
将化合物I-1(0.3g,0.8mmol)、甲磺酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.28g白色固体，收率69％。
元素分析：C19H28Cl2N4O·CH4O3S·1/2H2O(理论值％：C 47.62，H 6.59，N 11.11；实验值％：C 47.51，H 6.48，N 11.23)。
化合物I-1氢溴酸酸盐三水合物的制备
将化合物I-1(0.3g,0.8mmol)、5％氢溴酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.34g白色固体，收率80％。
元素分析：C19H28Cl2N4O·HBr·3H2O(理论值％：C 42.71，H 6.60，N 10.49；实验值％：C 42.80，H 6.66，N 10.42)。
化合物I-1草酸盐二水合物的制备
将化合物I-1(0.3g,0.8mmol)、草酸二水合物(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.35g白色固体，收率83％。
元素分析：C19H28Cl2N4O·C2H2O4·2H2O(理论值％：C 48.00，H 6.52，N 10.66；实验值％：C 47.89，H 6.61，N 10.54)。
实施例2：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)丁酰胺(化合
物I-2)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、丁酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-2白色固体1.14g，收率95％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.95(t,3H,J＝6.8Hz,A-H),1.17-1.34(m,2H,A-H),1.43-1.52(m,4H,A-H),1.68-1.71(m,3H,A-H),2.28-2.34(m,2H,A-H),2.36(t,2H,J＝7.2Hz,A-H),2.39(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.59(brs,4H,A-H),3.01(brs,4H,A-H),3.09-3.10(m,2H,A-H),6.90-6.93(m,1H,Ar-H),7.06-7.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:427[M+H+].
化合物I-2氢溴酸酸盐的制备
以化合物I-2(2.0mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.1mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得0.9g白色固体，收率88％。
元素分析：C21H32Cl2N4O·HBr(理论值％：C 49.62，H 6.54，N 11.02；实验值％：C49.51，H 6.67，N 11.28)。
实施例3：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙
酰胺(化合物I-3)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、2-甲氧基乙酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-3白色固体1.1g，收率92％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.18-1.36(m,2H,A-H),1.44-1.70(m,5H,A-H),2.32-2.38(m,2H,A-H),2.43(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.63(brs,4H,A-H),3.06(brs,4H,A-H),3.12-3.14(m,2H,A-H),3.32(s,3H,A-H),4.30(s,2H,A-H),6.93-6.97(m,1H,Ar-H),7.10-7.16(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:429[M+H+].
化合物I-3富马酸盐的制备
以化合物I-3(2.3mmol)、富马酸(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.0g白色固体，收率72％。
元素分析：C20H30Cl2N4O·C4H4O4(理论值％：C 52.85，H 6.28，N 10.27；实验值％：C52.72，H 6.34，N 10.14)。
实施例4：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-乙氧基乙
酰胺(化合物I-4)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、2-乙氧基乙酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-4白色固体1.0g，收率81％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.01(t,3H,J＝6.8Hz,A-H),1.17-1.35(m,2H,A-H),1.43-1.70(m,5H,A-H),2.31-2.36(m,2H,A-H),2.43(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),3.05(brs,4H,A-H),3.12-3.15(m,2H,A-H),3.44(q,2H,J＝6.8Hz,A-H),4.28(s,2H,A-H),6.92-6.95(m,1H,Ar-H),7.10-7.15(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:443[M+H+].
化合物I-4丁二酸盐的制备
以化合物I-4(2.2mmol)、丁二酸(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.1g白色固体，收率89％。
元素分析：C21H32Cl2N4O·C4H6O4(理论值％：C 53.68，H 6.82，N 9.98；实验值％：C53.79，H 6.70，N 10.07)。
实施例5：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环丙基甲酰
胺(化合物I-5)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、环丙基甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-5白色固体1.0g，收率83％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.69-0.80(m,4H,A-H),1.17-1.34(m,3H,A-H),1.43-1.52(m,4H,A-H),1.70-1.73(m,1H,A-H),2.28-2.34(m,2H,A-H),2.38(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.59(brs,4H,A-H),3.01(brs,4H,A-H),3.08-3.10(m,2H,A-H),6.91-6.94(m,1H,Ar-H),7.07-7.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:425[M+H+].
化合物I-5酒石酸盐的制备
以化合物I-5(2.0mmol)、酒石酸(2.1mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.0g白色固体，收率91％。
元素分析：C21H30Cl2N4O·C4H6O6(理论值％：C 52.18，H 6.31，N 9.74；实验值％：C52.26，H 6.38，N 9.88)。
实施例6：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环己基甲酰
胺(化合物I-6)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、环己基甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-6白色固体1.1g，收率84％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.18-1.42(m,5H,A-H),1.45-1.55(m,10H,A-H),1.81-1.83(m,2H,A-H),2.29-2.35(m,2H,A-H),2.372.39(m,3H,A-H),2.59(brs,4H,A-H),3.01(brs,4H,A-H),3.07-3.09(m,2H,A-H),6.90-6.93(m,1H,Ar-H),7.08-7.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:467[M+H+].
化合物I-6盐酸盐的制备
以化合物I-6(1.8mmol)、5％盐酸水溶液(1.9mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得0.85g白色固体，收率93％。
元素分析：C24H36Cl2N4O·HCl(理论值％：C 57.20，H 7.40，N 11.12；实验值％：C57.32，H 7.58，N 11.01)。
实施例7：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(化
合物I-7)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、苯甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-7白色固体0.9g，收率69％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.22-1.39(m,2H,A-H),1.47-1.56(m,4H,A-H),1.74-1.76(m,1H,A-H),2.32-2.38(m,2H,A-H),2.43(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.64(brs,4H,A-H),3.06(brs,4H,A-H),3.13-3.15(m,2H,A-H),6.95-6.98(m,1H,Ar-H),7.11-7.15(m,2H,Ar-H),7.56-7.73(m,3H,Ar-H),7.97-7.98(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:462[M+H+].
化合物I-7氢溴酸盐的制备
以化合物I-7(1.9mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.0mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得0.93g白色固体，收率90％。
元素分析：C24H30Cl2N4O·HBr(理论值％：C 53.15，H 5.76，N 10.33；实验值％：C53.28，H 5.59，N 10.56)。
实施例8：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氟苯甲酰
胺(化合物I-8)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、4-氟苯甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-8白色固体1.2g，收率89％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.23-1.40(m,2H,A-H),1.49-1.75(m,5H,A-H),2.33-2.39(m,2H,A-H),2.44(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.64(brs,4H,A-H),3.07(brs,4H,A-H),3.14-3.16(m,2H,A-H),6.96-6.99(m,1H,Ar-H),7.12-7.16(m,2H,Ar-H),7.61-7.63(m,2H,Ar-H),8.08-8.09(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:479[M+H+].
化合物I-8草酸盐的制备
以化合物I-8(2.4mmol)、二水合草酸(2.5mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.2g白色固体，收率85％。
元素分析：C24H29Cl2FN4O·C2H2O4(理论值％：C 56.28，H 5.90，N 9.38；实验值％：C56.42，H 5.79，N 9.51)。
实施例9：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氰基苯甲
酰胺(化合物I-9)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、4-氰基苯甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-9白色固体1.1g，收率80％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.24-1.41(m,2H,A-H),1.50-1.76(m,5H,A-H),2.34-2.40(m,2H,A-H),2.45(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.65(brs,4H,A-H),3.07(brs,4H,A-H),3.14-3.15(m,2H,A-H),6.97-7.00(m,1H,Ar-H),7.11-7.15(m,2H,Ar-H),8.13-8.15(m,2H,Ar-H),8.23-8.25(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:486[M+H+].
化合物I-9醋酸盐的制备
以化合物I-9(2.2mmol)、冰醋酸(2.3mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.1g白色固体，收率92％。
元素分析：C25H29Cl2N5O·C2H4O2(理论值％：C 59.34，H 6.09，N 12.82；实验值％：C59.18，H 6.21，N 12.93)。
实施例10：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-甲基苯
甲酰胺(化合物I-10)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、4-甲基苯甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-10白色固体1.18g，收率89％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.21-1.38(m,2H,A-H),1.46-1.55(m,4H,A-H),1.73-1.75(m,1H,A-H),2.31-2.37(m,5H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.63(brs,4H,A-H),3.05(brs,4H,A-H),3.12-3.14(m,2H,A-H),6.94-6.97(m,1H,Ar-H),7.10-7.14(m,2H,Ar-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H),7.88-7.90(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:475[M+H+].
化合物I-10盐酸盐的制备
以化合物I-10(2.3mmol)、5％盐酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得0.9g白色固体，收率79％。
元素分析：C25H32Cl2N4O·HCl(理论值％：C 58.66，H 6.50，N 10.94；实验值％：C58.51，H 6.68，N 10.78)。
实施例11：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)烟酰胺(化
合物I-11)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、烟酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-11白色固体1.05g，收率81％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.25-1.42(m,2H,A-H),1.51-1.77(m,5H,A-H),2.35-2.41(m,2H,A-H),2.47(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.67(brs,4H,A-H),3.09(brs,4H,A-H),3.16-3.17(m,2H,A-H),6.99-7.02(m,1H,Ar-H),7.15-7.19(m,2H,Ar-H),7.61-7.63(m,1H,Ar-H),8.18-8.22(m,2H,Ar-H),8.89(d,1H,J＝1.6Hz,Ar-H).
ESI-MS:462[M+H+].
化合物I-11马来酸盐的制备
以化合物I-11(2.1mmol)、马来酸(2.2mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.06g白色固体，收率88％。
元素分析：C23H29Cl2N5O·C4H4O4(理论值％：C 56.06，H 5.75，N 12.11；实验值％：C56.18，H 5.89，N 12.19)。
实施例12：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2甲酰
胺(化合物I-12)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、呋喃-2甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-12白色固体1.06g，收率84％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.20-1.37(m,2H,A-H),1.45-1.54(m,4H,A-H),1.73-1.75(m,1H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.63(brs,4H,A-H),3.05(brs,4H,A-H),3.12-3.14(m,2H,A-H),6.94-6.98(m,2H,Ar-H),7.10-7.18(m,3H,Ar-H),7.95-7.96(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:451[M+H+].
化合物I-12甲磺酸盐的制备
以化合物I-12(2.2mmol)、甲磺酸(2.3mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.12g白色固体，收率93％。
元素分析：C22H28Cl2N4O·CH4O3S(理论值％：C 50.46，H 5.89，N 10.23；实验值％：C50.60，H 5.74，N 10.11)。
实施例13：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡咯-2甲酰
胺(化合物I-13)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、吡咯-2甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-13白色固体1.13g，收率90％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.21-1.37(m,2H,A-H),1.45-1.53(m,4H,A-H),1.72-1.74(m,1H,A-H),2.31-2.36(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.61(brs,4H,A-H),3.04(brs,4H,A-H),3.13-3.15(m,2H,A-H),5.07(brs,1H,NH-H),6.93-6.97(m,2H,Ar-H),7.09-7.18(m,3H,Ar-H),7.94-7.96(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:450[M+H+].
化合物I-13对甲苯磺酸盐的制备
以化合物I-13(2.4mmol)、对甲苯磺酸(2.5mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.35g白色固体，收率91％。
元素分析：C22H29Cl2N5O·C7H8O3S(理论值％：C 55.94，H 5.99，N 11.25；实验值％：C 55.81，H 5.76，N 11.39)。
实施例14：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)噻吩-2甲酰
胺(化合物I-14)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、噻吩-2甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-14白色固体1.02g，收率78％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.20-1.36(m,2H,A-H),1.44-1.53(m,4H,A-H),1.74-1.76(m,1H,A-H),2.31-2.36(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),3.04(brs,4H,A-H),3.13-3.15(m,2H,A-H),6.93-6.97(m,2H,Ar-H),7.10-7.17(m,3H,Ar-H),7.93-7.94(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:467[M+H+].
化合物I-14柠檬酸盐的制备
以化合物I-14(1.8mmol)、柠檬酸(1.85mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.1g白色固体，收率81％。
元素分析：C22H28Cl2N4OS·C6H8O7(理论值％：C 50.99，H 5.50，N 8.49；实验值％：C56.21，H 5.63，N 8.32)。
实施例15：N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吲哚-2甲酰
胺(化合物I-15)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、吲哚-2甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-15白色固体1.2g，收率85％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.19-1.35(m,2H,A-H),1.44-1.52(m,4H,A-H),1.71-1.73(m,1H,A-H),2.30-2.34(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.61(brs,4H,A-H),3.03(brs,4H,A-H),3.12-3.14(m,2H,A-H),5.06(brs,1H,NH-H),6.88-6.95(m,3H,Ar-H),7.07-7.11(m,2H,Ar-H),7.22(s,1H,Ar-H),7.44-7.53(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:500[M+H+].
化合物I-15氢溴酸盐的制备
以化合物I-15(2.1mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.2mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得1.07g白色固体，收率88％。
元素分析：C26H31Cl2N5O·HCl(理论值％：C 53.71，H 5.55，N 12.05；实验值％：C53.88，H 5.36，N 12.21)。
实施例16：1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-甲基脲
(化合物II-1)及其盐的制备
将三光气(6.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，～0℃条件下滴加4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-胺(9)(按照通法一制备)(2.0g,5.6mmol)、三乙胺(6.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保温搅拌3h，-5～0℃条件下，将反应液滴加到甲胺水溶液(31mmol)的异丙醇(60mL)溶液中，保温反应5h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，分配，有机相依次以水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色固体，经Flash柱(二氯甲烷：甲醇＝50：1)分离得白色固体2.0g，收率85％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.21-1.37(m,2H,A-H),1.46-1.61(m,5H,A-H),2.32-2.38(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.80(s,3H,A-H),2.63(brs,4H,A-H),3.05(brs,4H,A-H),3.12-3.14(m,2H,A-H),5.92(brs,1H,NH-H),6.94-6.97(m,1H,Ar-H),7.10-7.15(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:414[M+H+].
化合物II-1硫酸盐的制备
将化合物II-1(0.5g,1.21mmol)、5％硫酸水溶液(1.33mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.49g白色固体，收率87％。
元素分析：C19H29Cl2N5O(理论值％：C 49.24，H 6.53，N 15.11；实验值％：C 49.30，H 6.61，N 15.01)。
化合物II-1三氟醋酸盐一水合物的制备
将化合物II-1(0.5g,1.21mmol)、5％三氟醋酸水溶液(1.33mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.58g白色固体，收率90％。
元素分析：C19H29Cl2N5O·CF3COOH·H2O(理论值％：C 47.64，H 5.90，N 13.23；实验值％：C 47.58，H 5.99，N 13.41)。
化合物II-1马来酸盐的制备
将化合物II-1(0.5g,1.21mmol)、马来酸(1.33mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.55g白色固体，收率85％。
元素分析：C19H29Cl2N5O·C4H4O4(理论值％：C 52.08，H 6.27，N 13.20；实验值％：C52.16，H 6.39，N 13.31)。
实施例17：3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲
基脲(化合物II-2)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、二甲基胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-2白色固体1.1g，收率91％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.25-1.33(m,1H,A-H),1.42-1.50(m,4H,A-H),1.70-1.73(m,2H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.43(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.63(brs,4H,A-H),2.91(s,6H,A-H),3.07(brs,4H,A-H),3.14-3.16(m,2H,A-H),6.95-6.98(m,1H,Ar-H),7.12-7.17(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:428[M+H+].
化合物II-2盐酸盐的制备
以化合物II-2(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得0.95g白色固体，收率82％。
元素分析：C20H31Cl2N5O·HCl(理论值％：C 51.67，H 6.94，N 15.07；实验值％：C51.83，H 6.86，N 15.19)。
实施例18：1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-丙基脲
(化合物II-3)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、正丙胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-3白色固体1.04g，收率84％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.86(t,3H,J＝7.2Hz,A-H),1.19-1.35(m,2H,A-H),1.45-1.63(m,7H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.63(brs,4H,A-H),3.04(brs,4H,A-H),3.11-3.13(m,2H,A-H),3.28-3.31(m,2H,A-H),5.91(t,1H,J＝3.6Hz),6.93-6.96(m,1H,Ar-H),7.10-7.14(m,2H,Ar-H)..
ESI-MS:442[M+H+].
化合物II-3氢溴酸盐的制备
以化合物II-3(2.2mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.3mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得1.04g白色固体，收率90％。
元素分析：C21H33Cl2N5O·HBr(理论值％：C 48.20，H 6.55，N 13.38；实验值％：C48.01，H 6.71，N 13.52)。
实施例19：1-环丙基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)
脲(化合物II-4)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、环丙胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-4白色固体1.06g，收率86％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.61-0.64(m,2H,A-H),0.86-0.87(m,2H,A-H),1.19-1.35(m,2H,A-H),1.45-1.60(m,5H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.39(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),2.80(m,1H,A-H),3.05(brs,4H,A-H),3.11-3.13(m,2H,A-H),6.02(brs,1H,NH-H),6.93-6.96(m,1H,Ar-H),7.08-7.13(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:440[M+H+].
化合物II-4盐酸盐的制备
以化合物II-4(2.2mmol)、5％盐酸水溶液(2.3mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得0.87g白色固体，收率83％。
元素分析：C21H31Cl2N5O·HCl(理论值％：C 52.89，H 6.76，N 14.69；实验值％：C52.76，H 6.90，N 14.55)。
实施例20：1-环己基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)
脲(化合物II-5)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、环己胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-5白色固体1.09g，收率81％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.18-1.36(m,6H,A-H),1.44-1.61(m,9H,A-H),1.68-1.70(m,2H,A-H),2.30-2.36(m,2H,A-H),2.38(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.61(brs,4H,A-H),2.80(m,1H,A-H),3.04(brs,4H,A-H),3.10-3.13(m,2H,A-H),3.58(m,1H,A-H),6.04(brs,1H,NH-H),6.93-6.95(m,1H,Ar-H),7.07-7.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:482[M+H+].
化合物II-5氢溴酸盐的制备
以化合物II-5(2.2mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.3mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得1.14g白色固体，收率92％。
元素分析：C24H37Cl2N5O·HBr(理论值％：C 51.16，H 6.80，N 12.43；实验值％：C51.31，H 6.88，N 12.51)。
实施例21：1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-苯基脲
(化合物II-6)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、苯胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-6白色固体1.23g，收率92％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.22-1.38(m,2H,A-H),1.48-1.63(m,5H,A-H),2.34-2.40(m,2H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.65(brs,4H,A-H),2.83(m,1H,A-H),3.08(brs,4H,A-H),3.14-3.16(m,2H,A-H),6.06(brs,1H,NH-H),6.96-6.99(m,1H,Ar-H),7.11-7.16(m,3H,Ar-H),7.48-7.50(m,2H,Ar-H),7.68-7.71(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:476[M+H+].
化合物II-6盐酸盐的制备
以化合物II-6(2.4mmol)、5％盐酸水溶液(2.5mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得1.11g白色固体，收率90％。
元素分析：C24H31Cl2N5O·HCl(理论值％：C 56.20，H 6.29，N 13.65；实验值％：C56.29，H 6.12，N 13.83)。
实施例22：1-苄基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲
(化合物II-7)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、苄胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-7白色固体1.3g，收率95％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.21-1.36(m,2H,A-H),1.47-1.61(m,5H,A-H),2.33-2.38(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.64(brs,4H,A-H),2.82(m,1H,A-H),3.06(brs,4H,A-H),3.13-3.15(m,2H,A-H),4.29(s,2H,A-H),6.03(brs,1H,NH-H),6.94-6.97(m,1H,Ar-H),7.10-7.14(m,2H,Ar-H),7.20-7.24(m,2H,Ar-H),7.41-7.46(m,3H,Ar-H).
ESI-MS:490[M+H+].
化合物II-7氢溴酸盐的制备
以化合物II-7(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得1.27g白色固体，收率89％。
元素分析：C25H33Cl2N5O·HBr(理论值％：C 52.55，H 6.00，N 12.26；实验值％：C52.71，H 6.18，N 12.13)。
实施例23：1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-
3-基)脲(化合物II-8)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、吡啶-3-胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-8白色固体1.06g，收率79％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.24-1.40(m,2H,A-H),1.50-1.65(m,5H,A-H),2.36-2.42(m,2H,A-H),2.44(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.66(brs,4H,A-H),2.85(m,1H,A-H),3.10(brs,4H,A-H),3.16-3.18(m,2H,A-H),6.08(brs,1H,NH-H),6.98-7.01(m,1H,Ar-H),7.13-7.16(m,2H,Ar-H),7.42-7.44(m,1H,Ar-H),8.12-8.15(m,2H,Ar-H),9.01(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:477[M+H+].
化合物II-8盐酸盐的制备
以化合物II-8(2.1mmol)、5％盐酸水溶液(2.2mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得0.88g白色固体，收率82％。
元素分析：C23H30Cl2N6O·HCl(理论值％：C 53.76，H 6.08，N 16.35；实验值％：C53.54，H 6.19，N 16.27)。
实施例24：N-(4-(2-(4-(2,3-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吗啉-
4-甲酰胺(化合物II-9)及其盐的制备
以中间体9(2.8mmol)、吗啉(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物II-9白色固体1.14g，收率87％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.26-1.34(m,1H,A-H),1.43-1.51(m,4H,A-H),1.71-1.74(m,2H,A-H),2.32-2.38(m,2H,A-H),2.44(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.64(brs,4H,A-H),3.09(brs,4H,A-H),3.13-3.17(m,2H,A-H),3.37-3.43(m,4H,A-H),3.69-3.74(m,4H,A-H),6.96-6.99(m,1H,Ar-H),7.14-7.19(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:470[M+H+].
化合物II-9氢溴酸盐的制备
以化合物II-9(2.3mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物II-1硫酸盐的制备方法，得1.15g白色固体，收率91％。
元素分析：C22H33Cl2N5O2·HBr(理论值％：C 47.93，H 6.22，N 12.70；实验值％：C47.80，H 6.36，N 12.55)。
实施例25：N-(4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-甲氧
基苯甲酰胺(化合物III-1)及其盐的制备
将4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-胺(9-1)(按照通法一制备)(1.0g,2.8mmol)、三乙胺(4.2mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，滴加4-甲氧基苯甲酰氯(0.53g,3.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应3h，依次以水(20mL×2)、饱和食盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，经95％乙醇溶液结晶，得白色固体1.14g，收率90％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.20-1.37(m,2H,A-H),1.45-1.54(m,4H,A-H),1.72-1.74(m,1H,A-H),2.26(s,3H,A-H),2.30-2.36(m,2H,A-H),2.39(s,3H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),3.04(brs,4H,A-H),3.11-3.13(m,2H,A-H),3.91(s,3H,A-H),6.56-6.59(m,1H,Ar-H),6.72-6.78(m,2H,Ar-H),7.37-7.41(m,2H,Ar-H),7.85-7.88(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:451[M+H+].
化合物III-1盐酸盐的制备
将化合物III-1(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.04g白色固体，收率85％。
元素分析：C27H38N4O2·HCl(理论值％：C 66.58，H 8.07，N 11.50；实验值％：C66.71，H 7.86，N 11.69)。
实施例26：N-(4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-乙基
苯甲酰胺(化合物III-2)及其盐的制备
以中间体9-1(2.8mmol)、4-乙基苯甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物III-1的制备方法，得目标化合物III-2白色固体1.19g，收率94％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.19-1.39(m,5H,A-H),1.44-1.53(m,4H,A-H),1.71-1.73(m,1H,A-H),2.27(s,3H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.40(s,3H,A-H),2.40(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.61(brs,4H,A-H),3.04(brs,4H,A-H),2.68(q,2H,J＝7.2Hz,A-H),3.12-3.15(m,2H,A-H),6.57-6.60(m,1H,Ar-H),6.73-6.79(m,2H,Ar-H),7.17-7.19(m,2H,Ar-H),7.78-7.81(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:449[M+H+].
化合物III-2氢溴酸盐的制备
将化合物III-2(2.5mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.6mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.18g白色固体，收率89％。
元素分析：C28H40N4O·HBr(理论值％：C 63.51，H 7.80，N 10.58；实验值％：C63.64，H 7.89，N 10.40)。
实施例27：1-乙基-3-(4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-
甲基脲(化合物III-3)及其盐的制备
将三光气(6.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，～0℃条件下滴加4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-胺(9-2)(按照通法一制备)(2.0g,5.6mmol)、三乙胺(6.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保温搅拌3h，-5～0℃条件下，将反应液滴加到甲胺水溶液(31mmol)的异丙醇(60mL)溶液中，保温反应5h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，分配，有机相依次以水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色固体，经Flash柱(二氯甲烷：甲醇＝50：1)分离得白色固体1.83g，收率81％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.23-1.31(m,1H,A-H),1.38-1.48(m,7H,A-H),1.68-1.71(m,2H,A-H),2.29-2.36(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.61(brs,4H,A-H),2.88(q,2H,J＝7.6Hz,N-CH2),2.94(s,3H,A-H),3.09(brs,4H,A-H),3.16-3.18(m,2H,A-H),3.54(s,3H,A-H),6.45-6.48(m,2H,Ar-H),6.60-6.63(m,1H,Ar-H),6.72-6.75(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:404[M+H+].
化合物III-3盐酸盐的制备
将化合物III-3(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.92g白色固体，收率84％。
元素分析：C22H37N5O2·HBr(理论值％：C 60.05，H 8.70，N 15.92；实验值％：C60.18，H 8.82，N 15.76)。
实施例28：3-(4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1-
苯基脲(化合物III-4)及其盐的制备
以中间体9-2(2.8mmol)、N-甲基苯胺(15.4mmol)为原料，按照化合物III-3的制备方法，得目标化合物III-4白色固体1.11g，收率88％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.26-1.34(m,1H,A-H),1.40-1.50(m,4H,A-H),1.71-1.74(m,2H,A-H),2.31-2.38(m,2H,A-H),2.44(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.64(brs,4H,A-H),2.96(s,3H,A-H),3.11(brs,4H,A-H),3.17-3.19(m,2H,A-H),3.57(s,3H,A-H),6.45-6.48(m,2H,Ar-H),6.60-6.63(m,1H,Ar-H),6.72-6.75(m,1H,Ar-H),6.99-7.02(m,1H,Ar-H),7.23-7.27(m,2H,Ar-H),7.60-7.66(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:452[M+H+].
化合物III-4氢溴酸盐的制备
将化合物III-4(2.5mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.6mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.07g白色固体，收率80％。
元素分析：C26H37N5O2·HBr(理论值％：C 58.64，H 7.19，N 13.15；实验值％：C58.77，H 7.31，N 13.30)。
实施例29：N-(4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-
甲氧基乙酰胺(化合物III-5)及其盐的制备
将4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-胺(9-3)(按照通法一制备)(1.0g,2.8mmol)、三乙胺(4.2mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，滴加甲氧基乙酰氯(0.34g,3.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应3h，依次以水(20mL×2)、饱和食盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，经95％乙醇溶液结晶，得白色固体1.08g，收率88％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.20-1.38(m,2H,A-H),1.46-1.72(m,5H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.44(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.64(brs,4H,A-H),3.07(brs,4H,A-H),3.13-3.15(m,2H,A-H),3.33(s,3H,A-H),4.32(s,2H,A-H),6.65-6.70(m,2H,Ar-H),6.81(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),7.30-7.44(m,6H,Ar-H).
ESI-MS:437[M+H+].
化合物III-5盐酸盐的制备
将化合物III-5(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.08g白色固体，收率91％。
元素分析：C26H36N4O2·HCl(理论值％：C 66.01，H 7.88，N 11.84；实验值％：C66.23，H 7.69，N 11.60)。
实施例30：3-(4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,
1-二甲基脲(化合物III-6)及其盐的制备
以中间体9-3(2.8mmol)、N,N-二甲基胺(15.4mmol)为原料，按照化合物III-3的制备方法，得目标化合物III-6白色固体1.12g，收率92％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.24-1.32(m,1H,A-H),1.41-1.49(m,4H,A-H),1.68-1.71(m,2H,A-H),2.30-2.36(m,2H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),2.89(s,6H,A-H),3.06(brs,4H,A-H),3.13-3.15(m,2H,A-H),6.67-6.72(m,2H,Ar-H),6.83(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),7.31-7.46(m,6H,Ar-H).
ESI-MS:436[M+H+].
化合物III-6氢溴酸盐的制备
以化合物III-6(2.5mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物III-5盐酸盐的制备方法，得1.07g白色固体，收率83％。
元素分析：C26H37N5O·HBr(理论值％：C 60.46，H 7.42，N 13.56；实验值％：C60.59，H 7.30，N 13.78)。
实施例31：N-(4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺
(化合物III-7)及其盐的制备
以中间体4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-胺(9-4)(2.8mmol，按照通法一制备)、呋喃-2-甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物III-5的制备方法，得目标化合物III-7白色固体1.16g，收率96％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.20-1.36(m,2H,A-H),1.44-1.54(m,4H,A-H),1.72-1.74(m,1H,A-H),2.32-2.38(m,2H,A-H),2.39(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.66(brs,4H,A-H),3.08(brs,4H,A-H),3.17-3.19(m,2H,A-H),6.86-6.90(m,2H,Ar-H),7.02-7.10(m,3H,Ar-H),7.34-7.38(m,2H,Ar-H),7.90-7.91(m,1H,Ar-H),8.11-8.17(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:433[M+H+].
化合物III-7盐酸盐的制备
以化合物III-7(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物III-5盐酸盐的制备方法，得1.09g白色固体，收率93％。
元素分析：C26H32N4O2·HBr(理论值％：C 66.58，H 7.09，N 11.95；实验值％：C66.73，H 7.28，N 11.84)。
实施例32：1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲
(化合物III-8)及其盐的制备
以中间体9-4(2.8mmol)、N,N-二甲基胺(15.4mmol)为原料，按照化合物III-3的制备方法，得目标化合物III-8白色固体0.99g，收率86％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.25-1.34(m,1H,A-H),1.40-1.48(m,4H,A-H),1.67-1.70(m,2H,A-H),2.29-2.35(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.60(brs,4H,A-H),2.88(s,6H,A-H),3.06(brs,4H,A-H),3.12-3.14(m,2H,A-H),6.83-6.87(m,2H,Ar-H),7.00-7.07(m,3H,Ar-H),7.32-7.36(m,2H,Ar-H),7.87-7.89(m,1H,Ar-H),8.09-8.15(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:410[M+H+].
化合物III-8氢溴酸盐的制备
以化合物III-8(2.4mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.5mmol)为原料，采用化合物III-5盐酸盐的制备方法，得1.07g白色固体，收率91％。
元素分析：C24H35N5O·HBr(理论值％：C 58.77，H 7.40，N 14.28；实验值％：C58.89，H 7.61，N 14.11)。
实施例33：N-(4-(2-(4-(2(3H)H-苯并恶唑酮-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)
呋喃-2-甲酰胺(化合物III-9)及其盐的制备
以中间体7-(4-(2-(1氨基哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(9-5)(2.8mmol，按照通法一制备)、呋喃-2-甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物III-5的制备方法，得目标化合物III-9白色固体1.11g，收率90％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.23-1.39(m,2H,A-H),1.47-1.57(m,4H,A-H),1.75-1.77(m,1H,A-H),2.35-2.41(m,2H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.69(brs,4H,A-H),3.11(brs,4H,A-H),3.20-3.22(m,2H,A-H),6.89-6.93(m,2H,Ar-H),7.08-7.15(m,3H,Ar-H),7.40-7.43(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:440[M+H+].
化合物III-9盐酸盐的制备
以化合物III-9(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物III-5盐酸盐的制备方法，得1.04g白色固体，收率87％。
元素分析：C23H29N5O4·HCl(理论值％：C 58.04，H 6.35，N 14.71；实验值％：C58.19，H 6.48，N 14.54)。
实施例34：1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-(2(3H)H-苯并恶唑酮-7-基)哌嗪-1-基)乙
基)哌啶-1-基)脲(化合物III-10)及其盐的制备
以中间体9-5(2.8mmol)、N,N-二甲基胺(15.4mmol)为原料，按照化合物III-3的制备方法，得目标化合物III-10白色固体1.06g，收率91％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.27-1.36(m,1H,A-H),1.44-1.52(m,4H,A-H),1.71-1.74(m,2H,A-H),2.33-2.39(m,2H,A-H),2.46(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.66(brs,4H,A-H),2.94(s,6H,A-H),3.12(brs,4H,A-H),3.18-3.20(m,2H,A-H),6.91-6.95(m,2H,Ar-H),7.09-7.16(m,3H,Ar-H),7.40-7.44(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:417[M+H+].
化合物III-10氢溴酸盐的制备
以化合物III-10(2.5mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物III-5盐酸盐的制备方法，得1.16g白色固体，收率93％。
元素分析：C21H32N6O3·HBr(理论值％：C 50.71，H 6.69，N 16.89；实验值％：C50.58，H 6.81，N 16.62)。
实施例35：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)戊酰胺
(化合物IV-1)及其盐的制备
以中间体4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基-胺9-6(2.8mmol，按照合成通法一制备)、戊酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物IV-1白色固体1.17g，收率97％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.81(t,3H,J＝7.2Hz,A-H),1.17-1.36(m,4H,A-H),1.42-1.53(m,6H,A-H),1.69-1.72(m,1H,A-H),2.29-2.35(m,2H,A-H),2.29(t,2H,J＝7.6Hz,A-H),2.38(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),3.08-3.10(m,2H,A-H),3.32(s,8H,CH2-H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:429[M+H+].
化合物IV-1盐酸盐的制备
以化合物IV-1(2.7mmol)、5％盐酸水溶液(2.8mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.13g白色固体，收率90％。
元素分析：C24H36N4OS·HCl(理论值％：C 61.98，H 8.02，N 12.05；实验值％：C61.75，H 8.22，N 12.18)。
实施例36：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲
氧基乙酰胺(化合物IV-2)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、甲氧基已酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物IV-2白色固体1.04g，收率89％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.16-1.33(m,2H,A-H),1.42-1.68(m,5H,A-H),2.30-2.36(m,2H,A-H),2.39(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),3.10-3.13(m,2H,A-H),3.28(s,8H,CH2-H),3.30(s,3H,A-H),4.25(s,2H,A-H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.52(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:417[M+H+].
化合物IV-2氢溴酸盐的制备
以化合物IV-2(2.7mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.8mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.14g白色固体，收率85％。
元素分析：C22H32N4O2S·HBr(理论值％：C 53.11，H 6.69，N 11.26；实验值％：C53.34，H 6.86，N 11.04)。
实施例37：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰
胺(化合物IV-3)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、苯甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物IV-3白色固体1.16g，收率92％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.21-1.38(m,2H,A-H),1.47-1.55(m,4H,A-H),1.73-1.76(m,1H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.66(brs,4H,A-H),3.01(brs,4H,A-H),3.12-3.16(m,2H,A-H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.52-7.58(m,3H,Ar-H),7.64-7.68(m,2H,Ar-H),7.73(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.93-7.96(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:449[M+H+].
化合物IV-3盐酸盐的制备
以化合物IV-3(2.6mmol)、5％盐酸水溶液(2.7mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.0g白色固体，收率79％。
元素分析：C26H32N4OS·HCl(理论值％：C 64.38，H 6.86，N 11.55；实验值％：C64.51，H 6.61，N 11.78)。
实施例38：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环丙基
甲酰胺(化合物IV-4)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、环丙基甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物IV-4白色固体1.1g，收率95％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.65-0.76(m,4H,A-H),1.13-1.30(m,3H,A-H),1.39-1.48(m,4H,A-H),1.66-1.69(m,1H,A-H),2.24-2.30(m,2H,A-H),2.34(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.55(brs,4H,A-H),2.97(brs,4H,A-H),3.04-3.06(m,2H,A-H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.50(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.71(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:413[M+H+].
化合物IV-4氢溴酸盐的制备
以化合物IV-4(2.5mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.04g白色固体，收率84％。
元素分析：C23H32N4OS·HBr(理论值％：C 55.98，H 6.74，N 11.35；实验值％：C55.72，H 6.89，N 11.17)。
实施例39：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)烟酰胺
(化合物IV-5)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、烟酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物IV-5白色固体1.08g，收率86％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.27-1.44(m,2H,A-H),1.53-1.61(m,4H,A-H),1.79-1.82(m,1H,A-H),2.37-2.43(m,2H,A-H),2.48(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.72(brs,4H,A-H),3.07(brs,4H,A-H),3.18-3.22(m,2H,A-H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.51-7.56(m,2H,Ar-H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),8.15-8.20(m,2H,Ar-H),8.89-8.92(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:450[M+H+].
化合物IV-5盐酸盐的制备
以化合物IV-5(2.2mmol)、5％盐酸水溶液(2.3mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.98g白色固体，收率92％。
元素分析：C25H31N5OS·HCl(理论值％：C 61.77，H 6.64，N 14.41；实验值％：C61.50，H 6.83，N 14.25)。
实施例40：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-
2-甲酰胺(化合物IV-6)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、呋喃-2-甲酰氯(3.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物IV-6白色固体1.08g，收率90％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.18-1.35(m,2H,A-H),1.44-1.70(m,5H,A-H),2.31-2.37(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),3.11-3.14(m,2H,A-H),3.29(s,8H,CH2-H),6.76-6.80(m,2H,Ar-H),7.27-7.30(m,2H,Ar-H),7.53(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.74-7.79(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:439[M+H+].
化合物IV-6氢溴酸盐的制备
以化合物IV-6(2.3mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.05g白色固体，收率88％。
元素分析：C24H30N4O2S·HBr(理论值％：C 55.49，H 6.01，N 10.78；实验值％：C55.33，H 6.24，N 10.54)。
实施例41：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-
二甲基脲(化合物IV-7)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、N,N-二甲基胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物IV-7白色固体0.94g，收率81％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.23-1.32(m,1H,A-H),1.37-1.45(m,4H,A-H),1.64-1.67(m,2H,A-H),2.27-2.33(m,2H,A-H),2.37(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.86(s,6H,A-H),3.10-3.12(m,2H,A-H),3.33(s,8H,CH2-H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.53(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:416[M+H+].
化合物IV-7盐酸盐的制备
以化合物IV-7(2.3mmol)、5％盐酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.83g白色固体，收率80％。
元素分析：C22H33N5OS·HCl(理论值％：C 58.45，H 7.58，N 15.49；实验值％：C58.61，H 7.33，N 15.67)。
实施例42：1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-苯
基脲(化合物IV-8)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、苯胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物IV-8白色固体1.22g，收率94％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.21-1.37(m,2H,A-H),1.47-1.62(m,5H,A-H),2.33-2.39(m,2H,A-H),2.41(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),3.14-3.16(m,2H,A-H),3.31(s,8H,CH2-H),6.05(brs,1H,NH-H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.13-7.15(m,1H,Ar-H),7.32-7.36(m,3H,Ar-H),7.54-7.58(m,3H,Ar-H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:464[M+H+].
化合物IV-8氢溴酸盐的制备
以化合物IV-8(2.5mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.16g白色固体，收率85％。
元素分析：C26H33N5OS·HBr(理论值％：C 57.35，H 6.29，N 12.86；实验值％：C57.49，H 6.14，N 12.61)。
实施例43：1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-(吡
啶-3-基)脲(化合物IV-9)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、吡啶-3-胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物IV-9白色固体1.18g，收率91％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.26-1.42(m,2H,A-H),1.52-1.67(m,5H,A-H),2.38-2.44(m,2H,A-H),2.46(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),3.19-3.21(m,2H,A-H),3.36(s,8H,CH2-H),6.10(brs,1H,NH-H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.37-7.41(m,2H,Ar-H),7.59-7.63(m,3H,Ar-H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),8.85-8.88(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:465[M+H+].
化合物IV-9盐酸盐的制备
以化合物IV-9(2.5mmol)、5％盐酸水溶液(2.6mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.09g白色固体，收率87％。
元素分析：C25H32N6OS·HCl(理论值％：C 59.92，H 6.64，N 16.77；实验值％：C59.71，H 6.44，N 16.62)。
实施例44：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲
基-1-苯基脲(化合物IV-10)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、N-甲基苯胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物IV-10白色固体1.04g，收率78％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.24-1.32(m,1H,A-H),1.38-1.48(m,4H,A-H),1.69-1.72(m,2H,A-H),2.29-2.36(m,2H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),3.09(brs,4H,A-H),3.15-3.17(m,2H,A-H),3.54(s,3H,A-H),6.83-6.86(m,2H,Ar-H),7.02-7.07(m,2H,Ar-H),7.28-7.31(m,1H,Ar-H),7.46-7.48(m,1H,Ar-H),7.66-7.70(m,2H,Ar-H),7.81-7.85(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:478[M+H+].
化合物IV-10氢溴酸盐的制备
以化合物IV-10(2.0mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.1mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.01g白色固体，收率90％。
元素分析：C27H35N5OS·HBr(理论值％：C 58.06，H 6.50，N 12.54；实验值％：C58.22，H 6.40，N 12.37)。
实施例45：1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-环
丙基脲(化合物IV-11)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、环丙基胺(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物IV-11白色固体0.94g，收率88％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):0.59-0.62(m,2H,A-H),0.84-0.85(m,2H,A-H),1.17-1.33(m,2H,A-H),1.43-1.58(m,5H,A-H),2.29-2.35(m,2H,A-H),2.37(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.60(brs,4H,A-H),2.78(m,1H,A-H),3.03(brs,4H,A-H),3.09-3.11(m,2H,A-H),5.98(brs,1H,NH-H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:428[M+H+].
化合物IV-11盐酸盐的制备
以化合物IV-11(2.3mmol)、5％盐酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.90g白色固体，收率84％。
元素分析：C23H33N5OS·HCl(理论值％：C 59.53，H 7.38，N 15.09；实验值％：C59.41，H 7.21，N 15.31)。
实施例46：N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吗啉-
4-甲酰胺(化合物IV-12)及其盐的制备
以中间体9-6(2.8mmol)、吗啉(15.4mmol)为原料，按照化合物II-1的制备方法，得目标化合物IV-12白色固体1.09g，收率85％。
1HNMR(CDCl3,δ:ppm):1.23-1.31(m,1H,A-H),1.41-1.49(m,4H,A-H),1.69-1.72(m,2H,A-H),2.30-2.36(m,2H,A-H),2.42(t,2H,J＝8.0Hz,N-CH2),2.62(brs,4H,A-H),3.07(brs,4H,A-H),3.11-3.15(m,2H,A-H),3.36-3.42(m,4H,A-H),3.68-3.73(m,4H,A-H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H).
ESI-MS:458[M+H+].
化合物IV-12氢溴酸盐的制备
以化合物IV-12(2.3mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.13g白色固体，收率91％。
元素分析：C24H35N5O2S·HBr(理论值％：C 53.53，H 6.74，N 13.00；实验值％：C53.27，H 6.87，N 13.25)。
实施例47：片剂的制备
本实施例是将本发明所述的化合物制备成片剂。本实施例中将本发明的所有化合物制备成片剂。
片剂的成分：
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为5mg。
实施例48：针剂的制备
本实施例是将本发明所述的化合物制备成针剂。本实施例中将本发明的所有化合物制备成针剂。
针剂的成分：
本发明的化合物 10mg
注射用水 90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1.0mg/瓶。
实施例49：多巴胺D2受体结合试验
本实施例中将本发明的所有化合物进行多巴胺D2受体结合试验，从而检测本发明所述化合物与多巴胺D2受体的亲和力。
1、实验材料
D2受体同位素配体[3H]甲基-螺环哌丁苯(Spiperone)(0.3nM)、布他拉莫(Butaclamol)(10μM)、脂溶性闪烁液、表达人源重组(human recombinant)D2受体功能性蛋白的HEK-293细胞。卡利拉嗪作为阳性药物对照。
2、实验方法
参照文献Hall,D.A.和Strange,P.G.(1997),Brit.J.Pharmacol.,121:731-736.的操作方法，使用[3H]甲基-螺环哌丁苯(Spiperone)(0.3nM)作为D2受体同位素配体，在表达人源重组D2受体蛋白的HEK-293细胞上进行D2受体结合测定。在10μM布他拉莫(Butaclamol)的存在下测定非特异性结合。
抑制率通过下式计算：
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％。
抑制率高于95％化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]甲基-螺环哌丁苯与D2受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
药物与受体的亲和力通过下式计算：
Ki＝IC50/(1+[L]KD)
(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体的浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与D2受体结合试验结果见表1。表1的试验结果表明：本发明所述化合物对多巴胺D2受体具强或中等强度的亲和力。
实施例50：多巴胺D3受体结合试验
本实施例中将本发明的所有化合物进行多巴胺D3受体结合试验，从而检测本发明所述化合物与多巴胺D3受体的亲和力。
1、实验材料
D3受体同位素配体[3H]甲基-螺环哌丁苯(0.3nM)、(+)布他拉莫(Butaclamol)(10μM)、脂溶性闪烁液、表达人源重组D3受体功能性蛋白的CHO细胞。卡利拉嗪作为阳性药物对照。
2、实验方法
参照文献Mackenzie,R.G.等(1994),Eur.J.Pharmacol.,266:79-85.的操作方法，使用[3H]甲基-螺环哌丁苯(0.3nM)作为D3受体同位素配体，在表达人源重组D3受体蛋白的CHO细胞上进行D3受体结合测定。在10μM(+)布他拉莫的存在下测定非特异性结合。
抑制率通过下式计算：
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％。
抑制率高于95％化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]甲基-螺环哌丁苯与D3受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
药物与受体的亲和力通过下式计算：
Ki＝IC50/(1+[L]KD)
(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体的浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与D3受体结合试验结果见表1。由表1可以看出本发明所述化合物对D3受体均具强亲和力，与阳性药卡利拉嗪相当，结合实施例49的结果，本系列化合物对D3/D2受体亦具合适的选择性，即选择性处于10～60倍之间。
实施例51：5-HT1A受体结合试验
本实施例中将本发明的所有化合物进行5-HT1A受体结合试验，从而检测本发明所述化合物与5-HT1A受体的亲和力。
1、实验材料
5-HT1A受体同位素配体[3H]8-OH-DPAT(0.3nM)、8-OH-DPAT(10μM)、脂溶性闪烁液、表达人源重组5-HT1A受体功能性蛋白的HEK-293细胞。卡利拉嗪作为阳性药物对照。
2、实验方法
参照文献Mulheron,J.G.等(1994),J.Biol.Chem.,269:12954-12962.的操作方法，使用[3H]8-OH-DPAT(0.3nM)作为5-HT1A受体同位素配体，在表达人源重组5-HT1A受体蛋白的HEK-293细胞上进行5-HT1A受体结合测定。在10μM 8-OH-DPAT的存在下测定非特异性结合。
抑制率高于95％化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
药物与受体的亲和力通过下式计算：
Ki＝IC50/(1+[L]KD)
(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体的浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与5-HT1A受体结合试验结果见表1。表1的实验结果表明，本发明所述化合物对5-HT1A受体均具强亲和力，与阳性药物卡利拉嗪相当。
实施例52：5-HT2A受体结合试验
本实施例中将本发明的所有化合物进行5-HT2A受体结合试验，从而检测本发明所述化合物与5-HT2A受体的亲和力。
1、实验材料
5-HT2A受体同位素配体[3H]酮色林(ketanserin)(0.5nM)、酮色林(ketanserin)(1μM)、脂溶性闪烁液、表达人源重组5-HT2A受体功能性蛋白的HEK-293细胞。卡利拉嗪作为阳性药物对照。
2、实验方法
参照文献Bonhaus,D.W.等(1995),Brit.J.Pharmacol.,115:622-628.的操作方法，使用[3H]酮色林(0.5nM)作为5-HT2A受体同位素配体，在表达人源重组5-HT2A受体蛋白的HEK-293细胞上进行5-HT2A受体结合测定。在1μM酮色林的存在下测定非特异性结合。
抑制率高于95％化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]酮色林与5-HT2A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
药物与受体的亲和力通过下式计算：
Ki＝IC50/(1+[L]KD)
(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体的浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与5-HT2A受体结合试验结果见表1。表1的试验结果表明，本发明所述化合物对5-HT2A受体具强亲和力，大部分化合物对5-HT2A的亲和力强于阳性药物卡利拉嗪。
表1：化合物对各受体的亲和力(Ki值)
因此，由表1的结果可以看出，本发明的所述化合物对D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体均具强或中等强度亲和力，此外大部分化合物对D2/D3受体具合适的选择性，选择性在10～60倍之间，优于卡利拉嗪(选择性低于10倍)。大部分化合物对5-HT2A受体亲和力显著优于阳性对照药。因而该类化合物具有潜在同时改善认知障碍的作用及低的EPS副作用等。
实施例53：用于多巴胺D2受体内在激动活性的[3H]腺苷摄取试脸
本实施例中将本发明的所有化合物进行多巴胺D2受体内在激动活性的[3H]腺苷摄取试脸。阿立哌唑为阳性对照药。
实验方法
通过使用200μL不含血清的培养基洗涤两次对细胞除去血清，将90μL不含血清的培养基加入到各孔中.将平板保温2-3h。将作为阳性对照的10μ含有血清的培养基、载体(不含血清的培养基)、阴性对照(拮抗剂，氟哌啶醇)或在不含血清的培养基中的测试化合物和标准品(喹吡罗，终浓度为1μM的10μL的10μM溶液)加入到各孔中。使平板返回到保温箱中。
18h后，加入[3H]腺苷(0.5μCi/孔)在10μL不含血清的培养基中，并使平板返回到保温箱中。4h后，加入膜蛋白酶(0.25％)(100μL/孔)。再次使平板返回到保温箱中。1h后，通过经Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤终止试验。例如使用Brandel MLR-96T细胞收集器，用500mL 50mM Tris-HCl pH 7.0缓冲液洗涤滤器。例如，使用Wallac 1205Betaplate液体闪烁计数器评估滤器上的保留的放射性(50％有效量)。将内在活性定义为总摄取量(lμM喹吡罗)减去不含血清的培养基，将测试化合物与分类为100％内在活性的lμM喹吡罗(完全DA受体激动剂)比较。所有试验均优选按照一式三份进行，其中每种药物在每个平板中占完整的一列。
表2：本发明所述具有D2受体部分激动作用的化合物结果
| 化合物 | 内在活性(％) | 化合物 | 内在活性(％) |
| 奎吡罗 | 100 | II-9 | 38 |
| 阿立哌唑 | 26 | III-6 | 20 |
| I-4 | 23 | III-9 | 17 |
| I-14 | 28 | IV-6 | 40 |
| II-2 | 25 | IV-7 | 29 |
试验结果表明：本发明化合物I-4、I-14、II-2、II-9、III-6、III-9、IV-6、IV-7具D2受体部分激动作用。
实施例54：本发明所述化合物体内抗精神***活性试验
本实施例中选择D2/D3受体选择性在10～60倍之间、具D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体强亲和力的化合物进行抗精神***活性试验。
1、阿扑***模型
(1)试验方法
该实验采用急性给药模式。
将实验小鼠随机分组，灌胃给予对照或者测试化合物30分钟后腹腔注射阿扑***(5mg/kg)，诱导刻板运动模型。观察记录给予小鼠阿扑***溶液后70分钟内，每10分钟(0-10分钟，11-20分钟，21-30分钟，31-40分钟，41-50分钟，51-60分钟，61-70分钟)的前30秒出现下列症状，并按照下述标准进行评分：
1)4分，持续撕咬；
2)3分，观察期间至少咬笼盖一次；
3)2分，观察期间至少舔笼底盘或者笼壁一次；
4)1分，出现强迫性嗅和低头活动；
5)0分，未出现上述活动。
计算70分钟内小鼠出现上述行为的总分，按照下列公式计算改善率。数据以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，用GraphPad Prism软件进行作图，数据分析采用t检验，P<0.05时即可认为存在显著性差异。
(2)实验分组及给药设计
C57BL/6小鼠随机分为6组，每组至少9只，分别为模型对照组(阿扑***，溶于生理盐水)、卡利拉嗪(阳性对照药)和本发明所述化合物(I-4、I-14、II-2、II-9、III-6、III-9、IV-1、IV-7和IV-12)。
(3)给药及给药后观察
本发明所述化合物及阳性药卡利拉嗪(口服灌胃)给药梯度剂量为0.05、0.10、0.40、0.60、1.20mg·kg-1。实验过程中，记录动物的临床反应症状。
(4)统计方法
全部数据以
表示，用11.5软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
(5)实验结果
具体的实验结果见表3。
表3：单次口服给予I-1等化合物对Apo.诱导小鼠精神***模型总刻板运动的抑制(ED50)
本试验结果表明：相比阳性对照药卡利拉嗪，本发明所述化合物均能显著改善小鼠刻板行为，而阿扑***诱导精神***症模型为精神***症的经典模型，因而本发明系列化合物具良好抗精神***症作用。化合物I-14、II-2、II-9、III-6、IV-1、IV-7对小鼠刻板行为的改善作用(ED50)优于阳性对照药卡利拉嗪。
2、MK-801诱导的小鼠自发运动实验
(1)试验方法
该实验采用急性给药模式。将实验小鼠随机分组，并于实验前放入自发活动箱中适应5-10分钟。动物接受灌胃给药10分钟后腹腔注射MK-801(0.5mg/kg)，并放回自发活动箱开始红外线监控，连续采集动物活动的视频90分钟。实验结束后用SPSS 11.5软件统计包分析视频文件，得到90分钟内活动总路程。数据以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，用GraphPad Prism软件进行作图，数据分析采用t检验，P<0.05时即可认为存在显著性差异。
(2)实验分组及给药设计
57BL/6小鼠随机分为6组，每组至少12只，分别为空白对照组、模型对照组(MK-801，溶于生理盐水)、卡利拉嗪组和本发明的优选化合物组。卡利拉嗪作为阳性药物对照，MK-801为造模的工具药物。
(3)实验结果
具体结果见表4。
表4：单次口服给药对MK-801诱导小鼠精神***症模型旷场运动总路程的影响(ED50)
本试验结果表明：卡利拉嗪组、本发明的化合物均能明显改善小鼠的旷场运动总路程。由于MK-801诱导的旷场运动模型为精神***症阴性症状的常用模型，故而本发明所述系列化合物具良好抗精神***症阴性症状作用。化合物I-14、II-9、III-6、IV-1、IV-7对小鼠旷场运动的改善率优于阳性药物对照卡利拉嗪，说明该模型下I-14、II-9、III-6、IV-1、IV-7的活性优于卡利拉嗪。
实施例55：化合物水溶性的测定
本实施例选取14种本发明所述的化合物(化合物I-4、I-5、I-8、I-14、II-2、II-5、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-6、IV-7和IV-12)，以及4种现有技术中的化合物(PR-1:CN1829703A，说明书第17页实施例3的化合物1；PR-2：CN102159557A，说明书第86页实施例84的化合物84；PR-3：CN103130737A说明书第41页实施例44的化合物IV-2；PR-4：CN104140421A，说明书第15页实施例1的化合物I-1)进行水溶性试验测定。
1、仪器：Waters e2695高效液相色谱仪，SHA-B水浴恒温振荡器。
2、方法：在一定体积的水中加入过量的原料药，配制成其饱和溶液，于恒温(37℃)振荡仪中振荡2小时，静置后取上清液，用0.45μm过滤膜过滤至进样小瓶，进样测定。
3、溶出度的测定仪器
ZRD-14智能溶出仪，Waters e2695高效液相色谱仪。
4、溶出介质：分别以900mL pH1.0盐酸溶液和水作为溶出介质。
方法：中国药典2015年版制剂通则0931溶出度与释放度测定方法第二法桨法。
转速：75转/分钟。
取样点：分别经5、10、15、20、30、45、60min，取溶出液10mL，经0.45μm滤膜过滤，进样测定。
5、实验结果
选取14种本发明所述的化合物(化合物I-4、I-5、I-8、I-14、II-2、II-5、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-6、IV-7和IV-12)，以及4种现有技术中的化合物(PR-1:CN1829703A，说明书第17页实施例3的化合物1；PR-2：CN102159557A，说明书第86页实施例84的化合物84；PR-3：CN103130737A说明书第41页实施例44的化合物IV-2；PR-4：CN104140421A，说明书第15页实施例1的化合物I-1)如上述进行水溶性试验测定。具体的实验结果见表5。
表5：化合物水溶性
本试验结果表明：本发明的化合物水溶性显著优于专利文献中的代表化合物。因此本发明所述化合物更利于制剂及处方的制备和研究。
实施例56：化合物大鼠体内药代试验
本实施例选取12种本发明所述的化合物(化合物I-4、I-5、I-8、II-2、II-5、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-6和IV-7)，以及4种现有技术中的化合物(PR-1:CN1829703A，说明书第17页实施例3的化合物1；PR-2：CN102159557A，说明书第86页实施例84的化合物84；PR-3：CN103130737A说明书第41页实施例44的化合物IV-2；PR-4：CN104140421A，说明书第15页实施例1的化合物I-1)和阳性药物对照卡利拉嗪进行大鼠体内药代试验。
1、试验方案
1.1试验动物
健康雄性SD大鼠48只，分成两组，每组24只。所有大鼠的周龄在10-12周，体重范围为250-290g。
1.2给药方法
不同组大鼠采用不同的给药方式。静脉给予本发明化合物剂量为0.5mg/kg，给药体积为5mL/kg。口服给药剂量为2mg/kg，给药体积为10mL/kg。分别由尾静脉穿刺和口服灌胃给药。给药前禁食过夜，给药后四小时喂食。
1.3样品采集
给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时分别于每个时间点CO2吸入安乐死3只大鼠，经心脏穿刺采血(约1mL)至EDTA-K2抗凝管(博飞美科，产品号CLS-11131)中，并取脑组织后称重，血液样品1小时内以6000rpm离心8min(离心前置于湿冰上)取上清液即血浆，血浆和脑组织于-20℃低温保存，以备LC-MS/MS分析。
1.4分析方法及检测
本实验采用液质联用方法分别测定大鼠PK实验中血浆样品和脑组织样品中的本发明化合物含量。每个分析批次建立两条标准曲线，计算该分析批样品中待测物的浓度，并随行质控样品。标准曲线中3/4以上浓度点的准确度在80％～120％以内。每个分析批次设有高、中、低不同浓度的质控样品(QC)，每个浓度平行双样本。质控样品数量大于等于每批样品数量的5％，根据每一分析批次的标准曲线计算质控样品的浓度。
1.5质控样品的制备
取大鼠空白血浆95μL，分别加入5μL浓度为40、20、10、2、1、0.2、0.04及0.02μg/mL的本发明受试物标准水溶液，混匀，得到浓度分别为2000、1000、500、100、50、10、2、1ng/mL的标准曲线样品。取大鼠空白血浆95μL，分别加入5μL浓度为32、16、0.8、0.06μg/mL受试物标准水溶液，混匀，得到浓度分别为1600、800、40及3ng/mL质控(QC)样品。
2、色谱条件
高效液相***：Shimadzu LC-30AD色谱柱：Thermo，C18，2.1×50mm，5μm
流速：0.4mL/min
3、质谱检测模式
ESI，MRM(+)
4、数据计算和处理
实验中原始数据由AB Sciex公司质谱仪软件Analyst 1.6.1采集和计算，标准曲线用线性回归，权重系数为1/X2。
使用计算机程序Microsoft Office Excel 2007(美国微软公司)处理数据和制图。采用DAS(版本2.1.1)处理软件统计矩方法计算药动学参数。
5、试验结果
选取12种本发明所述的化合物(化合物I-4、I-5、I-8、II-2、II-5、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-6和IV-7)，以及4种现有技术中的化合物(PR-1:CN1829703A，说明书第17页实施例3的化合物1；PR-2：CN102159557A，说明书第86页实施例84的化合物84；PR-3：CN103130737A说明书第41页实施例44的化合物IV-2；PR-4：CN104140421A，说明书第15页实施例1的化合物I-1)和卡利拉嗪(阳性对照药)如上述进行大鼠体内药代试验。具体的实验结果见表6所示。
表6：雄性SD大鼠给予本发明化合物后的透脑率及生物利用度
本试验结果表明：本发明化合物透脑率高，符合中枢类药物药代特征。
此外，受试化合物口服绝对生物利用度良好(大于30％)，说明本发明化合物具良好潜在成药性。
实施例57：化合物僵住症副作用考察实验
本实施例选取6种本发明所述的化合物(化合物I-14、II-2、III-6、III-9、IV-6和IV-7)，以及卡利拉嗪(阳性对照药)和利培酮(阳性对照药)进行化合物僵住症副作用考察实验。
1、实验动物
SD大鼠，雄性，常州卡文斯实验动物有限责任公司提供。
2、实验仪器
9mm直径木棒，水平放置，高度11cm。
3、实验设计
将大鼠前肢放置于木棒上开始计时，当其***改变计时即停止。Catalepsy测试时间为60秒，如果超过则仍记为60秒。化合物剂量设计以阿扑***试验的ED50值为标准，给予10、50和200倍剂量。口服给予化合物，分别于30，60和120分钟后测试catalepsy。
3、实验结果
选取6种本发明所述的化合物，以及卡利拉嗪和利培酮如上述进行化合物僵住症副作用考察实验。具体的实验结果见表7。
表7：化合物引起僵住症发生情况
实验结果表明，本发明的I-14等化合物致僵住症发生率低，EPS副作用低，较利培酮为优。
实施例58：化合物的急性毒性实验
本实施例选取10种本发明所述的化合物(I-4、I-14、II-2、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-7和IV12)，以及卡利拉嗪(阳性对照药)进行急性毒性实验。
(1)实验方案
①、观察其口服给予ICR小鼠卡利拉嗪、本发明所述I-4等化合物后动物出现的毒性征状和死亡情况，比较其急性毒性。
②、溶媒配制：称取适量吐温-80，用去离子水稀释至浓度为5％(g/v)吐温-80。
③、给药制剂：分别称取所需的供试品，用5％吐温80溶液配制成浓度为6.25、12.50、25.00、50.00和100.00mg/mL(分别相当于125、250、500、1000、2000mg/kg)混悬液。
④、给药途径：供试品及溶媒对照组(0.5％吐温-80)的给药途径均为经口服给予。
⑤、给药频率：单次给药，给药前均隔夜禁食。
⑥、给药容量：20mL/Kg。
一般征状观察：给药当天于第一次给药后约0.5、1、2、4、6小时分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。
观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。
(2)统计分析
体重数据以均数±标准差表示，并采用组间比较采用Levene`s检验和单因素方差分析，如果显示有差异，再采用Dunnet t检验。
(3)实验结果
选取10种本发明所述的化合物，以及卡利拉嗪(阳性对照药)如上述进行急性毒性实验。实验结果见表8。
MTD试验中，考察动物对药物的耐受情况，给药剂量达到动物频临死亡时，即是最大耐受量。
表8：I-4等化合物及卡利拉嗪阳性药单次口服给药急性毒性实验结果
注：MTD：最大耐受量。
结果表明：上述受试物中本发明化合物II-2、II-9、III-9、IV-7的MTD(最大耐受量)均大于2000mg/kg，急性毒性远远低于卡利拉嗪；化合物I-4、I-14、II-9、III-2、III-6、IV-1、IV-12的MTD值均大于900mg/kg，安全性比卡利拉嗪好。
实施例59：化合物的细菌回复突变实验
Ames试验全称为污染物致突变性检测。鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷型菌株，在含微量组氨酸的培养基中，除极少数自发回复突变的细胞外，一般只能***几次，形成在显微镜下才能见到的微菌落。受诱变剂作用后，大量细胞发生回复突变，自行合成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。鉴于化学物质的具有潜在致突变作用，及致突变作用与致癌作用之间的密切相关，故此法现广泛应用于致癌物的筛选。
本实施例选取10种本发明所述的化合物(I-4、I-14、II-2、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-7和IV12)，以及卡利拉嗪(阳性对照药)进行组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验，以检验是否引起基因突变，以评价其潜在的致突变性。
(1)配制方法
临用前准确称取0.0303g供试品，在无菌、超声的条件下使其完全溶解在一定容量的溶剂DMSO中，配制成10000.0μg/mL的最高浓度的溶液，再按1:2(v/v)的比例稀释成3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6及1.5μg/mL共8个浓度的溶液。
(2)试验菌株
鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株TA98及TA100，购自MolTox公司(批号分别为4367D及4370D)。
(3)对照品
阴性对照品 二甲基亚砜(DMSO)
阳性对照品 2-硝基芴(Aldrich，09213BA)
叠氮钠(Sigma，043K0056)
(4)正式试验
正式试验由有代谢活化或无代谢活化***两组平行实验组成。采用标准平皿掺入法，将500μL含有0.6％琼脂、0.5％NaCl、0.5mM生物素和0.5mM组氨酸的融溶的顶层培养基与下列物质混合：
20μL供试品溶液(或阴/阳性对照物)
25μL过夜培养菌液
100μL S9(代谢活化***)混合液或0.2M磷酸钠缓冲液(pH＝7.4)
将混合物摇匀后平铺在预先制备好的V-B底层培养基上，室温凝固，置37℃培养箱倒置培养72小时后观察结果。正式试验中每个菌株均设阴性及阳性对照组，各组均平行培养2孔/组。
培养结束后，观察供试品是否有析出及背景菌斑的生长情况，计数每孔的回变菌落数，计算每株菌的每个浓度组的回变菌落均数，结果以均数表示。
阴性对照组的回变菌落数在历史阴性对照数据范围内，阳性对照组的回变菌落数高于阴性对照组的2倍，表明试验***有效。
供试品所诱导的回变菌落数呈剂量依赖性的显著升高，和/或供试品在某一剂量组的回变菌落数高于阴性对照组的2倍，结果可判断为阳性。
(4)实验结果
实验结果示于表9和表10。
表9：I-4等化合物作用鼠伤寒沙门氏菌TA98菌株的菌落回复突变数
表10：I-4等化合物作用鼠伤寒沙门氏菌TA100菌株的菌落回复突变数
表9和表10的实验结果表明化合物I-4、I-14、II-2、II-9、III-2、III-6、III-9、IV-1、IV-7、IV12及卡利拉嗪所有测试剂量无论在无S9或加S9实验***中未引起鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100菌株菌落回变数明显增加，即化合物无致突变作用。
因此，本发明所述化合物对鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100菌株无诱发突变的作用，所有受试化合物Ames试验阴性。
Claims (9)
1.芳乙基哌啶基衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐：
其中：
R为
R3选自C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；
R4、R5分别独立地代表氢、C1～C3的烷基、C3～C6的环烷基、苯基、苄基或吡啶基；
或R4、R5与所连接的N原子形成吗啉环；
n为0～1的整数；
R1、R2分别独立地代表氯、甲基、甲氧基、苯基；
或R1、R2共同形成苯环、噁唑酮环或噻吩环；
所述取代苯基选自卤素、氰基、甲氧基或C1～C2的烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的芳乙基哌啶基衍生物，其特征在于，所述杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基或2-吲哚基。
3.根据权利要求1～2任一项所述的芳乙基哌啶基衍生物，其特征在于，所述化合物的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐。
4.根据权利要求3的芳乙基哌啶基衍生物，其特征在于，所述化合物的盐为草酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐或三氟醋酸盐。
5.芳乙基哌啶基衍生物，其特征在于，其为：
I-1 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺、
I-2 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)丁酰胺、
I-3 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酰胺、
I-4 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-乙氧基乙酰胺、
I-5 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环丙基甲酰胺、
I-6 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环己基甲酰胺、
I-7 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺、
I-8 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氟苯甲酰胺、
I-9 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氰基苯甲酰胺、
I-10 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-甲基苯甲酰胺、
I-11 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)烟酰胺、
I-12 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2甲酰胺、
I-13 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡咯-2甲酰胺、
I-14 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)噻吩-2甲酰胺、
I-15 N-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吲哚-2甲酰胺、
II-1 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-甲基脲、
II-2 3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲基脲、
II-3 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-丙基脲、
II-4 1-环丙基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
II-5 1-环己基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
II-6 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-苯基脲、
II-7 1-苄基-3-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
II-8 1-(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)脲、
II-9 N-(4-(2-(4-(2,3-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吗啉-4-甲酰胺、
III-1 N-(4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、
III-2 N-(4-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-乙基苯甲酰胺、
III-3 1-乙基-3-(4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基脲、
III-4 3-(4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1-苯基脲、
III-5 N-(4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酰胺、
III-6 3-(4-(2-(4-([1,1'-二苯基]-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲基脲、
III-7 N-(4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺、
III-8 1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
III-9 N-(4-(2-(4-(2(3H)H-苯并恶唑酮-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺、
III-10 1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-(2(3H)H-苯并恶唑酮-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)脲、
IV-1 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)戊酰胺、
IV-2 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酰胺、
IV-3 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺、
IV-4 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)环丙基甲酰胺、
IV-5 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)烟酰胺、
IV-6 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)呋喃-2-甲酰胺、
IV-7 3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1,1-二甲基脲、
IV-8 1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-苯基脲、
IV-9 1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)脲、
IV-10 3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1-苯基脲、
IV-11 1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-环丙基脲、
IV-12 N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吗啉-4-甲酰胺。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1～5中任一项所述的芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
7.一种制备如权利要求6所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法将所述芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合制备。
8.一种药盒，其特征在于，所述药盒包含根据权利要求1-5中任一项所述的芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1～5中任一项所述的芳乙基哌啶基衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗精神***症药物的用途。
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