TW202345801A - 具有病毒增殖抑制活性之尿嘧啶衍生物及含有其等之醫藥組合物 - Google Patents

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芝山啓允
平井啓一朗
宇納佑斗
上原彰太
米澤秀爾
倉橋香菜
児嶋栄一
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Abstract

本發明提供一種顯示出冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性之化合物或其製藥上所容許之鹽及含有其等之醫藥組合物。 本發明提供一種式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽， (式中，環A為 (式中，X為單鍵等，R 2為經取代或未經取代之芳香族碳環式基等，R 3c為經取代或未經取代之芳香族碳環式基等)所表示之環， R 1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基，m為0等，R 5a分別獨立地為氫原子等，R 5b分別獨立地為氫原子等，R 6為氰基等，R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子等)。

Description

具有病毒增殖抑制活性之尿嘧啶衍生物及含有其等之醫藥組合物
本發明係關於一種顯示出冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性之化合物、及含有顯示出冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性之化合物之醫藥組合物。
屬於網巢病毒目冠狀病毒科正冠狀病毒亞科之冠狀病毒具有約30 kb(kilo base)之基因組大小，係已知之RNA(ribonucleic acid，核糖核酸)病毒中最大之單股正鏈RNA病毒。冠狀病毒分為α冠狀病毒屬、β冠狀病毒屬、γ冠狀病毒屬及δ冠狀病毒屬這4種，作為感染人類之冠狀病毒，已知有2種α冠狀病毒屬(HCoV-229E、HCoV-NL63)及5種β冠狀病毒屬(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)，共計7種。其中，4種(HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43)為感冒之病原體，其餘3種為引起嚴重肺炎之嚴重急性呼吸道症候群(SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸症候群(MERS)冠狀病毒(MERS-CoV)及新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)。
2019年12月發生之新型冠狀病毒感染(COVID-19)迅速在國際社會蔓延，2020年3月11日WHO(World Health Organization，世界衛生組織)宣佈其大流行。截止2023年3月10日所確認之感染人數達到6.7億人以上，死亡人數達到688萬人以上(非專利文獻1)。作為SARS-CoV-2之主要感染路徑，報告有飛沫感染、接觸感染及氣溶膠感染，確認SARS-CoV-2與氣溶膠一同在空氣中持續漂浮約3小時，且維持感染力(非專利文獻2)。潛伏期約為2～14天，典型的是發熱(87.9%)、乾咳(67.7%)、疲倦(38.1%)、咳痰(33.4%)等類感冒症狀(非專利文獻3)。重症例會出現由急性呼吸窘迫症候群或急性肺損傷、間質性肺炎等所導致之呼吸道衰竭。又，亦報告了腎功能衰竭或肝功能衰竭等多重器官衰竭。
在日本，根據既有藥之藥物重新定位，作為抗病毒藥之瑞德西韋、作為消炎藥之***、作為風濕藥之巴瑞克替尼已獲批作為對COVID-19之治療藥，2022年1月，作為抗IL-6受體抗體之托珠單抗已追加獲批。又，2021年7月，作為抗體雞尾酒療法之Ronapreve(卡西瑞單抗(Casirivimab)/伊德維單抗(Imdevimab))獲特批，2021年9月，索托維單抗(Sotrovimab)獲特批，2021年12月，莫努匹韋(Molnupiravir)獲特批。沒有足夠證據證明該等藥劑之有效性或安全性。因此，當務之急為創製一種針對COVID-19之治療藥。
當冠狀病毒感染細胞時，會合成2種多聚蛋白質。該2種多聚蛋白質中包含製作病毒基因組之複製複合體、2種蛋白酶。蛋白酶切斷由病毒合成之多聚蛋白質，起到使各蛋白質發揮功能所不可或缺之作用。2種蛋白酶中主要承擔切斷多聚蛋白質之任務者為3CL蛋白酶(主蛋白酶)(非專利文獻4)。 作為靶向3CL蛋白酶之COVID-19治療藥，2021年6月，輝瑞公司之PF-00835231之前驅藥Lufotrelvir(PF-07304814)完成1b期試驗刊登於ClinicalTrials.gov(NCT04535167)。又，2021年3月，輝瑞公司宣佈開始對新型冠狀病毒感染之治療藥PF-07321332之1期試驗。PF-00835231、Lufotrelvir及PF-07321332之結構式如下所示，化學結構與本發明化合物不同(非專利文獻5、9及10、以及專利文獻1及2)。 PF-00835231： [化1] Lufotrelvir(PF-07304814)： [化2] PF-07321332： [化3] 2021年12月，帕昔洛韋(PAXLOVID)(TM)在美國獲批緊急使用授權，2022年2月10日，帕昔洛韋(註冊商標)組合在日本獲特批。
又，作為靶向3CL蛋白酶之COVID-19治療藥，2021年8月，Pardes Biosciences公司之PBI-0451開始1期試驗刊登於ClinicalTrials.gov(NCT05011812)。PBI-0451之結構式如下所示，化學結構與本發明化合物不同(非專利文獻13)。 [化4]
進而，作為靶向3CL蛋白酶之COVID-19治療藥，2022年11月22日，Xocova(註冊商標)在日本緊急獲批(非專利文獻18)。 Xocova之有效成分為富馬酸恩賽特韋，結構式如下所示，化學結構與本發明化合物不同(專利文獻10及11)。 [化5]
沒有足夠證據證明針對靶向3CL蛋白酶之COVID-19治療藥之耐受性變異。
具有3CL蛋白酶抑制活性之化合物揭示於非專利文獻5～8及14～17中，但任一文獻中均未記載或提示與本發明相關之化合物。 具有P2X 3及/或P2X 2/3受體抑制作用之化合物揭示於專利文獻3～9中，但任一文獻中均未記載或提示3CL蛋白酶抑制活性及抗病毒效果。 具有HIV-1反轉錄酶抑制作用之化合物揭示於非專利文獻12中，但未記載或提示3CL蛋白酶抑制活性及抗冠狀病毒效果。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2021/205298號 專利文獻2：國際公開第2021/250648號 專利文獻3：國際公開第2012/020742號 專利文獻4：國際公開第2013/118855號 專利文獻5：中國專利申請公開第113620888號說明書 專利文獻6：中國專利申請公開第113666914號說明書 專利文獻7：中國專利申請公開第113735838號說明書 專利文獻8：中國專利申請公開第113773300號說明書 專利文獻9：中國專利申請公開第113801097號說明書 專利文獻10：國際公開第2022/138987號 專利文獻11：國際公開第2022/138988號 非專利文獻
非專利文獻1：『COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University』、[online]、Johns Hopkins University、[2023年3月16日檢索]、網際網路＜URL：https : //coronavirus.jhu.edu/map.html＞ 非專利文獻2：The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE (2020年)、382卷、1564～1567頁 非專利文獻3：『Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)』、[online]、2020年2月28日、WHO、[2023年3月16日檢索]、網際網路＜URL：https : //www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf＞ 非專利文獻4：Science (2003年)、300卷、1763～1767頁 非專利文獻5：『A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19』、Journal of Virology、2021 Mar 10；95 (7)、e01819-20 非專利文獻6：Cell Research (2020年)、30卷、678～692頁 非專利文獻7：Science (2020年)、368卷、409～412頁 非專利文獻8：ACS Central Science (2021年)、7卷、3號、467～475頁 非專利文獻9：261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet･2021-04-05/2021-04-16･Virtual, N/A･Abst 243 非專利文獻10：Science (2021年)、374卷、1586～1593頁 非專利文獻11：『Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study』、[online]、2021年11月5日、Pfizer Press Release、[2023年3月16日檢索]、網際網路＜URL：https : //www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞ 非專利文獻12：Synthetic Communications (2006年)、36卷、19號、2913～2920頁 非專利文獻13：『Discovery and Development of PBI-0451』、[online]、2022年3月24日、35th International Conference on Antiviral Research (ICAR)、[2023年3月16日檢索]、網際網路＜URL：https : //ir.pardesbio.com/static-files/fc7c4f8c-e0bd-4b97-8c9c-eff09bafd4db＞ 非專利文獻14：Molecules (2020年)、25卷、3193頁 非專利文獻15：Molecules (2020年)、25卷、3920頁 非專利文獻16：European Journal of Medicinal Chemistry (2020年)、206卷、112711頁 非專利文獻17：Journal of the American Chemical Society (2022年)、144卷、2905～2920頁 非專利文獻18：鹽野義製藥股份有限公司新聞稿(2022年11月22日)
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性之化合物。本發明較佳為提供一種具有抗病毒作用、尤其是冠狀病毒之增殖抑制作用之化合物、及含有該化合物之醫藥。 [解決問題之技術手段]
本發明係關於以下內容。 (1'') 一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物選自由以下化合物所組成之群， [化6] [化7] 。 (2'') 一種化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽，該化合物選自由以下化合物所組成之群， [化8] [化9] 。 (3'')一種醫藥組合物，其含有如上述項目(1'')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (3''')如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (4'')一種冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑，其含有如上述項目(1'')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (4''')一種冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑，其含有如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (5'')一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有如上述項目(1'')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (5''')一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (6'')如上述項目(5'')或(5''')中所記載之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。 (7'')如上述項目(6'')中所記載之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。
又，本發明係關於以下內容。 (1')一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物由式(I)表示， [化10] (式中， 環A為 [化11] (式中， X為單鍵、-CR 4aR 4b-、-C(=O)-、-O-或-S-； R 4a及R 4b分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R 2為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之烷基； R 3c為氫原子、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯基或者經取代或未經取代之烷氧基； R 3為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯基或者經取代或未經取代之烷氧基； R 3a為氫原子、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或者經取代或未經取代之烷氧基； R 3b為氫原子； R 8a為經取代或未經取代之芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之芳香族雜環式基； R 8b為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； 或者，R 8a及R 8b可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環)所表示之環； R 1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之胺基或者氰基； m為0、1或2； R 5a分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R 5b分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R 6為氰基、鹵素或者經取代或未經取代之炔基； R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、鹵素、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基；或者，R 7a及R 7b可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環)。 (2'')如上述項目(1')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中環A為 [化12] (式中，R 3c、R 3、X及R 2與上述項目(1')同義)所表示之環。 (3')如上述項目(1')或(2')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中環A為 [化13] (式中，R 3c、X及R 2與上述項目(1')同義)所表示之環。 (4')如上述項目(1')至(3')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基。 (5')如上述項目(1')至(4')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中X為單鍵或-CH 2-。 (6')如上述項目(1')至(5')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 2為經取代或未經取代之芳香族碳環式基。 (7')如上述項目(1')至(6')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 3c及R 3分別獨立地為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基。 (8')如上述項目(1')至(7')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中m為0或1。 (9')如上述項目(1')至(8')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 5a分別獨立地為氫原子，且R 5b分別獨立地為氫原子。 (10')如上述項目(1')至(9')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 6為氰基。 (11')如上述項目(1')至(10')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (12')一種醫藥組合物，其含有如上述項目(1')至(11')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (13')一種冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑，其含有如上述項目(1')至(11')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (14')一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有如上述項目(1')至(11')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (15')如上述項目(14')中所記載之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。 (16')如上述項目(14')中所記載之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。
進而，本發明係關於以下內容。 (1)一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物由式(I)表示， [化14] (式中， 環A為 [化15] (式中， X為單鍵、-CR 4aR 4b-、-C(=O)-、-O-或-S-； R 4a及R 4b分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R 2為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R 3為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基或者經取代或未經取代之烷氧基； R 3a為氫原子、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或者經取代或未經取代之烷氧基； R 3b為氫原子； R 8a為經取代或未經取代之芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之芳香族雜環式基； R 8b為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； 或者，R 8a及R 8b可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環)所表示之環； R 1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之胺甲醯基或者經取代或未經取代之胺基； m為0、1或2； R 5a分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R 5b分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R 6為氰基、鹵素或者經取代或未經取代之炔基； R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子、鹵素、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基；或者，R 7a及R 7b可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環)。 (2)如上述項目(1)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中環A為 [化16] (式中，R 3、X及R 2與上述項目(1)同義)所表示之環。 (3)如上述項目(1)或(2)中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中環A為 [化17] (式中，R 3、X及R 2與上述項目(1)同義)所表示之環。 (4)如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基。 (5)如上述項目(1)至(4)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中X為單鍵或-CH 2-。 (6)如上述項目(1)至(5)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 2為經取代或未經取代之芳香族碳環式基。 (7)如上述項目(1)至(6)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 3為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基。 (8)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中m為0或1。 (9)如上述項目(1)至(8)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 5a分別獨立地為氫原子，且R 5b分別獨立地為氫原子。 (10)如上述項目(1)至(9)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 6為氰基。 (11)如上述項目(1)至(10)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R 7a及R 7b分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (12)一種醫藥組合物，其含有如上述項目(1)至(11)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (13)一種冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑，其含有如上述項目(1)至(11)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (14)一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有如上述項目(1)至(11)中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (15)如上述項目(14)中所記載之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。 (16)如上述項目(14)中所記載之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。
(100)一種用於預防及/或治療冠狀病毒感染之醫藥組合物，其含有如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (100')一種用於預防及/或治療冠狀病毒感染之醫藥組合物，其含有如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (101)如上述項目(100)或(100')中所記載之醫藥組合物，其用於預防及/或治療新型冠狀病毒感染(COVID-19)。 (102)如上述項目(100)中所記載之醫藥組合物，其用於預防及/或治療由SARS-CoV-2所導致之感染。 (103)一種冠狀病毒之增殖抑制方法，其特徵在於，投予如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (103')一種冠狀病毒之增殖抑制方法，其特徵在於，投予如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (104)如上述項目(103)或(103')中所記載之增殖抑制方法，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。 (105)如上述項目(103)或(103')中所記載之增殖抑制方法，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。 (106)一種與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於，投予如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (106')一種與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於，投予如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (107)一種冠狀病毒感染之治療及/或預防方法，其特徵在於，投予如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (107')一種冠狀病毒感染之治療及/或預防方法，其特徵在於，投予如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽。 (108)如上述項目(107)或(107')中所記載之預防及/或治療方法，其中冠狀病毒感染為新型冠狀病毒感染(COVID-19)。 (109)如上述項目(107)或(107')中所記載之預防及/或治療方法，其中冠狀病毒感染為由SARS-CoV-2所導致之感染。 (110)一種如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病之治療及/或預防劑。 (110')一種如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病之治療及/或預防劑。 (111)一種如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造冠狀病毒之增殖抑制劑。 (111')一種如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造冠狀病毒之增殖抑制劑。 (112)如上述項目(111)或(111')中所記載之用途，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。 (113)如上述項目(111)或(111')中所記載之用途，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。 (114)一種如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造冠狀病毒感染之治療及/或預防劑。 (114')一種如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造冠狀病毒感染之治療及/或預防劑。 (115)如上述項目(114)或(114')中所記載之用途，其中冠狀病毒感染為新型冠狀病毒感染(COVID-19)。 (116)如上述項目(114)或(114')中所記載之用途，其中冠狀病毒感染為由SARS-CoV-2所導致之感染。 (117)如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病。 (117')如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病。 (118)如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其用於冠狀病毒之增殖抑制。 (118')如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽，其用於冠狀病毒之增殖抑制。 (119)如上述項目(118)或(118')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。 (120)如上述項目(118)或(118')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。 (121)如上述項目(1)至(11)、(1')至(11')及(1'')中任一項所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防冠狀病毒感染。 (121')如上述項目(2'')中所記載之化合物或者其氘體或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防冠狀病毒感染。 (122)如上述項目(121)或(121')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中冠狀病毒感染為新型冠狀病毒感染(COVID-19)。 (123)如上述項目(121)或(121')中所記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中冠狀病毒感染為由SARS-CoV-2所導致之感染。 [發明之效果]
本發明之化合物具有對冠狀病毒3CL蛋白酶之抑制活性，可用作冠狀病毒感染之治療劑及/或預防劑。
以下，對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。除非特別說明，否則各用語在單獨使用之情形時、或與其他用語組合使用之情形時，均以相同含義使用。 用語「由…構成」意指僅具有構成要件。 用語「包含」意指並不限定於構成要件，且不排除未記載之要素。 以下，示出實施方式對本發明進行說明。應當理解，在本說明書之整體範圍內，除非特別提及，否則單數形式之表現亦包含其複數形式之概念。因此，應當理解，除非特別提及，否則單數形式之冠詞(例如，於英語之情形時，為「a」、「an」、「the」等)亦包含其複數形式之概念。 又，應當理解，除非特別提及，否則本說明書中所使用之用語以上述領域通常所使用之含義使用。因此，除非另有定義，否則本說明書中所使用之所有專業用語及科技用語具有與本發明所屬領域之技術人員一般理解之含義相同之含義。於發生矛盾之情形時，以本說明書(包含定義在內)優先。
「鹵素」包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。尤其是，較佳為氟原子及氯原子。
「烷基」包含碳數1～15、較佳為碳數1～10、更佳為碳數1～6、進而較佳為碳數1～4之直鏈或支鏈狀烴基。例如，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。 作為「烷基」之較佳態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為進而較佳之態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。
「烯基」包含於任意位置具有1個以上雙鍵之碳數2～15、較佳為碳數2～10、更佳為碳數2～6、進而較佳為碳數2～4之直鏈或支鏈狀烴基。例如可例舉：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。 作為「烯基」之較佳態樣，可例舉：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。作為進而較佳之態樣，可例舉：乙烯基、正丙烯基等。
「炔基」包含於任意位置具有1個以上三鍵之碳數2～10、較佳為碳數2～8、進而較佳為碳數2～6、進而較佳為碳數2～4之直鏈或支鏈狀烴基。進而，亦可於任意位置具有雙鍵。例如，可例舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。 作為「炔基」之較佳態樣，可例舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作為進而較佳之態樣，可例舉：乙炔基、丙炔基等。
「芳香族碳環式基」意指單環或二環以上之環狀芳香族烴基。例如，可例舉：苯基、萘基、蒽基、菲基等。 作為「芳香族碳環式基」之較佳態樣，可例舉苯基。
「芳香族碳環」意指源自上述「芳香族碳環式基」之環。
「非芳香族碳環式基」意指單環或二環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。二環以上之「非芳香族碳環式基」亦包含上述「芳香族碳環式基」中之環縮合於單環或二環以上之非芳香族碳環式基而成者。 進而，「非芳香族碳環式基」亦包含以如下方式交聯之基、或形成螺環之基。 [化18] 作為單環之非芳香族碳環式基，較佳為碳數3～16，更佳為碳數3～12，進而較佳為碳數4～8。例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。 作為二環以上之非芳香族碳環式基，較佳為碳數8～20，更佳為碳數8～16。例如，可例舉：二氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基、茀基等。
「非芳香族碳環」意指源自上述「非芳香族碳環式基」之環。
「芳香族雜環式基」意指環內具有1個以上之自O、S及N中任意選擇之相同或不同雜原子之單環或二環以上之芳香族環式基。 二環以上之芳香族雜環式基亦包含上述「芳香族碳環式基」中之環縮合於單環或二環以上之芳香族雜環式基而成者，該鍵結鍵亦可存在於任一環。 作為單環之芳香族雜環式基，較佳為五～八員，更佳為五員或六員。作為五員芳香族雜環式基，例如可例舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作為六員芳香族雜環式基，例如可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基等。 作為二環之芳香族雜環式基，較佳為八～十員，更佳為九員或十員。例如，可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡𠯤并嗒𠯤基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。 作為九員芳香族雜環式基，可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。 作為十員芳香族雜環式基，可例舉：喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、喋啶基、吡𠯤并嗒𠯤基等。 作為三環以上之芳香族雜環式基，較佳為十三～十五員。例如，可例舉：咔唑基、吖啶基、𠮿基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基、二苯并呋喃基等。
「芳香族雜環」意指源自上述「芳香族雜環式基」之環。
「非芳香族雜環式基」意指環內具有1個以上之自O、S及N中任意選擇之相同或不同雜原子之單環或二環以上之非芳香族環式基。二環以上之非芳香族雜環式基亦包含上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」中之各環縮合於單環或二環以上之非芳香族雜環式基而成者、以及上述「芳香族雜環式基」中之環縮合於單環或二環以上之非芳香族碳環式基而成者，該鍵結鍵亦可存在於任一環。 進而，「非芳香族雜環式基」亦包含以如下方式交聯之基、或形成螺環之基。 [化19] 作為單環之非芳香族雜環式基，較佳為三～八員，更佳為五員或六員。 作為三員非芳香族雜環式基，例如可例舉：噻喃基、環氧乙烷基、氮丙啶基。作為四員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氧雜環丁基、氮雜環丁基。作為五員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氧硫雜環戊基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧戊環基、二氧雜環戊烯基、四氫噻吩基等。作為六員非芳香族雜環式基，例如可例舉：二氧雜環己基、噻烷基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、嗎啉基、硫代𠰌啉基、硫代嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫㗁𠯤基、四氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、二㗁𠯤基、噻吩基、噻𠯤基等。作為七員非芳香族雜環式基，例如可例舉：六氫氮呯基、四氫二氮呯基、氧雜環庚基。 作為二環以上之非芳香族雜環式基，較佳為八～二十員，更佳為八～十三員，進而較佳為八～十員。例如，可例舉：吲哚啉基、異吲哚啉基、𠳭烷基、異𠳭烷基等。
「非芳香族雜環」意指源自上述「非芳香族雜環式基」之環。
式(I)所表示之化合物包含以下之式(I')所表示之化合物。 [化20] (式中， R 1為以下所示之基。 [化21] R 2為以下所示之基。 [化22] R 3為以下所示之基。 [化23] )
式(I)所表示之化合物並不限定於特定之異構物，還包含所有可能之異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、外消旋體或其等之混合物。
式(I)所表示之化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子可分別被取代為氫、碳及/或其他原子之同位素。作為此種同位素之例，分別如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I及 36Cl般包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)所表示之化合物亦包含經此種同位素取代而成之化合物。經該同位素取代而成之化合物亦可用作醫藥品。式(I)所表示之化合物包含經該同位素中所包含之放射性同位素取代而成之所有放射性標記物。又，用於製造該「放射性標記物」之「放射性標記方法」亦包含於本發明中，該「放射性標記物」可用作代謝藥物動力學研究、結合測定中之研究及/或診斷工具。
式(I)所表示之化合物之放射性標記物可藉由該技術領域中周知之方法來製備。例如，式(I)所表示之氚標記化合物可藉由如下方式製備：藉由使用氚之催化脫鹵反應，向式(I)所表示之特定化合物中導入氚。該方法包括於存在適當觸媒、例如Pd/C，存在或不存在鹼之情況下，使式(I)所表示之化合物適當地經鹵素取代而成之前驅物與氚氣進行反應。用於製備氚標記化合物之其他適當方法可參照『Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)』。 14C-標記化合物可藉由使用具有 14C碳之原料來製備。
作為式(I)所表示之化合物之製藥上所容許之鹽，例如可例舉：式(I)所表示之化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土族金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽、或與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)之鹽。該等鹽可藉由通常所進行之方法來形成。
本發明之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽有形成溶劑合物(例如水合物等)、共晶及/或多晶型之情形，本發明之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽亦包含此類各種溶劑合物、共晶及多晶型。對於式(I)所表示之化合物，「溶劑合物」可與任意數量之溶劑分子(例如水分子等)配位。藉由將式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽放置於大氣中，有吸收水分而使吸附水附著之情形，或者形成水合物之情形。又，藉由使式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽再結晶，有形成多晶型之情形。「共晶」意指式(I)所表示之化合物或鹽與抗衡分子存在於同一晶格內，可包含任意數量之抗衡分子。
本發明之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽有形成前驅藥之情形，本發明亦包含此類各種前驅藥。前驅藥為具有可化學性或代謝性分解之基之本發明化合物之衍生物，為藉由加溶劑分解或在生理學條件下於活體內成為有藥學活性之本發明化合物之化合物。前驅藥包含在生物體內之生理條件下受到酶促氧化、還原、水解等而轉化為式(I)所表示之化合物的化合物、因胃酸等水解而轉化為式(I)所表示之化合物的化合物等。選擇適當之前驅藥衍生物之方法及製造之方法例如記載於『Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985』中。前驅藥存在其自身具有活性之情況。
於式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽具有羥基之情形時，例如例示如下前驅藥：藉由使具有羥基之化合物與適當之醯鹵、適當之酸酐、適當之磺醯氯、適當之磺醯酐及混合酸酐進行反應或者使用縮合劑進行反應而製造之醯氧基衍生物或磺醯氧基衍生物。例如，可例舉：CH 3COO-、C 2H 5COO-、tert-BuCOO-、C 15H 31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH 2CH 2COO-、CH 3CH(NH 2)COO-、CH 2N(CH 3) 2COO-、CH 3SO 3-、CH 3CH 2SO 3-、CF 3SO 3-、CH 2FSO 3-、CF 3CH 2SO 3-、p-CH 3O-PhSO 3-、PhSO 3-、p-CH 3PhSO 3-。
本發明之化合物由於具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性，故而可用作與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病之治療及/或預防劑。於本發明中，於「治療劑及/或預防劑」之情形時，亦包含症狀改善劑。作為與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病，可例舉病毒感染，較佳可例舉冠狀病毒感染。 作為一態樣之冠狀病毒，可例舉感染人類之冠狀病毒。作為感染人類之冠狀病毒，可例舉：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV及/或SARS-CoV-2。 作為一態樣之冠狀病毒，可例舉α冠狀病毒及/或β冠狀病毒、更佳為β冠狀病毒、進而較佳為乙型冠狀病毒(Sarbecovirus)。 作為一態樣之α冠狀病毒，可例舉HCoV-229E及HCoV-NL63。尤佳可例舉HCoV-229E。 作為一態樣之β冠狀病毒，可例舉HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV及/或SARS-CoV-2。較佳可例舉HCoV-OC43或SARS-CoV-2，尤佳可例舉SARS-CoV-2。 作為一態樣之β冠狀病毒，可例舉：β冠狀病毒譜系A(β-coronavirus lineage A)、β冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)及β冠狀病毒譜系C(β-coronavirus lineage C)。更佳可例舉β冠狀病毒譜系A(β-coronavirus lineage A)及β冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)，尤佳可例舉β冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)。 作為β冠狀病毒譜系A(β-coronavirus lineage A)，例如可例舉HCoV-HKU1及HCoV-OC43、較佳為HCoV-OC43。作為β冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)，例如可例舉SARS-CoV及SARS-CoV-2、較佳為SARS-CoV-2。作為β冠狀病毒譜系C(β-coronavirus lineage C)，較佳可例舉MERS-CoV。 作為一態樣之冠狀病毒，可例舉HCoV-229E、HCoV-OC43及/或SARS-CoV-2、尤佳為SARS-CoV-2。 作為冠狀病毒感染，可例舉由HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及/或SARS-CoV-2所導致之感染。較佳可例舉由HCoV-229E、HCoV-OC43及/或SARS-CoV-2所導致之感染，尤佳可例舉由SARS-CoV-2所導致之感染。 作為冠狀病毒感染，尤佳可例舉新型冠狀病毒感染(COVID-19)。
(本發明之化合物之製造法) 本發明之式(I)所表示之化合物例如可藉由下文所示之一般合成法來製造。萃取、純化等只要進行通常之有機化學之實驗所進行之處理即可。 本發明之化合物可參考該領域中公知之方法來製造。例如，可參考WO2012/020742及WO2013/118855等來製造。
(A法)於式中，環A為下式所表示之環， [化24] (式中，各符號與上文同義)，X為單鍵、-CR 4aR 4b-或-O-，且R 3為非芳香族雜環式基、芳香族碳環氧基、非芳香族碳環氧基、芳香族雜環氧基、非芳香族雜環氧基、胺基或烷氧基之情形時， [化25] (式中，Hal為鹵素(氯原子、溴原子、碘原子等)，Alk為C1-C3烷基，Lg為脫離基，其他符號與上文同義) (第1步驟) 於存在甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、DMF(N,N-Dimethylformamide，N,N-二甲基甲醯胺)等之情況下或於其等之混合溶劑中，在存在或不存在甲醇鈉、乙醇鈉等鹼之情況下，使化合物(A-2)在0℃～140℃、較佳為60℃～100℃下與化合物(A-1)反應0.1小時～48小時、較佳為0.5小時～18小時，藉此獲得化合物(A-3)。 (第2步驟) 於存在水之情況下，使磷醯氯或磷醯溴在60℃～150℃、較佳為80℃～120℃下與化合物(A-3)進行反應，藉此可製造化合物(A-4)所表示之化合物。 (第3步驟) 於乙腈、丙酮、DMF、DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)、NMP(N-Methylpyrrolidone，N-甲基吡咯啶酮)、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等溶劑中，在存在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯)、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等鹼之情況下，向化合物(A-4)中添加化合物(A-5)，在0℃～100℃、較佳為20℃～60℃下反應0.1小時～24小時、較佳為0.5小時～12小時，藉此可製造化合物(A-6)。 (第4步驟) 於乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等或其等之混合溶劑中，在存在三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、DBU等鹼之情況下，向化合物(A-6)中添加化合物(A-7)，在0℃～100℃、較佳為20℃～60℃下反應0.1小時～24小時、較佳為0.5小時～12小時，藉此可製造化合物(I-A)。
(B法)於式中，環A為下式所表示之環， [化26] (式中，各符號與上文同義)，X為單鍵，且m＝0之情形時， [化27] (式中，各符號與上文同義) (第1步驟) 可藉由化合物(B-1)之有機鋅化及隨後之使用化合物(B-2)之根岸反應，而製造化合物(B-3)。 於四氫呋喃、二***等有機溶劑或其等之混合溶劑中，向化合物(B-1)中添加正丁基鋰溶液，在-78℃～-30℃、較佳為-78℃～-60℃下反應0.1小時～6小時、較佳為0.5小時～1小時。繼而，添加氯化鋅，在-78℃～25℃、較佳為-20℃～25℃下反應0.1小時～6小時、較佳為0.5小時～1小時。然後，使鈀觸媒、膦配位基及化合物(B-2)在25℃～100℃、較佳為45℃～60℃下反應0.1小時～24小時、較佳為10小時～16小時，藉此可製造化合物(B-3)。 鈀觸媒可使用Pd 2(dba) 3、PdCl 2dppf、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd/C、PdCl 2、Pd-PEPPSI-IPr、Bis[cinnamyl palladium Cl]、PdCl 2(Xantphos)或Pd(OH) 2等。 膦配位基可使用Xantphos、P(2-furyl) 3、PPh 3、P(o-tol) 3、P(OPh) 3、P(OMe) 3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu) 3、P(Oi-Pr) 3、P(p-MeOPh) 3或DPEPhos等。 (第2步驟) 於四氫呋喃、1,4-二㗁烷、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP等有機溶劑或其等之混合溶劑中，利用鹽酸等強酸對化合物(B-3)進行熱處理，藉此可製造化合物(B-4)。 (第3步驟) 可藉由使用化合物(B-4)及化合物(B-5)之Chan-Lam偶合反應，而製造化合物(B-6)。 溶劑可使用乙腈、DMF、NMP、二㗁烷、DMSO等。 銅觸媒例如可使用乙酸銅、碘化銅、氰化銅、溴化銅等市售之銅觸媒。 鹼可使用三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、DBU等。 關於反應溫度，於室溫～溶劑回流之溫度下進行反應即可，較佳為於室溫～50℃下進行反應即可。 (第4步驟) 以與上述A法之第3步驟相同之方式，使化合物(B-6)與化合物(A-5)進行反應，藉此可製造化合物(B-8)。 (第5步驟) 以與上述A法之第4步驟相同之方式，使化合物(B-8)與化合物(B-9)進行反應，藉此可製造化合物(I-B)。
(C法) 於式中，環A為下式所表示之環， [化28] (式中，各符號與上文同義)，且X為單鍵之情形時， [化29] (式中，各符號與上文同義) (第1步驟) 以與上述A法之第1步驟相同之方式，使化合物(C-1)與化合物(A-2)進行反應，藉此可製造化合物(C-2)。 (第2步驟) 以與上述A法之第2步驟相同之方式，使化合物(C-2)進行反應，藉此可製造化合物(C-3)。 (第3步驟) 可藉由以單槽法進行上述A法之第3步驟及第4步驟，而製造化合物(C-4)。 (第4步驟) 可藉由使化合物(C-4)鹵化，而製造化合物(C-5)。 溶劑可使用乙腈、DMF、NMP、二㗁烷、DMSO等。 鹵化試劑例如可使用NIS(N-Iodosuccinimide，N-碘代丁二醯亞胺)、NBS(N-bromosuccinimide，N-溴代丁二醯亞胺)、NIS等市售之鹵化試劑。 關於反應溫度，於室溫～溶劑回流之溫度下進行反應即可，較佳為於室溫～50℃下進行反應即可。 (第5步驟) 可藉由使用化合物(C-5)及化合物(C-6)之鈴木-宮浦反應，而製造化合物(I-C)。 鈀觸媒可使用Pd 2(dba) 3、PdCl 2dppf、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd/C、PdCl 2、Pd-PEPPSI-IPr、Bis[cinnamyl palladium Cl]、PdCl 2(Xantphos)或Pd(OH) 2等。 膦配位基可使用Xantphos、P(2-furyl) 3、PPh 3、P(o-tol) 3、P(OPh) 3、P(OMe) 3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu) 3、P(Oi-Pr) 3、P(p-MeOPh) 3或DPEPhos等。 溶劑可使用1,4-二㗁烷、四氫呋喃、水等。 關於反應溫度，於室溫～溶劑回流之溫度下進行反應即可，較佳為於加熱回流下進行反應即可。
(E法)於式中，環A為下式所表示之環， [化30] (式中，各符號與上文同義)，X為單鍵、-CR 4aR 4b-、-O-或-S-，且R 3為芳香族碳環式基或芳香族雜環式基之情形時， [化31] (式中，各符號與上文同義) (第1步驟) 可藉由使用化合物(A-4)及化合物(E-2)之鈴木-宮浦反應，而製造化合物(E-3)。 鈀觸媒可使用Pd 2(dba) 3、PdCl 2dppf、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd/C、PdCl 2、Pd-PEPPSI TM-IPr、Bis[cinnamyl palladium Cl]、PdCl 2(Xantphos)或Pd(OH) 2等。 膦配位基可使用Xantphos、P(2-furyl) 3、PPh 3、P(o-tol) 3、P(OPh) 3、P(OMe) 3、dppp、dppb、dppf、dtbpf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu) 3、P(Oi-Pr) 3、P(p-MeOPh) 3或DPEPhos等。 溶劑可使用1,4-二㗁烷、四氫呋喃、水等。 關於反應溫度，於室溫至溶劑回流之溫度下進行反應即可，較佳為於加熱回流下進行反應即可。 (第2步驟) 以與上述A法之第3步驟相同之方式，使化合物(E-3)與化合物(A-5)進行反應，藉此可製造化合物(I-E)。
本發明之化合物由於具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性，故而可用作病毒感染之治療及/或預防劑。 進而，本發明化合物具備作為醫藥之有用性，較佳為具有下述任一或複數個優異之特徵。 a)對CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之抑制作用較弱。 b)顯示出較高之生體可用率、適度之清除率等良好之藥物動力學。 c)代謝穩定性較高。 d)對於CYP酶(例如CYP3A4)，在本說明書中所記載之測定條件之濃度範圍內未顯示出不可逆之抑制作用。 e)不具有誘突變性。 f)心血管系統之風險較低。 g)顯示出較高之溶解性。 h)蛋白質非結合率(fu值)較高。 i)具有較高之冠狀病毒3CL蛋白酶選擇性。 j)具有較高之冠狀病毒增殖抑制活性。例如，在添加人類血清(HS)或人類血清白蛋白(HSA)之情況下，具有較高之冠狀病毒增殖抑制活性。 k)對於3CL蛋白酶抑制劑耐受性病毒亦具有較高之增殖抑制活性。 作為冠狀病毒增殖抑制劑，例如可例舉：於下述CPE(cytopathic effect，致細胞病變效應)抑制效果確認試驗(SARS-CoV-2)中，例如EC 50為10 μM以下、較佳為1 μM以下、更佳為100 nM以下之態樣。
本發明之醫藥組合物能夠以經口、非經口之任一方法投予。作為非經口投予之方法，可例舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、***內投予等。
於經口投予之情形時，按照常規方法，製備為內服固體製劑(例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內服液劑(例如，懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、醑劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑、酊劑等)等通常使用之任一劑型進行投予即可。錠劑可為糖衣錠、膜衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、***錠、舌下錠、口腔錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿劑，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
於非經口投予之情形時，可適宜地以注射劑、點滴劑、外用劑(例如，滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之任一劑型進行投予。注射劑可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
視需要向有效量之本發明化合物中添加適於其劑型之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，從而可製成醫藥組合物。進而，該醫藥組合物亦可藉由適宜地變更本發明化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，而製成兒童用、老年人用、重症患者用或手術用之醫藥組合物。例如，兒童用醫藥組合物可投予至新生兒(出生後未達4週)、嬰兒(出生後4週～未達1歲)、幼兒(1歲以上且未達7歲)、兒童(7歲以上且未達15歲)或15歲～18歲之患者。例如，老年人用醫藥組合物可投予至65歲以上之患者。
本發明之醫藥組合物之投予量宜在考慮了患者之年齡、體重、疾病之種類或程度、投予路徑等之後再進行設定，於經口投予之情形時，通常為0.01～100 mg/kg/天，較佳為0.05～50 mg/kg/天之範圍內。於非經口投予之情形時，根據投予路徑而大為不同，通常為0.005～200 mg/kg/天，較佳為0.01～100 mg/kg/天之範圍內。將其1天投予1次或分為數次投予即可。
本發明化合物出於增強該化合物之作用或減少該化合物之投予量等目的，可與例如其他新型冠狀病毒感染(COVID-19)之治療藥(該治療藥包括已獲批之藥劑、及正在開發或今後將開發之藥劑)(以下，稱為併用藥劑)組合使用。此時，本發明化合物與併用藥劑之投予時間並無限定，可將該等同時投予至投予對象，亦可隔著時間差進行投予。進而，本發明化合物與併用藥劑能夠以包含各者之活性成分之2種以上之製劑之形式進行投予，亦能夠以包含其等活性成分之單一製劑之形式進行投予。
併用藥劑之投予量能夠以臨床上所使用之用量為基準適宜地選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、目標疾病、症狀、組合等而適宜地選擇。例如，於投予對象為人類之情形時，使用相對於本發明化合物1重量份為0.01～100重量份之併用藥劑即可。 實施例
以下，例舉實施例及參考例、以及試驗例更加詳細地對本發明進行說明，但本發明不受該等限定。
又，本說明書中所使用之縮寫表示以下含義。 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 DPEphos：雙[2-(二苯基膦基)苯基]醚 ESI：電噴離子化 FBS：胎牛血清 LDA：二異丙基醯胺鋰 LHMDS：雙(三甲基矽烷)胺基鋰 NBS：N-溴代丁二醯亞胺 NCS：N-氯代丁二醯亞胺 NIS：N-碘代丁二醯亞胺 NMP：N-甲基吡咯啶酮 P(2-furyl) 3：三(2-呋喃基)膦 P(o-tol) 3：三(2-甲基苯基)膦 Pd(OAc) 2：乙酸鈀 Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)鈀 Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀 PdCl 2(PPh 3) 2：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) PdCl 2(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物 PdCl 2(dtbpf)：[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Ph：苯基 X-Phos：2,4,6-三異丙基-2'-(二環己基膦基)聯苯 Xantphos：4,5'-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基𠮿dppb：1,4-雙(二苯基膦基)丁烷 dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 dppp：1,3-雙(二苯基膦基)丙烷 i-Pr：異丙基 t-Bu：第三丁基 mM：mmol/L nM：nmol/L μM：μmol/L
(化合物之鑑定方法) 各實施例所獲得之NMR(nuclear magnetic resonance，核磁共振)分析以400 MHz進行，並使用DMSO-d 6、CDCl 3進行測定。又，於示出NMR資料之情形時，存在未記載所測得之所有波峰之情形。 說明書中RT表示LC/MS(液相層析/質量分析)中之滯留時間，於以下條件下進行測定。 (測定條件A) 管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18 (1.7 μm i.d. 2.1×50 mm) (Waters) 流速：0.8 mL/分鐘 UV(ultraviolet，紫外線)檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：以3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，將100%溶劑[B]維持0.5分鐘。 (測定條件B) 管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18 (1.7 μm i.d. 2.1×50 mm) (Waters) 流速：0.8 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有10 mM碳酸銨之水溶液，[B]為乙腈 梯度：以3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，將100%溶劑[B]維持0.5分鐘。 (測定條件D) 管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2 μm、i.d. 3.0×50 mm) (Shimadzu) 流速：1.6 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：以3分鐘進行10%-100%溶劑[B]之線性梯度，將100%溶劑[B]維持0.5分鐘。 再者，說明書中，MS(m/z)之記載表示質量分析所觀測到之值。 實施例1
化合物(I-205)之合成 [化32] 步驟1     化合物2之合成 將化合物1(5.9 mL、44.4 mmol)、丙酮(40 mL)、碳酸鉀(9.2 g、66.7 mmol)及丙二酸二甲酯(8.4 mL、66.7 mmol)混合，將所獲得之溶液於45℃下攪拌1小時30分鐘，於常溫下靜置15小時30分鐘。過濾分離出沈澱物，利用丙酮進行洗淨。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝10：0～9：1)將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除，獲得化合物2(6.0 g、21.5 mmol、產率49%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝277、RT＝2.20 min、LC/MS測定條件A
步驟2 化合物4之合成 對將化合物3(11.3 g、104 mmol)、二氯甲烷(42 mL)混合而獲得之溶液進行冰浴冷卻，添加三甲基矽烷基異氰酸酯(6.9 mL、52.1 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液於常溫下靜置66小時後，添加甲醇(12 mL)，攪拌5分鐘。濃縮溶液，添加二氯甲烷(15 mL)、二異丙醚(45 mL)，濾取所產生之沈澱物，利用二氯甲烷、二異丙醚之混合液(1：3)進行洗淨。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物4及5之混合物(6.8 g、5：1)。化合物4(純度80%、36.2 mmol、產率70%) LC/MS(ESI)：m/z＝152、RT＝0.58 min、LC/MS測定條件B
步驟3 化合物6之合成 將化合物2(2.4 g、8.73 mmol)、化合物4及5之5：1混合物(1.2 g，化合物4為6.35 mmol)、20%乙醇鈉溶液(9.2 mL)混合，將所獲得之溶液於90℃下攪拌4小時。於冰浴中對反應溶液進行冷卻，利用2 mol/L鹽酸(7.9 mL)進行中和。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)後，添加水(14 mL)，濾取所獲得之沈澱物，利用水及二異丙醚進行洗淨。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物6(1.2 g、3.30 mmol、產率52%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝364、RT＝1.28 min、LC/MS測定條件B
步驟4 化合物7之合成 向化合物6(1.3 g、3.52 mmol)中緩慢添加磷醯氯(6.6 mL、70.5 mmol)，緩慢滴加水(0.3 mL、17.6 mmol)。將所獲得之溶液於常溫下攪拌5分鐘後，於100℃下攪拌6小時。將反應溶液緩慢滴加於經冰浴冷卻之水(10 mL)中後，一點點添加4 mol/L氫氧化鋰水溶液(53 mL)。濾取所獲得之沈澱物，利用水進行洗淨。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物7(1.2 g、3.14 mmol、產率89%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝382、RT＝1.80 min、LC/MS測定條件A
步驟5 化合物8之合成 向混合有化合物7(700 mg、1.83 mmol)、碳酸鉀(760 mg、5.50 mmol)、DMF(7.0 mL)之溶液中添加2-溴乙腈(367 μL、5.50 mmol)。將所獲得之溶液於常溫下攪拌3小時後，利用冰浴對反應溶液進行冷卻，添加水(14 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，添加乙酸乙酯(3.5 mL)、己烷(7.0 mL)。濾取所獲得之沈澱物，利用己烷、乙酸乙酯之混合液(1：2)進行洗淨。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物8(469 mg、1.12 mmol、產率61%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝421、RT＝2.11 min、LC/MS測定條件A
步驟6 化合物(I-205)之合成 將混合有化合物8(51.5 mg、0.122 mmol)、異吲哚啉(41.3 μL、0.367 mmol)、乙醇(1.0 mL)之溶液於100℃下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至常溫，添加水(2 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉對有機層進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：0～9.5：0.5)將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除，獲得化合物(I-205)(6.1 mg、0.012 mmol、產率10%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.42 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 6.7, 8.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 1.3, 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H) LC/MS(ESI)：m/z＝504、RT＝2.41 min、LC/MS測定條件A 實施例2
[化33]
步驟1 化合物9之合成 將混合有化合物7(20.0 mg、0.052 mmol)、(3,4-二甲基苯基)硼酸(9.4 mg、0.063 mmol)、碳酸鈉(16.7 mg、0.157 mmol)、PdCl 2(dtbpf)(3.4 mg、5.2 μmol)、1,4-二㗁烷(0.2 mL)、水(40 μL)之溶液於120℃下攪拌1小時30分鐘後，濃縮反應溶液。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：0～9.7：0.3)將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。向所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯(0.2 mL)、己烷(0.4 mL)，濾取所獲得之沈澱物，利用己烷、乙酸乙酯之混合液(1：2)進行洗淨。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物9(8.3 mg、0.018 mmol、產率35%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝452、RT＝2.35 min、LC/MS測定條件A
步驟8 化合物(I-060)之合成 向混合有化合物9(59 mg、0.131 mmol)、碳酸鉀(21.7 mg、0.157 mmol)、DMF(0.6 mL)之溶液中添加2-溴乙腈(9.6 μL、0.144 mmol)。將所獲得之溶液於常溫下攪拌30分鐘後，向反應溶液中添加水(2 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，添加乙酸乙酯(0.6 mL)、己烷(0.6 mL)。濾取所獲得之沈澱物，利用己烷、乙酸乙酯之混合液(1：1)進行洗淨。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物(I-060)(29.6 mg、0.060 mmol、產率46%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 6.8, 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.1, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H) LC/MS(ESI)：m/z＝491、RT＝2.58 min、LC/MS測定條件A 實施例3
化合物(I-042)之合成 [化34] 步驟1     化合物10之合成 於冰浴冷卻下使2-胺基-4-甲基吡啶(20.1 g、186 mmol)溶解於二氯甲烷(75 mL)中，滴加三甲基矽烷基異氰酸酯(12.6 mL、93 mmol)。將反應液升溫至室溫，攪拌17小時。向反應液中加入甲醇(18.8 mL)及二異丙醚(240 mL)，過濾分離出所獲得之固體，利用二氯甲烷：二異丙醚＝1：3之混合液(60 mL)進行洗淨，進行減壓乾燥，獲得化合物10(7.05 g、44.6 mmol、產率50%)。所獲得之化合物10不進行純化而用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.66 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7, 75 (1H, s), 5.99 (2H, s), 2.24 (3H, s).
步驟2 化合物11之合成 使化合物10(3 g、19.9 mmol)溶解於乙醇(21 mL)中，依序添加丙二酸二乙酯(3.33 mL、21.8 mmol)及乙醇鈉乙醇溶液(20重量%、9.21 mL、23.8 mmol)，回流20小時。將反應溶液空氣冷卻後，添加2 mol/l鹽酸(11.9 mL、23.8 mmol)，進行濃縮乾燥。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝99：1～95：5)將所獲得之固體純化，獲得化合物11(4.4 g、20.07 mmol、產率101%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝220[M+H] +、RT＝0.75 min、LC/MS測定條件A
步驟3 化合物12之合成 於室溫下向化合物11(1 g、4.56 mmol)中依序添加磷醯氯(4.24 mL、45.6 mmol)及水(205 μL、11.4 mmol)，攪拌10分鐘後，於100度下攪拌1小時。對反應液進行冰浴冷卻，緩慢滴加水(2.46 mL、137 mmol)及碳酸鉀水溶液(9.1 mol/l、15 mL、137 mmol)。以反應液之pH值成為5～6之方式添加2 mol/l氫氧化鈉水溶液，過濾分離出所產生之固體，利用水進行洗淨。使所獲得之固體懸浮於水(5 mL)中，粉碎後進行過濾分離，利用水進行洗淨，獲得化合物12(523 mg、2.20 mmol、產率48%)。所獲得之化合物12不進行純化而用於下一步驟。 LC/MS(ESI)：m/z＝238[M+H] +、RT＝0.85 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, s), 6.05 (1H, s), 2.34 (3H, s).
步驟4 化合物13之合成 使化合物12(523 mg、2.20 mmol)懸浮於DMF(5.2 mL)中，添加碳酸鉀(912 mg、6.60 mmol)及2-溴乙腈(440 μL、6.60 mmol)，於室溫下攪拌20小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用水洗淨後，利用硫酸鈉對有機層進行乾燥。過濾分離出固體並進行減壓乾燥，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯100%)將其純化，獲得化合物13(89 mg、0.321 mmol、產率14.6%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝277[M+H] +、RT＝1.05 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (CDCl 3) δ : 8.47 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.34 (1H, s), 6.13 (1H, s), 4.96 (2H, s), 2.35 (3H, s).
步驟5 化合物14之合成 使化合物13(89 mg、0.322 mmol)溶解於乙醇(1.8 mL)中，添加異吲哚啉(73 μL、0.643 mmol)，於100度下攪拌30分鐘。將反應液空氣冷卻後，利用乙酸乙酯進行稀釋，利用水進行洗淨。過濾分離出所產生之固體並利用乙酸乙酯進行洗淨後，與有機層一同進行減壓乾燥，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯100%)將其純化，獲得化合物14(63 mg、175 mmol、產率54%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝360[M+H] +、RT＝1.57 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.44 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.42-7.34 (4H, m), 5.50 (1H, s), 4.95 (2H, s), 4.78 (4H, s), 2.36 (3H, s).
步驟6 化合物15之合成 使化合物14(63 mg、0.175 mmol)與N-溴代丁二醯亞胺(34.3 mg、0.193 mmol)溶解於氯仿(1.3 mL)中，於室溫下攪拌2.5小時。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝50：50～30：70)將反應液純化，獲得化合物15(59 mg、0.135 mmol、產率77%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝438[M+H] +、RT＝1.98 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.39 (1H, s) 8,24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.33 (2H, dd, J = 5.4, 3.4 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 5.00 (2H, s), 4.66 (4H, s), 2.28 (3H, s).
步驟7 化合物(I-042)之合成 使化合物15(59 mg、0.135 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1.2 mL)中，依序添加(3-氯苯基)硼酸(31.6 mg、0.202 mmol)與碳酸鉀水溶液(2 mmol/l、135 μL、0.269 mmol)及PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(11 mg、0.013 mmol)，進行氮氣置換，於100度下攪拌1小時，靜置16小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，依序利用水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨。對有機層進行減壓乾燥，利用HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)(乙腈：水＝30：70～80：20)將其純化，獲得化合物(I-042)(23.4 mg、0.05 mmol、產率37%)。 LCMS(ESI)：m/z＝470[M+H] +、RT＝2.23 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.47 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.25-7.11 (8H, m), 5.08 (2H, s), 4.44 (4H, s), 2.36(3H, s). 實施例4
化合物(I-088)之合成 [化35] 步驟1     化合物17之合成 使化合物16(300 mg、1.41 mmol)及碳酸鉀(299 mg、2.12 mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(3 mL)中，於冰浴冷卻下添加碘甲烷(0.14 mL、2.1 mmol)。將反應液升溫至室溫，攪拌1小時。向反應液中添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將所獲得之有機層洗淨，進行減壓乾燥，獲得化合物17(298 mg、1.32 mmol、產率94%)。所獲得之化合物17不進行純化而用於下一步驟。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.23 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.29-4.21 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J = 9.6, 5.6 Hz), 2.32 (1H, dq, J = 14.1, 3.7 Hz), 2.14-2.03 (1H, m).
步驟2 化合物18之合成 使N,N-二異丙胺(0.41 mL、2.9 mmol)溶解於四氫呋喃(3.8 mL)中，於-78℃下滴加正丁基鋰-己烷溶液(1.6 M、1.8 mL、2.9 mmol)。將反應液升溫至冰浴冷卻下，並攪拌20分鐘後，於-78℃下添加化合物17(279 mg、1.23 mmol)之四氫呋喃溶液(4 mL)。將反應液於-78℃下攪拌1小時，添加多聚甲醛(343 mg、11.4 mmol)。將反應液升溫至冰浴冷卻下，攪拌1小時。向反應液中添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用10%檸檬酸水溶液及水將所獲得之有機層洗淨，進行減壓乾燥。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝90：10～60：40)將所獲得之殘渣純化，獲得化合物18(251 mg、0.978 mmol、產率79%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.28 (1H, ddd, J = 11.4, 7.0, 3.5 Hz), 4.22-4.15 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 8.6 Hz), 2.48-2.39 (2H, m), 2.28 (1H, ddd, J = 14.3, 7.0, 3.3 Hz).
步驟3 化合物19之合成 使化合物18(91 wt%、1.49 g、5.25 mmol)溶解於二氯甲烷(22 mL)中，添加戴斯-馬丁過碘烷(2.67 g、6.86 mmol)。將反應液於室溫下攪拌1.5小時，於冰浴冷卻下依序添加碳酸鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液。利用己烷：乙酸乙酯＝2：1對混合物進行萃取，利用碳酸鈉水溶液及水將有機層洗淨，進行減壓乾燥，獲得化合物19(1.46 g、5.54 mmol、產率106%)。所獲得之化合物19不進行純化而用於下一步驟。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 9.67 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 11.4, 7.0, 3.5 Hz), 4.09 (1H, ddd, J = 11.4, 7.6, 3.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.83(3H, s), 2.51 (1H, ddd, J = 14.1, 7.6, 3.4 Hz), 2.42 (1H, ddd, J = 14.1, 7.3, 3.5 Hz).
步驟4 化合物20之合成 使化合物19(102 mg、0.401 mmol)溶解於甲醇(1.5 mL)中，依序添加乙酸(0.12 mL、2.0 mmol)、2,4-二甲氧基苯基甲基胺(0.30 mL, 2.0 mmol)及氰基硼氫化鈉(76 mg, 1.2 mmol)。將反應液於室溫下攪拌1小時，添加碳酸鈉水溶液。利用乙酸乙酯對混合物進行萃取，利用水將有機層洗淨，進行減壓乾燥。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝60：40～20：80)將所獲得之殘渣純化，獲得化合物20(94.1 mg、0.232 mmol、產率58%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝406[M+H] +、RT＝1.83 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08(1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 4.21-4.12 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.45 (1H, ddd, J = 14.1, 5.2, 3.2 Hz), 2.22 (1H, ddd, J = 14.1, 8.9, 4.7 Hz).
步驟5 化合物21之合成 使化合物20(94.1 mg、0.232 mmol)溶解於甲苯(1.8 mL)中，添加苯基(5-甲基吡啶-3-基)碳化物鹽酸鹽(123 mg、0.464 mmol)及三乙胺(0.16 mL、1.2 mmol)，於70℃下攪拌4小時。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝60：40～0：100)將反應液純化，獲得化合物21(110 mg、0.204 mmol、產率88%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝540[M+H] +、RT＝2.06 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (CDCl 3) δ : 8.08-8.05 (2H, m), 7.80-7.77 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.43-4.30 (3H, m), 4.27-4.16 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.81 (4H, s), 3.80 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.71 (3H, s), 2.57 (1H, ddd, J = 14.2, 6.6, 2.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.17 (1H, ddd, J = 14.2, 8.5, 3.1 Hz).
步驟6 化合物22之合成 使化合物21(110 mg、0.204 mmol)及二氮雜雙環十一烯(0.092 mL、0.61 mmol)溶解於甲苯(1.7 mL)中，於60℃下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝50：50～0：100)將其純化，獲得化合物22(81.5 mg、0.160 mmol、產率79%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝508[M+H] +、RT＝2.28 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (CDCl 3) δ : 8.44 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38-7.36 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (2H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.40 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 15.2, 5.6 Hz), 3.84 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.82-3.74 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.24 (1H, ddd, J = 13.9, 9.6, 3.6 Hz), 1.96 (1H, ddd, J = 14.0, 5.7, 2.6 Hz).
步驟7 化合物23之合成 使化合物22(76 mg、0.15 mmol)溶解於大茴香醚(1.1 mL)及三氟乙酸(1.6 mL)中，進行封管，於115℃下攪拌5小時。對反應液進行減壓乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0～85：15)將其純化，獲得化合物23(50 mg、0.134 mmol、產率89%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝358[M+H] +、RT＝1.58 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.38 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-4.15 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.33 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.34 (3H, s), 2.31-2.26 (2H, m).
步驟8 化合物(I-088)之合成 使化合物23(42.6 mg、0.119 mmol)及碳酸鉀(49 mg、0.36 mmol)懸浮於DMF(0.6 mL)中，添加2-溴乙腈(24 μl、0.36 mmol)，於室溫下攪拌3小時。添加碳酸鉀(49 mg、0.36 mmol)及2-溴乙腈(24 μl、0.36 mmol)，於室溫下攪拌3小時，於40℃下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加水，利用乙酸乙酯對混合物進行萃取，利用硫酸鈉對有機層進行乾燥。過濾分離出固體並進行減壓乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0～93：7)將其純化，獲得化合物(I-088)(22.9 mg、0.055 mmol、產率47%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝397[M+H] +、RT＝1.85 min、LC/MS測定條件A 1H-NMR (CDCl 3) δ : 8.47 (1H, brs), 8.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, brs), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.36 (1H, ddd, J = 11.8, 6.5, 3.4 Hz), 4.29-4.23 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 14.1, 8.6, 3.6 Hz), 2.39 (3H, s), 2.30 (1H, ddd, J = 14.3, 6.7, 3.2 Hz). 實施例5
化合物(I-055)之合成 [化36] 步驟1     化合物26之合成 於-78℃下歷時15分鐘向2.64 mol/L之正丁基鋰之己烷溶液(31 mL、82.4 mmol)與四氫呋喃(20 mL)之混合溶液中滴加化合物24(12 g、68.7 mmol)之四氫呋喃(70 mL)溶液。於-78℃下攪拌1小時。歷時5分鐘滴加1.9 mol/L之氯化鋅之2-甲基四氫呋喃溶液(43 mL、82.4 mmol)。於室溫下攪拌2小時。添加化合物25(9.1 mL、75.6 mmol)及四(三苯基膦)鈀(4.0 g、3.44 mmol)，於80℃下攪拌1.5小時。將反應液冷卻至常溫，添加水(80 mL)及2 mol/L鹽酸(40 mL)並利用乙酸乙酯進行萃取。對有機層進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣中添加異丙醇(40 mL)。濾取沈澱物並利用異丙醇進行洗淨。進行風乾而獲得化合物26(14.8 g、49 mmol)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) LC/MS(ESI)：m/z＝303、RT＝2.70 min、LC/MS測定條件A
步驟2 化合物27之合成 向化合物26(14.8 g、48.8 mmol)中添加乙酸(40 mL)及濃鹽酸(41 mL)，於110℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後添加水(80 ml)。濾取沈澱物並利用水進行洗淨。進行風乾而獲得化合物27(11.6 g、42.2 mmol)。 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.31 (ddd, J = 8.8, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 11.57 (s, 1H), 12.24 (brs, 1H) LC/MS(ESI)：m/z＝275、RT＝1.81 min、LC/MS測定條件A
步驟3 化合物28之合成 將化合物27(1.00 g、3.64 mmol)、5-氯吡啶-3-硼酸(1.14 g、7.27 mmol)、乙酸銅(II)(0.99 g、5.45 mmol)、乙腈(10 mL)、三乙胺(5.04 mL、36.4 mmol)及吡啶(7.34 mL、91.0 mmol)混合，將溶液於常溫下攪拌一整夜。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物28(1.15 g、2.97 mmol、產率82%)。 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.35-7.37 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝386、RT＝1.98 min、LC/MS測定條件A
步驟4 化合物(I-055)之合成 向混合有化合物28(520 mg、1.345 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.705 mL、4.04 mmol)、DMF(5.2 mL)之溶液中添加2-溴乙腈(269 μL、4.04 mmol)，於常溫下攪拌一整夜。於冰浴冷卻下向反應液中添加2 mol/L鹽酸(2 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0～99：1)將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物(I-055)(291 mg、0.684 mmol、產率51%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 5.13 (2H, s), 7.23-7.24 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝425、RT＝2.17 min、LC/MS測定條件A 實施例6
化合物(I-077)之合成 [化37] 步驟1     化合物(I-077)之合成 將化合物(I-055)(25.0 mg、0.059 mmol)、6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(17.4 mg、0.070 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(20.5 μL、0.117 mmol)、DMF(0.5 mL)混合，將溶液於60℃下攪拌2小時。向反應液中添加水(2 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，添加乙酸乙酯(0.05 mL)、己烷(0.125 mL)及二異丙醚(0.125 mL)。濾取所獲得之沈澱物，利用二異丙醚進行洗淨。對所獲得之固體進行減壓乾燥，獲得化合物(I-077)(22.0 mg、0.042 mmol、產率72%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.75 (4H, t, J = 12.0 Hz), 4.02 (4H, s), 4.74 (2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝522、RT＝2.27 min、LC/MS測定條件A 實施例7
化合物(I-306)之合成 [化38] 步驟1     化合物30之合成 於室溫下向化合物29(5 g、32.4 mmol)及乙酸(50 mL)之混合溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(6.93 g、38.9 mmol)，其後，於120℃下攪拌3小時。反應結束後，進行濃縮，向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物30(3.11 g、13.4 mmol、產率41%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.52 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.03(s, 3H). LC/MS(ESI)：m/z＝234[M+H] +、RT＝2.16 min、LC/MS測定條件A 步驟2     化合物31之合成 向化合物30(3 g、12.9 mmol)之二㗁烷(30 mL)溶液中添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(3.37 g、19.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.942 g、1.29 mmol)及2 mol/l碳酸鉀水溶液(12.87 mL、25.7 mmol)，於110℃下攪拌4小時。反應結束後，添加10%檸檬酸水溶液。利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物31(3.23 g、11.4 mmol、產率89%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.23 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H). LC/MS(ESI)：m/z＝283[M+H] +、RT＝2.52 min、LC/MS測定條件A 步驟3     化合物32之合成 使化合物31(400 mg、1.42 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液成為-78℃，添加2 mol/L之二異丙基醯胺鋰(1.42 mL、2.83 mmol)，攪拌30分鐘。其後，添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.26 mL、2.83 mmol)，升溫至0℃，攪拌1小時。反應結束後，添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物32(258 mg、0.73 mmol、產率52%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.18 (s, 6H), 1.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H). LC/MS(ESI)：m/z＝355[M+H] +、RT＝2.41 min、LC/MS測定條件A 步驟4     化合物33之合成 向化合物32(180 mg、0.509 mmol)中添加乙酸(0.497 mL)及濃鹽酸(0.424 mL)，於110℃下攪拌1小時。其後，添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液並攪拌1小時，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物33(71.5 mg、0.219 mmol、產率43%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.21 (s, 6H), 1.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.18 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). LC/MS(ESI)：m/z＝327[M+H] +、RT＝1.74 min、LC/MS測定條件A 步驟5     化合物34之合成 向化合物33(88.9 mg、0.272 mmol)之乙腈(1 mL)溶液中混合5-氯吡啶-3-硼酸(107 mg、0.680 mmol)、乙酸銅(II)(74.1 mg、0.408 mmol)、吡啶(0.55 mL、6.8 mmol)及三乙胺(0.377 mL、2.72 mmol)，將所獲得之溶液於常溫下攪拌一整夜。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物34(76.3 mg、0.174 mmol、產率64%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.26 (s, 6H), 1.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.18 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1, 5, 6.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H). LC/MS(ESI)：m/z＝438[M+H] +、RT＝2.13 min、LC/MS測定條件A 步驟6     化合物I-306之合成 向化合物34(81.3 mg、0.185 mmol)之DMF(1 mL)溶液中添加碳酸鉀(33.3 mg、0.241 mmol)及2-溴乙腈(14.8 μL、0.223 mmol)，於常溫下攪拌一整夜。反應結束後，添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，將溶劑減壓蒸餾去除。對所獲得之殘渣進行減壓乾燥，獲得化合物I-306(54.4 mg、0.114 mmol、產率61%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.20 (s, 6H), 1.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.68 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H). LC/MS(ESI)：m/z＝477[M+H] +、RT＝2.23 min、LC/MS測定條件A 實施例8
化合物(I-072)之合成 [化39] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(20 mg、0.047 mmol)獲得化合物(I-072)(15 mg、0.030 mmol、產率63%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.12 (6H, s), 2.48-2.55 (1H, m), 3.89-3.97 (4H, m), 4.77 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.67 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝504[M+H] +、RT＝1.94 min、LC/MS測定條件A 實施例9
化合物(I-086)之合成 [化40] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(20 mg、0.047 mmol)獲得化合物(I-086)(14 mg、0.027 mmol、產率58%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 3.20-3.22 (1H, m), 3.91-4.19 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 6.9, 2.0 Hz), 7.66 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝514[M+H] +、RT＝2.25 min、LC/MS測定條件A 實施例10
化合物(I-142)之合成 [化41] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(20 mg、0.047 mmol)獲得化合物(I-142)(15 mg、0.028 mmol、產率60%)。 NMR (CDCl 3) δ : 3.57 (1H, brs), 3.88-3.98 (2H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.14-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝530[M+H] +、RT＝1.89min、LC/MS測定條件D 實施例11
化合物(I-181)之合成 [化42] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(100 mg、0.235 mmol)獲得化合物(I-181)(91 mg、0.181 mmol、產率77%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.78-3.84 (4H, m), 3.92 (4H, s), 4.75 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝502[M+H] +、RT＝2.04 min、LC/MS測定條件A 實施例12
化合物(I-230)之合成 [化43] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(45 mg、0.106 mmol)獲得化合物(I-230)(40 mg、0.078 mmol、產率74%)。 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 3.73-3.84 (2H, m), 3.97-4.11 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.08 (1H, t, J = 55.3 Hz), 6.68 (1H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝512[M+H] +、RT＝1.75 min、LC/MS測定條件D 實施例13
化合物(I-232)之合成 [化44] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(25 mg、0.059 mmol)獲得化合物(I-232)(17 mg、0.031 mmol、產率54%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 4.15-4.29 (2H, m), 4.34-4.48 (2H, m), 4.88 (2H, s), 5.39 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.83 (2H, d, J = 4.9 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝540[M+H] +、RT＝1.67 min、LC/MS測定條件D 實施例14
化合物(I-234)之合成 [化45] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(94 mg、0.221 mmol)或化合物(I-234)(48 mg、0.086 mmol、產率39%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 4.13-4.30 (2H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.86 (2H, s), 5.07 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (2H, s). LC/MS(ESI)：m/z＝558[M+H] +、RT＝1.93 min、LC/MS測定條件A 實施例15
化合物(I-250)之合成 [化46] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(50 mg、0.117 mmol)獲得化合物(I-250)(23 mg、0.047 mmol、產率40%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 2.91-3.07 (1H, m), 3.91-4.09 (4H, m), 4.76 (2H, s), 5.93 (1H, td, J = 55.7, 3.0 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 6.1, 1.4 Hz), 7.35-7.38 (1H, m) 7.67 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.1 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝496[M+H] +、RT＝2.20 min、LC/MS測定條件A 實施例16
化合物(I-257)之合成 [化47] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(30 mg、0.070 mmol)獲得化合物(I-257)(25 mg、0.047 mmol、產率67%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 3.97-4.10 (2H, m), 4.19-4.32 (2H, m), 4.77 (2H, s), 4.81-4.90 (1H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.9,1.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝530[M+H] +、RT＝2.33 min、LC/MS測定條件A 實施例17
化合物(I-298)之合成 [化48] 按照化合物(I-077)之合成法，由化合物(I-055)(40 mg、0.094 mmol)獲得化合物(I-298)(20 mg、0.039 mmol、產率42%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 3.94-4.01 (2H, m), 4.19-4.27 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.85-4.93 (1H, m), 6.23 (1H, t, J = 71.8 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝512[M+H] +、RT＝2.17 min、LC/MS測定條件A 實施例18
化合物(I-308)之合成 [化49] 步驟1     化合物35之合成 於-78℃下向化合物31(300 mg、1.06 mmol)之THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)(2 mL)溶液中添加LDA(2 mol/L、0.796 mL、1.59 mmol)，於該溫度下攪拌35分鐘。向反應溶液中添加丙酮(0.094 mL、1.27 mmol)，於-78℃下攪拌1小時。反應結束後，添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，獲得化合物35(362 mg、1.06 mmol、產率100%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝341[M+H] +、RT＝2.56 min、LC/MS測定條件A
步驟2 化合物36之合成 向化合物35(362 mg、1.06 mmol)之乙酸(1.0 mL)溶液中添加濃鹽酸(0.885 μL、10.6 mmol)，於110℃下進行攪拌。反應結束後，放置冷卻，添加水並於常溫下攪拌1小時。對反應溶液進行過濾，獲得化合物36(265 mg、0.847 mmol、產率80%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝313[M+H] +、RT＝1.87 min、LC/MS測定條件A
步驟3 化合物37之合成 向化合物36(265 mg、0.847 mmol)之乙腈(2.5 mL)溶液中添加(5-氯吡啶-3-基)硼酸(333 mg、2.12 mmol)、乙酸銅(II)(231 mg、1.27 mmol)、吡啶(1.71 mL、21.2 mmol)、三乙胺(1.17 mL、8.47 mmol)，於常溫下攪拌一整夜。反應結束後，添加飽和銨氯化水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，獲得化合物37(276 mg、0.649 mmol、產率77%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝424[M+H] +、RT＝2.21 min、LC/MS測定條件A
步驟4 化合物(I-308)之合成 向化合物37(100 mg、0.236 mmol)之DMF(1 mL)溶液中添加碳酸鉀(42.3 mg、0.306 mmol)及2-溴乙腈(19 μL、0.283 mmol)，於常溫下攪拌1.5小時。向反應溶液中添加2-溴乙腈(19 μL、0.283 mmol)，於常溫下攪拌一整夜。進而，添加2-溴乙腈(38 μL、0.566 mmol)，於常溫下攪拌2小時。反應結束後，添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，獲得化合物(I-308)(81 mg、0.175 mmol、產率74%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.04-1.38 (6H, m), 3.04 (2H, brs), 5.41 (2H, brs), 7.10-7.40 (3H, m), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝463[M+H] +、RT＝2.26 min、LC/MS測定條件A 實施例19
化合物(I-307)之合成 [化50] 步驟1     化合物(I-307)之合成 向化合物37(10 mg、0.024 mmol)之CH 2Cl 2(0.5 mL)溶液中添加DAST(Diethylaminosulphur trifluoride，二乙胺基三氟化硫)(3.1 μL、0.024 mmol)，於常溫下攪拌15分鐘。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。向另行於容器中準備之化合物37(20 mg、0.047 mmol)之CH 2Cl 2(0.5 mL)溶液中添加DAST(6.2 μL、0.047 mmol)，於常溫下攪拌15分鐘。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將反應溶液混合，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，獲得粗產物。向所獲得之粗產物之DMF(0.5 mL)溶液中添加碳酸鉀(12.7 mg、0.091 mmol)及2-溴乙腈(5.6 μL、0.084 mmol)，於常溫下攪拌一整夜。反應結束後，添加10%檸檬酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。濃縮濾液，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘渣純化，獲得化合物(I-307)(8.5 mg、0.018 mmol、產率26%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ : 1.23-1.44 (6H, m), 3.15 (2H, brs), 5.12 (2H, brs), 7.08-7.39 (3H, m), 7.70 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC/MS(ESI)：m/z＝465[M+H] +、RT＝2.42 min、LC/MS測定條件A
按照上述一般合成法及實施例中所記載之方法，合成以下化合物。將結構及物性(LC/MS資料、NMR光譜)示於下表。
[表1]
[表2]
以下化合物亦能夠以與上文相同之方式合成。 [化51]
以下，記載本發明化合物之生物試驗例。 本發明之式(I)所表示之化合物只要具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制作用，抑制冠狀病毒3CL蛋白酶即可。 具體而言，於以下所記載之評價方法中，IC 50較佳為50 μM以下，更佳為1 μM以下，進而較佳為100 nM以下。EC 50較佳為10 μM以下，更佳為1 μM以下，進而較佳為100 nM以下。
試驗例1：使用人類TMPRSS2、ACE2表現HEK293T細胞(HEK293T/ACE2-TMPRSS2細胞)之Cytopathic effect(CPE)抑制效果確認試驗 ＜操作步序＞ ･受驗試樣之稀釋、分注 預先利用DMSO將受驗試樣稀釋至適當濃度，製作2～5倍連續稀釋系列後，分注於384孔板中。 ･細胞及SARS-CoV-2之稀釋、分注 利用培養基(MEM(minimum essential medium，最低必需培養基)、2%FBS(fetal bovine serum，胎牛血清)、青黴素-鏈黴素)將HEK293T/ACE2-TMPRSS2細胞(GCP-SL222、5×10 3cells/well)及SARS-CoV-2(200-600 TCID 50/well)混合，分注於裝有受驗試樣之孔中後，利用CO 2培養箱培養3天。 ･CellTiter-Glo(註冊商標)2.0之分注及發光訊號之測定 將培養了3天之板恢復至室溫後，將CellTiter-Glo(註冊商標)2.0分注於各孔中，利用板式混合器進行混合。放置一定時間後，利用讀板儀測定發光訊號(Lum)。 ＜各測定項目值之計算＞ ･50% SARS-CoV-2感染細胞死亡抑制濃度(EC 50)計算 在將x設為化合物濃度之對數值，將y設為功效百分率時，利用以下之邏輯回歸方程式近似抑制曲線，計算出將y＝50(%)代入時之x之值作為EC 50。 y＝min＋(max－min)/{1＋(X50/x)^Hill} 功效百分率＝{(樣品－病毒對照)/(細胞對照－病毒對照)}*100% 細胞對照：細胞對照孔之Lum之平均值 病毒對照：病毒對照孔之Lum之平均值 min：y軸下限值；max：y軸上限值；X50：反曲點之x座標；Hill：min與max之中間點之曲線之斜率
基本如上所述對本發明化合物進行試驗。將結果示於下表。 再者，將EC 50值未達100 nM設為「A」，將EC 50值為100 nM以上且未達1000 nM設為「B」，將EC 50值為1000 nM以上且未達5000 nM設為「C」。
(結果) [表3]
化合物編號 EC 50[nM] 化合物編號 EC 50[nM]
I-060 19 I-230 5.36
I-072 5.21 I-232 6.46
I-077 1.66 I-234 6.6
I-086 3.31 I-250 3.31
I-142 3.35 I-257 2.98
I-205 5   
[表4]
化合物編號 EC 50
I-042 A
I-045 A
I-055 B
I-075 A
I-181 A
I-298 A
I-306 A
I-307 A
I-308 A
I-358 A
I-388 A
I-437 A
試驗例2：對SARS-CoV-2 3CL蛋白酶之抑制活性試驗 ＜材料＞ ･市售之重組SARS-CoV-2 3CL蛋白酶 ･市售之受質肽 Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(序列編號：1) ･內標肽 Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln(序列編號：2) Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln可參考文獻(Atherton, E.; Sheppard, R. C.、『In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach』、IRL Press at Oxford University Pres, 1989.及Bioorg. Med. Chem.、5卷、9號、1997年、1883-1891頁等)來合成。以下，示出一例。 使用Rink醯胺樹脂，藉由Fmoc固相合成，合成H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Glu(resin)-OαOtBu(Lys側鏈被Boc保護，Thr側鏈被第三丁基保護，Ser側鏈被第三丁基保護，Glu之C末端OH被第三丁基保護，將Glu側鏈之羧酸縮合於樹脂)。N末端Dabcyl基之修飾係使用EDC/HOBT將4-二甲基胺基偶氮苯-4'-羧酸(Dabcyl-OH)縮合於樹脂上。最終去保護及由樹脂切出係藉由以TFA/EDT＝95：5進行處理來進行。其後，藉由逆相HPLC進行純化。 ･RapidFire Cartridge C4 typeA ＜操作步序＞ ･分析緩衝液之製備 於本試驗中，使用由20 mM之Tris-HCl、1 mM之EDTA、10 mM之DTT、0.01%之BSA所構成之分析緩衝液。 ･受驗試樣之稀釋、分注 預先利用DMSO將受驗試樣稀釋至適當濃度，製作2～5倍連續稀釋系列後，分注於384孔板中。 ･酶及受質之添加、酶反應 向所準備之化合物板中添加8 μM之受質、及6或0.6 nM之酶溶液，於室溫下培養3～5小時。其後，添加反應停止液(0.067 μM之內標物、0.1%之甲酸、10或25%之乙腈)，使酶反應停止。 ･反應產物之測定 反應完成之板使用RapidFire System 360及質譜儀(Agilent、6550 iFunnel Q-TOF)、或Rapid Fire System 365及質譜儀(Agilent、 6495C Triple Quadrupole)進行測定。作為測定時之流動相，使用A溶液(75%之異丙醇、15%之乙腈、5 mM之甲酸銨)及B溶液(0.01%之三氟乙酸、0.09%之甲酸)。 藉由質譜儀檢測出之反應產物使用RapidFire Integrator或可進行同等分析之程式進行計算，作為產物面積值。又，同時檢測出之內標物亦進行計算，作為內標面積值。 ＜各測定項目值之計算＞ ･P/IS之計算 藉由下式對前一項目所獲得之面積值進行計算，計算出P/IS。 P/IS＝產物面積值/內標面積值 ･50% SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制濃度(IC 50)之計算 在將x設為化合物濃度之對數值，將y設為抑制百分率時，利用以下之邏輯回歸方程式近似抑制曲線，計算出將y＝50(%)代入時之x之值作為IC 50。 y＝min＋(max－min)/{1＋(X50/x)^Hill} 抑制百分率={1－(樣品－對照(-))/對照(+)－對照(-))}*100 對照(-)：酶抑制條件孔之P/IS之平均值 對照(+)：DMSO對照孔之P/IS之平均值 min：y軸下限值；max：y軸上限值；X50：反曲點之x座標；Hill：min與max之中間點之曲線之斜率
基本如上所述對本發明化合物進行試驗。將結果示於下表。 再者，將IC 50值未達0.01 μM設為「A」，將IC 50值為0.01 μM以上且未達0.1 μM設為「B」，將IC 50值為0.1 μM以上設為「C」。
(結果) [表5]
化合物編號 IC 50[μM] 化合物編號 IC 50[μM]
I-060 0.0047 I-230 0.00042
I-072 0.00066 I-232 0.00086
I-077 0.00036 I-234 0.0012
I-086 0.00070 I-250 0.00054
I-142 0.00046 I-257 0.00035
I-205 0.00076   
[表6]
化合物編號 IC 50
I-042 A
I-045 A
I-055 B
I-075 A
I-181 A
I-298 A
I-306 A
I-307 A
I-308 A
I-358 A
I-388 A
I-437 A
以下所示之製劑例僅為例示，無意對發明之範圍進行任何限定。 本發明之化合物能夠根據任意之先前路徑，尤其是經腸、例如經口地例如以錠劑或膠囊劑之形態、或非經口地例如以注射液劑或懸浮劑之形態、局部地例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳霜劑之形態、或經鼻形態或栓劑形態製成醫藥組合物而進行投予。包含至少1種藥學上所容許之載體或稀釋劑之同時還包含游離形態或藥學上所容許之鹽之形態之本發明之化合物之醫藥組合物能夠以先前之方法藉由混合、造粒或包衣法來製造。例如，作為經口用組合物，可製成含有賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等及有效成分等之錠劑、顆粒劑、膠囊劑。又，作為注射用組合物，可製成溶液劑或懸浮劑，可經殺菌，又，亦可含有保存劑、穩定劑、緩衝劑等。 [產業上之可利用性]
認為本發明之化合物具有對冠狀病毒3CL蛋白酶之抑制作用，可用作與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病或狀態之治療劑及/或預防劑。
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Claims (8)

  1. 一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物選自由以下化合物所組成之群， [化1] [化2] 。
  2. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  3. 一種冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑，其含有如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  4. 一種冠狀病毒增殖抑制劑，其含有如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  5. 如請求項4之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為α冠狀病毒及/或β冠狀病毒。
  6. 如請求項4之冠狀病毒增殖抑制劑，其中冠狀病毒為SARS-CoV-2。
  7. 一種與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於，投予如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  8. 如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防與冠狀病毒3CL蛋白酶相關之疾病。
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US11351149B2 (en) * 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
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