CN113717133A - 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用 - Google Patents

3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113717133A
CN113717133A CN202111073506.1A CN202111073506A CN113717133A CN 113717133 A CN113717133 A CN 113717133A CN 202111073506 A CN202111073506 A CN 202111073506A CN 113717133 A CN113717133 A CN 113717133A
Authority
CN
China
Prior art keywords
radical
alkyl
hydroxy
substituted
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111073506.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113717133B (zh
Inventor
崔孙良
徐束恒
陈忠
汪仪
徐层林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN202111073506.1A priority Critical patent/CN113717133B/zh
Publication of CN113717133A publication Critical patent/CN113717133A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113717133B publication Critical patent/CN113717133B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明提供3‑酰胺基‑N‑芳基苯甲酰胺类化合物及其可药用的盐及其应用，经实验证实，本发明提供的化合物能显著延长戊四唑诱导的癫痫发作潜时，降低癫痫发作等级和死亡率；能显著抬高最大电休克诱导的癫痫发作阈值，降低死亡率。本发明的化合物合成所需原料易得，操作简便，工艺可放大性强，适于工业化生产，为癫痫治疗提供了新的药物。通式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ的结构分别为：

Description

3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物及应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其可药用的盐和医药用途，尤其是在抗癫痫药物中的应用。
背景技术
癫痫(epilepsy)是临床常见的神经***疾病，其发病率约为1％。目前全球约有七千万癫痫患者，而中国的癫痫患者就有一千多万。癫痫的特征是脑内神经元异常同步化放电引起的癫痫发作(epileptic seizures)。癫痫发作如不加以控制，会对患者的生活质量甚至生命安全造成严重的危害。
目前临床主要采用药物来控制癫痫发作。传统的抗癫痫药主要作用于神经元上的离子通道或者是γ-氨基丁酸受体来起到降低脑内的兴奋性，但目前临床仍有约三分之一的患者经历多种不同药物的治疗仍无效，被称为难治性癫痫或顽固性癫痫。难治性癫痫目前尚缺乏有效的治疗手段。手术切除病灶等疗法也只能对部分患者有效，并且极有可能会产生后遗症。因此，迫切需要寻找治疗癫痫的新结构实体化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或者溶剂化合物，具有良好的抗癫痫作用，可以为癫痫治疗提供了新的药物。
本发明的技术方案如下：
一种3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物的结构如(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)所示：
Figure BDA0003261315550000011
Figure BDA0003261315550000021
通式(I)中，R11独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，羟基取代的C1-6烷基，烷氧基取代的C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，羟基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，羟基取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C5-6芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R12选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R13独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R14选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R15选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R16选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
其中通式Ⅱ：
R21独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R22选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，R a，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R23独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R24选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R25选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
其中通式Ⅲ：
R31选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R32选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
或者R31、R32和与他们连接的C-N一起还可以任选地形成取代或非取代的5-7个原子组成的杂环基；
R33选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R34独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R35选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R36选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R37选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
其中通式Ⅳ：
R41独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R42选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R43独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R44选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R45选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
R46选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
其中通式Ⅴ：
R51独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R52选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，R a，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R53独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R54选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。
X选自C2-20亚烷基。
本发明中，所述的“酯基”具有以下两种形式：RcCOO-(烷酰氧基)或者RcOCO-(烷氧酰基)，其中Rc表示烷基。
本发明中，所述的“酰胺基”具有以下两种形式：RdCONH-或者RdNHCO-，其中Rd表示烷基；Rd进一步优选为C1～C6烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基或丁基。
本发明中，所述的C6-12芳基进一步优选为苯基或者萘基。
本发明中，所述的C5-6杂芳基含有1个、2个或者3个杂原子，所述的杂原子可以为N、O或S，作为优选，所述的C5-6杂芳基为噻吩基或者呋喃基。
本发明中，所提到的烷基可优选为C1-20烷基，进一步优选为C1～C6烷基，更进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
本发明中，所提到的烷氧基可优选为C1-20烷氧基，进一步优选为C1～C6烷氧基，更进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
作为优选，通式(I)中，R11独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R12选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R13独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R14选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R15选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R16选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
作为优选，通式Ⅱ中，R21独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R22选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R23独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R24选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R25选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
作为优选，通式III中，R31选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R32选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
或者R31、R32和与他们连接的C-N一起形成五元杂环或者六元杂环；
R33选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R34独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R35选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R36选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R37选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
作为优选，通式IV中，R41独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R42选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R43独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R44选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R45选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R46选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
作为优选，通式V中，R51独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R52选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R53独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R54选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
X选自亚乙基、亚丙基或者亚丁基。
所述3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物优选为：
系列Ⅰ：
3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯(代号1a)；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯(代号1b)；
3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯(代号1c)；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸异丙酯(代号1d)；
2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(代号1e)；
2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯(代号1f)；
(R)-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(代号1g)；
(S)-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(代号1h)；
2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(代号1i)；
2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯(代号1j)；
2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸(代号1k)；
2-甲基-2-(3-(3-(3-(5-氯噻吩)-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯(代号1l)；
2-甲基-2-(3-(3-(3-呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯(代号1m)；
1-(3-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯(代号1n)；
1-(3-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯(代号1o)；
1-(3-(3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯(代号1p)；
2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸(代号1q)；
2-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(代号1r)；
2-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯(代号1s)；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸(代号1t)；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸钠(代号1u)；
系列Ⅱ：
N-(3-((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(代号2a)；
5-氯-N-(3-(((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(代号2b)；
N-(3-((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(代号2c)；
系列Ⅲ：
(R)-2-(3-(2-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)苯基)乙酸异丙酯(代号3a)；
(R)-2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯(代号3b)；
(R)-2-(3-(1-(1-呋喃-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯(代号3c)；
系列Ⅳ：
异丙基2-(3-(3-(3-噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸酯(代号4a)；
2-(3-(3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸(代号4b)；
2-(3-(3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸钠(代号4c)；
系列Ⅴ：
3-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(代号5a)；
本发明的第二个目的是提供所述3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其可药用的盐在制备抗癫痫治疗药中的应用。本发明提供的化合物在对体外癫痫相关酶活性有抑制作用。尤其在制备戊四唑诱导的癫痫、最大电休克诱导的癫痫中的应用。对几种癫痫常见实验动物模型(急性戊四唑模型以及最大电休克模型)的作用表现为：可以显著地抑制戊四唑引起的最高癫痫发作等级，延长发作潜时，降低死亡率；可以显著地抬高最大电休克诱导的癫痫发作阈值，减少发作持续时间，降低死亡率。
所述药物由本发明提供的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物为活性组分，与药学上可接受的载体或赋形剂制成。
所述的药物至少包含一种活性组分或者一种以及多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的组分可以是本发明的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐、及其溶剂合物中的任意一种或任意多种。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明首次发现3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物对经典的体内癫痫急性发作模型具有较好的治疗效果，能降低癫痫发作的严重程度并且减少死亡率。本发明提供的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物能显著延长戊四唑诱导的癫痫发作潜时，降低癫痫发作等级和死亡率；能显著抬高最大电休克诱导的癫痫发作阈值，降低死亡率。
附图说明
图1.化合物1a的核磁共振谱图，A为氢谱图，B为碳谱图。
图2.优选化合物1e的核磁共振谱图，A为氢谱图，B为碳谱图。
图3.优选化合物4a的核磁共振谱图，A为氢谱图，B为碳谱图。
图4.优选化合物4b的核磁共振谱图，A为氢谱图，B为碳谱图。
图5.优选化合物1e抬高最大电休克模型的全身性大发作阈值，与对照组相比，*p<0.05。
图6.优选化合物1e减少最大电休克模型全身性大发作的持续时间，与对照组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图7.优选化合物1e降低最大电休克模型的死亡率，与对照组相比，***p<0.001。
图8.优选化合物1e降低急性戊四唑模型的最高发作等级，与对照组相比，**p<0.01。
图9.优选化合物1e延长急性戊四唑模型到达全身性大发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图10.优选化合物1e降低急性戊四唑模型的死亡率，与对照组相比，***p<0.001。
图11.优选化合物4b降低急性戊四唑模型的最高发作等级，与对照组相比，**p<0.01。
图12.优选化合物4b延长急性戊四唑模型到达二级发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图13.优选化合物4b延长急性戊四唑模型到达四级发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图14.优选化合物4b延长急性戊四唑模型到达六级发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图15.优选化合物4b降低急性戊四唑模型的死亡率，与对照组相比，***p<0.001。
图16.优选化合物4a降低急性戊四唑模型的最高发作等级，与对照组相比，**p<0.01。
图17.优选化合物4a延长急性戊四唑模型到达二级发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图18.优选化合物4a延长急性戊四唑模型到达四级发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图19.优选化合物4a延长急性戊四唑模型到达六级发作的潜时，与对照组相比，**p<0.01，***p<0.001。
图20.优选化合物4a降低急性戊四唑模型的死亡率，与对照组相比，***p<0.001。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
实施例1 3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000131
步骤A：将3-硝基苯甲醛(2)(3.02g，20mmol)加入100ml单口瓶中，加入20ml甲醇溶解。将反应液冷至0℃以下，分批加入硼氢化钠(2.27g，60mmol)，加毕后在0℃下反应10min。反应结束后减压除去甲醇，残余物加水后用20ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用10mL饱和食盐水洗3次，有机相加无水硫酸钠干燥后减压除去乙酸乙酯，得到无色油状物3-硝基苄醇(3)直接进行下一步反应。
步骤B：将步骤A得到的3-硝基苄醇(3)加入100ml单口瓶中，加入30ml二氯甲烷溶解。将反应液冷至5℃以下，缓慢滴加入三溴化磷(5.64ml，60mmol)，加毕后在5℃下搅拌反应45min。反应结束后将反应液倒入冰水中，混合液用10ml二氯甲烷萃取3次，有机相用10mL饱和食盐水洗3次，有机相加无水硫酸钠干燥后减压除去二氯甲烷，得到无色油状物3-硝基苄溴(4)直接进行下一步反应。
步骤C：将步骤B得到的3-硝基苄溴(4)(3.601g，16.67mmol)加入100ml单口瓶中，加入30ml乙腈溶解。加入***(0.8985g，18.34mmol)与四丁基碘化铵(0.3079g，0.83mmol)，升温至回流反应，TLC监测反应。反应结束后减压除去乙腈，残余物加水后用20ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用10mL饱和食盐水洗3次，有机相加无水硫酸钠干燥后减压除去乙酸乙酯后，硅胶柱层析进行纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1洗脱)，得到白色固体3-硝基苯乙腈(5)，收率34％。
步骤D：将步骤C得到的3-硝基苯乙腈(5)(0.8721g，5.38mmol)加入25ml单口瓶中，加入5ml浓盐酸，升温至回流反应30min。反应结束后将反应冷却至室温，加入NaOH溶液调节pH至碱性，加入乙酸乙酯萃取除去杂质，再将水相调节pH至酸性后用20ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用10mL饱和食盐水洗3次，有机相加无水硫酸钠干燥后减压除去乙酸乙酯得到白色固体3-硝基苯乙酸(6)，收率87％。
步骤E：将3-硝基苯乙酸(6)(2.5g，13.8mmol)加入100ml单口瓶中，加入30ml甲醇溶解。将反应液冷却至0℃以下，缓慢滴加入氯化亚砜(1.5ml，20.7mmol)，滴毕升温至回流反应1.5h。反应结束后减压除去甲醇，得到无色油状物3-硝基苯乙酸甲酯(7)直接用于下一步反应。
步骤F：将步骤E得到的3-硝基苯乙酸甲酯(7)(2.691g，13.8mmol)加入100ml单口瓶中，加入30ml乙酸乙酯溶解。加入钯碳(0.134g)，将反应体系用H2置换三次后，升温至回流反应，TLC监测。反应结束后硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压除去乙酸乙酯后得到3-氨基苯乙酸甲酯(8)直接用于下一步反应。
步骤F：将呋喃-2-甲酸(0.896g，8mmol)加入25mL单口瓶中，加入二氯亚砜(5mL)，升温至回流反应1小时。反应结束后减压除去二氯亚砜，油泵抽干，加入无水四氢呋喃溶解，缓慢滴入用无水四氢呋喃溶解的3-氨基苯甲酸(9)(1.097g，8mmol)和三乙胺(0.808g，8mmol)，室温反应2小时。反应结束后减压除去四氢呋喃，残余物加水后用10mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用10mL饱和食盐水洗3次，有机相减压除去乙酸乙酯后，油泵抽干得白色固体3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酸(10)，收率95％。步骤G：将3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酸(10)(0.231g，1mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.191g，1mmol)，1-羟基苯并***(HOBt)(0.135g，1mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.0122g，0.1mmol)用N，N-二甲基甲酰胺溶解，常温下搅拌30分钟，再加入用N，N-二甲基甲酰胺溶解的3-氨基苯乙酸甲酯(8)(0.198g，1.2mmol)，升温至50℃反应过夜。反应结束后加水用10mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗3次，有机相减压除去乙酸乙酯后，得到的剩余物用石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得到白色固体1a，收率83％。
化合物1a核磁数据(核磁谱图见图1)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.38–8.21(m,1H),8.12(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(m,2H),7.50(s,1H),7.42(m,1H),7.29(m,1H),7.24(m,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.56(m,1H),3.69(s,2H),3.62(s,1H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ172.10,165.48,156.49,147.48,144.73,138.33,137.82,136.03,134.92,129.74,129.37,125.60,123.48,123.30,121.32,119.31,118.62,115.93,112.88,52.26,41.20；ESI-MS:m/z＝379[M+H+]。
实施例2 3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000151
化合物1b核磁数据1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.30(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(m,3H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝3.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),3.69(s,2H),3.63(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,165.5,160.0,139.9,139.2,138.9,135.6,134.8,132.1,129.3,128.7,128.6,128.2,124.7,123.3,122.7,121.1,119.9,118.9,51.7,40.4；ESI-MS:m/z＝395[M+H+]。
实施例3 3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000152
化合物1c核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.28(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,2H),7.69(s,3H),7.50(s,1H),7.28(m,2H),7.00(s,1H),3.64(m,5H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.01,165.86,159.47,139.69,139.38,139.08,136.11,135.25,134.69,129.82,129.26,129.12,128.84,125.24,123.78,123.41,121.62,120.39,119.46,52.20,40.84；ESI-MS:m/z＝430[M+H+]。
实施例4 3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000161
化合物1d核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.30(s,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝3.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.71(m,2H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.92(m,1H),3.63(s,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.56,165.47,160.05,139.81,139.21,138.95,135.63,134.96,132.11,129.33,128.71,128.59,128.15,124.62,123.27,122.68,121.03,119.89,118.88,67.63,40.84,21.57；ESI-MS:m/z＝423[M+H+]。
实施例5 2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000162
化合物1e核磁数据1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.31(s,1H),8.26(s,1H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝4.5Hz,1H),7.72(m,4H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),3.80(q,J＝8.0Hz,1H),3.61(s,4H),1.41(d,J＝6.9Hz,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.25,165.50,160.08,141.19,139.81,139.42,138.95,135.59,132.22,129.37,128.89,128.78,128.23,123.32,122.88,122.74,119.89,119.12,119.06,51.86,44.49,18.52；ESI-MS:m/z＝409[M+H+]。
实施例6 2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000171
化合物1f核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.29(s,1H),8.21(s,1H),7.97(m,2H),7.71(m,3H),7.52(m,1H),7.30(m,2H),7.01(m,1H),5.06–4.77(m,1H),3.72(q,J＝7.1Hz,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.66,165.83,159.46,141.79,139.79,139.37,139.06,136.10,134.65,129.85,129.26,129.23,128.88,123.77,123.40,123.22,120.38,119.54,119.41,67.99,45.24,22.00,21.84,19.07；ESI-MS:m/z＝472[M+H+]。
实施例7 2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000172
化合物1g核磁数据1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.29(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.29–7.20(m,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.61(s,3H),1.51(s,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.30,165.49,160.08,145.17,139.81,139.25,138.95,135.62,132.22,129.36,128.76,128.69,128.23,123.29,122.71,120.77,119.87,118.61,117.65,52.10,46.15,26.33；ESI-MS:m/z＝423[M+H+]。
实施例8 2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000181
化合物1h核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.78(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝3.7,0.9Hz,1H),7.57(m,3H),7.53(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.12–7.03(m,2H),4.99(hept,J＝6.2Hz,1H),1.54(s,6H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ176.28,165.85,160.58,138.96,138.12,137.95,135.82,131.32,129.44,129.37,128.93,127.97,123.80,123.18,122.19,119.20,118.84,117.83,68.25,46.58,26.45,21.58；ESI-MS:m/z＝451[M+H+]。
实施例9 2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸
Figure BDA0003261315550000182
化合物1i核磁数据1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.44(s,1H),10.30(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝4.6Hz,1H),7.77(m,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.20(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),1.49(s,7H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.50,165.46,160.07,145.64,139.82,139.14,138.93,135.65,132.22,129.36,128.75,128.49,128.23,123.28,122.73,120.95,119.88,118.46,117.85,45.77,26.37；ESI-MS:m/z＝409[M+H+]。
实施例10 2-甲基-2-(3-(3-(3-(5-氯噻吩)-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000191
化合物1j核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.32(s,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),4.99(hept,J＝6.2Hz,1H),1.53(s,6H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ176.45,166.02,159.71,146.02,138.09,137.94,137.71,136.73,135.87,129.54,129.03,128.33,127.38,124.00,123.24,122.45,119.43,119.04,118.06,68.41,46.69,26.54,21.68；ESI-MS:m/z＝486[M+H+]。
实施例11 2-甲基-2-(3-(3-(3-呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000192
化合物1k核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,2H),7.60(s,1H),7.51(d,J＝0.7Hz,1H),7.42(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),7.15–7.05(m,1H),5.17–4.73(m,1H),1.56(s,6H),1.16(d,J＝6.3Hz,5H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ176.25,165.49,156.49,147.49,146.09,144.73,138.11,137.85,136.14,129.72,129.04,123.46,123.28,122.27,118.82,118.64,117.81,115.91,112.86,68.25,46.65,26.56,21.66；ESI-MS:m/z＝435[M+H+]。
实施例12 1-(3-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000201
化合物1l核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝3.7,1.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.56–7.50(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),4.96(hept,J＝6.2Hz,1H),1.56(q,J＝3.9Hz,2H),1.16(m,8H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.37,165.95,160.74,140.57,139.25,138.27,137.85,135.78,131.35,129.45,129.04,128.74,128.01,126.85,123.83,123.40,122.68,119.49,119.12,68.58,29.48,21.83,16.42；ESI-MS:m/z＝449[M+H+]。
实施例13 1-(3-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000202
化合物1m核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),8.04–7.87(m,2H),7.73(s,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,2H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.89–4.78(m,1H),1.46(dd,J＝6.6,3.8Hz,2H),1.16(dd,J＝6.7,3.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,6H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.81,165.30,158.98,139.87,138.89,138.79,138.59,135.64,134.18,129.35,128.79,128.38,128.22,125.48,123.30,122.89,122.04,119.89,118.95,67.81,28.95,21.43,15.80；ESI-MS:m/z＝484[M+H+]。
实施例14 1-(3-(3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000211
化合物1n核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),5.03–4.92(m,1H),1.57(dd,J＝6.8,3.9Hz,2H),1.19(dd,J＝6.9,4.0Hz,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.06,165.46,156.52,147.51,144.71,140.78,137.85,136.07,129.67,128.79,126.87,123.48,123.27,122.53,119.29,118.63,115.87,112.84,68.48,29.43,21.81,16.41；ESI-MS:m/z＝433[M+H+]。
实施例15 2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸
Figure BDA0003261315550000212
化合物1o核磁数据1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.44(s,1H),10.30(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝3.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(m,3H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.66(q,J＝6.9Hz,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.70,166.03,159.50,139.87,139.38,139.14,135.86,134.71,131.74,129.87,129.39,129.34,128.87,125.01,124.94,123.96,123.48,121.64,120.45；ESI-MS:m/z＝395[M+H+]。
实施例16 2-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000221
化合物1p核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.30(s,1H),8.23(s,1H),8.05–7.91(m,2H),7.73(t,J＝8.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,1H),3.60(s,3H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.21,165.39,159.01,141.16,139.38,138.91,138.60,135.61,134.22,129.38,128.85,128.80,128.39,123.34,122.95,122.87,119.93,119.15,119.07,51.81,44.49,18.48；ESI-MS:m/z＝444[M+H+]。
实施例17 2-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000222
化合物1q核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.29(s,1H),8.21(s,1H),7.97(m,2H),7.71(m,3H),7.52(m,1H),7.30(m,2H),7.01(m,1H),5.06–4.77(m,1H),3.72(q,J＝7.1Hz,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.66,165.83,159.46,141.79,139.79,139.37,139.06,136.10,134.65,129.85,129.26,129.23,128.88,123.77,123.40,123.22,120.38,119.54,119.41,67.99,45.24,22.00,21.84,19.07；ESI-MS:m/z＝472[M+H+]。
实施例18 3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸
Figure BDA0003261315550000231
化合物1r核磁数据1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.44(s,1H),10.29(s,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝3.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.76–7.64(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝4.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),3.56(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.7,165.5,160.1,139.8,139.2,139.0,135.7,135.5,132.2,129.4,128.8,128.6,128.2,124.9,123.3,122.7,121.2,119.9,118.8,41.0；ESI-MS:m/z＝381[M+H+]。
实施例19 3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸钠
Figure BDA0003261315550000232
化合物1s核磁数据1HNMR(600MHz,D2O)δ7.60(s,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(d,J＝4.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.28–7.12(m,3H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),3.40(s,1H)；13CNMR(150MHz,D2O)δ180.44,167.64,162.09,138.04,137.37,137.09,136.80,134.06,132.14,130.07,129.15,128.99,128.17,126.30,124.83,123.66,122.72,120.02,119.95,44.46；ESI-MS:m/z＝403[M+H+]。
实施例20 N-(3-((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003261315550000233
化合物2a核磁数据1HNMR(600MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.93(d,J＝3.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(m,3H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(m,2H),4.63(s,2H)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ168.49,162.78,143.37,140.35,139.68,139.65,137.01,132.58,130.21,130.02,129.70,128.83,125.27,124.40,124.03,121.26,120.98,120.62,79.20,78.98,78.76,65.00；ESI-MS:m/z＝353[M+H+]。
实施例21 5-氯-N-(3-(((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003261315550000241
化合物2b核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.26(s,1H),8.22(s,1H),7.97(d,J＝4.2Hz,2H),7.76(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),5.22(td,J＝5.7,1.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.2Hz,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.78,159.46,143.58,139.45,139.38,139.05,136.20,134.66,129.83,129.26,128.87,128.75,123.72,123.40,122.26,120.40,119.23,118.96,63.38；ESI-MS:m/z＝388[M+H+]。
实施例22 N-(3-((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0003261315550000242
化合物2c核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),10.27(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),5.23(s,1H),4.51(s,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.91,156.83,147.79,146.40,143.57,139.50,139.20,136.18,129.13,128.74,123.72,123.17,122.22,120.41,119.19,118.93,115.42,112.66,63.39；ESI-MS:m/z＝337[M+H+]。
实施例23(R)-2-(3-(2-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)苯基)乙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000251
化合物3a核磁数据1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J＝4.1Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,5.3Hz,4H),7.15–7.10(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H),5.07(dd,J＝14.8,7.3Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),3.52(s,2H),3.19(d,J＝7.1Hz,2H),1.22(s,3H),1.21(s,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ170.89,169.57,161.18,137.58,136.61,136.31,136.19,135.17,129.32,129.06,128.65,128.16,127.24,127.09,125.50,121.11,118.86,68.33,55.85,41.50,38.77,21.78；ESI-MS:m/z＝486[M+H+]。
实施例24(R)-2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000252
化合物3b核磁数据1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),7.45(s,1H),7.43–7.37(m,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.1Hz,1H),6.93(d,J＝3.4Hz,1H),4.99(tt,J＝12.4,6.2Hz,2H),3.88(td,J＝9.1,3.8Hz,1H),3.82(dd,J＝16.7,8.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.56(s,1H),2.29(s,1H),2.10(d,J＝3.7Hz,1H),1.95(s,1H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ171.01,169.39,168.64,162.40,138.29,136.84,136.51,135.04,130.44,128.97,126.95,124.88,120.69,118.47,68.25,62.26,49.41,41.54,26.49,25.83,21.78；ESI-MS:m/z＝436[M+H+]。
实施例25(R)-2-(3-(1-(1-呋喃-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000261
化合物3c核磁数据1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),7.56(s,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(t,J＝6.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.98(s,1H),6.53(s,1H),5.16–4.86(m,2H),3.99(d,J＝7.5Hz,1H),3.90(dd,J＝17.4,9.7Hz,1H),3.52(s,2H),2.59(s,1H),2.24(d,J＝7.5Hz,1H),2.09(s,1H),1.88(s,1H),1.21(d,J＝1.5Hz,3H),1.20(d,J＝1.4Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ171.10,168.82,159.94,147.77,145.16,138.51,135.14,129.07,124.90,120.82,118.58,117.75,111.87,68.33,61.90,48.84,41.65,26.19,25.70,21.87；ESI-MS:m/z＝385[M+H+]。
实施例26 2-(3-(3-(3-噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯
Figure BDA0003261315550000262
化合物4a核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.63–7.44(m,6H),7.43–7.31(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.99–6.95(m,1H),5.02(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),3.58(s,2H),1.24(s,3H),1.23(s,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.59,165.21,139.34,138.05,137.19,136.27,135.25,133.17,132.84,129.95,129.36,127.60,125.79,124.79,124.18,121.41,120.47,119.28,68.77,41.59,21.92；ESI-MS:m/z＝459[M+H+]。
实施例27 2-(3-(3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸
Figure BDA0003261315550000271
化合物4b核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.66(s,1H),10.25(s,1H),7.90(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.73–7.66(m,4H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝4.6,4.1Hz,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),3.55(s,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.60,164.99,139.76,138.98,137.80,136.08,135.45,133.57,132.59,129.20,128.50,127.71,124.89,123.27,123.01,121.22,119.83,118.75,40.91；ESI-MS:m/z＝417[M+H+]。
实施例28 2-(3-(3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸钠
Figure BDA0003261315550000272
化合物4b核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.65–7.56(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.29–7.10(m,4H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),3.42(s,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.89,166.54,139.58,135.91,128.63,128.51,127.09,127.04,124.96,123.46,121.68,120.89,118.49；ESI-MS:m/z＝439[M+H+]。
实施例29 3-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0003261315550000273
化合物5a核磁数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.28(s,1H),8.30(s,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝4.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(m,2H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),3.60(s,3H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.60,165.41,160.06,140.93,139.84,139.20,138.97,135.64,132.10,129.38,128.69,128.59,128.17,123.58,123.22,122.67,120.19,119.88,118.29,51.33,34.84,30.38；ESI-MS:m/z＝409[M+H+]。
实施例30 1e，4a，4b等优选化合物对实验性癫痫模型的作用
(1)优选化合物1b和1e对最大电休克癫痫发作模型的作用：采用成年雌性ICR小鼠，体重25-30g。将小鼠按照体重随机分组：溶剂组(9例)、1b 30mg/kg(9例)和1e 30mg/kg(9例)。实验时分别腹腔注射溶剂或药物，给药30分钟后，将最大电休克仪的刺激夹以生理盐水浸湿后，分别夹住小鼠两耳耳廓，给以电刺激，刺激频率为50Hz,刺激持续时间为0.2s，刺激电流强度从6mA开始，之后间隔1分钟增加1mA，直至所给电流能使小鼠产生强直阵挛癫痫发作：先肢体强直性弯曲，随即后肢强直性伸展，最后出现阵挛性癫痫发作。此时所用的电流强度即为其发作阈值，并记录强直阵挛发作持续的时间，统计死亡率。结果显示1b和1e可以显著抬高强直阵挛性发作的阈值(图5)；缩短发作持续时间(图6)以及降低死亡率(图7)。
(2)优选化合物1b和1e对戊四唑急性癫痫发作模型的作用：采用成年雌性ICR小鼠，体重25-30g。将小鼠按照体重随机分组：溶剂组、1b 30mg/kg、和1e 30mg/kg。以上每组均为9例。实验时分别腹腔注射溶剂或药物，2h后腹腔注射100mg/kg PTZ，之后立即开始观察并记录小鼠的癫痫发作情况，观察时间为30分钟。癫痫行为学等级评价分级标准为：0级：无明显反应；1级：失神呆滞，耳朵和面部抽动；2级：全身抽动，无前肢抬起；3级：一侧或双侧前肢抬起；4级：一侧身体侧倒伴抽搐；5级：背部着地倒地，或全身强直阵挛发作；6级：强直后死亡。记录各小鼠癫痫发作的等级，及从给药开始到5级发作的时长并统计死亡率。发现1b和1e可以显著降低小鼠的最大癫痫发作等级(图8)；延长到达大发作所需的潜时(图9)；并且降低死亡率(图10)。
(3)优选化合物4a、4b和4c对戊四唑急性癫痫发作模型的作用：采用成年雌性ICR小鼠，体重25-30g。将小鼠按照体重随机分组：溶剂组、4a 30mg/kg、4b 30mg/kg和4c 30mg/kg。以上每组均为9例。实验时分别腹腔注射溶剂或药物，2h后腹腔注射100mg/kg PTZ，之后立即开始观察并记录小鼠的癫痫发作情况，观察时间为30分钟。癫痫行为学等级评价分级标准为：0级：无明显反应；1级：失神呆滞，耳朵和面部抽动；2级：全身抽动，无前肢抬起；3级：一侧或双侧前肢抬起；4级：一侧身体侧倒伴抽搐；5级：背部着地倒地，或全身强直阵挛发作；6级：强直后死亡。记录各小鼠癫痫发作的等级，及从给药开始到二，四，六级发作的时长并统计死亡率。发现4b可以显著降低小鼠的最大癫痫发作等级(图11)；延长到达二，四，六级发作所需的潜时(图12,图13，图14)；并且降低死亡率(图15)。
(4)优选化合物4a对戊四唑急性癫痫发作模型的作用：采用成年雌性ICR小鼠，体重25-30g。将小鼠按照体重随机分组：溶剂组、1o 20mg/kg、1o 40mg/kg、1o 80mg/kg、4a20mg/kg、4a 40mg/kg和4a 80mg/kg。以上每组均为9例。实验时分别腹腔注射溶剂或药物，2h后腹腔注射100mg/kg PTZ，之后立即开始观察并记录小鼠的癫痫发作情况，观察时间为30分钟。癫痫行为学等级评价分级标准为：0级：无明显反应；1级：失神呆滞，耳朵和面部抽动；2级：全身抽动，无前肢抬起；3级：一侧或双侧前肢抬起；4级：一侧身体侧倒伴抽搐；5级：背部着地倒地，或全身强直阵挛发作；6级：强直后死亡。记录各小鼠癫痫发作的等级，及从给药开始到二，四，六级发作的时长并统计死亡率。发现4a 40mg/kg可以显著降低小鼠的最大癫痫发作等级(图16)；延长到达二，四，六级发作所需的潜时(图17,图18，图19)；并且降低死亡率(图20)。

Claims (9)

1.一种3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物的结构如(I)、(II)，(III)，(IV)或(V)所示：
Figure FDA0003261315540000011
通式(I)中，R11独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，羟基取代的C1-6烷基，烷氧基取代的C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，羟基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，羟基取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R12选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R13独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R14选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R15选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R16选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
其中通式Ⅱ：
R21独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R22选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R23独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R24选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R25选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
其中通式Ⅲ：
R31选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R32选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
或者R31、R32和与他们连接的C-N一起还可以任选地形成取代或非取代的5-7个原子组成的杂环基；
R33选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R34独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R35选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R36选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R37选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
其中通式Ⅳ：
R41独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R42选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C6-12芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R43独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R44选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R45选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R46选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
其中通式Ⅴ：
R51独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R52选自C6-12芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C5-6芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
Ra和Rb独立选自H，D，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C6-12芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基；
R53独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F,羟基，氰基，酯基，酰胺基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基取代的烷基，C1-6烷氧基取代的烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C2-6烯基，C2-6羟基取代的烯基，C2-6炔基，C2-6羟基取代的炔基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-12芳基，C5-6杂芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R54选自H，D,C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C1-20羟基取代的烷基，C1-20烷氧基取代的烷基，C1-20杂烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，酰胺，磺酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
X选自C1-20亚烷基。
2.根据权利要求1所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)中，R11独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R12选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R13独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R14选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R15选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R16选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
3.根据权利要求1所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式Ⅱ中，R21独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R22选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R23独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R24选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R25选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
4.根据权利要求1所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式III中，R31选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R32选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
或者R31、R32和与他们连接的C-N一起形成五元杂环或者六元杂环；
R33选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R34独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R35选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R36选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R37选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
5.根据权利要求1所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式IV中，R41独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R42选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R43独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R44选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R45选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
R46选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基。
6.根据权利要求1所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式V中，R51独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R52选自苯基，噻吩基或呋喃基，其中，所述苯基，噻吩基或呋喃基任选地被1、2、3或4个独立自选H，D，F，Cl，Br，羟基，氰基，硝基，甲基，甲氧基，甲硫基和二甲氨基所取代；
R53独立地选自1、2、3或4个H，D，Cl，F，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，环丙基，乙烯基，丙烯基，羟基乙烯基，乙炔基，羟基取代乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，噻吩基或呋喃基；
R54选自H，D，甲基，乙基，丙基，氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基或环丙基；
X选自亚乙基、亚丙基或者亚丁基。
7.根据权利要求1所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物、其溶剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物为以下化合物中的一种：
3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯；
3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸甲酯；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸异丙酯；
2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯；
2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯；
2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯；
2-甲基-2-(3-(3-(3-噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸；
2-甲基-2-(3-(3-(3-(5-氯噻吩)-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯；
2-甲基-2-(3-(3-(3-呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯；
1-(3-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯；
1-(3-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯；
1-(3-(3-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸异丙酯；
2-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸；
2-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯；
2-(3-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸异丙酯；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸；
3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯乙酸钠；
N-(3-((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-(3-(((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-((3-(羟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；
(R)-2-(3-(2-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)苯基)乙酸异丙酯；
(R)-2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯；
(R)-2-(3-(1-(1-呋喃-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)乙酸异丙酯；
异丙基2-(3-(3-(3-噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸酯；
2-(3-(3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸；
2-(3-(3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)乙酸钠；
3-(3-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物在制备抗癫痫治疗药中的应用。
9.根据权利要求8所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物在制备抗癫痫治疗药中的应用，其特征在于，所述的抗癫痫治疗药由活性组分和载体或者赋形剂组成；
所述的活性成分包括所述的3-酰胺基-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物中的任意一种或任意多种。
CN202111073506.1A 2021-09-14 2021-09-14 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用 Active CN113717133B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111073506.1A CN113717133B (zh) 2021-09-14 2021-09-14 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111073506.1A CN113717133B (zh) 2021-09-14 2021-09-14 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113717133A true CN113717133A (zh) 2021-11-30
CN113717133B CN113717133B (zh) 2023-11-17

Family

ID=78683716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111073506.1A Active CN113717133B (zh) 2021-09-14 2021-09-14 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113717133B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773646A (en) * 1996-03-29 1998-06-30 G. D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives
CN105853408A (zh) * 2016-04-15 2016-08-17 浙江大学 苯酰胺衍生物在制备Caspase-1抑制剂中的应用
CN108864038A (zh) * 2018-06-12 2018-11-23 浙江大学 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及制备和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773646A (en) * 1996-03-29 1998-06-30 G. D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives
CN105853408A (zh) * 2016-04-15 2016-08-17 浙江大学 苯酰胺衍生物在制备Caspase-1抑制剂中的应用
CN108864038A (zh) * 2018-06-12 2018-11-23 浙江大学 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及制备和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《REGISTRY》: "1569536-96-4", 《REGISTRY》 *
YANGSHUN TANG等: "Structure-based discovery of CZL80, a caspase-1 inhibitor with therapeutic potential for febrile seizures and later enhanced epileptogenic susceptibility", 《BR J PHARMACOL.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113717133B (zh) 2023-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102243169B1 (ko) 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
JP2020055824A (ja) 中枢神経系疾患および障害の治療に有効な新規化合物
JP6309957B2 (ja) ケタミン誘導体
WO1997006140A1 (fr) Derives acyles de la melatonine et d&#39;analogues en tant que medicament
JP2002508302A (ja) 鎮痛薬として有用なα−アミノアミド誘導体
ES2437346T3 (es) Procedimiento para la producción de derivado de diamina
CA3049604C (en) Butylphthalide-telmisartan hybrids, preparation method and application thereof
RU2019126848A (ru) Способы производства дейтерий-обогащённого N-ацетилцистеин амида (D-NACA) и (2R,2R&#39;)-3,3&#39;-дисульфанедиил бис(2-ацетамидопропанамида) (DINACA) и применение D-NACA и DINACA для лечения заболеваний, включающих окислительный стресс
JP2006523693A (ja) ヒドロキサム酸化合物およびその使用方法
US8283375B2 (en) 2, 6 xylidine derivatives for the treatment of pain
JP2006515300A (ja) 中枢神経系の疾患の治療に有用な１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体
EP2238105B1 (en) Novel compounds as vanilloid receptor antagonists
WO2011145669A1 (ja) アミド誘導体
JP2008546642A (ja) 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法
EP2521731B1 (en) Compounds with both analgesic and anti-hyperalgesic efficacy
CN113717133A (zh) 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用
JP5210405B2 (ja) アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法
CA3118954A1 (en) Ketamine pamoate and use thereof
JPWO2010055911A1 (ja) ビフェニルアセトアミド誘導体
RU2005136431A (ru) 4-, 6-или 7-гидроксииндолы с n-оксидными группами и их применение в качестве терапевтических средств
CN108864038A (zh) 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及制备和应用
JP2656720B2 (ja) 光学活性アミノクマラン誘導体
WO2011092065A1 (en) Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neurophatic pain
US20230414566A1 (en) Aryl-substituted acetamide and pyrrolidin-2-one derivatives and their use for the treatment of seizures
CN108069833B (zh) 苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant