CN108069833B - 苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents

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CN108069833B CN201711040543.6A CN201711040543A CN108069833B CN 108069833 B CN108069833 B CN 108069833B CN 201711040543 A CN201711040543 A CN 201711040543A CN 108069833 B CN108069833 B CN 108069833B
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Abstract

本发明涉及一种苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如式(I)所示的苯并四环衍生物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其制备方法、包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在中枢神经领域的用途，

Description

苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种式(I)所示的苯并四环衍生物，其立体异构体、药学上可用的盐、共晶或前药，其制备方法，包含其的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物在中枢神经领域的用途。
背景技术
GABAA受体是中枢神经***中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABAA受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABAA为靶点的化合物。
丙泊酚可激活多种GABAA受体亚型，是一个临床上成熟的静脉***，广泛用于全身麻醉的诱导和维持。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快，维持时间短和快速可逆。然而，丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适(Pascale Picard(2000).Anesthesia&Analgesia,90,963-969)。在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制、呼吸暂停、低氧血症等也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。
磷丙泊酚是丙泊酚的水溶性前药，缓解了丙泊酚的静脉注射部位疼痛，但由于其仍是以丙泊酚原药形式起效，因此仍存在呼吸抑制和不良的血液动力学效应的风险(CohenLB(2008).Aliment PharmacolTher,27,597)。同时磷丙泊酚还可引起感觉异常和瘙痒。
鉴于丙泊酚和磷丙泊酚的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且有较少副作用的GABAA受体激动剂。
CN1228414描述了用于治疗抑郁、焦虑、恐怖症的苯并四元环衍生物及其与一种药学上可接受的酸的加成盐，其通式化合物结构如下：
Figure BDA0001453388130000011
其中Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6链烯基或者C2-6炔基，X代表O。该发明与本发明的结构相差较大。
CN1323794描述了苯并四元环衍生物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其通式化合物结构如下：
Figure BDA0001453388130000021
其中：
Figure BDA0001453388130000022
代表单键或双键；n为1-6的整数；R1和R2各自独立选自H、C1-6烷基、环烷基、芳基；X选自-CH＝CH-、O、S(＝O)m，m为0至2的整数或者NR3，其中R3选自H、C1-6烷基、芳基。Y表示-CH或-CH2；T表示单环或多环C3-12环烷基，其中，环烷基的碳原子之一可选择性地被一种基团取代，所述基团选自O、Se或者S(＝O)p，其中p为0至2的整数、NR3，该发明与本发明的结构相差较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO9615099描述了用于治疗中枢神经***疾病的化合物，其通式化合物结构如下：
Figure BDA0001453388130000023
其中n为0至2的整数，X选自O、S、-N(R5)-或者亚甲基，R1选自H、-NH2、-NHR5或者羟基；R2、R3各自独立选自H、-COOH、-COOR5、-CONH2、-CONHR5、-CON(R5)2、CONHSO2R5或四氮唑，R4选自H、羟基、氨基、-NHR5、CF3、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、苯基或C1-4烷氧基，R5可以为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基，环A可以为部分或完全饱和芳环或药学上可用盐，该发明与本发明的结构相差较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖、药效更好、更安全的GABAA受体激动剂，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，制备方法、药物组合物以及其在中枢神经领域上的用途，以便为动物或者人类诱导或维持全身麻醉，促进镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经***相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。
本发明提供了一种式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001453388130000031
本发明优选方案，一种式(I)根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0001453388130000032
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括：本发明所述的化合物，和一种或多种选自阿片类镇痛剂、镇静催眠剂和/或心血管药剂的治疗剂。本发明涉及的药物组合物为药学上可以接受的任一剂型，优选为脂质乳剂、注射剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、分散片、冻干粉针剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂或者凝胶剂，更优选冻干粉针剂、注射剂或者脂质乳剂。
本发明的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者所述的药物组合物，可以作为一种GABAA受体激动剂，用于制备中枢神经领域相关药物，以便为动物或者人类诱导或维持全身麻醉，促进镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经***相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。本发明的新型GABAA受体激动剂，它们安全范围更大，起效时间更短，更为突出的是它们以固体的形式存在，相对于丙泊酚有更好的水溶性，因此可以以非脂肪乳剂的形式给药，从而降低产生注射疼痛的可能性，同时避免了乳化剂导致的过敏反应以并降低了制剂被细菌感染的几率。本发明的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药用于制备相关药物或治疗相关疾病，其药效更好，更安全。
从而，本发明还提供了通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途。
本发明优选方案，提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途，所述中枢神经领域的药物包括：用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物，促进动物或者人类的镇静催眠的药物，或者治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神***、惊厥或者癫痫的药物，所述的动物包括哺乳动物，例如陪伴动物、动物园动物和家畜，优选马或者犬。
本发明优选方案，提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途，所述中枢神经领域的药物包括用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物。
本发明还提供了一种诱导和维持动物或者人类的麻醉的方法，该方法包括给予动物或者人类有效量的通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物。
本发明还提供了一种促进动物或者人类的镇静催眠的方法，该方法包括给予动物或者人类有效量的通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防动物或者人类焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神***、惊厥或者癫痫的方法，该方法包括给予动物或者人类有效量的通式(I)所示的化合物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶、前药或者包括其的药物组合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的酚基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的羟基。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
ED50(半数有效量)：通过测试导致50％小鼠翻正反射丧失需要的剂量。
ED95(95％有效量)：通过测试导致95％小鼠翻正反射丧失需要的剂量。
LD50(半数致死量)：通过测试导致50％小鼠死亡需要的剂量。
LD5(5％致死量)：通过测试导致5％小鼠死亡需要的剂量。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例1
(S)-3-((R)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物1)
(S)-3-((R)-1-cyclopropylethyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000061
Figure BDA0001453388130000071
第一步：1-苄氧基-2-溴苯(1B)
1-(benzyloxy)-2-bromobenzene
Figure BDA0001453388130000072
将2-溴苯酚(200.00g，1.156mol),苄溴(217.48g，1.272mol),碳酸钾(319.54g，2.312mol),碘化钾(9.60g，58mmol)用丙酮(1200ml)溶于2L三口瓶中，机械搅拌均匀，加热至回流反应10小时。降至室温后，过滤，用石油醚淋洗滤饼。滤液旋干，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0/100-1/50)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色油状1-苄氧基-2-溴苯(1B)(300g，产率98.64％)。
Ms m/z(ESI):262.9[M+H+]。
第二步：5-(苄氧基)二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1C)
5-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one
Figure BDA0001453388130000073
将1-苄氧基-2-溴苯(1B)(50g，190mmol),1,1-二乙氧基乙烯(44g，380mmol),氨基钠(30g，760mmol)用四氢呋喃(450mL)溶于单口瓶中，加热至回流反应2小时，用硅藻土过滤，滤饼用THF淋洗，滤液加至3N氯化氢冰水溶液中，保持pH值在酸性范围内，加毕，用乙酸乙酯(150mL×1)萃取，有机相用水(100ml×2)，饱和食盐水(100ml×1)洗涤，干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/50-1/5)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色固体5-(苄氧基)二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1C)(29.5g，产率69.2％)。
Ms m/z(ESI):225.2[M+H+]。
第三步：5-(苄氧基)-7-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(1D)
5-(benzyloxy)-7-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ol
Figure BDA0001453388130000081
5-(苄氧基)二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1C)(118g，526mmol)用四氢呋喃(800ml)溶于三口瓶中，降温至-40℃，将甲基溴化镁(263ml，789mmol)滴加至反应液中，保持温度在-30℃至-40℃，加毕，保温反应1小时。保持温度在0℃以下，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(400ml×1)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/30-1/5)冲柱纯化，浓缩至干得到5-(苄氧基)-7-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(1D)(78.7g，产率62.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,5H),7.20-7.18(dd,1H),6.78-6.75(m,2H),5.28-5.15(q,2H),4.13-4.08(dd,1H),3.32-3.16(m,2H),2.24(s,6H),1.75(s,3H).
第四步：2-(苄氧基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1E)
2-(benzyloxy)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene
Figure BDA0001453388130000082
将5-(苄氧基)-7-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(1D)(74g，308mmol)用二氯甲烷(700ml)溶于单口瓶中，用冰浴降温，再将三乙基硅烷(72g，616mmol)，三氟乙酸(140g，1232mmol)滴加至反应液中，自然升至室温反应2小时。反应液用水(500ml×1)，饱和碳酸氢钠水溶液(500ml×1)，饱和食盐水(500ml×1)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/50-1/30)冲柱纯化，浓缩至干得到无色油状2-(苄氧基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1E)(45.7g，产率66.26％)。
Ms m/z(ESI):225.2[M+H+]。
第五步：8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1F)
8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000091
将2-(苄氧基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1E)(24g，107mmol),钯碳(2.4g，10％)用甲醇(240ml)溶于单口瓶中，加入甲酸铵(34g，535mmol)，于室温下反应2小时。用硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)溶解后，用水(100ml×2)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到浅黄色油状8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1F)(14.4g，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.07(q,1H),6.69-6.67(d,1H),6.62-6.60(d,1H),4.78(s,1H),3.61-3.57(m,1H),3.35-3.30(dd,1H),2.66-2.62(dd,1H),1.45-1.43(d,3H).
第六步：(S)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1G)
(S)-3-bromo-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000092
8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1F)(23.7g，177mmol),二异丙基胺(1.8g，17.7mmol)用二氯甲烷(200ml)溶于三口瓶中，降温至-70℃左右，溴代丁二酰亚胺(29.9g，168mmol)用二氯甲烷(1300ml)溶解后缓慢滴加至反应液中，加毕，反应2小时。反应结束后，用水(500ml×1)，稀盐酸(500ml×1)，水(500ml×1)洗涤有机相，有机相干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/100-1/30)冲柱纯化，浓缩至干得到白色固体3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(22g，58.5％)。经手性制备得到(S)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1G)。
手性制备方法：
取3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(15g)用于拆分，
制备条件：
仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；
柱:ChiralCel OD,300×50mm I.D.,10μm.；
流动相:A：CO2，B：乙醇；
梯度:B 15％；
流量:180mL/min；
背压:100bar；
柱温:38℃；波长:220nm；
周期:～2min；
样品制备:样品溶解于甲醇中制得62.5mg/ml；注射:3ml/针。
分离后得到两个光学异构体化合物1G(保留时间：1.905min，6.12g,白色固体，ee％＝98.5％,)，化合物2B(保留时间：2.324min，6.32g,白色固体，ee％＝99.1％)。
Ms m/z(ESI):212.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.30(d,1H),6.57-6.55(d,1H),5.38(s,1H),3.61-3.57(m,1H),3.29-3.24(dd,1H),2.62-2.58(dd,1H),1.44-1.42(d,3H).
第七步：(S)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(1H)
(S)-3-bromo-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl 4-nitrobenzenesulfonate
Figure BDA0001453388130000101
将(S)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1G)(5g，23.5mmol),4-硝基苯磺酰氯(5.2g，23.5mmol)用二氯甲烷(35ml)溶于单口瓶中，再将三乙胺(2.4g，23.5mmol)滴加至反应液中，于室温下反应20分钟。浓缩掉二氯甲烷，再用乙酸乙酯(50mL)溶解后用水(50mL×1)，饱和碳酸氢钠(50mL×1)洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到固体，加入50mL石油醚打浆，过滤，用少量石油醚淋洗，烘干得到类白色固体(S)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(1H)(8.32g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.37(m,2H),8.16-8.14(m,2H),7.37-7.35(d,1H),6.90-6.88(d,1H),3.80-3.76(m,1H),3.33-3.32(dd,1H),2.68-2.64(dd,1H),1.46-1.44(d,3H).
第八步：(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(1I)
(S)-3-(1-cyclopropylvinyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl 4-nitrobenzenesulfonate
Figure BDA0001453388130000111
将(S)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(1H)(8.32g，20.9mmol),2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(6.08g，31.3mmol),七水合磷酸钾(12.7g，37.6mmol)用甲苯(64ml)和水(24ml)溶解于单口瓶中，用氮气置换三次，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.832g，10％)，再用氮气置换三次后，氮气保护下加热至90℃反应6小时，室温放置过夜。降至室温，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL),水(50mL)淋洗，静置分层，有机相用饱和食盐水(80ml×1)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/1000-1/100)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色固体(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(1I)(6.27g，产率77.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.31(d,2H),8.07-8.04(d,2H),7.06-7.04(d,1H),6.97-6.95(d,1H),4.63-4.56(dd,2H),3.72-3.70(m,1H),3.39-3.34(dd,1H),2.70-2.66(dd,1H),1.47-1.45(d,3H),1.30-1.25(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.58-0.53(m,1H),0.33-0.31(m,2H).
第九步：(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1J)
(S)-3-(1-cyclopropylvinyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000112
将(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(1I)(6.17g，16mmol),氢氧化钠(1.92g，48mmol)用叔丁醇(60ml)溶解，加热至80℃反应2小时。冷至室温，用1M稀盐酸调节pH值至5，用EA：PE＝1：1的有机溶剂(25ml×2)萃取，合并，用饱和食盐水(25ml×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经制备(乙腈/0.1％乙酸铵)纯化得到(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1J)(0.8g，收率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.99(d,1H),6.64-6.62(d,1H),5.50(s,1H),5.24(dd,1H),4.99(dd,1H),3.60-3.57(m,1H),3.32-3.27(dd,1H),2.65-2.61(dd,1H),1.64-1.60(m,1H),1.45-1.43(d,3H),0.80-0.75(m,2H),0.56-0.52(m,2H).
第十步：(S)-3-((R)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物1)
(S)-3-((R)-1-cyclopropylethyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000121
将(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1J)(0.8g，3.99mmol)，三乙基硅烷(0.7g，5.99mmol)用二氯甲烷(10ml)溶于单口瓶中，降温至-30℃以下，将三氟乙酸(0.7g，5.99mmol)用二氯甲烷(1ml)稀释后滴加至反应液中，于-30℃以下反应2小时，升至室温反应1小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(20ml)，用水(20ml)饱和食盐水(20ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，手性制备得到(S)-3-((R)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物1)(151.76mg，收率18.8％)。
手性制备方法：
(8S)-3-(1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(0.8g)用于拆分，
制备条件：
仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；
柱:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm.；
流动相:A：CO2，B：异丙醇；
梯度:B 10％；
流量:50mL/min；
背压:100bar；
柱温:38℃；波长:220nm；
周期:～5min；
样品制备:样品溶解于甲醇中制得4mg/ml；注射:1ml/针。
分离后得到两个光学异构体化合物1(保留时间：4.94min，151.76mg,黄色油状，ee％＝99.3％)，化合物3(保留时间：5.06min，168.44mg,黄色油状，ee％＝97.6％,)。
Ms m/z(ESI):201.2[M-H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.12(d,1H),6.68-6.66(d,1H),4.56(s,1H),3.56(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.63-2.59(dd,1H),2.41-2.37(m,1H),1.45-1.44(d,3H),1.29-1.27(d,3H),1.06-1.04(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.21-0.17(m,2H).
实施例2
(R)-3-((R)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物2)
(R)-3-((R)-1-cyclopropylethyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000131
第一步：(R)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2B)
(R)-3-bromo-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000132
8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1F)(23.7g，177mmol),二异丙基胺(1.8g，17.7mmol)用二氯甲烷(200ml)溶于三口瓶中，降温至-70℃左右，溴代丁二酰亚胺(29.9g，168mmol)用二氯甲烷(1300ml)溶解后缓慢滴加至反应液中，加毕，反应2小时。反应结束后，用水(500ml×1)，稀盐酸(500ml×1)，水(500ml×1)洗涤有机相，有机相干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/100-1/30)冲柱纯化，浓缩至干得到白色固体3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(22g，58.5％)。经手性制备得到(R)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2B)。
手性制备方法：
取3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(15g)用于拆分，
制备条件：
仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；
柱:ChiralCel OD,300×50mm I.D.,10μm.；
流动相:A：CO2，B：乙醇；
梯度:B 15％；
流量:180mL/min；
背压:100bar；
柱温:38℃；波长:220nm；
周期:～2min；
样品制备:样品溶解于甲醇中制得62.5mg/ml；注射:3ml/针。
分离后得到两个光学异构体化合物1G(保留时间：1.905，6.12g,白色固体，ee％＝99％)，化合物2B(保留时间：2.324s，6.32g,白色固体，ee％＝99％,)。
Ms m/z(ESI):212.9[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.30(d,1H),6.57-6.55(d,1H),3.61-3.57(m,1H),3.29-3.24(dd,1H),2.62-2.58(dd,1H),1.44-1.42(d,3H).
第二步：(R)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(2C)
(R)-3-bromo-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl 4-nitrobenzenesulfonate
Figure BDA0001453388130000141
将(R)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2B)(5g，23.5mmol),4-硝基苯磺酰氯(5.2g，23.5mmol)用二氯甲烷(35ml)溶于单口瓶中，再将三乙胺(2.4g，23.5mmol)滴加至反应液中，于室温下反应20分钟。浓缩掉二氯甲烷，再用乙酸乙酯(50mL)溶解后用水(50mL×1)，饱和碳酸氢钠(50mL×1)洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到固体，加入50mL石油醚打浆，过滤，用少量石油醚淋洗，烘干得到类白色固体(R)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(2C)(8.52g，产率91.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.37(m,2H),8.16-8.14(m,2H),7.37-7.35(d,1H),6.90-6.88(d,1H),3.80-3.76(m,1H),3.33-3.32(dd,1H),2.68-2.64(dd,1H),1.46-1.44(d,3H).
第三步：(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(2D)
(R)-3-(1-cyclopropylvinyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl 4-nitrobenzenesulfonate
Figure BDA0001453388130000151
将(R)-3-溴-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(2C)(8.52g，20.9mmol),2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(6.23g，32.1mmol),七水合磷酸钾(13.0g，38.5mmol)用甲苯(64ml)和水(24ml)溶解于单口瓶中，用氮气置换三次，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.852g，10％)，再用氮气置换三次后，氮气保护下加热至90℃反应6小时，室温放置过夜。降至室温，用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL),水(50mL)淋洗，静置分层，有机相用饱和食盐水(80ml×1)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1/1000-1/100)冲柱纯化，浓缩至干得到黄色固体(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(2D)(6.32g，产率76.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.31(d,2H),8.07-8.04(d,2H),7.06-7.04(d,1H),6.97-6.95(d,1H),4.63-4.56(dd,2H),3.72-3.70(m,1H),3.39-3.34(dd,1H),2.70-2.66(dd,1H),1.47-1.45(d,3H),1.30-1.25(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.58-0.53(m,1H),0.33-0.31(m,2H).
第四步：(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2E)
(R)-3-(1-cyclopropylvinyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000161
将(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基4-硝基苯磺酸酯(2D)(6.32g，16.4mmol),氢氧化钠(1.97g，49.2mmol)用叔丁醇(60ml)溶解，加热至80℃反应2小时。冷至室温，用1M稀盐酸调节pH值至5，用EA：PE＝1：1的有机溶剂(25ml×2)萃取，合并，用饱和食盐水(25ml×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经制备(乙腈/0.1％乙酸铵)纯化得到(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2E)(1.1g，收率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.99(d,1H),6.64-6.62(d,1H),5.50(s,1H),5.24(dd,1H),4.99(dd,1H),3.60-3.57(m,1H),3.32-3.27(dd,1H),2.65-2.61(dd,1H),1.64-1.60(m,1H),1.45-1.43(d,3H),0.80-0.75(m,2H),0.56-0.52(m,2H).
第五步：(R)-3-((R)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物2)
(R)-3-((R)-1-cyclopropylethyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000162
将(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2E)(1.1g，5.5mmol)，三乙基硅烷(0.96g，8.2mmol)用二氯甲烷(10ml)溶于单口瓶中，降温至-30℃以下，将三氟乙酸(0.94g，8.2mmol)用二氯甲烷(1ml)稀释后滴加至反应液中，于-30℃以下反应2小时，升至室温反应1小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(20ml)，用水(20ml)饱和食盐水(20ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，手性制备得到(R)-3-((R)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物2)(289.65mg，收率26％)。
手性制备方法：
(8R)-3-(1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1.1g)用于拆分，
制备条件：
仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；
柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；
流动相:A：CO2，B：异丙醇；
梯度:B 20％；
流量:200mL/min；
背压:100bar；
柱温:38℃；波长:220nm；
周期:～2.6min；
样品制备:样品溶解于甲醇中制得3.7mg/ml；注射:3ml/针。
分离后得到两个光学异构体化合物2(保留时间：4.24min，289.65mg,黄色油状，ee％＝100％)，化合物4(保留时间：4.39min，208.75mg,黄色油状，ee％＝98.9％)。Ms m/z(ESI):201.2[M-H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.12(d,1H),6.68-6.66(d,1H),4.56(s,1H),3.56(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.63-2.59(dd,1H),2.41-2.37(m,1H),1.45-1.44(d,3H),1.29-1.27(d,3H),1.06-1.04(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.21-0.17(m,2H).
实施例3
(S)-3-((S)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物3)
(S)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000171
将(S)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1J)(0.8g，3.99mmol)，三乙基硅烷(0.7g，5.99mmol)用二氯甲烷(10ml)溶于单口瓶中，降温至-30℃以下，将三氟乙酸(0.7g，5.99mmol)用二氯甲烷(1ml)稀释后滴加至反应液中，于-30℃以下反应2小时，升至室温反应1小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(20ml)，用水(20ml)饱和食盐水(20ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，手性制备得到(S)-3-((S)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物3)(168.44mg，收率20.8％)。
手性制备方法：
(8S)-3-(1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(0.8g)用于拆分，
制备条件：
仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；
柱:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm.；
流动相:A：CO2，B：异丙醇；
梯度:B 10％；
流量:50mL/min；
背压:100bar；
柱温:38℃；波长:220nm；
周期:～5min；
样品制备:样品溶解于甲醇中制得4mg/ml；注射:1ml/针。
分离后得到两个光学异构体化合物1(保留时间：4.94min，151.76mg,黄色油状，ee％＝99.3％)，化合物3(保留时间：5.06min，168.44mg,黄色油状，ee％＝97.6％)。
Ms m/z(ESI):201.2[M-H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.12(d,1H),6.68-6.66(d,1H),4.56(s,1H),3.56(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.63-2.59(dd,1H),2.41-2.37(m,1H),1.45-1.44(d,3H),1.29-1.27(d,3H),1.06-1.04(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.21-0.17(m,2H).
实施例4
(R)-3-((S)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物4)
(R)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)-8-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
Figure BDA0001453388130000181
将(R)-3-(1-环丙基乙烯基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(2E)(1.1g，5.5mmol)，三乙基硅烷(0.96g，8.2mmol)用二氯甲烷(10ml)溶于单口瓶中，降温至-30℃以下，将三氟乙酸(0.94g，8.2mmol)用二氯甲烷(1ml)稀释后滴加至反应液中，于-30℃以下反应2小时，升至室温反应1小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(20ml)，用水(20ml)饱和食盐水(20ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，手性制备得到(R)-3-((S)-1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(化合物4)(208.75mg，收率19％)。
手性制备方法：
(8R)-3-(1-环丙基乙基)-8-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1.1g)用于拆分，
制备条件：
仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；
柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；
流动相:A：CO2，B：异丙醇；
梯度:B 20％；
流量:200mL/min；
背压:100bar；
柱温:38℃；波长:220nm；
周期:～2.6min；
样品制备:样品溶解于甲醇中制得3.7mg/ml；注射:3ml/针。
分离后得到两个光学异构体化合物2(保留时间：4.24min，289.65mg,黄色油状，ee％＝100％)，化合物4(保留时间：4.39min，208.75mg,黄色油状，ee％＝98.9％)。
Ms m/z(ESI):201.2[M-H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.12(d,1H),6.68-6.66(d,1H),4.56(s,1H),3.56(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.63-2.59(dd,1H),2.41-2.37(m,1H),1.45-1.44(d,3H),1.29-1.27(d,3H),1.06-1.04(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.21-0.17(m,2H).
生物测试
1、小鼠翻正反射实验
试验动物：ICR小鼠，雌雄各半，共240只，体重18-22g，6-8周龄，由成
都达硕实验动物有限责任公司提供，生产许可证号为scxk(川)2015-030。
化合物及配置：准确称取一定量受试化合物，DMSO溶解，加入solutol HS-15增溶，再加入生理盐水，旋涡混合即可。DMSO终浓度为10％，solutolHS-15终浓度为10％。临用前新鲜配制。
试验方法：试验前一天，动物禁食不禁水12小时。试验当天，根据动物体重随机分组，雌雄各半，每组8只。静脉给予各受试化合物溶液，给药体积为10ml/kg，剂量范围为1-60mg/kg，根据给药后动物翻正反射消失情况调整。记录翻正反射消失时间、翻正反射恢复时间及行走时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间，翻正反射恢复到行走的时间为麻醉恢复时间，以麻醉诱导时间、麻醉维持时间、翻正反射消失率等指标评价麻醉效果。
翻正反射消失时间：翻正反射消失，使之处于仰卧位并能够持续60s的时间；
翻正反射恢复时间：翻正反射能力恢复，使之处于仰卧位翻正时间小于2s。
行走时间：翻正反射能力恢复至出现自主的向前运动，四肢肌张力恢复的时间。
数据处理与分析：
用microsoft excel软件计算各组动物翻正反射消失率、麻醉诱导时间、麻醉持续时间、麻醉恢复时间和死亡率。
用Graphpad Prism 6.0拟合剂量-翻正反射消失率曲线、剂量-死亡率曲线，计算翻正反射半数有效剂量(ED50)。
实验结果见表1，表2。
表1小鼠翻正反射实验数据
Figure BDA0001453388130000201
Figure BDA0001453388130000202
结论：本发明化合物具有较好的活性，起效时间快，麻醉时间长。

Claims (7)

1.一种式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure FDA0002652695900000011
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0002652695900000012
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1-2任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1-2中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，和一种或多种选自阿片类镇痛剂、镇静催眠剂或者心血管药剂的治疗剂。
5.根据权利要求3或者4所述的药物组合物，该药物组合物为药学上可以接受的任一剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述剂型选自脂质乳剂、注射剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、分散片剂、冻干粉针剂、散剂或者凝胶剂。
7.权利要求1-2中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，或者权利要求3-6中任一项所述的药物组合物在制备中枢神经领域的药物中的用途，所述中枢神经领域的药物选自用于诱导和维持动物或者人类的麻醉的药物，促进动物或者人类的镇静催眠的药物，或者治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神***、惊厥、癫痫的药物。
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