TW202231282A - 稠三環類細胞週期蛋白－依賴性激酶抑制劑及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於稠三環類細胞週期蛋白-依賴性激酶抑制劑及其製備方法和醫藥用途。特別地，該稠三環類細胞週期蛋白-依賴性激酶抑制劑結構如式I所示，其中各取代基定義見說明書。該稠三環類細胞週期蛋白-依賴性激酶抑制劑用於預防和/或治療與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病，特別是癌症。
Description
本揭露屬於醫藥領域，關於一種稠三環類細胞週期蛋白-依賴性激酶抑制劑及其製備方法、組成物和醫藥用途。
細胞週期蛋白-依賴性激酶(CDK)是重要的細胞酶，其在調節真核細胞***和增殖中發揮重要作用。細胞週期蛋白-依賴性激酶催化單員被稱為細胞週期蛋白的調節亞基激活。已經鑑定出至少16種哺乳動物細胞週期蛋白(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39：295-312)。細胞週期蛋白B/CDK1、細胞週期蛋白A/CDK2、細胞週期蛋白E/CDK2、細胞週期蛋白D/CDK4、細胞週期蛋白D/CDK6和可能的其他heterodynes是細胞週期進展的重要調節因子。細胞週期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括轉錄調節、DNA修復、分化和凋亡(Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13：261-291)。
近年來，乳腺癌治療領域最大的進展無疑是CDK4/6單用或聯合內分泌治療在激素受體陽性晚期乳腺癌，如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼
(ribociclib)和玻瑪西尼(abemaciclib)已被批准與芳香酶抑制劑組合用於治療絕經後婦女的激素受體(HR)-陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期或轉移性乳腺癌，並且帕博西尼和玻瑪西尼(abemaciclib)已被批准與氟維司群組合用於在內分泌療法後疾病進展後治療絕經後婦女的激素受體(HR)-陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期或轉移性乳腺癌(Nature Reviews(2016)13：417-430、J Clin Oncol 2017,35,2875-2884)。儘管CDK4/6抑制劑在***受體ER陽性轉移性乳腺癌中顯示出顯著的臨床功效，但與其他激酶一樣，它們的作用可能隨著時間的推移被原發性或獲得性抗性的發展限制。
用CDK4/6抑制劑治療已在臨床中被證明會導致不良反應，例如胃腸道和/或血液學毒性，並且隨著時間的流逝可能會產生獲得性耐藥。新興數據表明，細胞週期蛋白D3-CDK6可能與所觀察到的血液學毒性有關。(Malumbres等人，Mammalian Cells Cycle without the D-Type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6，(2004)Cell 118(4)：493-504；Sicinska等人，Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes(2006)，Mol.Cell Biol 26(21)：8052-8060；Cooper等人，A unique function for cyclin D3 in early B cell development，(2006)，Nat.Immunol.5(7)：489-497)。CDK4已被確定為許多乳腺癌中的單一致癌驅動因子。因此，由於與雙重CDK4/6抑制劑相比潛在的更高和/或連續的劑量，CDK4選擇性抑制劑可提供改善的安全性或增強的總體功效，故開發CDK4選擇性高的分子，在臨床上有實際應用價值。WO2019207463A公開了一類細胞週期蛋白-依賴性激酶抑制劑。
本揭露提供一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Ra取代；
R2為式II的結構：
，R9選自H、OH和NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代；
R10各自獨立地選自OH、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb取代；
Q為NR11或O；
或者Q為CR12R13，其中R12、R13與其連接的碳原子形成3-12員的含有NR11中的N或O作為環原子的雜環烷基，該雜環烷基視需要被一個或多個R10取代；
R11選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、SO2Rc、SO2NRdRe、CORf、COORf和CONRgRh，該C1-6烷基和C1-6鹵烷基各自獨立地視需要被選自Ra、Rb、SO2Rc、SO2NRdRe、CORf、COORf和CONRgRh的一個或多個取代基取代；
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
p為1、2或3；
X為N或CH；
Y為N或CR7，R7選自H，F、Cl、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個Ra取代；
R3選自H、F、Cl、CN、CH2F、CHF2和CF3；
R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；
Z為O或CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素；
L為-(CH2)q-，該-(CH2)-視需要被選自氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代，該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；
q為1、2、3或4；
R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基視需要各自獨立地被一個或多個Rb或氘取代；
Ra和Rb各自獨立地選自H、OH、CN、鹵素(氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環烷基和NRa’Ra”取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；
Ra’和Ra”各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；
或者Ra’、Ra”與它們連接的N原子一起形成3-12員雜環烷基，該3-12員雜環烷基視需要被選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；
Rc、Rd和Re各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C1-6鹵烷基；
Rf選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一或多個取代基取代；
Rg和Rh各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基，該C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基各自獨立地視需要被一個或者多個Ra或Rb取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為H或C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為H。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自
其中，R9、R10、m和Q如式I所示的化合物中定義。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2為
，其中，R9、R10、m和Q如式I所示的化合物中定義。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2為
或
，其中R9、R10、R11和m如式I所示的化合物中定義。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9為OH。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9為NH2。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為N。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y為CR7；R7選自H，F、Cl和C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自H、F和Cl。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自H、OH、CN、鹵素(氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自OH、CN、鹵素(氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L為-(CH2)q-，q選自1或2；該-(CH2)-視需要被選自氘、CN、
鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基的一或多個取代基取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，L為-(CH2)q-，q選自1；該-(CH2)-視需要被選自氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基的一或多個取代基取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L為-(CH2)qa-，q選自1；該-(CH2)-視需要被一個或多個氘的取代基取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基；
R10各自獨立地選自H、OH、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基；
m為0、1或2；
R11選自SO2Rc、SO2NRdRe、CORf、COORf和CONRgRh；
Rc、Rd和Re各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C1-6鹵烷基；
Rf選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基；
Rg、Rh各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基；
R7選自H，F、Cl和C1-6烷基；
R3選自H、F和Cl；
R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自H、OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)；
R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基；
Z為O或CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽2，其中Z為O。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z為CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基；
m為0；
R11為SO2Rc；
Rc選自H、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；
R7選自H，F、Cl和C1-6烷基；
R3選自H、F和Cl；
R4選自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；Rb選自H、OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)；
R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素和C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R11為SO2Rc；
Rc為C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4為H或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自H、OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)；
R5和R6各自獨立為H或C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R11為SO2Rc；
Rc選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4為H或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb為H或OH；
R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R11為SO2Rc；
Rc選自甲基、乙基和正丙基；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基，該甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基各自獨立地視需要被一個或多個Rb取代，Rb為H或OH；
R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R11為SO2Rc；
Rc為甲基；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；
R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基；
R10各自獨立地選自OH、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基；
m為0、1或2；
R7選自H、F、Cl和C1-6烷基；
R3選自H、F和Cl；
R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；Rb選自H、OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)；
R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基；
Z為O或CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為O。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為CHR8，R8為氫原子、氘原子或鹵素。
可選的實施方案中，本揭露提供的本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基；
m為0；
R7選自H，F、Cl和C1-6烷基；
R3選自H、F和Cl；
R4選自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自H、OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)；
R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素和C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4為H或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自H、OH、CN和鹵素(氟、氯、溴、碘)；
R5和R6各自獨立為H或C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4為H或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb為H或OH；
R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基。
可選的實施方案中，本揭露提供的本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R7為F或Cl；
R3為F胡Cl；
R4選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基，該甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基各自獨立地視需要被一個或多個Rb取代；Rb為H或OH；
R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基。
可選的實施方案中，本揭露提供的本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH；
m為0；
R7為F或Cl；
R3為F或Cl；
R4選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；
R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽選自
本揭露另一方面提供一種前述式I、I-2、I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的同位素取代物，在可選的實施方案中，該同位素取代物為氘原子取代物。
可選的實施方案中，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，該氘原子的豐度大於20%。
可選的實施方案中，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，該氘原子的豐度大於50%。
可選的實施方案中，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，該氘原子的豐度大於90%。
可選的實施方案中，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，該氘原子的豐度大於95%。
本揭露還提供製備式I所示化合物的方法，包括式I-B所示化合物與式I-C所示化合物反應以形成式I化合物的步驟，
其中，LG1為離去基團，該離去基團較佳鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
X、Y、Z、L、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I所示化合物中定義。
在一些實施方案中，該反應在催化劑存在下進行，該催化劑為金屬鈀或金屬鎳。
在一些實施方案中，該催化劑選自鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀和2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯，較佳[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀和2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯。
本揭露另一方面提供一種式I-B所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，LG1為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；X、Y、Z、L、R3、R4、R5、R6如式I所示化合物中定義。
本揭露中還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物。。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供一種預防和/或治療與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物、或前述醫藥組成物。
本揭露還提供一種預防和/或治療癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物、或前述醫藥組成物。
本揭露還提供了前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物、或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病的藥物中的用途。
本揭露還提供了前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物、或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與癌症的藥物中的用途。
可選的實施方案中，該與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病選自細胞增殖性疾病、癌症和免疫性疾病。
本揭露中所述癌症選自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌、腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、胃癌和甲狀腺癌。
可選的實施方案中，本揭露中所述的細胞週期蛋白-依賴性激酶為CDK4。
本揭露另一方面提供一種前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物用作藥物的用途。
本揭露提供的前述式I、I-2、I-3所示化合物或其藥學上可接受的鹽或前述同位素取代物，或前述醫藥組成物，降低了胃腸道和/或血液學毒性。
另一方面，本揭露中所述化合物可藥用鹽為無機鹽或有機鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型。鍵“
”表示未指定構型，包括順式(E)或反式(Z)構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體
形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代
起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
術語解釋：
“藥學上可接受的賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
“烯基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
“炔基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈炔基或含有脂族烴基的烯烴，或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
術語“雜環基”同樣被表述為雜環烷基，指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫
吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“雜環基”非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等，較佳苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
，
，
，等等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3-12員雜環基等。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生
理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
本揭露實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。
HPLC的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、
ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5μm)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，
反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體1
(3S,4R)-4-((5-氟-4-(-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體2
第一步
6-溴-4-氟-2,3-二硝基苯酚1b
將化合物1a(3.5g，14.8mmol)溶於16mL二氯甲烷中。加入硝酸的二氯甲烷溶液(2mol/L，16mL)。在室溫下反應20分鐘。將反應液倒入50mL冰水中，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液減壓濃縮得到標題化合物1b(3.8g，產率：91%)。
MS(ESI)m/z 279.0,281.0[M-H]-
第二步
2-胺基-6-溴-4-氟-3-硝基苯酚1c
將化合物1b(3.8g，13.5mmol)溶於60mL甲醇中。加入25mL濃鹽酸，分批加入氯化亞錫二水合物(9.2g，40.6mmol)。在室溫下反應20分鐘。將反應液濃縮，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化，得到標題化合物1c(2.0g，產率：59%)。
MS(ESI)m/z 249.1,251.1[M-H]-
第三步
8-溴-6-氟-3-甲基-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪1d
將化合物1c(200mg，0.8mmol)溶於4mL丙酮中並降溫至0℃。在0℃下加入碳酸鉀(121mg，0.9mmol)和溴丙酮(120mg，0.9mmol)，在室溫下反應2小時。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物溶於5mL四氫呋喃中。加入0.5mL三氟乙酸，分批加入氰基硼氫化鈉(75mg，1.2mmol)。在室溫下反應2小時。將
反應液倒入20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化，得到標題化合物1d(160mg，產率：69%)。
MS(ESI)m/z 291.2,293.2[M+H]+
第四步
8-溴-6-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺1e
將化合物1d(160mg，0.5mmol)溶於4mL甲醇中。加入2mL濃鹽酸，分批加入氯化亞錫二水合物(496mg，2.2mmol)。在室溫下反應2小時。將反應液倒入20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以石油醚、乙酸乙酯沖提純化，得到標題化合物1e(105mg，產率：73%)。
MS(ESI)m/z 261.3,263.3[M+H]+
第五步
6-溴-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯1f
將化合物1e(105mg，0.4mmol)溶於2mL濃鹽酸中。加入0.5mL乙酸，在120℃下反應2小時。將反應液濃縮，加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物1f(17mg，產率：15%)。
MS(ESI)m/z 241.3,243.3[M+H]+
第六步
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯1g
氮氣氛下，依次將化合物1f(40mg，0.14mmol)、聯硼酸頻那醇酯(57mg，0.22mmol)、醋酸鉀(29mg,0.29mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(21mg,0.03mmol)溶於2mL 1,4-二噁烷中。100℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(8mg，0.03mmol)、碳酸鉀(41mg，0.29mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(35mg,0.21mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(26mg,0.03mmol)和0.5mL水，80℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物1g(18mg，產率：38%)。
MS(ESI)m/z 337.2[M+H]+
第七步
(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體1
(3S,4R)-4-((5-氟-4-(-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體2
氮氣氛下，依次將化合物1g(18mg，0.05mmol)、(3S,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇(7.5mg，0.06mmol)、(S)-(-)-2,2"-雙(二苯膦基)-1,1"-聯萘(6.2mg，0.01mmol)、醋酸鈀(2.2mg，0.01mmol)溶於2mL四氫呋喃中。加入碳酸銫(41mg，0.13mmol)，80℃條件下反應1小時。
反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到粗品混合物，粗品藉由手性拆分(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)，條件：45% EtOH(0.1% NH3．H2O)在
CO2中；流速：80mL/min)得到異構體1(3.8mg，產率：17%)和異構體2(4.4mg，產率：20%)。
分析方法
管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3(150mm*4.6mm,3μm)；
條件：CO2條件下，40% EtOH(0.05% DEA)；
流速：2.5mL/min；
ABPR：1500psi；
溫度：35℃。
將保留時間為2.903min的化合物定義為異構體1；MS(ESI)m/z 418.3[M+H]+
將保留時間為3.997min的化合物定義為異構體2；MS(ESI)m/z 418.3[M+H]+
實施例2
(3R,4R)-4-((5-氯-4-(8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲磺醯)哌啶-3-醇 異構體1
(3R,4R)-4-((5-氯-4-(8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲磺醯)哌啶-3-醇 異構體2
第一步
6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯2a
氮氣氛下，依次將化合物1f(50mg，0.18mmol)、聯硼酸頻那醇酯(67mg，0.26mmol)、醋酸鉀(37mg,0.38mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(26mg,0.04mmol)溶於2mL 1,4-二噁烷中。100℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(10mg，0.04mmol)、碳酸鉀(51mg，0.37mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(52mg,0.28mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(32mg,0.04mmol)和0.5mL水，80℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物2a(30mg，產率：48%)。
MS(ESI)m/z 353.1[M+H]+
第二步
(3R,4R)-4-((5-氯-4-(8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲磺醯)哌啶-3-醇 異構體1
(3R,4R)-4-((5-氯-4-(8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(甲磺醯)哌啶-3-醇 異構體2
氮氣氛下，依次將化合物2a(30mg，0.08mmol)、(3R,4R)-4-胺基-1-(甲磺醯)哌啶-3-醇(19.4mg，0.10mmol，採用專利申請“WO 2019/207463 A1”公開的方法製備而得)、(S)-(-)-2,2"-雙(二苯膦基)-1,1"-聯萘(10mg，0.02mmol)、醋酸鈀(4.4mg，0.02mmol)溶於2mL四氫呋喃中。加入碳酸銫(52mg，0.16mmol)，80℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到粗品混合物，粗品藉由手性拆分(管柱：DAICEL
CHIRALCEL OD-H(250mm * 30mm,5μm),50% EtOH(0.1% NH3．H2O)在CO2中；流速：80mL/min)得到異構體1(4.4mg，產率：10%)和異構體2(3.3mg，產率：8%)。
分析方法
管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3(50mm * 4.6mm,3μm)；
流動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)，梯度：2min內5%至40%的B，維持40%的B 1.2min，然後5%的B 0.8min；
流速：4mL/min；
ABPR：1500psi；
溫度：35℃。
將保留時間為2.094min的化合物定義為異構體1；
MS(ESI)m/z 511.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.38(s,1H),7.48(br s,1H),6.91(br d,J=11.0Hz,1H),5.21(br s,1H),4.86(br d,J=6.5Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.24(br d,J=10.8Hz,1H),3.77(br s,1H),3.64-3.55(m,2H),3.48(br d,J=13.6Hz,1H),2.89(s,3H),2.69-2.63(m,1H),2.60(s,3H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.24(br s,2H),1.18-1.04(m,1H)。
將保留時間為2.499min的化合物定義為異構體2；
MS(ESI)m/z 511.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.38(s,1H),7.47(br s,1H),6.91(br d,J=11.5Hz,1H),5.21(br d,J=4.0Hz,1H),4.86(br d,J=6.5Hz,1H),4.48(dd,J=1.8,11.5Hz,1H),4.36(t,J=5.0Hz,2H),4.24(br d,J=9.5Hz,1H),3.76(br s,1H),3.59(br d,J=8.0
Hz,2H),2.89(s,3H),2.67(br d,J=9.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.58-1.46(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.24(br s,1H)。
實施例3
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體1
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體2
氮氣氛下，依次將化合物2a(55mg，0.16mmol)、(3S,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇(18mg，0.16mmol)、(S)-(-)-2,2"-雙(二苯膦基)-1,1"-聯萘(20mg，0.03mmol)、醋酸鈀(6.7mg，0.03mmol)溶於3mL四氫呋喃中。加入碳酸銫(104mg，0.32mmol)，85℃條件下反應3小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到粗品混合物。粗品藉由手性拆分[管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)，條件：0.1%NH3．H2O IPA，以B：45%開始；以B：45%結束；流速(ml/min)：70)]得到異構體1(6.2mg，產率：9.2%)和異構體2(7.7mg，產率：11%)。
分析方法
管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-3(100mm * 4.6mm,3μm)；
流動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：4min內5%至40%的B，維持40%的B 2.5min，然後5%的B 1.5min；
流速：2.8mL/min；
ABPR：1500psi；
溫度：35℃。
將保留時間為3.518min的化合物定義為異構體1；
MS(ESI)m/z 434.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.37(s,1H),7.45(br s,1H),6.90(d,J=11.5Hz,1H),4.93(d,J=5.3Hz,1H),4.86(br d,J=6.8Hz,1H),4.48(dd,J=1.6,11.7Hz,1H),4.24(br d,J=9.3Hz,1H),3.84-3.74(m,3H),3.53-3.40(m,2H),3.03(br t,J=10.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.01-1.90(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.38(d,J=6.5Hz,3H)。
將保留時間為4.165min的化合物定義為異構體2；
MS(ESI)m/z 434.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.37(s,1H),7.46(br s,1H),6.91(br d,J=11.5Hz,1H),4.93(d,J=5.3Hz,1H),4.86(br d,J=6.5Hz,1H),4.47(br d,J=10.5Hz,1H),4.23(br d,J=9.8Hz,1H),3.86-3.74(m,3H),3.54-3.44(m,1H),3.32-3.27(m,1H),3.03(br t,J=10.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.95(br d,J=13.1Hz,1H),1.54-1.43(m,1H),1.38(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例4
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體1
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體2
第一步
6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-甲醛4 a
氮氣氛下，依次將化合物1f(2.0g，7mmol)、二氧化硒(3.1g，28mmol)加入到30mL 1,4-二噁烷中。95℃條件下反應8小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4a(930mg，產率：44%)。
MS(ESI)m/z 299.1,301.1[M+H]+
第二步
1-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)乙烷-1-醇4b
氮氣氛下，將化合物4a(930mg，3.1mmol)溶於20mL四氫呋喃中。降溫至-20℃，滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(3mol/L,1.5ml,4.5mmol)，並在-20℃條件下反應4小時。加入5ml水淬滅反應，反應液減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4b(830mg，產率：85%)。
MS(ESI)m/z 315.2,317.2[M+H]+
第三步
1-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)乙烷-1-酮4c
室溫下，將化合物4b(600mg，1.9mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入戴斯馬丁氧化劑(2.0g，4.8mmol)。加熱至80℃並反應2小時，反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4c(350mg，產率：59%)。
MS(ESI)m/z 313.1,315.1[M+H]+
第四步
2-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)丙烷-2-醇4d
氮氣氛下，將化合物4c(350mg，1.1mmol)溶於20mL四氫呋喃中。降溫至-20℃，滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(3mol/L,0.7ml,2.1mmol)，並在-20℃條件下反應4小時。加入5ml水淬滅反應，反應液減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4d(260mg，產率：71%)。
MS(ESI)m/z 329.2,331.2[M+H]+
第五步
2-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)丙烷-2-醇4e
氮氣氛下，依次將化合物4d(260mg，0.8mmol)、聯硼酸頻那醇酯(305mg，1.2mmol)、醋酸鉀(157mg,1.6mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(117mg,0.2mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷中。100℃條件下反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(58mg，0.2mmol)、碳酸鉀(221mg，1.6mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(220mg,1.2mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(183mg，0.2mmol)和1mL水，80℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4e(129mg，產率：41%)。
MS(ESI)m/z 397.3[M+H]+
第六步
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體1
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇 異構體2
氮氣氛下，依次將化合物4e(124mg，0.31mmol)、(3S,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇(19mg，0.16mmol)、(S)-(-)-2,2"-雙(二苯膦基)-1,1"-聯萘(118mg，0.5mmol)、醋酸鈀(14mg，0.06mmol)溶於5mL四氫呋喃中。加入碳酸銫(202mg，0.62mmol)，85℃條件下反應3小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到粗品混合物4f，粗品藉由手性拆分[管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)，條
件：0.1%NH3．H2O ETOH,Begin B：40%；End B：40%；流速(ml/min)：60)]得到標題化合物異構體1(25.2mg，產率：17%)和標題化合物異構體2(22mg，產率：15%)。
分析方法
管柱：DAICEL CHIRALCEL AD-3(100mm * 4.6mm,3μm)；
流動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：2min內5%至40%的B，維持40%的B 1.2min，然後5%的B 0.8min；
流速：4mL/min；
ABPR：1500psi；
溫度：35℃。
將保留時間為1.887min的化合物定義為異構體2；
MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.37(s,1H),7.45(br s,1H),6.92(d,J=11.3Hz,1H),5.82(br s,1H),5.23(q,J=6.4Hz,1H),4.93(d,J=5.3Hz,1H),4.47(d,J=11.0Hz,1H),4.22(br d,J=11.3Hz,1H),3.89-3.67(m,3H),3.39-3.25(m,2H),3.03(br t,J=10.2Hz,1H),1.95(br d,J=10.5Hz,1H),1.68(s,3H),1.62(s,3H),1.54-1.47(m,1H),1.45(d,J=6.5Hz,3H)。
將保留時間為2.078min的化合物定義為異構體1；
MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.37(s,1H),7.45(br s,1H),6.92(d,J=11.5Hz,1H),5.82(s,1H),5.29-5.19(m,1H),4.93(d,J=5.5Hz,1H),4.47(d,J=11.3Hz,1H),4.21(br d,J=10.3Hz,1H),3.85-3.75(m,3H),3.53-3.40(m,2H),3.03(br t,J=10.4Hz,1H),1.94(br s,1H),1.67(s,3H),1.62(s,3H),1.53-1.47(m,1H),1.45(d,J=6.5Hz,3H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、公開化合物對細胞週期蛋白-依賴性激酶活性檢測
1、實驗材料
化合物A為WO 2019/207463A1的實施例A94，參照該專利申請公開的方法合成得到。
2、激酶活性測試(CDK4/細胞週期蛋白D1,CDK6/細胞週期蛋白D3)
體外CDK激酶活性藉由流動性轉變分析(Mobility Shift Assay)的方法進行測試。實驗中，受試化合物對CDK活性抑制的測試的起始濃度為300nM，3倍稀釋，共10個濃度，複孔測試。採用化合物星孢菌素作為標準對照。
配製1倍激酶緩衝液(CDK2)(50mM HEPES，pH 7.5,0.0015% Brij-35)，1倍激酶緩衝液(CDK4)(20mM HEPES,pH 7.5,0.01% Triton X-100)，終止液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015% Brij-35,0.2% Coating Reagent #3,50mM EDTA)。將適量激酶加入1倍激酶緩衝液中配製2.5倍酶溶液；配製化合物測試濃度相應5倍化合物稀釋液(1倍激酶緩衝液，10%DMSO)；將適量FAM標記的多肽和ATP加入1倍激酶緩衝液，配製2.5倍受質溶液。在384孔反應板的反應孔中加入5μl 5倍化合物稀釋液及10μl 2.5倍酶溶液，混勻後室溫孵育10分鐘；然後向384孔板中加入10μl 2.5倍受質溶液，1000rpm離心1分鐘；反應板在28℃下孵育60分鐘(生化培養箱型號：SPX-100B-Z)；向384孔反應板中加30μl終止液終止反應，1000rpm離心1分鐘；最後在Caliper EZ Reader Ⅱ上讀取轉化率數據(激發波長：400nm，發射波長：445nm和520nm)。
化合物的IC50值用XLFit excel add-in version 5.4.0.8擬合。擬合公式：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
X：化合物濃度log值；Y：化合物抑制百分率。
3、激酶活性測試(CDK1/細胞週期蛋白B,CDK9/細胞週期蛋白T1)
體外CDK(CDK2、CDK9)激酶活性測試的起始濃度為1μM，3倍稀釋，共10個濃度，複孔測試。採用化合物PHA-793887作為對照化合物。
配製1x激酶反應緩衝液(40mM Tris-HCl,pH7.4,20mM Mg2Cl2,0.1mg/ml BSA,50μM DTT)，1倍體積的5x激酶反應緩衝液和4倍體積的水，並加入DTT(終濃度50μM)。用Echo655向反應板(784075,Greiner)每孔轉移稀釋好的化合物工作液50nL(DMSO終濃度為1%)。用封板膜封住反應板，1000g離心1分鐘。用1x激酶反應緩衝液配製2x酶(0.3ng/uL CDK2/細胞週期蛋白E1或CDK9/細胞週期蛋白T1)，每孔加入2.5uL上述激酶溶液，用封板莫封住反應板，1000g離心1分鐘，室溫放置10分鐘。用1×激酶反應緩衝液配製2×激酶受質和ATP混合液，2×CDK2/CylinE1激酶受質為0.4mg/ml組蛋白H1和30μM ATP。向反應板中加入2.5μL 2×組蛋白H1和ATP混合液，1000g離心30秒，開始反應。激酶測試室溫反應120分鐘後，加入4μl ADP-Glo試劑，室溫反應40分鐘。然後加入8μl激酶檢測試劑，室溫反應40分鐘，用Envision 2104讀發光信號。數據分析如下
a)抑制百分率：%抑制=100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100。
SignalAve_PC：整板所有陽性對照孔的平均值。
SignalAve_VC：整板所有陰性對照孔的平均值。
Signalcmpd：測試化合物對應孔的平均值。
b)化合物IC50：用GraphPad 8.0，利用以下非線性擬合公式來計算得到。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度log值；Y：化合物抑制百分率。
本揭露化合物的CDK(CDK1、CDK4、CDK6、CDK9)激酶生化抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1、表2和表3。
表1.
表2.
表3.
測試例2、CYP抑制實驗
使用150個供體混合人肝微粒體(購自Corning，貨號452117)評估人主要5個CYP亞型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)的代表性受質代謝反應。藉由液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定不同濃度待測化合物對非那西丁(CYP1A2)、雙氯芬酸鈉(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛爾鹽酸鹽(CYP2D6)、咪達唑侖(CYP3A4/5)代謝反應的影響。
將30μM非那西丁、10μM雙氯芬酸鈉、35μM S-美芬妥英、5μM丁呋洛爾鹽酸鹽、3μM咪達唑侖、1mM NADPH、待測化合物(濃度分別為0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)或陽性化合物或空白對照與混合人肝微粒體(0.2mg/mL)的反應體系200μL(100mmol/L磷酸鹽緩衝液，pH 7.4，含體積比分別為0.3%的DMSO、0.6%的乙腈、0.1%的甲醇)在37℃孵育5分鐘。然後加入200μL含3%甲酸及40nM內標維拉帕米的乙腈溶液，4000rpm離心50分鐘。置於冰上冷卻20分鐘，再4000rpm離心20分鐘析出蛋白。取200μL上清液進行LC/MS/MS分析。
峰面積根據色譜圖計算。殘餘活性比例(%)用如下公式進行計算：
峰面積比例=代謝產物峰面積/內標峰面積
殘餘活性比例(%)=待測化合物組的峰面積比例/空白組的峰面積比例
CYP半數抑制濃度(IC50)藉由Excel XLfit 5.3.1.3計算得到。
測得的CYP半數抑制濃度(IC50)數值見下表4。
表4. 本揭露化合物對CYP的半數抑制濃度(IC50)
測試例3、溶解度測試實驗
測定化合物在pH7.4的磷酸鹽緩衝液中的熱動力學溶解度。樣品上清液和已知濃度的標準品都藉由LC/MS/MS來檢測。
1、材料和試劑
化合物A(化合物A為WO 2019207463A的實施例A94，參照該專利申請公開的方法合成得到)。
NaH2PO4．2H2O(分析純)，NaH2PO4(分析純)，NaOH(分析純)。
1.5mL平底玻璃管(BioTech Solutions)；模塑的聚四氟乙烯蓋子(BioTech
Solutions)，聚四氟乙烯包被的攪拌棒(BioTech Solutions)，Eppendorf舒適型恆溫混勻器及96孔深孔板。
2、pH7.4的0.01M磷酸納緩衝液的製備
稱量15.6g的NaH2PO4．2H2O放入1L玻璃瓶內，加入1L去離子水溶解。溶液PH大概為4.7，然後用10M NaOH調節PH值到7.4。
3、溶解度測定過程
每個化合物準確稱量1mg的粉末，放入玻璃管內，上述玻璃管內加入PH7.4
的磷酸鹽緩衝液，加入量為每毫克加1mL。每個玻璃管加入一個攪拌棒，再蓋上蓋子，把裝有玻璃管的樣品盤放入Eppendorf舒適型恆溫混勻器中，25℃，1100rpm孵育24小時，孵育結束後打開蓋子，用磁鐵吸出攪拌棒，並記錄每個玻璃管內的現象，將板子25℃，4000rpm離心30分鐘。吸取750μL上清液。槍頭用乙腈洗5秒，再用純水洗5秒。然後排出前50μL廢液，剩下700μL加入到另一個裝有玻璃管的96孔樣品盤中，再離心30分鐘(25℃，4000，rpm)，吸取10μL二次離心的樣品加入990μL的含內標的乙腈和水(1：1)的混合液中(100倍樣品)，吸取10μL稀釋溶液加入990μL的含內標的乙腈和水(1：1)的混合液中(10,000倍樣品)。樣品稀釋倍數可能會根據溶解度值和LC/MS信號響應而改變。
表5. 現象的記錄和稀釋倍數
4、標準品的製備
準確稱量1mg化合物粉末，各加入一隻玻璃管內，每個玻璃管內加入DMSO，
加入量為每毫克加1mL。每個玻璃管加入一個攪拌棒，再蓋上蓋子，把裝有標準品玻璃管的盤放入Eppendorf舒適型恆溫混勻器中，25℃，1,100轉孵育2小時讓粉末充分溶解，觀察固體是否完全溶解，記錄下化合物在DMSO溶液中不能完全溶解的。吸取10μL 1mg/mL的標準品加入990μL的含內標的乙腈和水(1：1)的混合液中，得到10μg/mL的標準品。吸取10μL 10μg/mL的標準品加入99 0μL的含內標的乙腈和水(1：1)的混合液中，得到0.1μg/mL的標準品。樣品稀釋倍數可能會根據LC/MS信號響應而改變。樣品藉由LC/MS/MS進行分析。所有化合物單獨進行測試。
5、數據計算
所有計算藉由Microsoft Excel進行。
樣品藉由LC/MS/MS進行分析，根據已知濃度的標準品來定量。藉由以下公式計算待測化合物的溶解度：[樣品]=面積比樣品×DF樣品×[STD]/面積比STD
DF：稀釋倍數。
STD：待測化合物標準品。
表6. 本揭露化合物溶解度
測試例4、PXR誘導實驗
1、評估待測化合物藉由體外激活PXR從而誘導藥物代謝酶活力的潛力。待測化合物藉由體外激活PXR測量不同濃度的測試化合物(30、10、3.33、1.11、0.370和0.123μM)得到EC50值。陽性對照利福平的濃度為20、5、1.25、0.312、0.0781和0.195μM。
2、材料和試劑
1)DPX2(人類PXR基因和螢光報告基因與穩定轉染到HepG2細胞中)細胞購自Puracyp(Carlsbad,CA)。
2)委託方提供待測化合物，對照藥(利福平)購自Sigma(St.Louis,MO)。
3)CellTiter-FluorTM細胞活力檢測試劑盒和One-Glo螢光檢測試劑盒購自Promega(Madison,WI)，胎牛血清(FBS)購自Corning(Manassas,VA)，MTS3振盪器購自IKA Labortechnik(Staufen,Germany)，DMEM、青黴素和鏈黴素購自本地供應商，潮黴素B和G418購自Merck(Darmstadt,Germany)，細胞培養基和DPX2細胞購自Puracyp Inc。
3、實驗步驟
3.1 種板準備
1)加50mL FBS到450mL細胞培養基中。
2)DPX2細胞用T-75培養瓶在37℃，5% CO2，95%的相對濕度的孵箱中培養，在細胞長滿培養瓶瓶底80-90%時消化細胞。
3)用8mL PBS清洗T-75培養的細胞表層，吸棄PBS，加入3mL胰酶，在37℃消化5分鐘左右，或者直到細胞被消化下來懸浮在胰酶中，加入10mL過剩的含血清培養基中和胰酶。
4)將細胞懸液轉至錐形底的離心管中，120g離心10分鐘。用種板培養基將細胞懸浮並調濃度為4 x 105細胞/mL。在96孔細胞培養板中每孔加入稀釋好的細胞100μL。將培養板放入孵箱，37℃孵育24小時，然後準備PXR激活實驗。
3.2 加藥處理
1)用DMSO準備測試化合物和陽性化合物(利福平)，用37℃的不含有血清的培養基稀釋化合物。陽性對照利福平的終濃度是20、5、1.25、0.312、0.0781和0.195μM，待測化合物的最終濃度為30、10、3.33、1.11、0.370和0.123μM。
DMSO的終濃度為0.1%。向含有1mL預孵育的培養基中加入1μL的DMSO做為溶劑對照組。
2)從孵箱中拿出細胞培養板，棄去培養基，在合適的孔加入100μL的待測化合物和陽性化合物，每組兩個平行，將細胞板放入孵化器中孵育24小時。
3.3 PXR激活的定量測定
1)藥物處理2天後，培養物可以做PXR激活定量檢測。
2)將CellTiter-FluorTM細胞活力檢測試劑盒和One-Glo螢光素酶試劑平衡至室溫。將GF-AFC(10μL)受質加入檢測緩衝液(10mL)形成2X試劑，然後用10ml PBS稀釋至1X；將ONE-Glo受質加入ONE-Glo螢光素酶檢測緩衝液。
3)從孵箱中取出細胞培養板，棄去每個孔中的培養基，用PBS洗2遍，將1X的CellTiter-FluorTM試劑加入滅菌的加樣槽，用排槍吸取50μL加入每個孔中，37℃孵育30分鐘。
4)從孵化器中移出96孔細胞板，用酶標儀在激發波長400nm，發射波長505nm的螢光模式下進行測定每個孔的螢光值。
5)將ONE-Glo試劑倒入加樣槽，然後用排槍取50uL加入每孔，輕輕混勻試劑，放置室溫下孵育混勻5分鐘。孵育完成後使用光度計讀取每個孔的發光值。
4、細胞誘導值計算
4.1 細胞活力
細胞活率計算公式：
細胞活力百分比(%)=I(樣品)/(I(載體)x 100
I(樣品)是樣品的螢光強度，I(載體)是指0.1% DMSO對細胞的螢光強度。
4.2 細胞誘導值計算
所有的數據都用Microsoft Excel來計算。
螢光素酶的活力用RFU/RLU來體現，RLU是每個化合物每個濃度的兩個平行的平均發光強度值，RFU是每個化合物每個濃度的兩個平行的平均螢光強度。
誘導倍數計算公式：
表7. 部分測得PXR誘導值
Claims (22)
- 一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Ra取代；R2為式II的結構：，R9選自H、OH和NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代；
R10各自獨立地選自OH、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb取代；Q為NR11或O；或者Q為CR12R13，其中R12、R13與其連接的碳原子形成3-12員的含有NR11中的N或O作為環原子的雜環烷基，該雜環烷基視需要被一個或多個R10取代；R11選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、SO2Rc、SO2NRdRe、CORf、COORf和CONRgRh，該C1-6烷基和C1-6鹵烷基各自獨立地視需要被選自Ra、Rb、SO2Rc、SO2NRdRe、CORf、COORf和CONRgRh的一個或多個取代基取代；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；p為1、2或3；X為N或CH；Y為N或CR7；R7選自H，F、Cl、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基，該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個Ra取代；R3選自H、F、Cl、CN、CH2F、CHF2和CF3；R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；Z為O或CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素；L為-(CH2)q-，該-(CH2)-視需要被選自氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代，該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；q為1、2、3或4；R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；Ra和Rb各自獨立地選自H、OH、CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環烷基和NRa’Ra”，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被選自 NH2、NHCH3、N(CH3)2、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；Ra’和Ra”各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；或者Ra’、Ra”與它們連接的N原子一起形成3-12員雜環烷基，該3-12員雜環烷基視需要被選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；Rc、Rd和Re各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和C1-6鹵烷基；Rf選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基的一或多個取代基取代；Rg和Rh各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基，該C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C3-8環烷基各自獨立地視需要被一個或者多個Ra或Rb取代。 - 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為H或C1-6烷基，較佳為H。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自
和
；較佳
，R9、R10、m和Q如請求項1中所定義。
- 如請求項3所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2為或
，R9、R10、m和R11如請求項1中所定義。
- 如請求項3或4所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為N。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y為CR7；R7選自H、F、Cl和C1-6烷基，較佳F或Cl。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自H、F和Cl，較佳F或Cl。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自OH、CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、 C1-6鹵烷氧基和C3-8環烷基；較佳地，R4為C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb為OH或鹵素。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L為-(CH2)q-，q選自1或2；該-(CH2)-視需要被選自氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；較佳的，q選自1；該-(CH2)-視需要被選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基和3-12員雜環烷基的一個或多個取代基取代；最佳，q選自1；該-(CH2)-視需要被一個或多個氘取代。
- 如請求項1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基。
- 如請求項1至11中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其為式I-3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基；R10各自獨立地選自OH、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基；m為0、1或2；R7選自H、F、Cl和C1-6烷基；R3選自H、F和Cl；R4選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基和3-12員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代；Rb選自H、OH、CN和鹵素；R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素、C1-6烷基和C3-8環烷基；Z為O或CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素。 - 如請求項12所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z為O。
- 如請求項12所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z為CHR8，R8選自氫原子、氘原子和鹵素。
- 如請求項13或14所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9為OH或NH2，該NH2視需要被1或2個Ra’或Ra”取代，Ra’和Ra”各自獨立地為C1-6烷基；m為0；R7選自H、F、Cl和C1-6烷基；R3選自H、F和Cl；R4選自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基，該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自H、OH、CN和鹵素；R5和R6各自獨立選自H、氘、CN、鹵素和C1-6烷基；較佳的，其中R9為OH；m為0；R7為F或Cl；R3為F或Cl；R4為H或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb選自OH、CN和鹵素；R5和R6各自獨立為H或C1-6烷基；更佳的，其中R9為OH；m為0；R7為F或Cl；R3為F或Cl；R4為H或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個Rb或氘取代，Rb為OH；R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基；甚至佳的，其中R9為OH；m為0；R7為F或Cl；R3為F或Cl；R4選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基，該甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基各自獨立地視需要被一個或多個Rb取代；Rb為OH；R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基；特別佳的，其中R9為OH；m為0；R7為F或Cl；R3為F或Cl；R4選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R5和R6各自獨立選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基。
- 如請求項1至15中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的同位素取代物，較佳地，該同位素取代物為氘原子取代物。
- 一種製備如請求項1至16中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括式I-B所示的化合物與式I-C所示的化合物反應以形成式I所示的化合物的步驟，
其中，LG1為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；X、Y、Z、L、R1、R2、R3、R4、R5和R6如請求項1中定義。 - 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至16中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項17所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項17所述的同位素取代物、或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項17所述的同位素取代物、或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療癌症的藥物中的用途，該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、腸癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和甲狀腺癌。
- 一種式I-B所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，LG1為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；X、Y、Z、L、R3、R4、R5和R6如請求項1中定義。
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