TW202406912A - 稠三環類衍生物的晶型及製備方法 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及一種稠三環類衍生物的晶型及製備方法。具體而言，涉及化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的晶型、其可藥用鹽，以及對應的製備方法。
Description
本公開涉及一種稠三環類衍生物的晶型及製備方法，屬於製藥領域。
本申請要求申請日為2022/8/1的中國專利申請202210915848.1的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
細胞週期蛋白-依賴性激酶(CDK)是重要的細胞酶，其在調節真核細胞***和增殖中發揮重要作用。細胞週期蛋白-依賴性激酶催化單元被稱為細胞週期蛋白的調節亞基激活。已經鑒定出至少16種哺乳動物細胞週期蛋白(
Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol.(1999) 39:295-312)。細胞週期蛋白B/CDK1、細胞週期蛋白A/CDK2、細胞週期蛋白E/CDK2、細胞週期蛋白D/CDK4、細胞週期蛋白D/CDK6和可能的其他heterodynes是細胞週期進展的重要調節因子。細胞週期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括轉錄調節、DNA修復、分化和凋亡(
Annu. Rev. Cell. Dev. Biol.(1997) 13:261-291)。
PCT/CN2022/074509提供了一類新的細胞週期蛋白-依賴性激酶抑制劑，尋找該申請中公開化合物的開發形式，具有重要的臨床方面的意義。
本公開提供化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇（式（I）所示化合物）的晶型、其可藥用鹽，以及對應的製備方法，
。
(I)
本公開提供一種式（I）所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.6、10.0、11.7、15.0、21.1、21.7處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，7.8、9.6、10.0、11.7、15.0、18.9、19.4、20.1、21.1、21.7處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.8、9.6、10.0、11.7、15.0、18.9、19.4、20.1、21.1、21.7、23.5、26.7、29.4處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖2所示。
本公開提供一種式（I）所示化合物的A晶型的製備方法，包含以下步驟：
方法一
a）將式(I)所示化合物溶於溶劑1；
b）加入溶劑2，析出晶體；
所述溶劑1選自酮類溶劑或酯類溶劑，所述的溶劑2為醚類溶劑。
可選的實施方案中，所述酮類溶劑選自丙酮或甲基異丁基酮，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯，所述的醚類溶劑選自異丙醚或甲基第三丁基醚。
方法二
將式(I)所示化合物溶於溶劑3，攪拌析晶，所述的溶劑3選自酯類溶劑和酮類溶劑；優選地，所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯，所述酮類溶劑為甲基異丁基酮。
本公開提供一種式（I）所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.3、15.1、20.9、22.8、23.7處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.4、11.3、14.3、15.1、16.3、18.0、20.0、20.9、22.8、23.2、23.7、25.1、26.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.4、9.5、11.3、12.4、12.8、13.7、14.3、15.1、16.3、18.0、19.2、20.0、20.9、22.8、23.2、23.7、25.1、26.0、26.8、28.2、30.4、32.7、33.6、34.3、35.5、38.4、39.0、40.5處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖3所示。
本公開提供一種式（I）所示化合物的B晶型的製備方法，包括以下步驟：將式(I)所示化合物溶於取代的低級烷烴，攪拌析晶。
可選的實施方案中，所述的取代的低級烷烴為硝基甲烷。
本公開提供一種式（I）所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、10.1、12.0、15.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、7.6、10.1、12.0、15.0、19.7、21.2、23.5處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖4所示。
本公開提供一種式（I）所示化合物的C晶型的製備方法，選自以下方法：
方法一
將式(I)所示化合物溶於溶劑4，揮發析晶，所述溶劑4選自取代低級烷烴或酮類溶劑；可選地，所述的取代低級烷烴選自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所述的酮類溶劑為甲基異丁基酮；
方法二
將式(I)所示化合物溶於溶劑5，攪拌析晶，所述的溶劑5選自芳香烴類溶劑；可選地，所述的芳香烴類溶劑選自對二甲苯或甲苯；
方法三
a）將式(I)所示化合物溶於溶劑6；
b）加入溶劑7，析出晶體；
所述溶劑6選自醇類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑，所述溶劑7為醚類溶劑；可選地，所述醇類溶劑選自異丙醇或乙醇，所述酮類溶劑為丙酮，所述腈類溶劑為乙腈，所述醚類溶劑選自四氫呋喃或異丙醚。
本公開提供一種式（I）所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在10.0、10.5、17.0、18.7、23.9處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在10.0、10.5、11.0、13.4、15.9、17.0、18.3、18.7、20.8、23.9、28.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在10.0、10.5、11.0、12.5、13.4、15.9、17.0、18.3、18.7、20.1、20.8、22.3、23.9、26.7、28.0、30.5、31.0、32.1、33.1、33.8、34.6處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖5所示。
本公開提供一種式（I）所示化合物的D晶型的製備方法，包括以下步驟：
將式(I)所示化合物與溶劑8混合，攪拌析晶，所述溶劑8為醚類溶劑，或醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑；可選地，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類溶劑為異丙醚。
本公開提供一種式（I）所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、11.4、14.4、15.1、16.4、19.3、22.9處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、7.4、11.4、14.4、15.1、16.4、17.9、19.3、19.9、20.9、22.9、23.5處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、7.4、9.6、11.4、14.4、15.1、16.4、17.9、19.3、19.9、20.9、22.9、23.5、24.2、25.2、25.9、26.8、30.5處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖6所示。
本公開提供中式（I）所示化合物的E晶型的製備方法，選自以下方法：
方法一
將式(I)所示化合物溶於溶劑9，攪拌析晶，所述溶劑9為腈類溶劑，可選地，所述的腈類溶劑為乙腈；
方法二
a）將式(I)所示化合物溶於溶劑10，
b）加入溶劑11，析出晶體；
所述的溶劑10選自酮類溶劑，所述的溶劑11為醚類溶劑；可選地，所述的酮類溶劑為丙酮，所述的醚類溶劑為異丙醚。
本公開提供一種式（I）所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.1、11.4、14.3、15.1、15.7、19.2、22.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.1、11.1、11.4、13.3、14.3、15.1、15.7、16.6、17.9、19.2、20.0、21.1、22.0、23.6、24.6、26.1處有特徵峰.
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、9.1、9.8、11.1、11.4、12.0、13.3、14.3、15.1、15.7、16.6、17.9、19.2、20.0、21.1、22.0、22.5、23.6、24.2、24.6、25.2、25.6、26.1、28.7、30.3、35.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖7所示。
本公開提供一種式（I）所示化合物的F晶型的製備方法，選自以下方法:
方法一
將式(I)所示化合物溶於溶劑12，攪拌析晶，所述溶劑12為酮類溶劑；可選地，所述的酮類溶劑為甲基異丁基酮；
方法二
將式(I)所示化合物溶於四氫呋喃，溶清，加入異丙醚和F晶型的晶種，析出晶體。
本公開提供一種式（I）所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.3、15.3、16.1、17.9、18.6、20.8處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.3、15.3、16.1、17.9、18.6、20.8、22.8、23.1、23.8、25.8處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.1、11.3、12.6、13.8、14.7、15.3、16.1、17.0、17.5、17.9、18.6、19.6、20.8、21.6、22.8、23.1、23.8、24.3、25.3、25.8、27.3、27.8、29.3、30.8、32.3、33.6、34.5、35.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖8所示。
本公開提供一種式（I）所示化合物的G晶型的製備方法，包括以下步驟：將式(I)所示化合物溶於醇類溶劑和醚類溶劑的混合溶劑，攪拌析晶；可選地，所述醇類溶劑選自甲醇，所述醚類溶劑為異丙醚。
本公開提供一種式（I）所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.7、12.3、15.5、19.4、22.3處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.7、12.3、15.5、18.2、19.4、21.3、22.3、24.9、27.1、28.1處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在10.1、11.7、12.3、12.8、13.4、15.5、17.1、18.2、19.4、20.5、21.3、22.3、23.2、24.5、24.9、25.6、26.4、27.1、28.1、28.4、30.7、31.2、32.1、33.3、36.0、37.0、39.2處有特徵峰。
可選的實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，如附圖9所示。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物H晶型的方法，選自以下方法：
方法一
將式(I)所示化合物溶於溶劑13，攪拌析晶，所述的溶劑13選自醇類溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑或酯類溶劑；可選地，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇，所述酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮，所述酯類溶劑為乙酸乙酯；
方法二
將式(I)所示化合物與溶劑14混合，打漿析晶，所述溶劑14選自水或醚類溶劑；可選地，所述醚類溶劑選自甲基第三丁基醚或異丙醚；
方法三
a）將式(I)所示化合物溶於溶劑15；
b）加入溶劑16，析出晶體；
所述的溶劑15選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑，所述溶劑16選自低級烷烴、醚類溶劑或水；可選地，所述醇類溶劑選自異丙醇，所述酮類溶劑為丙酮，所述低級烷烴為正庚烷，所述醚類溶劑為四氫呋喃、異丙醚或甲基第三丁基醚。
本公開另一方面提供一種式（I）所示化合物的可藥用鹽，所述的可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或蘋果酸鹽。
可選的實施方案中，式（I）所示化合物與酸分子的比值選自約3:1-1:3，具體可選約1:1、1:2或1:3。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的可藥用鹽的方法，包括游離堿與酸分子反應的步驟，所述的酸分子選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、檸檬酸或蘋果酸。
可選的實施方案中，本公開提供的製備式（I）所示化合物的可藥用鹽的方法，在溶劑作用下發生反應。
可選的實施方案中，所述溶劑為腈類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、取代的低級烷烴類溶劑。
可選的實施方案中，所述腈類溶劑為乙腈。
可選的實施方案中，所述的醇類溶劑為乙醇。
本公開提供的式（I）所示化合物的可藥用鹽可以為任意晶型或無定型。
本公開中所述取代的低級烷烴可選自硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷；所述的腈類溶劑選自乙腈或丙腈；所述的醇類溶劑指C
1-C
6的醇，可選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇；所述的酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮、甲基異丁酮；所述的醚類溶劑選自異丙醚、四氫呋喃、二氧六環、丙二醇甲醚；所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；所述的低級烷烴選自正己烷或正庚烷。
本公開提供的製備方法中，溶劑的比例可以是式（I）所示化合物的0.1-100倍(w/v)，具體可以是1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100，或任意兩數之間的值。
本公開提供的晶型的製備方法包括固體與液體分離的步驟，具體可以是過濾、離心或將溶劑揮發完全。
本公開提供的晶型的製備方法可選包含乾燥的步驟。
本公開還提供了一種藥物組合物，其含有前述任意晶型或可藥用鹽，或其混合，和任選自藥學上可接受的賦形劑中的藥用輔料。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述任意晶型或可藥用鹽，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述任意晶型或可藥用鹽，或前述組合物在製備用於治療或預防與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病的藥物中的用途。
本公開還提供了前述任意晶型或可藥用鹽，或前述組合物在製備用於治療或預防自癌症的藥物中的用途。
可選的實施方案中，所述的癌症選自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌，腸癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和甲狀腺癌。
本公開所述的“2
θ或2
θ角度”是指衍射角，
θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2（包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況），可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，優選40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥，壓強＜-0.08MPa。
本公開中所述的“賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
本公開所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本公開中式(I)所示化合物與酸的比值，±10%均屬合理誤差範圍內。可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%。
PCT/CN2022/074509中公開的內容，一併引用到本公開中。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-
d
6 )、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。
THERMO Ultimate 3000- Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC
50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
本公開中實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min
升溫速率：10.0 ℃/min
溫度範圍：25-350℃或25-300℃
2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD)
儀器型號：BRUKER D8 Discover X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~45°
電壓：40kV，電流：40mA
3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA）
儀器型號：Mettler Toledo TGA2
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：30-350℃或30-300℃
4、DVS為動態水分吸附
檢測採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50% -95%-0%-95%-50%RH，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
實施例1. 游離態無定形的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.5 mL水中，室溫下攪拌，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為無定形，XRPD譜圖如圖1所示。
實施例2. 游離態A晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL乙酸異丙酯中溶清，降至5℃，攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型A，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表1所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值87.79℃、254.08℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重10.07%。
表1
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 7.756 | 11.38921 | 52.5 |
| 2 | 9.626 | 9.18041 | 89.3 |
| 3 | 9.975 | 8.86031 | 88.2 |
| 4 | 11.707 | 7.55285 | 94.5 |
| 5 | 15.046 | 5.88360 | 67.1 |
| 6 | 18.862 | 4.70086 | 51.4 |
| 7 | 19.435 | 4.56366 | 52.8 |
| 8 | 20.122 | 4.40938 | 55.5 |
| 9 | 21.114 | 4.20434 | 100.0 |
| 10 | 21.687 | 4.09462 | 90.9 |
| 11 | 23.519 | 3.77966 | 30.4 |
| 12 | 26.686 | 3.33776 | 20.9 |
| 13 | 29.396 | 3.03595 | 48.8 |
實施例3. 游離態A晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg 加入到0.05 mL乙酸乙酯中溶清，降至5℃，攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型A。
實施例4. 游離態A晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL甲基異丁基酮中溶清，降至5℃，攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型A。
實施例5. 游離態A晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg 加入到0.05 mL 丙酮中溶解，加入0.6 ml異丙醚，攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型A。
實施例6. 游離態A晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL甲基異丁基酮中溶解，加入0.6 ml異丙醚，攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型A。
實施例7. 游離態A晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL 乙酸乙酯中溶解，加入0.8 ml甲基第三丁基醚，揮發析晶。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型A。
實施例8. 游離態B晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL的硝基甲烷中溶清，室溫下攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型B，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表2所示。 DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值154.21℃、254.73℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重4.42%。
表2
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 7.422 | 11.90139 | 20.3 |
| 2 | 9.481 | 9.32048 | 4.2 |
| 3 | 11.250 | 7.85898 | 38.0 |
| 4 | 12.444 | 7.10751 | 6.9 |
| 5 | 12.838 | 6.89008 | 8.5 |
| 6 | 13.670 | 6.47241 | 2.3 |
| 7 | 14.303 | 6.18731 | 22.3 |
| 8 | 15.068 | 5.87513 | 100.0 |
| 9 | 16.260 | 5.44683 | 18.5 |
| 10 | 18.008 | 4.92200 | 16.6 |
| 11 | 19.168 | 4.62663 | 9.2 |
| 12 | 19.975 | 4.44136 | 14.8 |
| 13 | 20.884 | 4.25010 | 30.7 |
| 14 | 22.828 | 3.89242 | 29.2 |
| 15 | 23.154 | 3.83829 | 19.1 |
| 16 | 23.684 | 3.75359 | 46.7 |
| 17 | 25.098 | 3.54522 | 19.6 |
| 18 | 26.017 | 3.42212 | 25.1 |
| 19 | 26.755 | 3.32931 | 5.9 |
| 20 | 28.231 | 3.15854 | 5.4 |
| 21 | 30.391 | 2.93880 | 10.8 |
| 22 | 32.738 | 2.73328 | 7.8 |
| 23 | 33.585 | 2.66622 | 3.2 |
| 24 | 34.317 | 2.61102 | 3.5 |
| 25 | 35.473 | 2.52856 | 3.1 |
| 26 | 38.375 | 2.34377 | 4.0 |
| 27 | 39.017 | 2.30666 | 1.8 |
| 28 | 40.481 | 2.22656 | 2.5 |
實施例9. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL的二氯甲烷中溶清，揮發析晶，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型C，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表3所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值125.96℃、253.40℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重4.37%。
表3
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 4.807 | 18.36762 | 100.0 |
| 2 | 7.573 | 11.66467 | 36.5 |
| 3 | 10.088 | 8.76145 | 50.1 |
| 4 | 11.955 | 7.39689 | 41.8 |
| 5 | 14.965 | 5.91504 | 44.1 |
| 6 | 19.653 | 4.51361 | 61.7 |
| 7 | 21.177 | 4.19205 | 31.8 |
| 8 | 23.501 | 3.78241 | 8.8 |
實施例10. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL的1,2-二氯乙烷中溶清，揮發析晶，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物為晶型C。
實施例11. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL的甲基異丁基酮中溶清，揮發析晶，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例12. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到1 mL的對二甲苯中，攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例13. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到1 mL的甲苯中，攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例14. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg 加入到0.1 mL的異丙醇中，加入1 mL異丙醚後攪拌析出固體，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例15. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL的丙酮中，加入1 mL異丙醚後攪拌析出固體，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例16. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL的ACN（乙腈）中，加入1 mL異丙醚後攪拌析出固體，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例17. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL的THF（四氫呋喃）中，加入1 mL異丙醚後攪拌析出固體，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例18. 游離態C晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL的EtOH中，加入1mL異丙醚後攪拌析出固體，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型C。
實施例19. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg 加入到1 mL的異丙醚中，60℃下攪拌2 h，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型D，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表4所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值196.66℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重0.63%。
表4
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 9.976 | 8.85915 | 82.3 |
| 2 | 10.525 | 8.39831 | 61.5 |
| 3 | 11.037 | 8.00993 | 26.7 |
| 4 | 12.510 | 7.06986 | 16.3 |
| 5 | 13.385 | 6.60948 | 28.4 |
| 6 | 15.885 | 5.57479 | 26.4 |
| 7 | 17.016 | 5.20670 | 89.2 |
| 8 | 18.259 | 4.85496 | 23.3 |
| 9 | 18.744 | 4.73029 | 93.9 |
| 10 | 20.093 | 4.41560 | 17.2 |
| 11 | 20.811 | 4.26481 | 19.9 |
| 12 | 22.252 | 3.99187 | 4.3 |
| 13 | 23.922 | 3.71690 | 100.0 |
| 14 | 26.733 | 3.33206 | 7.1 |
| 15 | 27.955 | 3.18908 | 25.3 |
| 16 | 30.500 | 2.92852 | 18.3 |
| 17 | 31.006 | 2.88186 | 15.4 |
| 18 | 32.068 | 2.78882 | 4.1 |
| 19 | 33.133 | 2.70155 | 5.0 |
| 20 | 33.780 | 2.65129 | 2.1 |
| 21 | 34.617 | 2.58907 | 5.2 |
實施例20. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物100 mg加入到10 mL的異丙醚中，加入約1~2 mg晶種，60℃下打漿2h，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型D。
實施例21. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物50 mg 加入到0.1 mL的乙醇中，60℃攪拌溶清，加入0.4 mL異丙醚，再加入1~2 mg晶型D晶種，60℃攪拌2h固體析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型D。
實施例22. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物50 mg加入到0.1 mL的甲醇中，60℃攪拌溶清，加入0.4 mL異丙醚，再加入1~2 mg晶型D晶種，60℃攪拌2h固體析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型D。
實施例23. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物700 mg加入到1.4 mL乙醇，60℃攪拌溶清，加入4.2 mL異丙醚，再加入1~2 mg晶型D晶種，60℃攪拌2h固體析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型D。
實施例24. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.4 mL的乙醇/異丙醚(1/20)，60℃攪拌溶清，繼續攪拌1h固體析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型D。
實施例25. 游離態D晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg 加入到0.4 mL的甲醇/異丙醚(1/20)，60℃攪拌溶清，繼續攪拌1h固體析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型D。
實施例26. 游離態E晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL乙腈溶清，降溫至5℃，低溫下攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型E，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表5所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值35.46℃、137.39℃。TGA譜圖顯示，30-160℃失重6.04%。
表5
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 4.774 | 18.49674 | 49.1 |
| 2 | 7.421 | 11.90306 | 21.8 |
| 3 | 9.589 | 9.21568 | 10.9 |
| 4 | 11.391 | 7.76202 | 44.1 |
| 5 | 14.397 | 6.14739 | 61.3 |
| 6 | 15.103 | 5.86161 | 100.0 |
| 7 | 16.395 | 5.40246 | 25.8 |
| 8 | 17.886 | 4.95525 | 11.7 |
| 9 | 19.308 | 4.59326 | 32.3 |
| 10 | 19.928 | 4.45180 | 18.0 |
| 11 | 20.885 | 4.24993 | 18.3 |
| 12 | 22.887 | 3.88245 | 23.3 |
| 13 | 23.548 | 3.77504 | 18.6 |
| 14 | 24.212 | 3.67300 | 7.6 |
| 15 | 25.171 | 3.53521 | 10.1 |
| 16 | 25.913 | 3.43556 | 7.7 |
| 17 | 26.783 | 3.32595 | 5.0 |
| 18 | 30.488 | 2.92964 | 5.5 |
實施例27. 游離態E晶型的製備
將式(I)所示化合物100 mg加入到0.5 mL的丙酮中溶清，加入3 mL異丙醚，降溫至5℃，攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體，經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型E。
實施例28. 游離態F晶型的製備
將式(I)所示化合物100 mg加入到0.5 mL的甲基異丁基酮中溶清，室溫下攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型F，XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值32.47℃、137.02℃。TGA譜圖顯示，30-160℃失重6.99%。
表6
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 4.814 | 18.34323 | 12.7 |
| 2 | 9.133 | 9.67547 | 23.1 |
| 3 | 9.786 | 9.03054 | 4.1 |
| 4 | 11.127 | 7.94541 | 45.9 |
| 5 | 11.405 | 7.75231 | 35.2 |
| 6 | 12.036 | 7.34736 | 5.0 |
| 7 | 13.250 | 6.67688 | 27.5 |
| 8 | 14.300 | 6.18882 | 54.8 |
| 9 | 15.116 | 5.85650 | 100.0 |
| 10 | 15.692 | 5.64281 | 76.3 |
| 11 | 16.582 | 5.34192 | 20.0 |
| 12 | 17.925 | 4.94465 | 15.7 |
| 13 | 19.213 | 4.61592 | 31.2 |
| 14 | 19.994 | 4.43733 | 21.0 |
| 15 | 21.087 | 4.20973 | 23.9 |
| 16 | 22.047 | 4.02856 | 38.0 |
| 17 | 22.521 | 3.94485 | 10.5 |
| 18 | 23.628 | 3.76244 | 16.0 |
| 19 | 24.160 | 3.68075 | 8.1 |
| 20 | 24.557 | 3.62209 | 23.2 |
| 21 | 25.189 | 3.53261 | 3.4 |
| 22 | 25.571 | 3.48080 | 7.8 |
| 23 | 26.103 | 3.41098 | 14.4 |
| 24 | 28.697 | 3.10830 | 1.7 |
| 25 | 30.298 | 2.94757 | 6.3 |
| 26 | 35.026 | 2.55979 | 5.0 |
實施例29. 游離態F晶型的製備
將式(I)所示化合物100 mg加入到2 mL的四氫呋喃中，60℃下攪拌溶清，加入10 mL的異丙醚和F晶型晶種，60℃攪拌2 h固體析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體，經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型F。
實施例30. 游離態G晶型的製備
將式(I)所示化合物50 mg 加入0.1 mL的甲醇和0.4 mL的異丙醚溶劑溶清，60℃攪拌2 h析出固體，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型G，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表7所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值173.41℃。TGA譜圖顯示，30-190℃失重1.18%。
表7
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 9.129 | 9.67941 | 6.7 |
| 2 | 11.317 | 7.81226 | 57.0 |
| 3 | 12.642 | 6.99656 | 7.3 |
| 4 | 13.780 | 6.42097 | 4.2 |
| 5 | 14.674 | 6.03184 | 14.5 |
| 6 | 15.270 | 5.79766 | 40.0 |
| 7 | 16.076 | 5.50872 | 86.4 |
| 8 | 16.953 | 5.22580 | 8.7 |
| 9 | 17.458 | 5.07581 | 12.9 |
| 10 | 17.944 | 4.93939 | 33.7 |
| 11 | 18.628 | 4.75953 | 100.0 |
| 12 | 19.615 | 4.52221 | 2.8 |
| 13 | 20.771 | 4.27301 | 24.3 |
| 14 | 21.575 | 4.11553 | 13.8 |
| 15 | 22.788 | 3.89922 | 23.9 |
| 16 | 23.134 | 3.84164 | 19.0 |
| 17 | 23.804 | 3.73498 | 18.9 |
| 18 | 24.348 | 3.65274 | 11.0 |
| 19 | 25.286 | 3.51939 | 9.9 |
| 20 | 25.769 | 3.45449 | 14.6 |
| 21 | 27.260 | 3.26887 | 11.1 |
| 22 | 27.806 | 3.20582 | 5.4 |
| 23 | 29.313 | 3.04436 | 4.0 |
| 24 | 30.836 | 2.89736 | 20.3 |
| 25 | 32.288 | 2.77030 | 2.2 |
| 26 | 33.641 | 2.66196 | 2.0 |
| 27 | 34.454 | 2.60100 | 14.6 |
| 28 | 34.955 | 2.56487 | 6.5 |
實施例31. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.05 mL的乙醇中，60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型H，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值206.30℃。TGA譜圖顯示，33-218℃失重0.29%。
表8
| 峰序號 | 2 θ值[°或度] | D[Å] | 相對強度% |
| 1 | 10.103 | 8.74836 | 5.5 |
| 2 | 11.672 | 7.57584 | 71.9 |
| 3 | 12.271 | 7.20717 | 24.5 |
| 4 | 12.775 | 6.92411 | 5.8 |
| 5 | 13.371 | 6.61658 | 11.8 |
| 6 | 15.523 | 5.70382 | 100.0 |
| 7 | 17.122 | 5.17472 | 4.6 |
| 8 | 18.165 | 4.87967 | 19.9 |
| 9 | 19.361 | 4.58094 | 69.2 |
| 10 | 20.474 | 4.33427 | 8.2 |
| 11 | 21.318 | 4.16467 | 21.0 |
| 12 | 22.254 | 3.99156 | 22.0 |
| 13 | 23.234 | 3.82533 | 6.8 |
| 14 | 24.547 | 3.62366 | 9.1 |
| 15 | 24.880 | 3.57582 | 19.5 |
| 16 | 25.605 | 3.47621 | 7.4 |
| 17 | 26.366 | 3.37763 | 11.5 |
| 18 | 27.134 | 3.28375 | 13.5 |
| 19 | 28.110 | 3.17192 | 13.3 |
| 20 | 28.421 | 3.13785 | 4.1 |
| 21 | 30.714 | 2.90858 | 7.9 |
| 22 | 31.213 | 2.86322 | 11.6 |
| 23 | 32.143 | 2.78254 | 5.9 |
| 24 | 33.270 | 2.69075 | 2.8 |
| 25 | 35.962 | 2.49530 | 2.6 |
| 26 | 36.976 | 2.42916 | 6.6 |
| 27 | 39.213 | 2.29560 | 3.7 |
實施例32. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.05 mL的異丙醇中，60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例33. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.05 mL的正丙醇中，60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例34. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.05 mL的2-丁酮中，60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例35. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.05 mL的甲醇/水=1/1溶劑中， 60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例36. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.25 mL的乙酸乙酯溶劑中60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例37. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入0.25 mL的甲基異丁基酮溶劑中60℃加熱攪拌溶清，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌析出，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例38. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入1 mL的水中，60℃加熱攪拌不溶，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌打漿，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例39. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入1 mL的甲基第三丁基醚中，60℃加熱攪拌不溶，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌打漿，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例40. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入1 mL的異丙醚中，60℃加熱攪拌不溶，於50℃-5℃下混懸升降溫攪拌打漿，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例41. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.15 mL異丙醇中60℃攪拌溶解，加入1 mL水後攪拌析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例42. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg 加入到0.15 mL異丙醇中60℃攪拌溶解，加入1 mL正庚烷後攪拌析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例43. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.15 mL異丙醇中60℃攪拌溶解，加入1 mL異丙醚後攪拌析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例44. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL丙酮中60℃攪拌溶解，加入1 mL水後析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例45. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL丙酮中60℃攪拌溶解，加入1 mL正庚烷後析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例46. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.1 mL丙酮中60℃攪拌溶解，加入1 mL異丙醚後析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例47. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL四氫呋喃中60℃攪拌溶解，加入1 mL甲基第三丁基醚後析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例48. 游離態H晶型的製備
將式(I)所示化合物10 mg加入到0.05 mL四氫呋喃中60℃攪拌溶解，加入1 mL異丙醚後析出，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為晶型H。
實施例49. 游離態晶型的引濕性研究
採用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360 min，循環兩圈。
表9
| 晶型 | 0.0%RH-80.0%RH | 晶型 |
| D晶型 | 0.46% | 不變 |
| E晶型 | 3.45% | 不變 |
| F晶型 | 1.10% | 不變 |
| G晶型 | 2.46% | 不變 |
| H晶型 | 0.28% | 不變 |
實施例50. 晶型影響因素穩定性研究
將游離態樣品敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表10
表11
表12
表13
表14
表15
影響因素實驗結果顯示：晶型D/E/F/G/H、游離態無定型在高溫、高濕下化學穩定性良好。晶型D/E/F/G/H、游離態無定型物理穩定性良好。
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.9 | D |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 96.0 | D |
| 14 | 94.6 | D | |
| 30 | 92.8 | D | |
| 40℃ | 7 | 99.9 | D |
| 14 | 99.9 | D | |
| 30 | 99.9 | D | |
| 60℃ | 7 | 99.9 | D |
| 14 | 99.9 | D | |
| 30 | 99.9 | D | |
| 75% RH | 7 | 99.9 | D |
| 14 | 99.9 | D | |
| 30 | 99.9 | D | |
| 92.5% RH | 7 | 99.9 | D |
| 14 | 99.9 | D | |
| 30 | 99.9 | D |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.9 | E |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 99.6 | E |
| 14 | 99.3 | E | |
| 30 | 98.7 | E | |
| 40℃ | 7 | 99.9 | E |
| 14 | 99.8 | E | |
| 30 | 99.8 | E | |
| 60℃ | 7 | 99.9 | E |
| 14 | 99.9 | E | |
| 30 | 99.9 | E | |
| 75% RH | 7 | 99.9 | E |
| 14 | 99.8 | E | |
| 30 | 99.8 | E | |
| 92.5% RH | 7 | 99.9 | E |
| 14 | 99.8 | E | |
| 30 | 99.8 | E |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.9 | F |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 99.6 | F |
| 14 | 99.4 | F | |
| 30 | 98.1 | F | |
| 40℃ | 7 | 99.9 | F |
| 14 | 99.9 | F | |
| 30 | 99.9 | F | |
| 60℃ | 7 | 99.9 | F |
| 14 | 99.9 | F | |
| 30 | 99.9 | F | |
| 75% RH | 7 | 99.9 | F |
| 14 | 99.9 | F | |
| 30 | 99.9 | F | |
| 92.5% RH | 7 | 99.9 | F |
| 14 | 99.9 | F | |
| 30 | 99.9 | F |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.9 | G |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 98.5 | G |
| 14 | 98.1 | G | |
| 30 | 96.8 | G | |
| 40℃ | 7 | 99.9 | G |
| 14 | 99.9 | G | |
| 30 | 99.9 | G | |
| 60℃ | 7 | 99.9 | G |
| 14 | 99.9 | G | |
| 30 | 99.9 | G | |
| 75% RH | 7 | 99.9 | G |
| 14 | 99.9 | G | |
| 30 | 99.9 | G | |
| 92.5% RH | 7 | 99.9 | G |
| 14 | 99.9 | G | |
| 30 | 99.9 | G |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.0 | 游離態無定形 |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 98.3 | 不變 |
| 14 | 97.8 | 不變 | |
| 30 | 97.4 | 不變 | |
| 40℃ | 7 | 99.0 | 不變 |
| 14 | 99.0 | 不變 | |
| 30 | 98.9 | 不變 | |
| 60℃ | 7 | 99.0 | 不變 |
| 14 | 99.0 | 不變 | |
| 30 | 99.0 | 不變 | |
| 75% RH | 7 | 99.0 | 不變 |
| 14 | 99.0 | 不變 | |
| 30 | 98.9 | 不變 | |
| 92.5% RH | 7 | 99.0 | 不變 |
| 14 | 99.0 | 不變 | |
| 30 | 98.9 | 不變 |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.95 | H |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 99.89 | H |
| 14 | 99.83 | H | |
| 30 | 99.69 | H | |
| 40℃ | 7 | 99.96 | H |
| 14 | 99.94 | H | |
| 30 | 99.93 | H | |
| 60℃ | 7 | 99.95 | H |
| 14 | 99.94 | H | |
| 30 | 99.92 | H | |
| 75% RH | 7 | 99.96 | H |
| 14 | 99.95 | H | |
| 30 | 99.95 | H | |
| 92.5% RH | 7 | 99.95 | H |
| 14 | 99.95 | H | |
| 30 | 99.94 | H |
實施例51. 晶型長期/加速穩定性
將游離態樣品用鋁箔袋密封，分別放置25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性，結果如下所示。
表16
實驗結果表明，晶型H在長期加速條件下放置3個月，物理和化學穩定性良好。晶型D、晶型E、晶型F、晶型G在長期加速條件下放置6個月，物理和化學穩定性良好。游離態無定形加速潮解，其他條件下物理和化學穩定性良好。
| D晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||||||
| 起始 | 14天 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | ||||
| 25℃/60%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | ||
| 40℃/75%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | |||
| E晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||||||
| 起始 | 14天 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | ||||
| 25℃/60%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | ||
| 40℃/75%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | |||
| F晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||||||
| 起始 | 14天 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | ||||
| 25℃/60%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | ||
| 40℃/75%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | |||
| G晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||||||
| 起始 | 14天 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | ||||
| 25℃/60%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | ||
| 40℃/75%RH | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 不變 | |||
| 游離態無定形 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||||||
| 起始 | 14天 | 1月 | 2月 | 6月 | |||||
| 25℃/60%RH | 99.0 | 99.0 | 99.0 | 98.9 | 98.8 | 不變 | |||
| 40℃/75%RH | 99.0 | 99.0 | 98.9 | 98.8 | 潮解 | ||||
| H晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||||||
| 起始 | 14天 | 1月 | 2月 | 3月 | |||||
| 25℃/60%RH | 99.95 | 99.95 | 99.95 | 99.95 | 99.95 | 不變 | |||
| 40℃/75%RH | 99.95 | 99.95 | 99.95 | 99.95 | 不變 | ||||
實施例52. 鹽酸鹽的製備
將式（I）所示化合物100 mg加入到2 mL乙腈中，加入115.3μl 的2M鹽酸乙醇溶液攪拌5 h，樣品溶清，加入5 ml 異丙醚攪拌析出，離心，真空乾燥得固體。離子色譜結果顯示氯離子含量為6.7%。
實施例53. 硫酸鹽的製備
將式（I）所示化合物100 mg加入到2 mL乙腈中，加入115.3μl 的2M硫酸乙醇溶液攪拌5 h，樣品溶清，加入5 ml 異丙醚攪拌析出，離心，真空乾燥得固體。離子色譜結果顯示硫酸根離子含量為14.9%。
實施例54. 甲磺酸鹽的製備
將式（I）所示化合物100 mg加入到2 mL乙腈中，加入115.3μl 的2M甲磺酸乙醇溶液攪拌5 h，樣品溶清，加入5 ml 異丙醚攪拌析出，離心，真空乾燥得固體。離子色譜結果顯示甲磺酸根離子的含量為17.8%。
實施例55. 對甲苯磺酸鹽的製備
將式（I）所示化合物100 mg 加入到2 mL乙腈中，加入115.3μl 的2M對甲苯磺酸乙醇溶液攪拌5 h，樣品溶清，加入5 ml 異丙醚攪拌析出，離心，真空乾燥得固體。離子色譜結果顯示對甲苯磺酸根離子的含量為34.3%。
實施例56. 磷酸鹽的製備
將式（I）所示化合物10 mg加入到0.2 mL乙腈中，加入11.5μl 的2M磷酸乙醇溶液攪拌5 h，離心，真空乾燥得固體。
實施例57. 檸檬酸鹽的製備
將式（I）所示化合物10 mg加入到0.2 mL乙腈中，加入11.5μl 的2M檸檬酸乙醇溶液攪拌5 h，離心，真空乾燥得固體。
實施例58. 蘋果酸鹽的製備
將式（I）所示化合物10 mg加入到0.2 mL乙腈中，加入11.5μl 的2M檸檬酸乙醇溶液攪拌5 h，離心，真空乾燥得固體。
實施例59.
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇，異構體1
第一步
6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-甲醛，4a
氮氣氛下，依次將6-溴-8-氟-2,3-二甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯(2.0 g，7 mmol)、二氧化硒(3.1 g，28 mmol)加入到30 mL 1,4-二氧六環中。95℃條件下反應8小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4a (930 mg，產率：44%)。
MS(ESI) m/z 299.1,301.1 [M+H]
+。
第二步
1-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)乙烷-1-醇，4b
氮氣氛下，將6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-甲醛(930 mg，3.1 mmol)溶於20 mL四氫呋喃中。降溫至-20℃，滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(3 mol/L，1.5 ml，4.5 mmol)，並在-20℃條件下反應4小時。加入5 ml水淬滅反應，反應液減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4b (830 mg，產率：85%)。
MS(ESI) m/z 315.2,317.2 [M+H]
+。
第三步
1-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)乙烷-1-酮，4c
室溫下，將1-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)乙烷-1-酮(600 mg，1.9 mmol)溶於20 mL四氫呋喃中，加入戴斯馬丁氧化劑(2.0 g，4.8 mmol)。加熱至80℃並反應2小時，反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4c (350 mg，產率：59%)。
MS(ESI) m/z 313.1, 315.1 [M+H]
+。
第四步
2-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)丙烷-2-醇，4d
氮氣氛下，將1-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)乙烷-1-酮(350 mg，1.1 mmol)溶於20 mL四氫呋喃中。降溫至-20℃，滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(3 mol/L，0.7 ml，2.1 mmol)，並在-20℃條件下反應4小時。加入5 ml水淬滅反應，反應液減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4d (260 mg，產率：71%)。
MS(ESI) m/z 329.2,331.2 [M+H]
+。
第五步
2-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)丙烷-2-醇，4e
氮氣氛下，依次將化合物2-(6-溴-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)丙烷-2-醇(260 mg，0.8 mmol)、聯硼酸頻那醇酯 (305 mg，1.2 mmol)、醋酸鉀(157 mg，1.6 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (117 mg, 0.2 mmol)溶於5 mL 1,4-二氧六環中。100℃條件下反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(58 mg，0.2 mmol)、碳酸鉀 (221 mg，1.6 mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(220 mg, 1.2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(183 mg，0.2 mmol)和1 mL水，80℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到標題化合物4e (129 mg，產率：41%)。
MS(ESI) m/z 397.3 [M+H]
+。
第六步
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇，異構體1
(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇，異構體2
氮氣氛下，依次將2-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2-基)丙烷-2-醇(124 mg，0.31 mmol)、(3S,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇(19 mg，0.16 mmol)、(S)-(-)-2,2''-雙(二苯膦基)-1,1''-聯萘(118 mg，0.5 mmol)、醋酸鈀(14 mg，0.06 mmol)溶於5 mL四氫呋喃中。加入碳酸銫(202 mg，0.62 mmol)，85℃條件下反應3小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後殘餘物用C-18反相色譜法純化得到粗品混合物4f，粗品通過手性拆分 [Column: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10 μm), Condition: 0.1%NH
3 .H
2O ETOH, Begin B:40%; End B: 40%; FlowRate(ml/min):60)]得到標題化合物isomer 1 (25.2 mg，產率：17%)和標題化合物isomer 2(22 mg，產率：15%)。
分析方法
Column：DAICEL CHIRALCEL AD-3 (100 mm * 4.6 mm, 3 μm)；
Mobile phase：A: CO
2B: ethanol (0.05% DEA), Gradient：from 5% to 40% of B in 2 min and hold 40% for 1.2 min, then 5% of B for 0.8 min；
FlowRate：4 mL/min；
ABPR：1500 psi；
Temperature: 35℃。
將保留時間為1.887 min的化合物定義為異構體2；
MS(ESI) m/z 478.1[M+H]
+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.92 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.23 (q,
J=6.4 Hz, 1H), 4.47 (d,
J=11.0 Hz, 1H), 4.22 (br d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 3H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 3.03 (br t,
J=10.2 Hz, 1H), 1.95 (br d,
J=10.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (d,
J=6.5 Hz, 3H)。
將保留時間為2.078 min的化合物定義為異構體1；
MS(ESI) m/z 478.1[M+H]
+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.92 (d,
J=11.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.93 (d,
J=5.5 Hz, 1H), 4.47 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 4.21 (br d,
J=10.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.03 (br t,
J=10.4 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (d,
J=6.5 Hz, 3H), 1.06 (t,
J=7.0 Hz, 1H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、公開化合物對細胞週期蛋白-依賴性激酶活性檢測
1、實驗材料
化合物A為WO 2019/207463A1的example A94，參照該專利公開的方法合成得到。
| 試劑名稱 | 廠商 | 貨號 |
| CDK4/CyclinD1激酶活性，CDK6/CyclinD3激酶活性 | ||
| CDK4/Cyclin D1 | ProQinase | 0142-0143-1 |
| CDK6/Cyclin D3 | Carna | 04-107 |
| Peptide FAM-P18 | GL Biochem | P080319-XY114202 |
| Peptide FAM-P8 | GL Biochem | P100804-XZ112396 |
| ATP | Sigma | A7699-1G |
| DMSO | Sigma | 474382 |
| EDTA | Sigma | E5134 |
| Staurosporine | Selleckchem | S142105 |
| Ribociclib | MCE | HY-15777 |
| 化合物A | 內部合成 | 化合物A |
| CDK1/CyclinB激酶活性，CDK9/CyclinT1激酶活性 | ||
| ADP-Glo Kinase Assay | Promega | V9102 |
| CDK1/CyclinB | proqinase | 0134-0135-1 |
| CDK9/CyclinT1 | 無錫佰翱得 | BP480/792/691 |
| PHA-793887 | Selleck | S1487 |
| Histone H1 Protein | SignalChem | H10-54N |
| ATP | Promega | V910B |
| DMSO | Sigma | D8418 |
2、 激酶活性測試(CDK4/CyclinD1, CDK6/CyclinD3)Mobility shift assay測激酶活性
體外CDK激酶活性通過Mobility Shift Assay的方法進行測試。實驗中，受試化合物對CDK活性抑制的測試的起始濃度為300nM，3 倍稀釋，共10 個濃度，複孔測試。採用化合物Staurosporine 作為標準對照。
配製1倍激酶緩衝液(CDK2) (50 mM HEPES， pH 7.5, 0.0015% Brij-35)，1倍激酶緩衝液(CDK4) (20 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Triton X-100)，終止液 (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% Coating Reagent #3, 50 mM EDTA)。將適量激酶加入1倍激酶緩衝液中配製2.5倍酶溶液；配製化合物測試濃度相應5倍化合物稀釋液（1倍激酶緩衝液，10%DMSO）；將適量FAM標記的多肽和ATP加入1倍激酶緩衝液，配製2.5倍受質溶液。在384孔反應板的反應孔中加入5 μl 5倍化合物稀釋液及10 μl 2.5倍酶溶液，混勻後室溫孵育10分鐘；然後向384孔板中加入10μl 2.5倍受質溶液，1000rpm離心1分鐘；反應板在28℃下孵育60分鐘（生化培養箱型號：SPX-100B-Z）；向384 孔反應板中加30 μl 終止液終止反應，1000 rpm離心1分鐘；最後在Caliper EZ Reader Ⅱ上讀取轉化率數據(激發波長：400nm，發射波長：445nm和520nm)。
化合物的IC
50值用XLFit excel add-in version 5.4.0.8 擬合。擬合公式：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
3、激酶活性測試(CDK1/CyclinB, CDK9/CyclinT1)
體外CDK(CDK2、CDK9)激酶活性測試的起始濃度為1 uM，3 倍稀釋，共10 個濃度，複孔測試。採用化合物PHA-793887作為對照化合物。
配製1x激酶反應緩衝液（40 mM Tris-HCl，pH7.4，20mM Mg2Cl
2，0.1 mg/ml BSA，50 μM DTT），1倍體積的5x激酶反應緩衝液和4倍體積的水，並加入DTT (終濃度50 uM)。用Echo655向反應板（784075, Greiner）每孔轉移稀釋好的化合物工作液50 nL （DMSO終濃度為1%）。用封板膜封住反應板，1000g離心1分鐘。用1x激酶反應緩衝液配製2x酶 （0.3 ng/μL CDK2/CyclinE1或CDK9/CyclinT1），每孔加入2.5 μL上述激酶溶液，用封板莫封住反應板，1000 g離心1分鐘，室溫放置10分鐘。用1× 激酶反應緩衝液配製2×激酶受質和ATP混合液，2× CDK2/CylinE1激酶受質為0.4 mg/ml Histone H1和30 μM ATP。向反應板中加入2.5 μL 2× Histone H1和ATP混合液，1000 g離心30秒，開始反應。激酶測試室溫反應120分鐘後，加入4 μl ADP-Glo試劑，室溫反應40分鐘。然後加入8 μl激酶檢測試劑，室溫反應40分鐘，用Envision 2104讀發光訊號。
數據分析如下
a) 抑制百分率: % inhibition =100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC) ×100。
SignalAve_PC: 整板所有陽性對照孔的平均值。
SignalAve_VC: 整板所有陰性對照孔的平均值。
b) 化合物IC50：用GraphPad 8.0，利用以下非線性擬合公式來計算得到。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度 log 值；Y：化合物抑制百分率
本公開化合物的CDK(CDK1、CDK4、CDK6、CDK9)激酶生化抑制活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC
50值見表17、表18。
表17.
表18.
| 化合物 | CDK4/D1 (nM) | CDK6/D3 (nM) |
| Ribociclib | 27 | 77 |
| 實施例（消旋體） | 15 | 171 |
| 化合物 | CDK1/B (nM) | CDK4/D1 (nM) | CDK6/D3 (nM) | CDK9/T1(nM) |
| 化合物A | 325 | 4.8 | 121 | 190 |
| 保留時間為1.887 min的異構體2 | ＞1000 | 14 | 228 | ＞1000 |
| 保留時間為 2.078 min的異構體1 | ＞1000 | 8.2 | 105 | ＞1000 |
測試例2、CYP抑制實驗
使用150個供體混合人肝微粒體(購自Corning，貨號452117)評估人主要5個CYP亞型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)的代表性受質代謝反應。通過液相色譜串聯質譜（LC/MS/MS）測定不同濃度待測化合物對非那西丁(CYP1A2)、雙氯芬酸鈉(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛爾鹽酸鹽(CYP2D6)、咪達唑侖(CYP3A4/5)代謝反應的影響。
將30 μM非那西丁、10 μM雙氯芬酸鈉、35 μM S-美芬妥英、5 μM丁呋洛爾鹽酸鹽、3 μM咪達唑侖、1 mM NADPH、待測化合物(濃度分別為0.1、0.3、1、3、10、30 μmol/L)或陽性化合物或空白對照與混合人肝微粒體(0.2 mg/mL)的反應體系200 μL (100 mmol/L磷酸鹽緩衝液，pH 7.4，含體積比分別為0.3%的DMSO、0.6%的乙腈、0.1%的甲醇)在37℃孵育5分鐘。然後加入200 μL含3%甲酸及40 nM 內標維拉帕米的乙腈溶液，4000 rpm離心50分鐘。置於冰上冷卻20分鐘，再4000 rpm離心20分鐘析出蛋白。取200 μL上清液進行LC/MS/MS分析。
峰面積根據色譜圖計算。殘餘活性比例（%）用如下公式進行計算：
峰面積比例=代謝產物峰面積 / 內標峰面積
殘餘活性比例（%）=待測化合物組的峰面積比例/空白組的峰面積比例
CYP半數抑制濃度（IC
50）通過Excel XLfit 5.3.1.3計算得到。測得的CYP半數抑制濃度（IC
50）數值見下表19。
表19. 本發明化合物對CYP的半數抑制濃度(IC
50)
| 實施例編號 | CYP 1A2 (μM) | CYP 2C9 (μM) | CYP 2C19 (μM) | CYP 2D6 (μM) | CYP 3A4 (μM) |
| 化合物A | ＞30 | 22 | ＞30 | ＞30 | 16 |
| 保留時間為 1.887 min的異構體2 | ＞30 | ＞30 | ＞30 | ＞30 | ＞30 |
| 保留時間為 2.078 min的異構體1 | ＞30 | ＞30 | ＞30 | ＞30 | ＞30 |
測試例3、溶解度測試實驗
測定化合物在pH7.4的磷酸鹽緩衝液中的熱動力學溶解度。樣品上清液和已知濃度的標準品都通過LC/MS/MS來檢測。
1、材料和試劑
化合物A（化合物A為WO 2019/207463A1的example A94，參照該專利公開的方法合成得到）。
NaH
2PO
4·2H
2O（分析純），NaH
2PO
4（分析純），NaOH（分析純）。
1.5 mL 平底玻璃管（BioTech Solutions）；模塑的聚四氟乙烯蓋子（BioTech
Solutions），聚四氟乙烯包被的攪拌棒（BioTech Solutions），Eppendorf舒適型恒溫混勻器及96孔深孔板。
2、pH7.4 的0.01 M磷酸納緩衝液的製備
秤量15.6 g的NaH
2PO
4·2H
2O放入1 L玻璃瓶內，加入1 L去離子水溶解。溶液PH大概為4.7，然後用10 M NaOH調節PH值到7.4。
3、溶解度測定過程
每個化合物準確秤量1 mg的粉末，放入玻璃管內，上述玻璃管內加入PH7.4的磷酸鹽緩衝液，加入量為每毫克加1 mL。每個玻璃管加入一個攪拌棒，再蓋上蓋子，把裝有玻璃管的樣品盤放入Eppendorf舒適型恒溫混勻器中，25℃，1100 rpm孵育24小時，孵育結束後打開蓋子，用磁鐵吸出攪拌棒，並記錄每個玻璃管內的現象，將板子25℃，4000 rpm離心30分鐘。吸取750 µL上清液。槍頭用乙腈洗5秒，再用純水洗5秒。然後排出前50 µL廢液，剩下700 µL加入到另一個裝有玻璃管的96孔樣品盤中，再離心30分鐘（25℃，4000，rpm），吸取10 µL二次離心的樣品加入990 µL的含內標的乙腈和水（1:1）的混合液中（100倍樣品），吸取10 µL稀釋溶液加入990 µL的含內標的乙腈和水（1:1）的混合液中（10,000倍樣品）。樣品稀釋倍數可能會根據溶解度值和LC/MS訊號響應而改變。
表20. 現象的記錄和稀釋倍數
| 記錄 | 樣品在磷酸鹽緩衝液中24小時之後的現象 | 稀釋倍數 |
| No sign | 完全澄清溶液 | 10000 |
| S | 有少量固體的澄清溶液 | 10000 |
| S100 | 大量固體的澄清溶液 | 100 |
| 1 | 少量漂浮粉沫的溶液 | 10000 |
| 2 | 少量泡沫的懸濁液 | 10000 |
| 3 | 大量漂浮粉末的溶液 | 100 |
| 4 | 大量泡沫的懸濁液 | 100 |
4、標準品的製備
準確秤量1 mg化合物粉末，各加入一隻玻璃管內，每個玻璃管內加入DMSO，加入量為每毫克加1 mL。每個玻璃管加入一個攪拌棒，再蓋上蓋子，把裝有標準品玻璃管的盤放入Eppendorf舒適型恒溫混勻器中，25℃，1,100轉孵育2小時讓粉末充分溶解，觀察固體是否完全溶解，記錄下化合物在DMSO溶液中不能完全溶解的。吸取10µL 1 mg/mL的標準品加入990 µL的含內標的乙腈和水（1:1）的混合液中，得到10 µg/mL的標準品。吸取10 µL 10 µg/mL的標準品加入990 µL的含內標的乙腈和水（1:1）的混合液中，得到0.1 µg/mL的標準品。樣品稀釋倍數可能會根據LC/MS訊號響應而改變。樣品通過LC/MS/MS進行分析。所有化合物單獨進行測試。
5、數據計算
所有計算通過Microsoft Excel進行。樣品通過LC/MS/MS進行分析，根據已知濃度的標準品來定量。通過以下公式計算待測化合物的溶解度：
[Sample] = Area Ratio sample × DF sample × [STD] / Area Ratio STD
DF：稀釋倍數。
表21. 本發明部分化合物溶解度
| 實施例編號 | 溶解度 (μM) |
| 化合物A | 16 |
| 保留時間為 1.887 min的異構體2 | 2126 |
| 保留時間為 2.078 min的異構體1 | 2203 |
測試例5、PXR誘導實驗
1、評估待測化合物通過體外激活PXR從而誘導藥物代謝酶活力的潛力。待測化合物通過體外激活PXR測量不同濃度的測試化合物(30、10、 3.33、 1.11、 0.370 及 0.123 μM)得到EC
50值。陽性對照利福平的濃度為20、 5、 1.25、0.312、 0.0781 和0.195 μM。
2、材料和試劑
1） DPX2（人類PXR基因和螢光報告基因與穩定轉染到HepG2 細胞中）細胞購自Puracyp(Carlsbad, CA)。
2）委託方提供待測化合物， 對照藥（利福平）購自Sigma (St. Louis, MO)。
3）CellTiter-Fluor™細胞活力檢測試劑盒和One-Glo 螢光檢測試劑盒購自Promega (Madison, WI)，胎牛血清(FBS)購自Corning (Manassas, VA)，MTS3 振盪器購自IKA Labortechnik (Staufen, Germany)，DMEM、penicillin和streptomycin購自本地供應商HygromycinB and G418購自Merck (Darmstadt, Germany)，細胞培養基和DPX2細胞購自Puracyp Inc。
3、實驗步驟
3.1 種板準備
1）加50 mL FBS到450 mL細胞培養基中。
2）DPX2 細胞用T-75培養瓶在37℃， 5% CO
2， 95%的相對濕度的孵箱中培養，在細胞長滿培養瓶瓶底80-90%時消化細胞。
3）用8 mL PBS清洗T-75培養的細胞表層，吸棄PBS，加入3 mL胰酶，在37℃ 消化5分鐘左右， 或者直到細胞被消化下來懸浮在胰酶中，加入10mL過剩的含血清培養基中和胰酶。
4）將細胞懸液轉至錐形底的離心管中，120 g離心10 分鐘。用種板培養基將細胞懸浮並調濃度為4 x 10
5cells/mL。在96孔細胞培養板中每孔加入稀釋好的細胞100 µL。將培養板放入孵箱，37℃孵育24小時，然後準備PXR 激活實驗。
3.2 加藥處理
1）用DMSO準備測試化合物和陽性化合物(利福平)，用37℃的不含有血清的培養基稀釋化合物。陽性對照利福平的終濃度是20、 5、 1.25、0.312、0.0781 和0.195 μM，待測化合物的最終濃度為30、 10、 3.33、 1.11、0.370 和 0.123 μM。DMSO 的終濃度為0.1%。向含有1 mL預孵育的培養基中加入1 μL的DMSO做為溶劑對照組。
2）從孵箱中拿出細胞培養板，棄去培養基，在合適的孔加入100 μL的待測化合物和陽性化合物，每組兩個平行，將細胞板放入孵化器中孵育24小時。
3.3 PXR激活的定量測定
1）藥物處理2天后，培養物可以做PXR激活定量檢測。
2）將CellTiter-Fluor™細胞活力檢測試劑盒和One-Glo Luciferase試劑平衡至室溫。將GF-AFC (10 μL)受質加入Assay Buffer (10mL) 形成2X試劑，然後用10 ml PBS 稀釋至1X；將ONE-Glo受質加入ONE-Glo Luciferase Assay 緩衝液。
3）從孵箱中取出細胞培養板，棄去每個孔中的培養基，用PBS洗2遍，將1X的CellTiter-Fluor™試劑加入滅菌的加樣槽，用排槍吸取50 μL 加入每個孔中，37℃孵育30分鐘。
4）從孵化器中移出96孔細胞板，用酶標儀在激發波長400 nm，發射波長505 nm的螢光模式下進行測定每個孔的螢光值。
5） 將ONE-Glo試劑倒入加樣槽，然後用排槍取50 μL 加入每孔，輕輕混勻試劑，放置室溫下孵育混勻5分鐘。孵育完成後使用光度計讀取每個孔的發光值。
4、細胞誘導值計算
4.1 細胞活力
細胞活率計算公式:
Percent cell viability (%) = I(sample)/(I(vehicle)x 100
I(sample)是樣品的螢光強度, I(vehicle)是指0.1% DMSO對細胞的螢光強度。
4.2 細胞誘導值計算
所有的數據都用Microsoft Excel來計算。
螢光素酶的活力用RFU/RLU來體現，RLU是每個化合物每個濃度的兩個平行的平均發光強度值，RFU是每個化合物每個濃度的兩個平行的平均螢光強度。
誘導倍數計算公式：
表22. 部分測得PXR誘導值
。
| 化合物 | 化合物濃度 (μM) | 細胞活力(%) | 誘導倍數 |
| 利福平 | 20.0 | 93.07 | 17.60 |
| 0.0195 | 103.39 | 1.33 | |
| 化合物A | 10.0 | 94.32 | 48.51 |
| 0.123 | 99.67 | 1.04 | |
| 保留時間為1.887 min的異構體2 | 10.00 | 108.37 | 1.48 |
| 0.123 | 102.41 | 0.99 | |
| 保留時間為2.078 min的異構體1 | 10.00 | 117.18 | 1.43 |
| 0.123 | 99.16 | 0.87 |
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1為式（I）所示化合物的無定型的XRPD譜圖。
圖2為式（I）所示化合物的A晶型的XRPD譜圖。
圖3為式（I）所示化合物的B晶型的XRPD譜圖。
圖4為式（I）所示化合物的C晶型的XRPD譜圖。
圖5為式（I）所示化合物的D晶型的XRPD譜圖。
圖6為式（I）所示化合物的E晶型的XRPD譜圖。
圖7為式（I）所示化合物的F晶型的XRPD譜圖。
圖8為式（I）所示化合物的G晶型的XRPD譜圖。
圖9為式（I）所示化合物的H晶型的XRPD譜圖。
Claims (23)
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.6、10.0、11.7、15.0、21.1、21.7處有特徵峰；優選地，在7.8、9.6、10.0、11.7、15.0、18.9、19.4、20.1、21.1、21.7處有特徵峰；最優選地，在7.8、9.6、10.0、11.7、15.0、18.9、19.4、20.1、21.1、21.7、23.5、26.7、29.4處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.3、15.1、20.9、22.8、23.7處有特徵峰；優選地，在7.4、11.3、14.3、15.1、16.3、18.0、20.0、20.9、22.8、23.2、23.7、25.1、26.0處有特徵峰；最優選地，在7.4、9.5、11.3、12.4、12.8、13.7、14.3、15.1、16.3、18.0、19.2、20.0、20.9、22.8、23.2、23.7、25.1、26.0、26.8、28.2、30.4、32.7、33.6、34.3、35.5、38.4、39.0、40.5處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、10.1、12.0、15.0處有特徵峰；優選地，在4.8、7.6、10.1、12.0、15.0、19.7、21.2、23.5處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在10.0、10.5、17.0、18.7、23.9處有特徵峰；優選地，在10.0、10.5、11.0、13.4、15.9、17.0、18.3、18.7、20.8、23.9、28.0處有特徵峰；最優選地，在10.0、10.5、11.0、12.5、13.4、15.9、17.0、18.3、18.7、20.1、20.8、22.3、23.9、26.7、28.0、30.5、31.0、32.1、33.1、33.8、34.6處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.8、11.4、14.4、15.1、16.4、19.3、22.9處有特徵峰；優選地，在4.8、7.4、11.4、14.4、15.1、16.4、17.9、19.3、19.9、20.9、22.9、23.5處有特徵峰；更優選地，在4.8、7.4、9.6、11.4、14.4、15.1、16.4、17.9、19.3、19.9、20.9、22.9、23.5、24.2、25.2、25.9、26.8、30.5處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.1、11.4、14.3、15.1、15.7、19.2、22.0處有特徵峰；優選地，在9.1、11.1、11.4、13.3、14.3、15.1、15.7、16.6、17.9、19.2、20.0、21.1、22.0、23.6、24.6、26.1處有特徵峰；最優選地，在4.8、9.1、9.8、11.1、11.4、12.0、13.3、14.3、15.1、15.7、16.6、17.9、19.2、20.0、21.1、22.0、22.5、23.6、24.2、24.6、25.2、25.6、26.1、28.7、30.3、35.0處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在 11.3、15.3、16.1、17.9、18.6、20.8處有特徵峰；優選地，在11.3、15.3、16.1、17.9、18.6、20.8、22.8、23.1、23.8、25.8處有特徵峰；最優選地，在9.1、11.3、12.6、13.8、14.7、15.3、16.1、17.0、17.5、17.9、18.6、19.6、20.8、21.6、22.8、23.1、23.8、24.3、25.3、25.8、27.3、27.8、29.3、30.8、32.3、33.6、34.5、35.0處有特徵峰。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.7、12.3、15.5、19.4、22.3處有特徵峰；優選地，在11.7、12.3、15.5、18.2、19.4、21.3、22.3、24.9、27.1、28.1處有特徵峰；最優選地，在10.1、11.7、12.3、12.8、13.4、15.5、17.1、18.2、19.4、20.5、21.3、22.3、23.2、24.5、24.9、25.6、26.4、27.1、28.1、28.4、30.7、31.2、32.1、33.3、36.0、37.0、39.2處有特徵峰。
- 根據請求項1至8任一項所述的晶型，其特徵在於所述2θ值誤差範圍為±0.2。
- 一種製備請求項1或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的A晶型的方法，包含以下步驟： 方法一 a）將式(I)所示化合物溶於溶劑1； b）加入溶劑2，析出晶體； 所述溶劑1選自酮類溶劑或酯類溶劑，所述的溶劑2為醚類溶劑；優選地，所述酮類溶劑選自丙酮或甲基異丁基酮，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯，所述的醚類溶劑選自異丙醚或甲基第三丁基醚； 方法二 將式(I)所示化合物溶於溶劑3，攪拌析晶，所述的溶劑3選自酯類溶劑和酮類溶劑；優選地，所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯，所述酮類溶劑為甲基異丁基酮。
- 一種製備請求項2或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的B晶型的方法，包括以下步驟：將式(I)所示化合物溶於取代的低級烷烴，攪拌析晶；優選地，所述的取代的低級烷烴為硝基甲烷。
- 一種製備請求項3或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的C晶型的方法，選自以下方法： 方法一 將式(I)所示化合物溶於溶劑4，揮發析晶，所述溶劑4選自取代低級烷烴或酮類溶劑；優選地，所述的取代低級烷烴選自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所述的酮類溶劑為甲基異丁基酮； 方法二 將式(I)所示化合物溶於溶劑5，攪拌析晶，所述的溶劑5選自芳香烴類溶劑；優選地，所述的芳香烴類溶劑選自對二甲苯或甲苯； 方法三 a）將式(I)所示化合物溶於溶劑6； b）加入溶劑7，析出晶體； 所述溶劑6選自醇類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑，所述溶劑7為醚類溶劑；優選地，所述醇類溶劑選自異丙醇或乙醇，所述酮類溶劑為丙酮，所述腈類溶劑為乙腈，所述醚類溶劑選自四氫呋喃或異丙醚。
- 一種製備請求項4或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的D晶型的方法，包括以下步驟：將式(I)所示化合物溶於溶劑8，攪拌析晶，所述溶劑8為醚類溶劑，或醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑；優選地，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類溶劑為異丙醚。
- 一種製備請求項5或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的E晶型的方法，選自以下方法： 方法一 將式(I)所示化合物溶於溶劑9，攪拌析晶，所述溶劑9為腈類溶劑，優選地，所述的腈類溶劑為乙腈； 方法二 a）將式(I)所示化合物溶於溶劑10； b）加入溶劑11，析出晶體； 所述的溶劑10選自酮類溶劑，所述的溶劑11為醚類溶劑；優選地，所述的酮類溶劑為丙酮，所述的醚類溶劑為異丙醚。
- 一種製備請求項6或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的F晶型的方法，選自以下方法: 方法一 將式(I)所示化合物溶於溶劑12，攪拌析晶，所述溶劑12為酮類溶劑；優選地，所述的酮類溶劑為甲基異丁基酮； 方法二 將式(I)所示化合物溶於四氫呋喃，溶清，加入異丙醚和F晶型的晶種，析出晶體。
- 一種製備請求項7或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的G晶型的方法，包括以下步驟：將式(I)所示化合物溶於醇類溶劑和醚類溶劑的混合溶劑，攪拌析晶；優選地，所述醇類溶劑選自甲醇，所述醚類溶劑為異丙醚。
- 一種製備請求項8或9所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的H晶型的方法，選自以下方法： 方法一 將式(I)所示化合物溶於溶劑13，攪拌析晶，所述的溶劑13選自醇類溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑；優選地，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇，所述酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮，所述酯類溶劑為乙酸乙酯； 方法二 將式(I)所示化合物與溶劑14混合，打漿析晶，所述溶劑14選自水、醚類溶劑；優選地，所述醚類溶劑選自甲基第三丁基醚或異丙醚； 方法三 a）將式(I)所示化合物溶於溶劑15； b）加入溶劑16，析出晶體； 所述的溶劑15選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑，所述溶劑16選自低級烷烴、醚類溶劑或水；優選地，所述醇類溶劑選自異丙醇，所述酮類溶劑為丙酮，所述低級烷烴為正庚烷，所述醚類溶劑為四氫呋喃、異丙醚或甲基第三丁基醚。
- 一種化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的可藥用鹽，所述的可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或蘋果酸鹽。
- 一種製備請求項18所述的化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((S)-8-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-3-醇的可藥用鹽的方法，包括游離堿與酸分子反應的步驟，所述的酸分子選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、檸檬酸或蘋果酸。
- 一種藥物組合物，含有請求項1-9或18任一項所述的晶型或化合物，和任選自藥學上可接受的賦形劑。
- 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1-9或18任一項所述的晶型或化合物與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
- 一種請求項1-9或18任一項所述的晶型或化合物，或請求項20所述的組合物在製備用於治療或預防與細胞週期蛋白-依賴性激酶相關疾病的藥物中的用途。
- 一種請求項1-9或18任一項所述的晶型或化合物，或請求項20所述的組合物在製備用於治療或預防癌症的藥物中的用途；優選地，所述癌症選自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌，腸癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和甲狀腺癌。
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