JP7094438B2 - 大環状キナーゼ阻害剤 - Google Patents
大環状キナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7094438B2 JP7094438B2 JP2021506030A JP2021506030A JP7094438B2 JP 7094438 B2 JP7094438 B2 JP 7094438B2 JP 2021506030 A JP2021506030 A JP 2021506030A JP 2021506030 A JP2021506030 A JP 2021506030A JP 7094438 B2 JP7094438 B2 JP 7094438B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- substituted
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Description
Trk/神経栄養因子経路の阻害剤は多くの動物の疼痛モデルに有効であることが報告されている(Zahn、P.K.et al.J.Pain、2004(5):157-163、Shelton、D.L.et al.Pain、2005(116):8-16、)。また、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤性マクロファージによる神経栄養因子の分泌は、末梢痛覚線維上のTrkAを直接刺激する可能性がある。TrkB経路の活性化は、炎症性疼痛(Matayoshi、S.et al.J.Physiol、2005(569):685-695)、神経障害性疼痛(Thompson、S.W.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.、1999(96):7714-7718)及び術後疼痛(Li、C.Q.et al.Molecular Pain、2008(28):1-11)を含む様々なタイプの疼痛をを調節できることが報告されている。
Trkの過剰発現、活性化、増幅及び/又は突然変異は、神経細胞腫(Brodeur、G.M.et al.Nat.Rev.Cancer、2003(3):203-216)、黒色腫(Truzzi、F.et al.Dermato-Endocrinology、2008(1):32-36)、乳がん(Jin、W.et al.Carcinogenesis、2010(11):1939-1947)及び胃がん(Du、J.et al.World J.Gastroenterology、2003(7):1431-1434)などを含む複数種の癌に関連することが報告されている。前臨床モデルでは、TrkA、TrkB及びTrkCの非選択的小分子阻害剤が腫瘍の成長を効果的に阻害し、腫瘍の転移を停止させている(Pierottia、M.A.et al.Cancer Letters、2006(232):90-98、Eric Adriaenssens、E.et al.Cancer Res、2008(68):346-351)。
さらに、Trk/神経栄養因子経路は、多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病などを含む神経変性疾患に関与していることも報告されている(Sohrabji、F.et al.Neuroendocrinology、2006(27):404-414)。
従って、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患などの治療のためのTrk小分子阻害剤をさらに開発する必要がある。
本発明は、式Iで示される的化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、CR1又はNから選ばれ、
R1は、水素、ハロゲン、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がm個のRcで置換されており、
R2は、水素、C1~10アルキル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は、互いに連結して4~10員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~10アルキル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がm個のRcで置換されており、
A環は、ベンゼン環、ナフタレン環、5~10員の芳香族複素環から選ばれ、
nは1、2、3、4であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がm個のRcで置換されており、
Yは、O、S、-NRa-、-C(RaRb)-から選ばれ、
Lは、C1~10のアルキレン基、C2~10のアルケニレン基、C2~10のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はm個のRcで置換されており、
mは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4であり、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、C1~10アルキル基、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれる。
R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-C(O)Raから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して4~8員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-C(O)Raから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
A環は、ベンゼン環、5~6員の芳香族複素環から選ばれ、
nは、1、2、3であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
Lは、C1~6のアルキレン基、C2~6のアルケニレン基、C2~6のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はm個のRcで置換されており、
mは、それぞれ独立して、0、1、2、3であり、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して4~6員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~6アルキル基、-S(O)2Ra、-C(O)Raから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
nは、1、2であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
Lは、C1~6のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はm個のRcで置換されており、
mは、それぞれ独立して、0、1、2である。
R1は水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
R2は水素、C1~6アルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して5員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4はから選ばれ水素、C1~6アルキル基、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
A環は、ベンゼン環、ピリジン環から選ばれ、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、C1~6アルキル基、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRbから選ばれる。
Xは、CR1又はNから選ばれ、
R1は、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbから選ばれ、
A環は、ベンゼン環、ナフタレン環、5~10員の芳香族複素環から選ばれ、
nは1、2、3、4であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Yは、O、-NRa-、-C(RaRb)-から選ばれ、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~10アルキル基から選ばれ、
Lは、C1~10のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はm個のRcで置換されており、
rは、0、1、2、3、4であり、
mは、0、1、2、3、4である。
さらに、式Iで示される的化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式IIIで示される。
Xは、CR1又はNから選ばれ、
R1は、ハロゲン、-CNから選ばれ、
A環は、ベンゼン環、ナフタレン環から選ばれ、
nは1、2、3、4であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Yは、O、-NRa-から選ばれ、
Raは、水素、C1~10アルキル基から選ばれ、
Lは、C1~10のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はm個のRcで置換されており、
mは、0、1、2、3、4である。
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、キナーゼ阻害薬類医薬品の調製における用途を提供する。
さらに、前記キナーゼ阻害薬類医薬品は、Trkキナーゼ阻害薬類医薬品である。
さらに、前記Trkキナーゼ阻害薬類医薬品は、TrkAキナーゼ阻害薬類医薬品である。
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、キナーゼ活性異常関連疾患を治療する医薬品の調製における用途を提供する。
さらに、前記キナーゼ活性異常関連疾患は、Trkキナーゼ活性異常関連疾患である。
さらに、前記Trkキナーゼ活性異常関連疾患は、神経変性疾患、疼痛、癌、炎症に関連する疾患のいずれか1つまたは複数である。
さらに、前記疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、神経細胞腫、黒色腫、乳がん、胃がん、喘息、炎症性腸疾患又はアトピー性皮膚炎である。
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤から調製されてなる製剤である医薬品を提供する。
本発明で定義されるTrk活性関連疾患は、TrkA、TrkB、TrkCが病理学的に重要な役割を果たす疾患である。
Trk活性関連疾患は、疼痛、癌又は悪性腫瘍、炎症性疾患又は神経変性疾患などを含む。
疼痛は、慢性疼痛及び急性疼痛を含み、癌、外科的手術、骨折、腫瘍転移などによって引き起こされる骨痛、内臓痛、炎症性痛、片頭痛、慢性腰痛、膀胱痛症候群及び神経障害性疼痛を含むが、これらに限定されない。
炎症性疾患は、組織病理学的炎症を特徴とする複数の病状が含まれる。炎症性疾患の例は、尋常性ざ瘡、喘息、腹腔疾患、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、関節リウマチ、サルコイドーシス、血管炎、ハウスダストマイトによる気道炎症及び間質性嚢胞炎を含む。炎症性疾患と自己免疫性疾患の間には明らかに重畳している。本発明の幾つかの実施形態は、炎症性疾患喘息の治療に関する。免疫系は通常、アレルギー反応や一部の筋障害に現れる炎症性疾患に関与し、多くの免疫系疾患は異常な炎症を引き起こす。
神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病などを含む。
本発明で使用される用語の定義については、特に明記しない限り、本明細書で提供される基または用語の最初の定義は、本明細書全体に係る基または用語に適用可能であり、本明細書で特に定義されない用語については、開示および文脈に基づいて当業者が与え得る意味を指す。
「置換」とは、分子内の水素が他の異なる原子または分子によって置換されることを意味する。
炭化水素基の炭素原子の含有量の最小及び最大値は接頭辞で示され、例えば、接頭辞Ca~bアルキル基とは、「a」~「b」の炭素原子を含む任意のアルキル基を意味する。従って、例えば、C1~4アルキル基とは、1~4個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
本発明において、「複素環」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和環または非芳香族不飽和環を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子である。
本発明において、「芳香族複素環」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を含む芳香族不飽和環を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子である。
本発明において、「アルキレン基」とは、それぞれ2つの原子に連結された炭化水素基を指す。
本発明において、「アルケニレン基」とは、それぞれ2つの原子に連結された少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭化水素基を指す。
本発明において、「アルキニレン基」とは、それぞれ2つの原子に連結された少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む炭化水素基を指す。
本発明において、「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
「塩」及び「薬学的に許容される塩」という用語とは、上記化合物又はその立体異性体が無機及び/又は有機酸及び塩基と形成した酸及び/又は塩基性塩を意味し、両性イオン塩(内部塩)も含み、第四アンモニウム塩、例えば、アルキルアンモニウム塩をさらに含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製において直接得ることができる。また、上記の化合物またはその立体異性体を、一定量の酸または塩基と適切に(例えば、同量)混合することにり得ることもできる。これらの塩は、溶液中で沈殿物を形成し、ろ過によって収集されるか、溶媒の蒸発後に回収されるか、または水性媒体中での反応後に凍結乾燥によって得られる可能性がある。本発明に係る塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩又はトリフルオロ酢酸塩であることができる。
ある実施形態において、本発明の1つ又は複数の化合物は、互いに併用することができる。細胞機能を調節するかまたは疾患を治療するための医薬品または医薬組成物を調製するために、本発明の化合物と他の任意の活性化試薬の組み合わせ使用を選択することもできる。1群の化合物を使用すれば、これらの化合物を同時に、別々に、順次に被験者へ投与することができる。
本発明に記載の「室温」とは、25±5℃である。
本発明に開示される式Iで示される新たな化合物は、良好なTRK阻害活性を示し、TRKA突然変異細胞増殖に対して有意な阻害効果を有し、且つIn vivoでの腫瘍増殖に対して良好な阻害効果を示し、TRK活性異常関連疾患の臨床的治療に新たなオプションを提供する。
本発明の上記の内容によれば、本発明に記載の基本的な技術的考え方から逸脱することなく、当分野における一般的な技術的知識及び慣用の手段に従って、他の様々な形態の修飾、置換または変更を加えることもできるのは明らかになる。
以下、実施例としての具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明に記載の主旨の範囲が以下の実施例に限定されることを理解されるべきではない。本発明の上記内容に基づいて実施される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
1)原料及び試薬
本発明で使用される原料は、主に百霊威化学、韶遠化学科技有限公司、Alfa Aesar、江蘇艾康生物医薬研発有限公司及び梯希愛(上海)化成工業発展有限公司などの供給元から購入される。
2)主な機器
主な機器は、主にロータリーエバポレーター、紫外可視分光光度計、核磁気共鳴機装置、液体クロマトグラフ質量分析計(LC-MS)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、分取用高速液体クロマトグラフィー(Pre-HPLC)、分取用中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)などを含む。
(2)1-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-4-クロロブチル-1-オンの調製
MS(ESI)m/z=307(M+1)+。
MS(ESI)m/z=410(M+1)+。
(4)(R)-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-1-((S)-tert-ブチルスルフィニル)テトラヒドロピロールの調製
MS(ESI)m/z=376(M+1)+。
(5)(R)-4-フルオロ-2-(テトラヒドロピロール-2-イル)フェノールの調製
MS(ESI)m/z=182(M+1)+。
MS(ESI)m/z=316(M+1)+。
(7)(R)-2-(2-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブトキシ)-5-フルオロフェニル)テトラヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジルの調製
MS(ESI)m/z=487(M+1)+。
(8)(R)-2-(2-((R)-3-アミノブトキシ)-5-フルオロフェニル)テトラヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジルの調製
MS(ESI)m/z=387(M+1)+。
MS(ESI)m/z=621(M+1)+。
(10)6-クロロ-4-(((R)-4-(4-フルオロ-2-((R)-テトラヒドロピロール-2-イル)フェノキシ)ブチル-2-イル)アミノ)1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの調製
MS(ESI)m/z=487(M+1)+。
(11)(6R,16R)-9-フルオロ-16-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタン-19-カルボン酸エチルの調製
MS(ESI)m/z=451(M+1)+。
MS(ESI)m/z=423(M+1)+。
(13)(6R,16R)-9-フルオロ-16-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタン-19-カルボキサミドの調製
MS(ESI)m/z=422(M+1)+。
(14)(6R,16R)-9-フルオロ-16-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタン-19-ニトリルの調製
MS(ESI)m/z=404(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ=9.37(d,J=7.2,1H)、8.23(s,1H)、7.93(d,J=9.2,1H)、6.98-6.92(m,2H)、6.86-6.78(m,2H)、5.79-5.76(m,1H)、4.75-4.61(m,3H)、3.97-3.91(m,1H)、3.71-3.66(m,1H)、2.61-2.39(m,3H)、2.18-1.96(m,3H)、1.58(d,J=6.4,3H).
MS(ESI)m/z=278(M+1)+。
(2)tert-ブチル2,4-ジメトキシベンジル((S)-3-(4-フルオロ-2-((R)-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)テトラヒドロピロール-2-イル)フェノキシ)ブチル)カルボキサミドの調製
MS(ESI)m/z=599(M+1)+。
MS(ESI)m/z=349(M+1)+。
(4)6-クロロ-4-(((S)-3-(4-フルオロ-2-((R)-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)テトラヒドロピロール-2-イル)フェノキシ)ブチル)アミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの調製
MS(ESI)m/z=583(M+1)+。
(5)6-クロロ-4-(((S)-3-(4-フルオロ-2-((R)-1-テトラヒドロピロール-2-イル)フェノキシ)ブチル)アミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸の調製
MS(ESI)m/z=459(M+1)+。
MS(ESI)m/z=423(M+1)+。
(7)(6R,14S)-9-フルオロ-14-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタン-19-カルボキサミドの調製
MS(ESI)m/z=422(M+1)+。
(8)(6R,14S)-9-フルオロ-14-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタン-19-ニトリルの調製
MS(ESI)m/z=404(M+1)+。
MS(ESI)m/z=184(M+1)+。
(2)1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-メチルメチルアミンの調製
MS(ESI)m/z=170(M+1)+。
(3)5-フルオロ-2-メトキシベンジル(メチル)アミノカルボン酸ベンジルの調製
MS(ESI)m/z=304(M+1)+。
MS(ESI)m/z=156(M+1)+。
(5)ベンジル5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル(メチル)カルバメートの調製
MS(ESI)m/z=290(M+1)+。
(6)3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル-メタンスルホネートの調製
MS(ESI)m/z=254(M+1)+及び198(M+1-56)+。
MS(ESI)m/z=447(M+1)+。
(8)フェニル2-(3-アミノプロポキシ)-5-フルオロフェニル(メチル)カルバメートの調製
MS(ESI)m/z=347(M+1)+。
(9)フェニル2-(3-((6-クロロピリド[3,2-D]ピリミジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-5-フルオロクロロベンゼン(メチル)カルバメートの調製
MS(ESI)m/z=510(M+1)+。
MS(ESI)m/z=376(M+1)+。
(11)6-フルオロ-2-メチル-10-オキサ-2,14,16,18,22-ペンタザテトラシクロ[13.6.2.04,9.019,23]トリコサン-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=340(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOH):δ=8.41(s,1H)、7.84(d,J=9.2Hz,1H)、7.39(d,J=9.2Hz,1H)、7.21-7.18(m,1H)、7.06-7.02(m,1H)、6.97-6.92(m,1H)、5.69(d,J=14.4Hz,1H)、4.64-4.55(m,2H)、4.10-4.07(m,1H)、3.95-3.89(m,1H)、3.82-3.76(m,1H)、3.61(s、3H)、2.42-2.27(m,2H).
MS(ESI)m/z=326(M+1)+。
実施例5、(13R)-6-フルオロ-2,13-ジメチル-10-オキサ-2,14,16,18,22-ペンタザテトラシクロ[13.6.2.04,9.019,23]トリコサン-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-オクタンの調製。
MS(ESI)m/z=256/200(M+1/M+1-56)+。
(2)(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチルメタンスルホネートの調製
MS(ESI)m/z=302(M+1)+。
MS(ESI)m/z=461(M+1)+。
(4)(R)-ベンジル(4-(4-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
MS(ESI)m/z=361(M+1)+。
(5)(R)-ベンジル(4-(4-フルオロ-2-(((4-ヒドロキシピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)(メチル)アミノ)メチルl)フェノキシ)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
MS(ESI)m/z=506(M+1)+。
MS(ESI)m/z=372(M+1)+。
(7)(13R)-6-フルオロ-2,13-ジメチル-10-オキサ-2,14,16,18,22-ペンタザテトラシクロ[13.6.2.04,9.019,23]トリコサン-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=354(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOH):δ=8.43(s,1H)、7.83(d,J=9.2Hz,1H)、7.38(d,J=9.2Hz,1H)、7.23-7.20(m,1H)、7.02-6.91(m,2H)、5.80(d,J=14.4Hz,1H)、4.60-4.55(m,1H)、4.37-4.32(m,1H)、4.25-4.21(m,1H)、4.11-4.08(m,1H)、3.60(s、3H)、2.47-2.41(m,1H)、2.27-2.21(m,2H)、1.58(d,J=6.4Hz,3H)。
MS(ESI)m/z=300(M+1)+。
(2)(R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)テトラヒドロピロールの調製
MS(ESI)m/z=196(M+1)+。
(3)(R)-6-(2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)テトラヒドロピロール-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-ヒドロキシの調製
MS(ESI)m/z=341(M+1)+。
MS(ESI)m/z=359(M+1)+。
(5)(R)-2-(1-(4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)テトラヒドロピロール-2-イル)-4-フルオロフェノールの調製
MS(ESI)m/z=345(M+1)+。
(6)(tert-ブチル((R)-4-(2-((R)-1-(4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)テトラヒドロピロール-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
MS(ESI)m/z=516(M+1)+。
MS(ESI)m/z=416(M+1)+。
(8)(6R,16R)-9-フルオロ-16-メチル-13-オキサ-2,17、19、21、25-ペンタアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=380(M+1)+。
実施例7、(6R,14S)-9-フルオロ-14-メチル-13-オキサ-2,17、19、21、25-ペンタアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタンの調製。
MS(ESI)m/z=548(M+1)+。
(2)(6R,14S)-17-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-9-フルオロ-14-メチル-13-オキサ-2,17、19、21、25-ペンタアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=530(M+1)+。
MS(ESI)m/z=380(M+1)+。
実施例8、(6R、16S)-9-フルオロ-16-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタン-19-ニトリルの調製。
MS(ESI)m/z=390(M+1)+。
MS(ESI)m/z=437(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=9.35(s,1H)、8.80(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.03-6.97(m,2H)、6.89-6.83(m,2H)、5.95-5.93(m,1H)、4.71-4.60(m,1H)、4.44-4.32(m、4H)、4.12(s,1H)、4.1-3.96(m,1H)、3.68-3.61(m,1H)、2.48-2.14(m、4H)、2.06-2.01(m,2H)、1.91-1.84(m,1H)、1.41(t、J=7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z=409(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=11.16(s,1H)、8.98(s,1H)、8.43(d,J=9.2Hz,1H)、7.13(d,J=9.6Hz,1H)、7.04-7.01(m,1H)、6.90-6.86(m,1H)、6.77-6.75(m,1H)、5.88(d,J=7.6Hz,1H)、4.72-4.68(m,1H)、4.38(s,1H)、4.23-4.20(m,1H)、4.03-3.92(m,1H)、3.68-3.64(m,1H)、2.48-2.18(m、5H)、2.01-1.98(m,1H)、1.88-1.86(m,1H)。
MS(ESI)m/z=408(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=9.50(s,1H)、8.48(s,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、7.0(d,J=8.0Hz,1H)、6.96-6.84(m,2H)、5.94-5.92(m,1H)、4.48-4.40(m,2H)、4.34-4.25(m,1H)、4.1-3.89(m,2H)、3.68-3.62(m,1H)、2.51-2.35(m,2H)、2.33-2.23(m,1H)、2.21-2.12(m,1H)、2.10-2.05(m,1H)、1.93-1.88(m,1H).
MS(ESI)m/z=390(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=9.26(s,1H)、8.27(s,1H)、7.94(d,J=9.2Hz,1H)、7.04(dd,J=9.6Hz,J=3.2Hz,1H)、6.98-6.96(m,1H)、6.93-6.82(m,2H)、5.87-5.83(m,1H)、4.59-4.54(m,1H)、4.47-4.43(m,1H)、4.10-4.06(m,2H)、4.01-3.95(m,1H)、3.72-3.67(m,1H)、2.56-2.28(m、4H)、2.23-2.13(m,1H)、2.03-1.94(m,1H)。
MS(ESI)m/z=404(M+1)+。
MS(ESI)m/z=404(M+1)+。
MS(ESI)m/z=301(M+1)+。
(2)2-(2-(3-(((ベンジルオキシ)ホルミル)アミノ)プロピル-1-イン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)テトラヒドロピロール-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
MS(ESI)m/z=454(M+1)+。
(3)2-(2-(3-アミノプロピル)-5-フルオロピリジン-3-イル)テトラヒドロピロール-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
MS(ESI)m/z=324(M+1)+。
MS(ESI)m/z=501(M+1)+。
(5)6-クロロ-N-(4-(5-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)テトラヒドロピロール-2-イル)ブチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミンの調製
MS(ESI)m/z=401(M+1)+。
(6)(6R)-9-フルオロ-2,11,17,19,21,25-ヘキサアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=365(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ=8.26(d,J=2.8、1H)、8.04(s,1H)、7.83(d,J=9.2,1H)、7.36-7.30(m,2H)、5.69(s,1H)、4.10-4.04(m,1H)、3.71-3.60(m,2H)、3.14-3.08(m,1H)、2.86-2.82(m,1H)、2.60-2.50(m,1H)、2.23-2.04(m、6H)、1.85-1.79(m,2H).
MS(ESI)m/z=379(M+1)+
MS(ESI)m/z=245(M+1)+。
(2)(S)-N-(1-(2-ベンゼンメトキシ-5-フルオロフェニル)エチルイミノ)-2-メチルプロピル-2-スルフィンアミドの調製
MS(ESI)m/z=348(M+1)+。
MS(ESI)m/z=350(M+1)+。
(4)(R)-2-(1-アミノエチル)-4-フルオロフェノールの調製
MS(ESI)m/z=156(M+1)+。
MS(ESI)m/z=290(M+1)+。
(6)(R)-(1-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)-5-フルオロフェニル)エチル)カルバミン酸ベンジルの調製
MS(ESI)m/z=447(M+1)+。
(7).(R)-(3-(2-(1-アミノエチル)-4-フルオロフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチルの調製
MS(ESI)m/z=313(M+1)+。
MS(ESI)m/z(M+1=397)
(9)(R)-(1-(2-(3-アミノプロポキシ)-5-フルオロフェニル)エチル)カルバミン酸アリルの調製
MS(ESI)m/z(M+1=297)
(10)(R)-(1-(2-(3-((6-クロロピリド[3,2-D]ピリミジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-5-フルオロフェニル)エチル)カルバミン酸アリルの調製
MS(ESI)m/z=460(M+1)+。
MS(ESI)m/z=376(M+1)+。
(12)(R)-6-フルオロ-3-メチル-10-オキサ-2,14,16,18,22-ペンタザテトラシクロ[13.6.2.04,9.019,23]トリコサン-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=340(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ=8.12(s,1H)、7.62(d,J=9.2Hz,1H)、7.14(dd,J=9.6、3.2Hz,1H)、6.98(d,J=9.2Hz,2H)、6.84-6.89(m,1H)、5.70-5.76(m,1H)、4.49-4.56(m,2H)、3.69(m,2H)、2.18-2.33(m,2H)、1.50(d,J=7.2Hz,3H)。
MS(ESI)m/z=218(M+1)+。
(2)(R)-(1-(2-((R)-4-(2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブトキシ)-5-フルオロフェニル)エチル)カルバミン酸ベンジルの調製
MS(ESI)m/z=461(M+1)+。
(3)((R)-1-(2-((R)-3-アミノブトキシ)-5-フルオロフェニル)エチル)カルバミン酸ベンジルの調製
MS(ESI)m/z=361(M+1)+。
MS(ESI)m/z=542(M+1)+。
(5)N-((R)-4-(2-((R)-1-アミノエチル)-4-フルオロフェノキシ)ブタン-2-イル)-6-クロロ-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-アミンの調製
MS(ESI)m/z=407(M+1)+。
(6)(R,R)-6,16-ジフルオロ-3,13-ジメチル-10-オキサ-2,14,18,22-テトラアザテトラシクロ[13.6.2.04,9.019,23]トリコサン-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=371(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.25-8.27(m,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,1H)、6.85-6.88(m,1H)、6.70-6.81(m,3H)、5.05-5.10(m,1H)、4.85-4.89(m,1H)、4.48-4.51(m,1H)、4.22-4.27(m,1H)、4.08-4.12(m,1H)、2.13-2.20(m,1H)、1.76-1.80(m,1H)、1.70(d,J=6.7Hz,3H)、1.40(d,J=6.7Hz,3H).
MS(ESI)m/z=568(M+1)+。
MS(ESI)m/z=433(M+1)+。
(3)(6R,16R)-9,19-ジフルオロ-16-メチル-13-オキサ-2,17,21,25-テトラアザペンタシクロ[16.6.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサン-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-オクタンの調製
MS(ESI)m/z=397(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.23(d,J=7.5Hz,1H)、7.93(d,J=9.0Hz,1H)、7.05-7.10(m,1H)、6.98-7.01(m,1H)、6.90-6.93(m,1H)、6.82-6.87(m,1H)、6.60(d,J=9.0Hz,1H)、4.50-4.65(m,1H)、4.30-4.39(m,3H)、3.88-3.97(m,1H)、3.35-3.42(m,1H)、2.35-2.42(m,1H)、2.14-2.20(m,1H)、1.99-2.05(m,1H)、1.87-1.91(m,1H)、1.70-1.76(m,1H)、1.47-1.54(m,1H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H)。
MOPS濃度が25mMであり、MgCl2濃度が5mMであり、DTT濃度が500μMであり、Tritonの含有量が0.005%であり、pHを7.5に調整した酵素反応バッファーを調製した。
被験化合物をDMSOで必要な最終濃度の200倍に希釈し、均一に混合した後、3μL吸い取り、酵素反応バッファー 117μLに加え、よく混合した。酵素反応バッファーで調製した化合物を3μL吸い取り、PCR用96ウェルプレートに加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルにそれぞれ2.5%DMSO含有酵素反応バッファー 3μLを加えた。TRKタンパク質を酵素反応バッファーで0.4ng/μLに希釈し、空白対照群を除く各ウェルに希釈されたTRKタンパク質6μLを加え、空白対照群に酵素反応バッファー6μLを加え、反応プレートを1000rpm/分間で1分間遠心し、化合物及びTRKを室温で10分間プレインキュベートした。酵素反応バッファーでATP濃度が160μM、基質濃度が1μMの混合液を調製し、反応の各ウェルに6μLを加え、反応プレートを1000rpm/分間で1分間遠心し、室温で35分間インキュベートした。酵素反応終了後、反応の各ウェルにADP-Glo 15μLを加え、反応プレートを1000rpm/分間で1分間遠心し、室温で40分間インキュベートした後、1ウェルあたり15μLの反応液を384ウェルプレートへ移し、さらに対応する384ウェルプレートウェルに検出基質15μLを加え、384ウェルプレートを1000rpm/分間で1分間遠心し、室温で40分間インキュベートした。反応終了後、マイクロプレートリーダーにより384ウェルプレートの発光信号値を読み取った。
各濃度における残存活性のパーセントを算出し、その数式は、以下の通りである。
残存活性(%)=100*(Lumin化合物群-Lumin空白対照)/(Lumin陽性性対照-Lumin空白対照)
そして、GraphPad 5.0で用量反応曲線をフィッティングさせてIC50値を算出した。
上記の方法に従って、実施例で調製された化合物についてTRK阻害活性の検出を行い、試験結果は、表1に示す。式中、測定された各化合物のIC50は以下の説明に従って分類され、表1では、
「+」は、IC50の測定値が500nMよりも大きくなることを意味し、
「++」は、IC50の測定値が500nM未満50nM超えであることを意味し、
「+++」は、IC50の測定値は、50nM未満であることを意味し、
NAは、データなしを意味する。
上記より、本発明で開示されている式Iで示される新たな化合物、良好なTRK阻害活性を示し、TRK活性異常関連疾患の臨床的治療に新たな選択肢を提供することが分かった。
1、実験材料及び試薬:
細胞株:Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R細胞株、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞株、Ba/F3 LMNA-NTRK1-F589L細胞株(RPMI1640+10%FBS培養基)、試薬及び消耗品:ウシ胎児血清FBS(GBICO、Cat#10099-141)、CellTiter-Glo(R) Luminescent Cell Viability Assay(Promega、Cat#G7572)、96ウェル透明平底黒壁プレート(Corning(R),Cat#3603)、機器:SpectraMaxマルチモードマイクロプレート、MD、2104-0010A、CO2インキュベーター、Thermo Scientific、Model 3100 Series、生物学的安全キャビネット、Thermo Scientific、Model 1300 Series A2、倒立顕微鏡、Olympus、CKX41SF、冷蔵庫、SIEMENS、KK25E76TI。
2、試験方法
細胞培養及び播種:(1)対数増殖期の細胞を収集し、血小板カウンターを使用して細胞計数を行った。トリパンブルー色素排除法で細胞生存率を検出し、細胞生存率が90%以上になることを確保した。(2)細胞濃度を調整し、それぞれ細胞懸濁液90μlを96ウェルプレートに添加した。(3)96ウェルプレート中の細胞を37℃、5%CO2、95%湿度の条件下で一晩培養した。
医薬品の希釈及び投与:(1)10倍の医薬品溶液を調製し、最高濃度が10uMであり、9つの濃度、3.16倍希釈になり、細胞が播種された96ウェルプレートでは各ウェルに医薬品溶液10μlを加え、各医薬品濃度あたり3点測定(Triplicate)を行った。(2)投与された96ウェルプレート中の細胞を37℃、5%CO2、95%湿度の条件下で72時間培養し続け、その後、CTG分析を行った。
終点のプレート読み取り:(1)CTG試薬を解凍し、プレートを室温に30分間平衡化した。(2)各ウェルに同体積のCTG溶液を加えた。(3)オービタルシェーカーで5分間振動させ、細胞を分解させた。(4)プレートを室温で20分間置き、発光信号を安定させた。(5)発光量を読み取った。
GraphPad Prism 7.0ソフトウェアを使用してデータを分析し、S字状の非線形回帰を使用してデータをフィッティングして用量反応曲線を取得し、それによりIC50値を算出した。
細胞生存率(%)=(Lum被験薬-Lum培養液対照)/(Lum細胞対照-Lum培養液対照)×100%.
薬効試験1:Balb/c Nudeマウス腫瘍(NIH-3T3ΔTRKA G595R細胞)の増殖に対する実施例1の化合物の阻害
1、実験材料
NIH-3T3 ΔTRKA G595R細胞は、本実験室によって構築された安定的なトランスジェニックのポリクローナル細胞株であり、その細胞はTRKA突然変異に由来した。Balb/c Nudeマウス、雌性、6~8週齢、体重18~22g、成都大州実験動物株式会社(CHENGDU DOSSY EXPERIMENTAL ANIMALS CO.,LTD)から購入された。
2、実験方法
対数増殖期のNIH-3T3 ΔTRKA G595R細胞を収集し、カウントし、細胞密度を調整し、各マウスの右背部に0.1mL(2×106個の細胞)を皮下播種し、平均腫瘍体積が約100mm3になる時にランダムに群分けして(n=6)実施例1の化合物を投与し、ここで、使用された溶媒はPEG400:HPBCD(20%、W/V)(3:1)である。
実験中、動物の活動を1日1回観察し、投与前に各動物の体重を1回測定し、腫瘍の長短径をバーニアキャリパーで週3回測定した。実験後、すべての生き残った実験動物を犠牲する。
3、データ解析
腫瘍体積の計算式は、V=0.5(a×b2)であり、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
Graph Pad Prism 6.0でプロットして分析した。結果は図1に示した。
試験により、本発明の化合物は、マウス体内で腫瘍増殖を有意に阻害し、TRK活性異常関連疾患の治療に効果的に使用されることができることを分かった。
1、実験材料
BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R細胞は、本実験室によって構築された安定的なトランスジェニックのポリクローナル細胞株であり、その細胞はTRKA突然変異に由来した。Balb/c Nudeマウス、雌性、6~8週齢、体重18~22g、成都大州実験動物株式会社(CHENGDU DOSSY EXPERIMENTAL ANIMALS CO.,LTD)から購入された。
2、実験方法
対数増殖期のBA/F3 ETV6-NTRK3 G623R細胞を収集し、カウントし、細胞密度を調整し、各マウスの右背部に0.1mL(2×106个細胞)を皮下播種し、平均腫瘍体積が約100mm3になる時にランダムに群分けして(n=5)実施例1の化合物を投与し、ここで、使用された溶媒は、PEG400:HPBCD(20%、W/V)(3:1)である。
実験中、動物の活動を1日1回観察し、投与前に各動物の体重を1回測定し、腫瘍の長短径をバーニアキャリパーで週3回測定した。実験後、すべての生き残った実験動物を犠牲する。
3、データ解析
腫瘍体積の計算式は、V=0.5(a×b2)であり、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
Graph Pad Prism 6.0でプロットして分析した。結果は図2に示した。
試験により、本発明の化合物は、マウス体内で腫瘍増殖を有意に阻害し、TRK活性異常関連疾患の治療に効果的に使用されることができることを分かった。
1、実験材料
BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R細胞は、本実験室によって構築された安定的なトランスジェニックのポリクローナル細胞株であり、その細胞はTRKA突然変異に由来した。SCIDマウス、雌性、6~8週齢、体重18~22g、成都大州実験動物株式会社(CHENGDU DOSSY EXPERIMENTAL ANIMALS CO.,LTD)から購入された。
対数増殖期のBA/F3 ETV6-NTRK3 G623R細胞を収集し、カウントし、細胞密度を調整し、各マウスの右背部に0.1mL(2×106个細胞)を皮下播種し、平均腫瘍体積が約300mm3になる時にランダムに群分けして(n=5)実施例1の化合物を投与し、ここで、使用された溶媒はPEG400:HPBCD(20%、W/V)(3:1)である。
実験中、動物の活動を1日1回観察し、投与前に各動物の体重を1回測定し、腫瘍の長短径をバーニアキャリパーで週3回測定した。実験後、すべての生き残った実験動物を犠牲する。
3、データ解析
腫瘍体積の計算式は、V=0.5(a×b2)であり、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
Graph Pad Prism 6.0でプロットして分析した。結果は図3に示した。
試験により、本発明の化合物は、マウス体内で腫瘍増殖を有意に阻害し、TRK活性異常関連疾患の治療に効果的に使用されることができることを分かった。
Claims (17)
- 式Iで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Xは、CR1又はNから選ばれ、
R1は、水素、ハロゲン、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換され、
R2は、水素、C1~10アルキル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して4~10員複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~10アルキル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
A環は、ベンゼン環、ナフタレン環、5~10員の芳香族複素環から選ばれ、
nは1、2、3、4であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
Yは、O、S、-NRa-、-C(RaRb)-から選ばれ、
Lは、C1~10のアルキレン基、C2~10のアルケニレン基、C2~10のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はm個のRcで置換されており、
mは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4であり、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~10アルキル基、C2~10アルケニル基、C2~10アルキニル基、3~10員のシクロアルキル基、3~10員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、C1~10アルキル基、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれる。) - R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-C(O)Raから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して4~8員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-S(O)2Ra、-C(O)Raから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
A環は、ベンゼン環、5~6員の芳香族複素環から選ばれ、
nは、1、2、3であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
Lは、C1~6のアルキレン基、C2~6のアルケニレン基、C2~6のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はm個のRcで置換されており、
mは、それぞれ独立して、0、1、2、3であり、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して4~6員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~6アルキル基、-S(O)2Ra、-C(O)Raから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
nは、1、2であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基、C2~6アルキニル基、3~6員のシクロアルキル基、3~6員のヘテロシクロアルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rbから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はm個のRcで置換されており、
Lは、C1~6のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はm個のRcで置換されており、
mは、それぞれ独立して、0、1、2である、
請求項2に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
R2は、水素、C1~6アルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
或いは、R2とR3は互いに連結して5員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はm個のRcで置換されており、
R4は、水素、C1~6アルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
A環は、ベンゼン環、ピリジン環から選ばれ、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~6アルキル基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRbから選ばれ、ここで、アルキル基はm個のRcで置換されており、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~6アルキル基から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、C1~6アルキル基、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRbから選ばれる、
請求項3に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 式IIで示される
Xは、CR1又はNから選ばれ、
R1は、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbから選ばれ、
A環は、ベンゼン環、ナフタレン環、5~10員の芳香族複素環から選ばれ、
nは1、2、3、4であり、
R5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Yは、O、-NRa-、-C(RaRb)-から選ばれ、
Ra、Rbは、それぞれ独立して、水素、C1~10アルキル基から選ばれ、
Lは、C1~10のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はm個のRcで置換されており、
rは、0、1、2、3、4であり、
mは、0、1、2、3、4である)
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - キナーゼを阻害することに用いるための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬品。
- 前記キナーゼはTrkキナーゼである、請求項9に記載の医薬品。
- 前記TrkキナーゼはTrkAキナーゼである、請求項10に記載の医薬品。
- キナーゼ活性異常関連疾患の治療に用いるための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬品。
- 前記キナーゼ活性異常関連疾患は、Trkキナーゼ活性異常関連疾患である、請求項12に記載の医薬品。
- 前記Trkキナーゼ活性異常関連疾患は、神経変性疾患、疼痛、癌、炎症に関連する疾患のいずれか1つまたは複数である、請求項13に記載の医薬品。
- 神経変性疾患、慢性疼痛、急性疼痛、癌又は炎症性疾患の治療に用いるための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬品。
- 前記疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、神経細胞腫、黒色腫、乳がん、胃がん、喘息、炎症性腸疾患又はアトピー性皮膚炎である、請求項15に記載の医薬品。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む製剤である、医薬品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810341398 | 2018-04-18 | ||
CN201810341398.3 | 2018-04-18 | ||
PCT/CN2019/083086 WO2019201282A1 (zh) | 2018-04-18 | 2019-04-17 | 一种大环类激酶抑制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021517914A JP2021517914A (ja) | 2021-07-29 |
JP7094438B2 true JP7094438B2 (ja) | 2022-07-01 |
Family
ID=68239243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021506030A Active JP7094438B2 (ja) | 2018-04-18 | 2019-04-17 | 大環状キナーゼ阻害剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11584759B2 (ja) |
EP (1) | EP3783000B1 (ja) |
JP (1) | JP7094438B2 (ja) |
KR (1) | KR102621272B1 (ja) |
CN (1) | CN110386945B (ja) |
AU (1) | AU2019254979B2 (ja) |
CA (1) | CA3099493C (ja) |
DK (1) | DK3783000T3 (ja) |
ES (1) | ES2925578T3 (ja) |
WO (1) | WO2019201282A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
KR102645316B1 (ko) | 2017-07-28 | 2024-03-07 | 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. | 거대환형 화합물 및 이의 용도 |
JOP20200152A1 (ar) | 2017-12-19 | 2022-10-30 | Turning Point Therapeutics Inc | مركبات حلقية كبرى لعلاج مرض |
CN111171020A (zh) * | 2018-11-13 | 2020-05-19 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 |
CN113004305B (zh) * | 2019-12-19 | 2024-04-09 | 赛诺哈勃药业(成都)有限公司 | 大环化合物及其制备方法和用途 |
CN111875620B (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-11 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用 |
CN113355651A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-09-07 | 湖北省黄麦岭磷化工有限责任公司 | 无水氟化铝的气相制备方法 |
CN113754657B (zh) * | 2021-09-22 | 2023-01-17 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用 |
WO2023205701A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kumquat Biosciences Inc. | Macrocyclic heterocycles and uses thereof |
US11912708B2 (en) | 2022-04-20 | 2024-02-27 | Kumquat Biosciences Inc. | Macrocyclic heterocycles and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005058913A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
WO2012125668A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2020098723A1 (zh) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005045124A (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Sony Corp | ステンシルマスク、荷電粒子照射装置及び方法 |
ATE391129T1 (de) * | 2003-12-18 | 2008-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti- proliferative mittel |
US8765727B2 (en) * | 2009-01-23 | 2014-07-01 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
CN102757448B (zh) * | 2011-04-26 | 2016-04-06 | 中南大学 | 大环类激酶抑制剂化合物、制备方法及其作为药物的应用 |
ES2637721T3 (es) * | 2013-05-06 | 2017-10-16 | Merck Patent Gmbh | Macrociclos como inhibidores de quinasa |
CN107735399B (zh) | 2015-07-02 | 2021-01-26 | 特普医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环 |
-
2019
- 2019-04-17 US US17/048,604 patent/US11584759B2/en active Active
- 2019-04-17 WO PCT/CN2019/083086 patent/WO2019201282A1/zh unknown
- 2019-04-17 AU AU2019254979A patent/AU2019254979B2/en active Active
- 2019-04-17 EP EP19788896.9A patent/EP3783000B1/en active Active
- 2019-04-17 ES ES19788896T patent/ES2925578T3/es active Active
- 2019-04-17 CN CN201910309761.8A patent/CN110386945B/zh active Active
- 2019-04-17 KR KR1020207033016A patent/KR102621272B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-17 DK DK19788896.9T patent/DK3783000T3/da active
- 2019-04-17 CA CA3099493A patent/CA3099493C/en active Active
- 2019-04-17 JP JP2021506030A patent/JP7094438B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005058913A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
WO2012125668A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2020098723A1 (zh) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK3783000T3 (da) | 2022-08-01 |
JP2021517914A (ja) | 2021-07-29 |
KR102621272B1 (ko) | 2024-01-05 |
AU2019254979A1 (en) | 2020-11-26 |
EP3783000B1 (en) | 2022-07-06 |
KR20210018223A (ko) | 2021-02-17 |
EP3783000A1 (en) | 2021-02-24 |
EP3783000A4 (en) | 2021-04-21 |
CA3099493A1 (en) | 2019-10-24 |
AU2019254979B2 (en) | 2021-08-12 |
CN110386945B (zh) | 2021-09-28 |
WO2019201282A1 (zh) | 2019-10-24 |
ES2925578T3 (es) | 2022-10-18 |
CN110386945A (zh) | 2019-10-29 |
US11584759B2 (en) | 2023-02-21 |
CA3099493C (en) | 2023-08-22 |
US20210147443A1 (en) | 2021-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7094438B2 (ja) | 大環状キナーゼ阻害剤 | |
CN109956957B (zh) | 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂 | |
US9890168B2 (en) | 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof | |
CA3177261A1 (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
EA027563B1 (ru) | Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ | |
US11267815B2 (en) | Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof | |
AU2003211426A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives | |
JP6797923B2 (ja) | Alkおよびsrpk阻害剤ならびに使用方法 | |
CN105712998B (zh) | 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
AU2011299936A1 (en) | Quinoxaline compound | |
CN116655655A (zh) | 四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
KR102629854B1 (ko) | 단백질 키나제 저해제로서 유용한 피리도퀴나졸린 유도체 | |
CN114685520A (zh) | 三并环化合物及其药物组合物和应用 | |
CN108976222B (zh) | 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法 | |
CN107793397B (zh) | 取代的嘧啶类pi3k抑制剂的光学异构体及其应用 | |
WO2021114691A1 (zh) | 含氮并环化合物、其制备方法及用途 | |
WO2014125410A1 (en) | N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors | |
KR20200012971A (ko) | 단백질 키나제 저해제로서 유용한 피리도퀴나졸린의 카르복시산 유도체 | |
CN113549065B (zh) | 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 | |
WO2017183723A1 (ja) | Kcnq2~5チャネル活性化剤 | |
WO2022227987A1 (zh) | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2022206724A1 (zh) | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201022 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220215 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220607 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220621 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7094438 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |