CN113372403A - 一种四烯雌酮及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种四烯雌酮及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113372403A CN113372403A CN202011563167.0A CN202011563167A CN113372403A CN 113372403 A CN113372403 A CN 113372403A CN 202011563167 A CN202011563167 A CN 202011563167A CN 113372403 A CN113372403 A CN 113372403A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- solvent
- reaction
- organic solvent
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种四烯雌酮及其中间体的制备方法。本发明的化合物3的制备方法包括下述步骤:将包含有机溶剂和化合物2的溶液加入烯丙基格氏试剂中进行格氏反应,得到化合物3即可。该方法收率高、纯度高、污染小、成本低廉,适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种四烯雌酮及其中间体的制备方法。
背景技术
烯丙孕素(Altrenogest),又称四烯雌酮,是一种孕激素。结构上与兽用药类固醇群勃龙有关,是一种合成的trienic C21甾类孕激素,属于19-去甲***类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样,烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用,类似于天然孕酮的作用模式来抑制***的释放,可作为家畜同期发情的药物。
其中文化学名为:5(8S,13S,14S,17R)-17-烯丙基-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,13,14,15,16,17-十氢-3H-环戊[a]-3-酮;CAS号:850-52-2;结构式如下:
烯丙孕素采用四步合成法。得到粗品后在重结晶1~2次得到纯的烯丙孕素。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中烯丙孕素及其中间体制备中存在的收率低,难以产业化,成本高等一个或多个缺陷,而提供一种四烯雌酮的制备方法,使用本发明的制备方法可具有如下至少一有点。收率高、纯度高、污染小、成本低廉,适合工业化。
本发明提供了一种化合物3的制备方法,其包括下述步骤:将包含有机溶剂和化合物2的溶液加入烯丙基格氏试剂中进行格氏反应,得到化合物3即可;
在所述的制备方法的某一方案中,某些技术特征的定义如下所述,其他的技术特征的定义如下任一方案所述(以下简称“在某一方案中”):
在所述的格氏反应中,所述的烯丙基格氏试剂可为本领域该类反应的常规试剂,例如烯丙基溴化镁。
在所述的格氏反应中,所述的有机溶剂可为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯,例如四氢呋喃。
在所述的格氏反应中,所述的化合物2与所述的格氏试剂的摩尔比值可为0.5~0.67,例如0.5~0.6(又例如0.56)。
在所述的格氏试剂中,所述的化合物2与所述的有机溶剂的质量体积比值可为200~300g/L,例如220g/L~250g/L(236g/L)。
在所述的格氏反应中,所述的烯丙基格氏试剂在所述的溶液与所述的烯丙基格氏试剂的混合液中的浓度可为0.3~1mol/L,例如0.6mol/L。
在所述的格氏反应中,所述的格氏反应的温度可为-10~5℃,优选地-5~5℃,例如-5~0℃。
所述的格氏反应的进程可采用本领域常规的检测方式进行监测,如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等;一般以所述的化合物2不再反应或消失为反应终点。
例如,所述的格氏反应的时间可为5h~6h。
所述的格氏反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤,例如:淬灭、萃取、洗涤、重结晶,得到所述的化合物3即可。
在所述的格氏反应中,所述的淬灭的试剂可为本领域该类反应常规的淬灭试剂,例如饱和氯化铵溶液。
在所述的后处理步骤中,所述的萃取的溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷,例如二氯甲烷。
在所述的后处理步骤中,所述的洗涤的溶剂可为水。
在所述的后处理步骤中,所述的重结晶的溶剂可为酯类溶剂和烷烃类溶剂,例如乙酸乙酯和正己烷;所述的乙酸乙酯和正己烷的体积比为6:1~9:1,例如7:1。
在所述的后处理步骤中,所述的重结晶的温度可为70~75℃。
所述的化合物3的制备方法,还可进一步包括下述步骤,在有机溶剂中,在催化剂的存在下,将化合物1与甲醇进行上保护反应,得到所述的化合物2即可;
在所述的上保护反应中,所述的催化剂可为本领域该类反应的常规催化剂,例如乙酰氯。
在所述的上保护反应中,所述的有机溶剂可为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲醇,例如甲醇。
在所述的上保护反应中,所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值可为0.05~0.2,例如0.1。
在所述的上保护反应中,所述的化合物1与所述的甲醇的质量体积比可为100g/L~300g/L,例如150g/L~180g/L(又例如167g/L)。
在所述的上保护反应中,所述的上保护反应的温度可为-5~5℃,例如0℃。
所述的上保护反应的进程可采用本领域常规的检测方式进行监测,如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等;一般以所述的化合物1不再反应或消失为反应终点。例如所述的上保护反应的时间为5h~10h,又例如8h。
所述的上保护反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤,例如:调节pH、萃取、洗涤、干燥,得到所述的化合物2即可。
在所述的后处理步骤中,所述的调节pH的试剂可为本领域该类反应常规的饱和碱溶液,例如饱和碳酸氢钠溶液。
在所述的后处理步骤中,所述的萃取的溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷,例如乙酸乙酯。
在所述的后处理步骤中,所述的洗涤的溶剂可为水。
在所述的后处理步骤中,所述的干燥的温度可为30~70℃,例如50℃。
本发明还提供了一种化合物4的制备方法,其包括下述步骤,在有机溶剂中,将化合物3与硫酸水溶液进行脱保护反应,得到化合物4即可;
在所述的脱保护反应中,所述的化合物3的制备方法如上所述。
在所述的脱保护反应中,所述的有机溶剂可为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、乙腈或甲醇,例如四氢呋喃。
在所述的脱保护反应中,所述的硫酸水溶液可为本领域常规的硫酸水溶液,例如质量百分比浓度为5%~20%的硫酸水溶液,例如10%的硫酸水溶液。
在所述的脱保护反应中,所述的硫酸与所述的化合物3的质量比值可为0.1~0.8,例如0.3。
在所述的脱保护反应中,所述的化合物3与所述的有机溶剂的质量体积比可为100g/L~300g/L,例如200g/L。
在所述的脱保护反应中,所述的脱保护反应的温度可为0~30℃,优选地1~10℃。
所述的脱保护反应的进程可采用本领域常规的检测方式进行监测,如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等;一般以所述的化合物3不再反应或消失为反应终点。例如所述的脱保护反应的时间为8h~24h,又例如8h~15h。
所述的脱保护反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤,例如:中和pH、萃取、洗涤、浓缩得到所述的化合物4即可。
在所述的后处理中,所述的调节pH的试剂可为本领域该类反应常规的碱溶液,例如碳酸钠溶液。
在所述的后处理中,所述的萃取的溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷,例如二氯甲烷。
在所述的后处理中,所述的洗涤的溶剂可为水。
本发明还提供了一种化合物2的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂中,在催化剂的作用下,将化合物1与甲醇进行上保护反应,得到化合物2即可;
所述的上保护反应的条件均如上所述。
本发明还提供了一种化合物5的纯化方法,其包括如下步骤:将含化合物5的粗品溶液进行析晶,得到化合物5的纯品;所述的溶液的溶剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂;所述的化合物5粗品中化合物5的含量为85~95%;
所述的纯化方法中,所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯,例如乙酸乙酯。
所述的纯化方法中,所述的烷烃类溶剂可为正己烷、正丙烷或正丁烷,例如正己烷。
所述的纯化方法中,当所述的溶剂为乙酸乙酯和正己烷时,所述的乙酸乙酯和正己烷体积比可为1:1~2。
所述的纯化方法中,所述的溶剂与所述的化合物4的用量比值可为3~15ml/g。
所述的纯化方法中,所述的析晶的操作步骤为溶剂挥发,优选真空干燥。
所述的纯化方法中,所述的化合物5的纯品的含量可为99.5%。
所述的纯化方法中,所述的化合物5的含量的检测方法可为LCMS。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的流动相包含乙腈溶液、水溶液和三氟乙酸。
所述的化合物5的检测方法中,所述的三氟乙酸与所述的水的体积比的比值可为0.001。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的固定相可为SHIMADZU Shim-packGIST C18。
所述的固定相的柱参数可为4.6*250mm,5um。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的柱温可为30~40℃,例如35℃。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的进样量可为1μL~3μL,例如1μL。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的检测波长可为220nm。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的流速可为1.0ml/min~5ml/min,例如1.0ml/min。
所述的化合物5的检测方法中,所述的LCMS的时间与所述的乙腈和所述的水的关系可为:A:0.1%TFA ACN,B:0.1%TFA H2O
Time | A | B |
0.01 | 5 | 95 |
12 | 90 | 10 |
15 | 90 | 10 |
18 | 5 | 95 |
20 | 5 | 95 |
。
所述的纯化方法中,所述的化合物5的粗品的制备方法包括如下步骤:有机溶剂中,将化合物4与二氯二氰基苯醌(DDQ)进行反应,得到化合物5即可;
在某一方案中,所述的化合物4的制备方法如上所述。
在某一方案中,所述的有机溶剂可为该类反应本领域常规的有机溶剂,例如二氯甲烷。
在某一方案中,所述的DDQ与所述的化合物4的摩尔比值可为1~1.5,例如1.3。
在某一方案中,所述的化合物4与所述的有机溶剂的质量体积比可为100~300g/L,例如204g/L。
在某一方案中,所述的反应的温度可0~5℃。
所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方式进行监测,如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等;一般以所述的化合物4不再反应或消失为反应终点。例如所述的反应的时间为1h~2h。
所述的反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤,例如:过滤、洗涤、浓缩得到所述的化合物5粗品即可。
在某一方案中,所述的洗涤的溶液可为碳酸钠。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该制备方法可具有如下至少一有点,收率高、纯度高、污染小、成本低廉,适合工业化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1:(8S,13S,14S)-3,3-二甲氧基-13-甲基-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16-十二氢-17H-环戊[a]菲-17-酮(化合物2合成)
向50L反应釜中加入30.0L的甲醇,5.0kg的4,9-二烯-3,17-二酮(化合物1),氮气置换,冷却至-10~0℃左右,滴入乙酰氯145.2g,并控温-5~0℃,保温反应8h,向反应液中滴入5kg饱和碳酸氢钠溶液,保持ph大于7,滴完后搅拌1h,复测ph值,确认pH大于7。反应液浓缩除去甲醇,加入乙酸乙酯15L萃取一次,水层再用5L乙酸乙酯再萃取一次,合并乙酸乙酯,再用水3L洗涤一次,有机层浓缩至10~15L,冷却至0~5℃,有白色固体析出,过滤,再用500ml乙酸乙酯漂洗一次,50℃真空干燥20h左右,得到白色固体4.97kg收率85%,纯度98.5%。
产品纯度检测方法如下:
固定相:SHIMADZU Shim-pack GIST C18.4.6*250mm,5um
流动相:A:0.1%TFA ACN,B:0.1%TFA H2O
Time | A | B |
0.01 | 5 | 95 |
12 | 90 | 10 |
15 | 90 | 10 |
18 | 5 | 95 |
20 | 5 | 95 |
柱温:35℃,进样量:1μl,检测波长:220nm,流速:1.0ml/min
稀释液:0.1%TFA H2O:乙腈=20:80
供试品配制:称取样品若干,加入稀释液超声溶解,稀释成1mg/ml样品溶液。
实施例2:(8S,13S,14S,17R)-17-烯丙基-13-甲基-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-十二氢螺环[a]菲-3,2'-[1,3]二氧杂环-17醇(化合物3的合成)
向100L反应釜中加入烯丙基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(1mol/L)30L,氮气置换三次,降温至-5~0℃,另外一个50L反应釜中,加入(8S,13S,14S)-3,3-二甲氧基-13-甲基-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16-十二氢-17H-环戊[a]菲-17-酮(化合物2)4.72kg,再加入四氢呋喃20L,搅拌完全溶解,备用。将配好的溶液滴入烯丙基格氏试剂中,保温-5~0℃,反应5~6h,反应滴入35L饱和氯化铵溶液,加入二氯甲烷20L萃取2次,合并二氯甲烷,用5L水洗涤一次,分液浓缩至干,加入9.5L乙酸乙酯,升温至70~75℃左右,保温1h,滴入70L正己烷,此时温度50-55℃,有白色固体析出,进一步冷却至0-5℃,有大量白色固体析出,保温3~5h,过滤,50℃真空干燥得到4.55kg干品,收率85.5%,纯度98.9%。
实施例3:17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5,10-二烯-3酮(化合物4的合成)
向50L搪瓷反应釜中加入4.55kg实施例2所得的化合物3和22.75L的四氢呋喃。控制温度0~10℃,滴加事先配好的22.75kg10%硫酸水溶液,控制温度0-10℃,滴完反应12h后加入7kg 20%碳酸钠溶液,搅拌确认ph大于7,加入20LDCM萃取二次,合并有机相,加入3L水洗涤一次,分液,浓缩至5V,备用。纯度98.5%,收率100%(按照理论)
实施例4:烯丙孕素(化合物5的合成)
向50L反应釜中加入2.49kg的DDQ和16L二氯甲烷、冷却至0~5度,滴入3.26kg17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5,10-二烯-3酮(化合物4),反应1~2h,过滤,滤饼用10L二氯甲烷洗涤一次,分层,有机层用15L 20%碳酸钠洗涤3次,再用10L水洗涤2次,浓缩至干,得到烯丙孕素粗品2.36kg(粗品纯度91.2%),粗品加入10L乙酸乙酯中,升温回流至溶清,控制温度70℃以上,滴加10L正己烷,控制降温时间2~3小时,缓慢降温至室温,搅拌2~3小时,过滤烘干得到淡黄色固体2.13kg,收率86%,纯度99.8%
对比例1:(8S,13S,14S,17R)-17-烯丙基-13-甲基-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-十二氢螺环[a]菲-3,2'-[1,3]二氧杂环-17醇(化合物3的合成)
向100mL反应瓶中加入(8S,13S,14S)-3,3-二甲氧基-13-甲基-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16-十二氢-17H-环戊[a]菲-17-酮(化合物2)4.7g,再加入四氢呋喃20mL,氮气置换三次,降温至-5~0℃,控制温度,滴加烯丙基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(1mol/L)30mL,保温-5~0℃,反应5~6h,反应滴入35mL饱和氯化铵溶液,加入二氯甲烷20mL萃取2次,合并二氯甲烷,用5mL水洗涤一次,分液浓缩至干,加入10mL乙酸乙酯,升温至70~75℃左右,保温1h,滴入70mL正己烷,进一步冷却至0-5℃,保温3~5h,过滤,50℃真空干燥得到3.5g干品,收率64.8%,纯度95.8%。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的烯丙基格氏试剂为烯丙基溴化镁;
和/或,所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯,例如四氢呋喃;
和/或,所述的化合物2与所述的格氏试剂的摩尔比值为0.5~0.67,例如0.5~0.6,又例如0.56;
和/或,所述的化合物2与所述的有机溶剂的质量体积比值为200~300g/L,例如220g/L~250g/L,例如236g/L;
和/或,所述的烯丙基格氏试剂在所述的溶液与所述的烯丙基格氏试剂的混合液中的浓度为0.3~1mol/L,例如0.6mol/L;
和/或,所述的格氏反应的温度为-10~5℃,例如5~5℃,又例如-5~0℃;
和/或,所述的格氏反应的后处理步骤为淬灭、萃取、洗涤、重结晶;淬灭的溶剂优选饱和氯化铵溶液;萃取的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷,例如二氯甲烷;洗涤的溶剂优选水;重结晶的溶剂优选酯类溶剂和烷烃类溶剂,例如乙酸乙酯和正己烷;乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为5:1。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的催化剂为乙酰氯;
和/或,所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲醇,例如甲醇;
和/或,所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.05~0.2,例如0.1;
和/或,所述的化合物1与所述的甲醇的质量体积比为100g/L~300g/L,例如150g/L~180g/L,又例如167g/L;
和/或,所述的上保护反应的温度为-5~5℃,例如0℃。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述的化合物3的制备方法权利要求1-4中任一项所述;
和/或,所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、乙腈或甲醇,例如四氢呋喃;
和/或,所述的硫酸水溶液为质量百分比浓度为5%~20%的硫酸水溶液,例如10%的硫酸水溶液;
和/或,所述的硫酸与所述的化合物3的质量比值为0.1~0.8,例如0.3;
和/或,所述的化合物3与所述的有机溶剂的质量体积比为100g/L~300g/L,例如200g/L;
和/或,所述的脱保护反应的温度为0~30℃,优选地1~10℃;
和/或,所述的脱保护反应的后处理步骤为中和pH、萃取、洗涤、浓缩;调节pH的试剂优选碳酸钠溶液;萃取的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷,例如二氯甲烷;洗涤的溶剂优选水。
9.如权利要求8所示的纯化方法,其特征在于,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯,例如乙酸乙酯;
和/或,所述的烷烃类溶剂为正己烷、正丙烷或正丁烷,例如正己烷;
和/或,当所述的溶剂为乙酸乙酯和正己烷时,所述的乙酸乙酯和正己烷体积比为1:1~2;
和/或,所述的溶剂与所述的化合物4的用量比值为3~15ml/g;
和/或,所述的析晶的操作步骤为溶剂挥发,优选真空干燥;
和/或,所述的化合物5的纯品的含量为99.5%;
和/或,所述的化合物5的含量的检测方法为LCMS;例如,固定相可为SHIMADZU Shim-pack GIST C18,4.6*250mm,5um;LCMS的流动相包含乙腈溶液、水溶液和三氟乙酸;三氟乙酸与水的体积比的比值优选0.001;LCMS的柱温优选30~40℃,例如35℃;LCMS的进样量优选1μL~3μL,例如1μL;LCMS的检测波长优选220nm;流速可为1.0ml/min~5ml/min,例如1.0ml/min;
又例如,流动相:A:0.1%TFA的ACN,B:0.1%TFA的H2O
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011563167.0A CN113372403A (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 一种四烯雌酮及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011563167.0A CN113372403A (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 一种四烯雌酮及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113372403A true CN113372403A (zh) | 2021-09-10 |
Family
ID=77569119
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011563167.0A Pending CN113372403A (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 一种四烯雌酮及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113372403A (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106243178A (zh) * | 2016-07-27 | 2016-12-21 | 厦门市瑞思医药科技有限公司 | 一种四烯雌酮的合成方法 |
CN106810584A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-09 | 宁波第二激素厂 | 烯丙孕素的合成方法 |
CN106946961A (zh) * | 2017-03-13 | 2017-07-14 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种四烯雌酮的合成方法 |
US20170304260A1 (en) * | 2014-10-08 | 2017-10-26 | Maamar Achacha | Altrenogest formulation and uses thereof for estrus synchronisation in animals |
CN109232700A (zh) * | 2018-09-17 | 2019-01-18 | 宁波三生生物科技有限公司 | 一种烯丙孕素的高效合成方法 |
CN110950920A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-04-03 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种四烯雌酮的制备方法 |
-
2020
- 2020-12-25 CN CN202011563167.0A patent/CN113372403A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170304260A1 (en) * | 2014-10-08 | 2017-10-26 | Maamar Achacha | Altrenogest formulation and uses thereof for estrus synchronisation in animals |
CN106243178A (zh) * | 2016-07-27 | 2016-12-21 | 厦门市瑞思医药科技有限公司 | 一种四烯雌酮的合成方法 |
CN106810584A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-09 | 宁波第二激素厂 | 烯丙孕素的合成方法 |
CN106946961A (zh) * | 2017-03-13 | 2017-07-14 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种四烯雌酮的合成方法 |
CN109232700A (zh) * | 2018-09-17 | 2019-01-18 | 宁波三生生物科技有限公司 | 一种烯丙孕素的高效合成方法 |
CN110950920A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-04-03 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种四烯雌酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
刘新泳等: "《实验室有机化合物制备与分离纯化技术》", 31 January 2011, 人民卫生出版社, pages: 107 - 108 * |
张沪跃等: "高收率合成醋酸群勃龙", 《复旦学报(医学版)》, vol. 29, no. 3, pages 211 - 212 * |
滕以龙等: "3-羟基雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮的高效合成", 《高等学校化学学报》 * |
滕以龙等: "3-羟基雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮的高效合成", 《高等学校化学学报》, vol. 38, no. 5, 31 May 2017 (2017-05-31), pages 764 - 769 * |
王福荣主编: "《普通高等教育十三五规划教材 生物工程分析与检验 第2版》", 31 January 2018, 北京:中国轻工业出版社, pages: 94 - 100 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113651866B (zh) | 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法 | |
CN101863948B (zh) | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 | |
CN114380879A (zh) | 一种微通道反应器制备***中间体及***的方法 | |
CN104447934A (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
CN108752415B (zh) | 一种非那雄胺手性杂质(5β-非那雄胺)合成及纯化方法 | |
CN113372403A (zh) | 一种四烯雌酮及其中间体的制备方法 | |
CN111116692A (zh) | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 | |
CN105367618A (zh) | 氢化可的松的制备方法 | |
CN115806543A (zh) | 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用 | |
CN106749230B (zh) | 一种长春胺的制备方法 | |
CN114195844B (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
CN106883227B (zh) | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 | |
CN109575092B (zh) | 一种阿奇霉素重排杂质内酰胺的合成方法 | |
CN102146087A (zh) | 一种制备高纯度左氧氟沙星半水合物的方法 | |
CN101654426B (zh) | 制备伊洛马司他的方法 | |
CN111944004A (zh) | 一种卤米松的制备方法 | |
CN111592553A (zh) | 一种制备莫西克汀的方法 | |
CN106995446B (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法 | |
CN113880721B (zh) | 达泊西汀的合成方法 | |
CN114478672B (zh) | 一种he3286的合成方法 | |
CN107011138B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
CN115109111B (zh) | 一种孕激素的生产工艺 | |
CN115197281B (zh) | 依托泊苷中间体的制备方法 | |
CN113004202B (zh) | 一种高纯度托伐普坦的制备方法 | |
CN114031666A (zh) | 一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |