CN114478672B - 一种he3286的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种HE3286的合成方法，以三羟物(I)为原料，经过以下步骤得到HE3286，转位反应、双酯化反应、消除反应、氢化反应、炔化反应和水解反应制得HE3286。

Description

一种HE3286的合成方法
技术领域
本发明涉及一种雄甾化合物的制备方法。
背景技术
HE3286，化学名为17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇，用于预防或治疗2型糖尿病、高血糖症等代谢类疾病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
目前为止，WO2009149392报道了HE3286的3条合成路线。
第一条合成路线以DHEA为起始原料，经TMSCl保护3位羟基，然后乙炔基对17位酮基加成得到2，再经3位乙酰基保护后，氧化得到7位酮基化合物4，化合物4经还原得到7位β羟基物5，最后3位水解得到目标产物HE3286。经6步反应，总收率15％得到目标产物HE3286。
第二条合成路线以重排(DHEA醋酸酯)为起始原料，经乙二醇保护得到化合物6，随后进行7位氧化得到化合物7，还原后得到化合物8，随后经去乙二醇保护、3位酯水解和3，7位羟基TMS保护，得到化合物11，然后经17位炔基化，最后TMS去保护得到目标产物HE3286。经8步反应，总收率6％得到目标产物HE3286。
第三条合成路线仍然以重排(DHEA醋酸酯)为起始原料，经氧化得到化合物13，17位羟胺化得到化合物14，随后7位还原和17位水解，得到中间体9，经此中间体9到目标产物HE3286与第二条合成路线一致。经8步反应，总收率30％得到目标产物HE3286。
与第一条和第二条合成路线相比，尽管第三条合成路线的收率有从之前的15％提高到了30％，但是仍然存在着路线长、操作繁琐等问题
基于现有技术中存在的上述诸多问题，结合申请人现有的甾体化合物中间体产品线，提供一条新的HE3286的合成方法，缩短反应步骤，进一步提高反应总收率成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供了一种HE3286的新合成方法。该方法以申请人现有产品线中的屈螺酮中间体三羟物(I)(CAS：2963-69-1；3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17-酮)为起始原料，经转位、双酯化、消除、氢化、炔化和水解，将过去的8步反应减少至6步，相比过去已报道的合成路线大大提高了反应收率，总收率为80％。由于三羟物(I)的成本低于DHEA和DHEA醋酸酯，因此，本发明的工艺成本相比报道工艺有了很大程度的降低。
本发明提供的提供技术方案为：
一种HE3286的合成方法，以三羟物(I)为原料，经过转位反应、双酯化反应、消除反应、氢化反应、炔化反应和水解反应制得HE3286，反应式如下
所示的合成方法具体包括以下步骤：
1)转位反应
将三羟物(I)溶于溶剂中，加入强酸，室温至加热回流反应，反应结束，加入碱中和，有机溶剂萃取，饱和食盐水洗有机相，分层，干燥有机相、浓缩有机相得化合物(II)。
作为优选的技术方案，所述溶剂为选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、***、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选丙酮；所述丙酮与三羟物的体积重量比为优选为6～15∶1；所述强酸选自高氯酸、盐酸、硫酸或硝酸，强酸与三羟物(I)重量比为0.01-1；所述强酸优选为高氯酸；高氯酸与三羟物的重量比为0.04～0.06∶1，反应温度为15℃～40℃。所述萃取溶剂优选乙酸乙酯。
2)双酯化反应
将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入缚酸剂，0℃至50℃条件下加入特戊酰氯并反应结束，加入碱溶液中和，分别用水和饱和食盐水洗有机相，分层，干燥后浓缩有机相得化合物(III)。
作为优选的技术方案，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷；所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺(DIPEA)，缚酸剂与化合物(II)的重量比为0.1-10；所缚酸剂优选为吡啶，特戊酰氯与化合物(II)的摩尔比优选为2.5～3.5∶1，所述吡啶与特戊酰氯的摩尔比为1.2～1.5∶1；反应温度为15℃～40℃。
3)潲除反应
化合物(III)溶解在溶剂中，与碱反应，反应温度为20℃至70℃，反应结束，淬灭，萃取水层，合并有机相，以饱和食盐水洗，分层，干燥后浓缩有机相、得化合物(IV)粗品，加入打浆溶剂进行打浆处理，过滤得到精制的化合物(IV)。
作为优选的技术方案，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选为四氢呋喃、二氧六环、***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种，更优选为四氢呋喃；所述碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱与化合物(III)的重量比为0.1-10，优选为0.2-0.8，所述碱优选为醋酸钾，醋酸钾与化合物(III)的重量比优选为0.4～0.6，反应温度为55℃～65℃，采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，以乙酸乙酯作为萃取溶剂；所述打浆溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，比例为1～20∶1，优选为14～18∶1，打浆溶剂与化合物(III)的体积重量比为2.5～3.5∶1。
4)氢化反应
将化合物(IV)溶于溶剂中，0-50℃下加钯碳催化剂(Pd/C)进行加氢还原，反应结束，过滤，溶剂清洗滤饼，浓缩得化合物(V)。
作为优选的技术方案，所述加氢还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等一种或两种溶剂混合，更优选为甲醇，所述清洗用溶剂为乙酸乙酯。所述钯碳催化剂与化合物(IV)的重量比为0.03～0.07，H2压力维持在10～20Psi，反应温度优选为15℃～30℃，所述甲醇与化合物(IV)的体积重量比为8～11∶1。
5)炔化反应
将化合物(V)溶于有机溶剂中，氮气保护下，加入乙炔基格氏试剂，-10℃至回流下反应至完全。加入铵盐溶液淬灭反应，加水分层，有机溶剂萃取水层，合并有机相，分层，水洗，再分层，饱和食盐水洗，分层，干燥后浓缩有机相，，产物中加入打浆溶剂打浆后再过滤、干燥得化合物(VI)。
作为优选的技术方案，所述溶剂选自四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚，优选为四氢呋喃。所述乙炔基格氏试剂优选乙炔基溴化镁，所述乙炔基溴化镁与化合物(V)的摩尔比为1.05-5，更优选为1.05-1.2；滴加乙炔基溴化镁时控制反应体系温度-10℃～0℃，滴毕控制反应温度至30℃～40℃。所述铵盐溶液为氯化铵水溶液，所述萃取的有机溶剂优选为乙酸乙酯，打浆溶剂为乙腈，打浆溶剂与化合物V的体积重量比为1～2。
6)水解反应
将化合物(VI)溶于溶剂中，加入碱，室温至加热回流反应至反应完全，将反应液在室温条件下加入到水中，固体析出，过滤得目标产物HE3286粗品，重结晶得到目标产物HE3286。
作为优选的技术方案，所述溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选甲醇；甲醇与化合物(VI)的体积重量比为8～12∶1；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾，碱与化合物(VI)的重量比为0.1-10，更优选为0.2-1；所述碱优选为氢氧化钾，氢氧化钾与化合物(VI)的重量比为2.5～3∶1，反应温度优选为45℃～55℃。
所述重结晶溶剂为体积百分比含水量7％～10％的甲醇。所述重结晶方法为将HE3286粗品全部溶于重结晶溶剂，蒸除部分甲醇至开始析出固体，降温至-10℃～5℃条件下析晶、过滤烘干得到目标产物HE3286。
本发明提供的HE3286合成方法，选用了不同的原料和合成路线，以屈螺酮生产的重要中间体即化合物(I)作为起始原料，经转位、双酯化、消除、氢化、炔化和水解得到了目标产物HE3286，在现有技术基础上大幅度提高反应的总收率至约80％。三羟物(I)系申请人以生物发酵的方法由DHEA高效转化并大规模生产的中间体化合物。采用本发明提供的合成方法，通过合理设计路线并选用适当的反应条件，以三羟物为原料生产HE3286能够大幅度提高HE3286的收率，降低生产成本，提高生产效率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将三羟物(I)(1.0kg，HPLC含量99.1％)溶解在丙酮(10L)中，加入高氯酸(50g)，室温反应2个小时。TLC检测反应完全，饱和碳酸氢钠中和，加入水(2L)，乙酸乙酯(5L)萃取，分层，饱和食盐水洗(2L)，分层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体化合物(II)(991.0g)，摩尔收率99.1％。
实施例2
将化合物(II)(750.0g)溶于二氯甲烷(7.5L)中，加入吡啶(370.0g)，室温搅拌，分批加入特戊酰氯(423.3g)，继续室温搅拌，反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分层，二氯甲烷层用水(1.5L)洗，分层，饱和食盐水(1.5L)洗，分层，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物(V)(1.14kg)，摩尔收率99.5％
实施例3
将化合物(III)(500.0g)溶解在THF(2500mL)中，加入醋酸钾(251g)，加热回流16个小时。TLC检测反应完全，停止反应。降温至常温，加入饱和NH4Cl溶液(500mL)，分层，水层乙酸乙酯(300mL)萃取，分层，合并有机相，饱和食盐水洗(500mL)，分层，浓缩，干燥得到粗品淡黄色固体化合物(IV)(480.0g)。石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)＝15/1(1600mL，v/v)打浆得化合物(IV)(381.0g)白色固体，摩尔收率96.4％。
实施例4
将化合物(IV)(230g)溶解在甲醇(2300mL)中，加入5％Pd/C(11.5g)，H2(15Psi)，25℃下反应2小时，TLC检测反应完全，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(EA)清洗两次，每次300mL，干燥，得到白色固体化合物(V)(229.0g)，摩尔收率99％。
实施例5
将化合物(V)(180.0g)溶解在THF(1L)溶液中，0℃下，滴加乙炔基溴化镁(1.95L，0.5M in THF)，室温搅拌1个小时。升温至35℃反应3小时。TLC检测反应完全，停止反应。降温至常温，滴加饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭反应，加水(500mL)，分层，水层用乙酸乙酯(500mL)萃取，分层，合并有机相，饱和食盐水洗(500mL)，分层，干燥，浓缩，得到粗品淡黄色固体化合物(VI)(190.0g)。用(300mL)乙腈打浆、过滤烘干得化合物(VI)(175.0g)白色固体，摩尔收率91％。
实施例6
将化合物19(150.0g)溶解在甲醇(1.5L)溶液中，加入KOH(40.5g)，加热至50℃搅拌16个小时。TLC检测反应完全，停止反应。降温至常温，将反应液滴加到(7.5L)水中，抽滤，烘干得化合物HE3286(115.0g)米白色固体。重结晶，将115克化合物4加入到甲醇/水＝10/1(v/v，2000mL)，加热回流至完全溶清，然后蒸掉部分甲醇直到有固体析出，降温至0℃析晶，抽滤，烘干得目标化合物HE3286(110.2g，HPLC含量99.2％)白色固体，摩尔收率92％。

Claims (2)

1.一种HE3286的合成方法，其特征是以三羟物(I)为原料，经过转位反应、双酯化反应、消除反应、氢化反应、炔化反应和水解反应制得HE3286，反应式如下
所示的合成方法具体包括以下步骤：
1)转位反应
将三羟物(I)溶于溶剂中，加入强酸，室温至加热回流反应，反应结束，加入碱中和，有机溶剂萃取，饱和食盐水洗有机相，分层，干燥有机相、浓缩有机相得化合物(II)；所述溶剂为丙酮，丙酮与三羟物的体积重量比为6～15:1；所述强酸为高氯酸；高氯酸与三羟物的重量比为0.04～0.06:1，所述有机溶剂为乙酸乙酯；
2)双酯化反应
将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入缚酸剂，0℃至50℃条件下加入特戊酰氯并反应结束，加入碱溶液中和，分别用水和饱和食盐水洗有机相，分层，干燥后浓缩有机相得化合物(III)；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为吡啶，特戊酰氯与化合物(II)的摩尔比为2.5～3.5：1，所述吡啶与特戊酰氯的摩尔比为1.2～1.5:1；
3)消除反应
化合物(III)溶解在溶剂中，与碱反应，反应温度为20℃至70℃，反应结束，淬灭，萃取水层，合并有机相，以饱和食盐水洗，分层，干燥后浓缩有机相、得化合物(IV)粗品，加入打浆溶剂进行打浆处理，过滤得到精制的化合物(IV)；所述溶剂为四氢呋喃；所述碱为醋酸钾，醋酸钾与化合物(III)的重量比为0.4～0.6，采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，以乙酸乙酯作为萃取溶剂，所述打浆溶剂为体积比为14～18：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，打浆溶剂与化合物(III)的体积重量比为2.5～3.5:1；
4)氢化反应
将化合物(IV)溶于溶剂中，0-50℃下加钯碳催化剂(Pd/C)进行加氢还原，反应结束，过滤，溶剂清洗滤饼，浓缩得化合物(V)；所述加氢还原反应的溶剂为甲醇，所述清洗用溶剂为乙酸乙酯，所述钯碳催化剂与化合物(IV)的重量比为0.03～0.07，H2压力维持在10～20Psi，所述甲醇与化合物(IV)的体积重量比为8～11:1；
5)炔化反应
将化合物(V)溶于有机溶剂中，氮气保护下，加入乙炔基格氏试剂，-10℃至回流下反应至完全，加入铵盐溶液淬灭反应，加水分层，有机溶剂萃取水层，合并有机相，分层，水洗，再分层，饱和食盐水洗，分层，干燥后浓缩有机相，产物中加入打浆溶剂打浆后再过滤、干燥得化合物(VI)；所述溶剂为四氢呋喃，所述乙炔基格氏试剂为乙炔基溴化镁，所述乙炔基溴化镁与化合物(V)的摩尔比为1.05-1.2；所述铵盐溶液为氯化铵水溶液，所述萃取的有机溶剂为乙酸乙酯，打浆溶剂为乙腈，打浆溶剂与化合物V的体积重量比为1～2；
6)水解反应
将化合物(VI)溶于溶剂中，加入碱，室温至加热回流反应至反应完全，将反应液在室温条件下加入到水中，固体析出，过滤得目标产物HE3286粗品，重结晶得到目标产物HE3286，所述溶剂为甲醇，甲醇与化合物(VI)的体积重量比为8～12:1，所述碱为氢氧化钾，所述重结晶溶剂为体积百分比含水量7％～10％的甲醇，所述重结晶方法为将HE3286粗品全部溶于重结晶溶剂，蒸除部分甲醇至开始析出固体，降温、析晶、过滤烘干得到目标产物HE3286。
2.如权利要求1所述的一种HE3286的合成方法，其特征是：
所述步骤2)中，反应温度为15℃～40℃；所述步骤3)中，反应温度为55℃～65℃；所述步骤4)中，反应温度为15℃～30℃；所述步骤5)中，滴加乙炔基溴化镁时控制反应体系温度-10℃～0℃，滴毕控制反应温度至30℃～40℃；所述步骤6)中，反应温度为45℃～55℃。
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