CN101863948B - 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 - Google Patents

高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高纯度(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇或其组合物及其制备方法(式III化合物)或其组合物及其在制备罗库溴铵(式I化合物)中的应用。该方法效果好，成本低，质量高，操作简便，适合大规模工业化生产，所得产品纯度高，性质稳定。

Description

高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及高纯度(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇或其高纯度组合物及其制备方法，以及在制备肌肉松弛药罗库溴铵中的应用。 
背景技术
肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药(简称肌松药)，也叫做神经肌肉阻断剂，是选择性地作用于神经肌肉接点，暂时干扰神经肌肉间兴奋的传递而使骨骼肌松弛的一种药物。肌肉松弛药根据其作用机理的不同可分为非去极化和去极化肌肉松弛药。非去极化肌松药主要作用于神经肌肉接头的突触后膜上的乙酰胆碱受体，与乙酰胆碱竞争结合受体但不能产生极化，从而阻滞了神经肌肉的兴奋传递，其作用能被抗胆碱酯酶药新斯的明所拮抗。去极化肌肉松弛药是受体激动剂，与受体结合后可开放离子通道而去极化，但终板的持续去极化阻滞了正常的神经肌肉兴奋传递，从而产生肌松作用，且不被抗胆碱酯酶药所拮抗。其中非去极化肌松药从结构上又主要包括两类，一类是氨基甾类肌松药，另一类是苄基异喹啉类肌松药。目前氨基甾类肌松药已经成为肌肉松弛药的主要研究方向。罗库溴铵(Rocuronium Bromide)便是最近应用于临床的氨基甾类非去极化肌松药，具有起效快、中时效和恢复迅速的特点，是目前最接近理想肌肉松弛药条件的肌松药，在临床中应用广泛。在美国、加拿大、大多数欧洲国家，罗库溴铵的处方量居于肌松药的第一位。2005年，维也纳欧洲麻醉学年会上公布的数据，罗库溴铵在全球的使用患者超过1亿人。罗库溴铵结构式如下图所示： 
Figure G2009101036283D00011
文献US4894369等公开了罗库溴铵的制备方法。其中化合物(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇(式III化合物)是制备罗库溴铵的必经中间体，该中间体经O-乙酰化、N-季铵化反应得到产品罗库溴铵，由此可知，产品罗库溴铵碳骨架中的各基 团位置和构型在该中间体中已全部确定，因此其质量对终产品罗库溴铵的质量和成本有着直接的影响。如该中间体的纯度不够高，其中的部分杂质会直接带入或进一步反应带入后面的反应产物，进而影响罗库溴铵的质量和收率；如果在后面步骤中通过纯化降低或除去这些杂质，势必会造成产品罗库溴铵成本的大幅增加，因此，提高中间体(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇(式III化合物)的纯度，对于提高产品罗库溴铵的质量和控制成本有着重要的意义。 
目前，已有多篇文献资料报道了式III化合物的制备或纯化方法。 
美国专利US4894369描述了式III化合物的制备及其纯化方法，以及用式III化合物制备罗库溴铵的方法，如图一所示： 
Figure G2009101036283D00021
图一 
该方法以式II化合物为原料，与吗啉、10％的水(v/v)回流反应3天，蒸干反应液得到粗品，先用丙酮精制，再用甲醇精制，得到式III化合物。反应时间过长，导致颜色深，杂质多；精制步骤多，但纯化效果不明显，按其所给的条件进行操作，HPLC纯度仅为96％左右，收率仅为60％左右。 
式III化合物和1.13摩尔比的乙酰氯发生乙酰化反应得到式IV化合物，需要柱层析和重结晶纯化，所以式IV化合物的收率很低，只有47.8％。式IV化合物在二氯甲烷中与烯丙基溴反应22h，柱层析分离得到式I化合物(罗库溴铵)，该工艺产率低，且操作复杂，不适合工业化生产。 
2007年，US 20070117975对US4894369报道的制备方法进行了改进，由式II化合物、 吗啉、10％的水(v/v)及至少一种酸性催化剂组成一混悬液，100℃至110℃下搅拌该混悬液反应40小时，然后用碱中和得混悬液，过滤，得到式III化合物(HPLC纯度：94.12％)。该方法增加了酸性催化剂，加快了反应进程，但也导致了反应选择性降低，异构体杂质增加，而且不易被已报道的精制方法除掉，而且按其所给的条件进行操作，不能得到该专利所说的收率(约80％)，实际收率仅能达到约60％。 
式III化合物与乙酰化试剂在碱性催化剂下发生酰化反应，后经过两次重结晶得到式IV化合物，但该工艺产率低，且操作复杂；式IV化合物再和烯丙基溴成盐得式I化合物(罗库溴铵)。 
2007年，CN101381390也对US4894369报道的式III化合物制备方法进行了改进，采用在压力釜中用115-210℃反应36小时，甲醇精制，收率75％，该专利未对式III化合物的纯度进行说明。该方法使用了特殊设备-压力釜，在高于大气压的环境下反应，在生产中有泄露和***的危险，而且设备成本较高，不适合工业化生产。 
因此，现有的式III化合物制备技术中，存在产品纯度不高，缺乏对单个杂质特别是异构体杂质的控制等不足之处；从而造成了后续反应需要柱层析和重结晶纯化，不利于操作和收率的提高。针对现有技术中的不足，我们对化合物(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇(式III化合物)的纯化方法及产品中的杂质控制进行了研究，发现主要有4种杂质对后继工艺有较大影响。进而发明了一种能有效控制该化合物纯度的纯化工艺，同时提供了一种高纯度的(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇，并将其用于制备罗库溴铵。 
发明内容
本发明的目的提供了一种高纯度的(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇(式III化合物)，其纯度大于或等于98％。 
Figure G2009101036283D00031
本发明的另一目标提供了一种式III化合物的高纯度组合物，其特征在于：式III化合物的含量不小于98％HPLC百分面积，任一单个杂质的含量不超过0.5％HPLC百分面积。 
上述的高纯度组合物，所述的杂质包括但不限于式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物或式II化合物。其中，这4种杂质对后续工艺的纯化、终产品罗库溴铵的质量和成本的控制都有较大的影响，因此，有必要控制式III化合物的纯度和这4种杂质的含量。这里所 说的含量是以HPLC百分面积来标识。 
Figure G2009101036283D00041
在一具体实施方案中，所述的式III化合物的高纯度组合物，其特征在于：式III化合物含量不小于98.0％HPLC百分面积，任一单个杂质的含量不超过0.5％HPLC百分面积，其中所述的单个杂质包括式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物或式II化合物。具体包括式III-a化合物的HPLC百分面积不超过0.5％，式III-b化合物的HPLC百分面积不超过0.5％、式III-c化合物的HPLC百分面积不超过0.5％或式II化合物的HPLC百分面积不超过0.5％。 
在上述实施方案中，所述的高纯度组合物，式III化合物的HPLC百分面积不小于98.5％、99.0％、99.3％或99.5％，单个杂质的HPLC百分面积不大于0.4％、0.3％、0.2％或0.1％，其中主要的单个杂质为式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物或式II化合物。 
本发明的式III化合物的高纯度组合物，其旋光值[α]D 20为+84°至+88°(c＝1.02 inCHCl3)。 
上述式III化合物(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇的高纯度组合物包括： 
式III化合物HPLC百分面积不小于98.0％，单个杂质HPLC百分面积不大于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％； 
式III化合物不小于98.5％，单个杂质不大于0.4％、0.3％、0.2％或0.1％； 
式III化合物不小于99.0％，单个杂质不大于0.3％、0.2％或0.1％； 
式III化合物不小于99.3％，单个杂质不大于0.2％或0.1％； 
式III化合物不小于99.5％，单个杂质不大于0.1％。 
上述“组合物”是指式III化合物与杂质的混合物，“杂质”是指与式III化合物结构相关的有机杂质，包括制备工艺中的原料、中间体、反应副产物、产品的降解产物等。该“组合物” 包括式III化合物的湿品、干品、水合物或溶剂合物等与杂质的混合物。 
上述“HPLC百分面积”是指产物的纯度，是用高效液相色谱(HPLC)面积归一法测定的，每个组份的检测限不低于0.02％，定量限不低于0.05％。含量或纯度的数值是经测量数据四舍五入所得。 
本发明所述的式III化合物，其化学名为(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇。 
在本发明所述的式III化合物的高纯度组合物中，第一个主要杂质为：(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(1-吡咯烷基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇(式III-a化合物)。 
Figure G2009101036283D00051
该杂质产生的过程为： 
Figure G2009101036283D00052
在本发明所述的式III化合物的高纯度组合物中，第二个主要杂质为：(2α，3β，5α，16β，17β)-3-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-2，17-二醇(式III-b化合物)，该杂质是式III化合物的异构体杂质，是因为反应的选择性差导致，其杂质的来源为： 
在本发明所述的式III化合物的高纯度组合物中，第三个主要杂质为：吗啉(式III-c化合物)，是反应原料，在减压蒸馏吗啉时，被包裹在固体中，现有技术很难除去该杂质。 
在本发明所述的式III化合物的高纯度组合物中，第四个主要杂质为：(2α，3α，5α，16β，17β)-2，3-环氧-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-17-醇(式II化合物)，是反应起始原料，现有技术很难除去该杂质。 
在本发明的高纯度式III化合物或其高纯度组合物中，含杂质式III-a化合物的量不超过0.5％HPLC百分面积，含杂质式III-b化合物的量不超过0.5％HPLC百分面积，含杂质式III-c化合物的量不超过0.5％HPLC百分面积，含杂质式II化合物的量不超过0.5％HPLC百分面积。 
结合上述杂质，本发明提供了一种式III化合物的高纯度组合物，其中式III化合物的HPLC百分面积不小于98.0％，杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物和式II化合物的HPLC百分面积均不大于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。 
该组合物进一步包括： 
式III化合物的HPLC百分面积不小于98.5％，杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物、式II化合物的HPLC百分面积均不大于0.4％、0.3％、0.2％、0.1％； 
式III化合物的HPLC百分面积不小于99.0％，杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物、式II化合物的HPLC百分面积均不大于0.3％、0.2％或0.1％； 
式III化合物的HPLC百分面积不小于99.3％，杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物、式II化合物的HPLC百分面积均不大于0.2％或0.1％； 
式III化合物的HPLC百分面积不小于99.5％，杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物、式II化合物的HPLC百分面积均不大于0.1％。 
可以理解的是，上述组合物中包括不含有杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物、式II化合物的情况，即上述组合物中杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物、式II化合物小到未检出的程度。本发明中涉及含量或纯度是用高效液相色谱(HPLC)面积归一法测定的，检测方法：用硅胶为填充剂，以0.025mol/L氢氧化四甲基铵溶液-乙腈 (10∶90)为流动相，检测波长为210nm，柱温30℃。注射量为10ul，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。 
本发明的另一目的是提供了一种制备该高纯度(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17二醇(式III化合物)或其高纯度组合物的方法。 
这四个杂质以现有的纯化方法，无法有效的除去，本发明提供了一种制备上述式III化合物高纯度组合物的纯化方法，也是制备高纯度式III化合物的方法，该方法包括： 
(1)由式III化合物粗品和至少一种有机溶剂组成一混悬液； 
(2)升温至固体全溶； 
(3)加入至少一种抗溶性有机溶剂，获得一混悬液； 
(4)冷却该混悬液使固体沉淀，从混悬液中滤出固体，干燥所得固体，获得高纯度的式III化合物。 
实现上述制备方法的具体实施方案如下： 
按文献US4894369或US 20070117975提供的方法得到的式III化合物粗品，经HPLC检测所含杂质式III-a化合物不超过2％、杂质式III-b化合物不超过10％、杂质式III-c化合物不超过2％、杂质式II化合物不超过2％，将该粗品悬浮于至少一种有机溶剂中，升温至固体全溶，再加入至少一种抗溶性有机溶剂，获得一混悬液；冷却该混悬液使固体沉淀；从混悬液中滤出固体；干燥所得固体，获得高纯度的式III化合物。 
在一具体实施方案中，本发明所述的制备高纯度式III化合物或式III化合物的高纯度组合物的方法，包括以下步骤： 
(1)由式III化合物粗品和至少一种有机溶剂组成一混悬液； 
(2)升温至固体全溶； 
(3)加入至少一种抗溶性有机溶剂，获得一混悬液； 
(4)冷却该混悬液使固体沉淀，从混悬液中滤出固体，干燥所得固体，获得高纯度的(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇(式III化合物)。 
步骤(1)所述式III化合物粗品所含杂质式III-a化合物的量不超过2％HPLC百分面积； 
步骤(1)所述式III化合物粗品所含杂质式III-b化合物的量不超过10％HPLC百分面积； 
步骤(1)所述式III化合物粗品所含杂质式III-c化合物的量不超过2％HPLC百分面积； 
步骤(1)所述式III化合物粗品所含杂质式II化合物的量不超过2％HPLC百分面积； 
步骤(1)所述有机溶剂为卤代烃类(如二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷等)、酰胺类(N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等)、DMSO以及相似的溶剂或者它们的混合物。其中优选二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、DMA、DMSO；它们用量对应于每克粗品(式 III化合物)一般为1～50ml，优选3～20ml。 
该纯化方法步骤(2)中全溶温度一般在0℃至溶液沸点，优选20℃～80℃。 
步骤(3)所述抗溶性有机溶剂为醇类、酮类、环醚类、酯类、烃类有机溶剂、含腈基的有机溶剂、水或者它们的混合物。 
所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其混合物，其中优选甲醇。 
所述酮类有机溶剂为丙酮或甲基异丁基酮，其中优选丙酮。 
所述环醚类有机溶剂为四氢呋喃。 
所述的酯类有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丁酯，其中优选乙酸乙酯。 
所述含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈或己腈，其中优选乙腈。 
所述烃类有机溶剂为戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷、环戊烷和环己烷，其中优选正己烷。 
步骤(3)所述抗溶性有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或环己烷，更优选甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、正己烷。 
本发明还提供了杂质式III-a化合物、式III-b化合物、式II化合物的制备方法。 
杂质式III-a化合物的制备方法包括以式II化合物为原料，与吡咯烷、10％的水(v/v)回流反应3天，蒸干反应液得到粗品，再用甲醇精制，得到式III-a化合物。 
杂质式III-b化合物的制备方法是通过浓缩式III化合物重结晶母液，冷却析晶得到粗品，再用丙酮精制，得到式III-b化合物。 
杂质式II化合物的制备方法是以2α，3α：16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷为起始原料，在含氢氧化钠的甲醇中回流15分钟，然后加入吡咯烷回流15分钟，再于20℃以下用硼氢化钠还原，丙酮精制，得到式II化合物。 
Figure G2009101036283D00081
2α，3α：16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷 
本发明还提供了高纯度的式III化合物或其组合物在制备罗库溴铵中的应用。 
本发明提供了以上述高纯度式III化合物或其高纯度组合物制备罗库溴铵(式I化合物)的方法。该方法包括以下过程： 
Figure G2009101036283D00091
(1)在至少一种有机溶剂中，用至少一种酰化试剂在至少一种催化剂的作用下，选择性的乙酰化式III化合物，得到式IV化合物； 
(2)在至少一种含腈基的有机溶剂中，式IV化合物与过量的烯丙基溴反应； 
(3)将步骤(2)得到的反应混和物，用至少一种烷烃类有机溶剂洗涤至少一次； 
(4)将步骤(3)得到的反应混和物滴入至少一种抗溶性有机溶剂中，获得一混悬液； 
(5)从步骤(4)得到的混悬液中滤出固体，干燥，得到高纯度的罗库溴铵(式I化合物)。 
其中，步骤(1)中所用有机溶剂为丙酮、乙腈以及相似的溶剂或者它们的混合物；所用酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐；所用催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠或者它们的混合物。 
步骤(2)中所用含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈以及相似的溶剂或者它们的混合物。 
步骤(3)中所用烷烃类有机溶剂为戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷、环戊烷、环己烷以及相似的溶剂或者它们的混合物。 
步骤(4)中所用抗溶性有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醚、***、正戊烷、正己烷、石油醚或它们的混和物，其中优选***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯。 
上述本发明的方法，其解决方案：在至少一种有机溶剂中，用至少一种酰化试剂在至少一种催化剂的作用下，使乙酰化试剂能选择性的酰化式III化合物的17位羟基，式III化合物优选高纯度或其高纯度的组合物，后处理简便，一次重结晶即可得到高纯度式IV化合物，不但提高了式IV化合物的收率，而且也大大提高了罗库溴铵的收率。 
在一具体实施方案中，上述制备罗库溴铵的方法，包括以下步骤： 
(1)在至少一种有机溶剂中，用至少一种酰化试剂在至少一种催化剂的作用下，选择性的乙酰化高纯度的式III化合物或其组合物，得到含式IV化合物的溶液； 
(2)冷却步骤(1)得到的溶液，析出式IV化合物，过滤得到式IV化合物； 
(3)将步骤(2)得到的式IV化合物用至少一种有机溶剂重结晶，得到高纯度的式IV化合物。 
(4)在至少一种含腈基的有机溶剂中，式IV化合物与过量的烯丙基溴反应； 
(5)将步骤(4)得到的反应混和物，用至少一种烷烃类有机溶剂洗涤至少一次； 
(6)将步骤(5)得到的反应混和物滴入至少一种抗溶性有机溶剂中，获得一混悬液； 
(7)从步骤(6)得到的混悬液中滤出固体，干燥，得到高纯度的罗库溴铵(式I化合物)。 
其中，步骤(1)中所述的有机溶剂为酮类、含腈基的有机溶剂或者其混合物；其中所述酮类为丙酮或甲基异丁基酮，其中优选丙酮；其中所述含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈或己腈，其中优选乙腈。 
步骤(1)中所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐或其混合物。 
步骤(1)中所述催化剂为选自脂肪胺、芳胺、无机碱或者其混合物；其中脂肪胺为三乙胺、二乙基异丙胺或三正丙基胺；其中芳胺为吡啶或4-二甲氨基吡啶；其中无机碱为碳酸钠或碳酸氢钠；其中优选三乙胺。 
所述步骤(1)中，式III化合物与乙酰化试剂的摩尔比为1∶1.1至1∶1.8，较好的是1∶1.5至1∶1.7，最好的是1∶1.6；式III化合物与催化剂的摩尔比为1∶3至1∶8，较好的是1∶5至1∶7，最好的是1∶6。 
步骤(1)中所述选择性酰化反应是在40℃至120℃中进行，优选50℃至85℃。 
步骤(1)中所述选择性乙酰化反应的时间是3小时至12小时，较好的是4小时至6小时，最好是5小时。 
步骤(3)中所述重结晶溶剂为酮类、含腈基的有机溶剂或者其混合物；其中所述酮类为丙酮或甲基异丁基酮，其中优选丙酮；其中所述含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈或己腈，其中优选乙腈。 
步骤(4)中所述反应所用含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈或其混合物，其中优选乙腈。 
过量的烯丙基溴会导致副产物的产生，而且残留的烯丙基溴在后处理中很难被除去，影响产品的质量，所以，式IV化合物与烯丙基溴的摩尔比为1∶3至1∶7，较好的是1∶3至1∶5，最好的是1∶4。 
步骤(4)中所述反应是在20℃至50℃中进行，较好的是30℃至40℃，最好是35℃。 
步骤(4)中所述的反应时间是25小时至35小时，其中优选30小时。 
步骤(5)中所述烷烃类有机溶剂为戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷、环戊烷、环己烷或其混合物，其中优选戊烷。 
步骤(6)中所述抗溶性有机溶剂，具体包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醚、 ***、正戊烷、正己烷、石油醚或它们的混和物，其中优选***。 
本发明提供了以上述式III化合物组合物制备高纯度式IV化合物的方法。其中，这里所谓的高纯度式IV化合物一般指式IV化合物的纯度不低于99.5％，不低于99.6％，不低于99.7％，不低于99.8％，或不低于99.9％。高纯度式IV化合物所含杂质包括式III化合物、式IV-a化合物、式IV-b化合物、式IV-c化合物或其混合物，其中高纯度式IV化合物所含杂质式III化合物不超过0.2％，较好的是不超过0.15％，较好的是不超过0.10％，较好的是不超过0.05％，最好的是不超过0.03％；其中高纯度式IV化合物所含杂质式IV-a化合物不超过0.2％，较好的是不超过0.15％，较好的是不超过0.10％，较好的是不超过0.05％，最好的是不超过0.03％；其中高纯度式IV化合物所含杂质式IV-b化合物不超过0.2％，较好的是不超过0.15％，较好的是不超过0.10％，较好的是不超过0.05％，最好的是不超过0.03％；其中高纯度式IV化合物所含式IV-c化合物不超过0.2％，较好的是不超过0.15％，较好的是不超过0.10％，较好的是不超过0.05％，最好的是不超过0.03％。 
Figure G2009101036283D00111
按本发明的方法可以得到高收率制备高纯度式IV化合物。所述高收率是高于75％，较好的是高于76％，较好的是高于77％，较好的是高于78％，较好的是高于79％，最好的是高于80％。 
本发明提供的制备高纯度式IV化合物的方法，更加简便、成本更低、更适合工业化生产。 
本发明提供了以上述高纯度式IV化合物制备高纯度罗库溴铵(式I化合物)的方法。其中高纯度罗库溴铵一般指纯度不低于99.5％，不低于99.6％，不低于99.7％，不低于99.8％，或不低于99.9％。高纯度罗库溴铵所含杂质包括杂质A和杂质F，其中高纯度罗库溴铵所含 杂质A不超过0.1％；其中高纯度式罗库溴铵所含杂质F不超过0.1％，其他欧洲药典规定的已知杂质未检出。 
Figure G2009101036283D00121
本发明提供了以高收率制备高纯度罗库溴铵的方法。该方法是以式IV化合物为起始原料与烯丙基溴反应而得，所述高收率是高于90％，较好的是高于91％，较好的是高于92％，较好的是高于93％，较好的是高于94％，最好的是高于95％。在该方法的季铵盐化反应步骤中，过量的烯丙基溴不易被除去，从而影响产品的质量，本发明采用烷烃类有机溶剂洗涤的方法除去过量的烯丙基溴，使得后处理简化，产品质量提高。 
在具体实施方案中，上述本发明以高收率制备高纯度罗库溴铵的方法，其过程包括： 
(1)在至少一种含腈基的有机溶剂中，式IV化合物与过量的烯丙基溴反应； 
(2)将步骤(1)得到的反应混和物，用至少一种烷烃类有机溶剂洗涤至少一次； 
(3)将步骤(2)得到的反应混和物滴入至少一种抗溶性有机溶剂中，获得一混悬液； 
(4)从步骤(3)得到的混悬液中滤出固体； 
(5)干燥步骤(4)得到的固体，得到高纯度的罗库溴铵。 
其中，步骤(1)中所述反应所用含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈或其混合物，其中优选乙腈。过量的烯丙基溴会导致副产物的产生，而且残留的烯丙基溴在后处理中很难被除去，影响产品的质量，所以，式IV化合物与烯丙基溴的摩尔比为1∶3至1∶7，较好的是1∶3至1∶5，最好的是1∶4。 
步骤(1)中所述反应是在20℃至50℃中进行，较好的是30℃至40℃，最好是35℃。 
步骤(1)中所述的反应时间是25小时至35小时，其中优选30小时。 
步骤(2)中所述烷烃类有机溶剂为戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷、环戊烷、环己烷或其混合物，其中优选戊烷、正己烷、环己烷。 
步骤(3)中所述抗溶性有机溶剂，具体包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醚、***、正戊烷、正己烷、石油醚或它们的混和物，其中优选***、乙酸乙酯、乙酸甲酯。 
本发明提供的制备高纯度罗库溴铵的方法，更加简便、成本更低、更适合工业化生产。 
本发明中涉及含量或纯度是用高效液相色谱(HPLC)面积归一法测定的，每个组份的检测限不低于0.02％，定量限不低于0.05％。含量或纯度的数值是经测量数据四舍五入所得。 
总的来说，本发明提供了一种高纯度式III化合物组合物，其纯度不小于98.0％，单个杂质不大于0.5％，满足后续反应的要求；同时提供了式III化合物和式IV化合物中主要杂质的结构，有利于产品安全性和质量的控制；本发明提供的制备该高纯度式III化合物的方法简单易行，可控性强，适用于工业化放大。因此本发明有效解决了现有技术中的式III化合物纯度不高，缺乏对单个杂质特别是异构体杂质的控制等不足之处。 
提供用本发明的式III化合物组合物，即高纯度式III化合物在制备肌松药罗库溴铵中的应用是本发明的另一目的。 
具体实施例方式 
下面的实施例仅仅展示实施本发明的优点，而不是对本发明范围的限制。 
实施例1 
实施例1a：式III化合物的HPLC分析方法 
取本品适量，加0.2％三氟乙酸的乙腈溶液制成每1ml中约含7.0mg的溶液，作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。用硅胶为填充剂，以0.025mol/L氢氧化四甲基铵溶液(取氢氧化四甲基铵五水合物4.53g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值为7.4，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(10∶90)为流动相，检测波长为210nm，柱温30℃。理论板数按式III化合物峰计算应不低于2000。精密量取供试品溶液10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。 
实施例1b：式IV化合物的HPLC分析方法 
取本品适量，加90∶10(乙腈-水)制成每1ml中约含3.0mg的溶液，作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。用硅胶为填充剂，以0.025mol/L氢氧化四甲基铵溶液(取氢氧化四甲基铵五水合物4.53g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值为7.4，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(25∶75)为流动相，检测波长为210nm，柱温30℃。理论板数按式IV化合物峰计算应不低于2000。精密量取供试品溶液10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。 
罗库溴铵(式I化合物)的HPLC检测是按照欧洲药典EP5.4(pp.4013-4014)上方法操作。 
实施例2：式III化合物的制备 
将120g式III化合物粗品悬浮于600ml三氯甲烷中，升温至回流，搅拌至固体全溶，加入480ml丙酮，获得一混悬液，1个小时内冷至0℃至5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮100ml 洗涤1次，50℃真空干燥14小时，得到115.2g式III化合物。收率：96％，m.p.220℃至222℃，[α]D 20+86.8°(c＝1.02 in CHCl3)。HPLC纯度为：99.2％的式III化合物，0.15％的杂质式III-a化合物，0.10％杂质式III-b化合物，0.05％的杂质式III-c化合物，0.08％的杂质式II化合物。 
质谱[ESI-MS，m/z]中MH+峰为447。 
用KBr压片法测得红外光谱主要吸收峰为3427cm-1、2948cm-1、2910cm-1、2796cm-1、1121cm-1、1033cm-1。 
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：79.024，67.446，65.080，63.712，63.224，55.979，52.950，48.993，48.400，43.536，38.483，38.392，35.887，34.631，34.324，32.565，31.713，29.299，28.161，23.276，20.952，16.723，12.891； 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.099(1H，s)，3.837～3.895(1H，m)，3.648～3.747(4H，m)，3.419(1H，s)，3.365～3.388(1H，d)，2.868～2.960(1H，q)，2.588～2.744(4H，m)，2.412～2.564(4H，m)，1.865～1.926(1H，m)，1.798～1.847(2H，m)，1.711～1.761(4H，m)，1.652～1.692(1H，m)，1.490～1.586(3H，m)，1.409～1.468(3H，m)，1.218～1.392(3H，m)，1.076～1.209(2H，m)，0.871(3H，s)，0.730～0.851(2H，m)，0.697(3H，s)。 
如实施例2所述方法，选择不同的溶剂和抗溶性有机溶剂得到式III化合物，结果详见下表： 
  编号   溶剂   抗溶性有   机溶剂   旋光值  式III化合物  HPLC纯度  式III-a化  合物含量  式III-b化  合物含量  式III-c化  合物含量   式II化合   物含量
 实施例3   DMF   乙酸乙酯   +87.0°  99.5％  0.10％  0.10％  0.09％   0.08％
 实施例4   DMA   甲醇   +86.3°  99.0％  0.25％  0.19％  0.10％   0.09％
 实施例5   DMSO   乙腈   +87.0°  99.1％  0.15％  0.12％  0.11％   0.05％
 实施例6   二氯甲烷   四氢呋喃   +86.5°  99.3％  0.12％  0.14％  未检测到   未检测到
 实施例7   二氯乙烷   正己烷   +85.4°  98.5％  0.26％  0.20％  0.27％   0.29％
实施例8：式IV化合物的制备 
将80g(0.179mol)式III化合物悬浮于800ml丙酮中，加入149ml三乙胺(1.074mol)和27ml乙酸酐(0.286mol)，加热至回流，回流搅拌反应5小时。将反应液冷至0℃至5℃搅拌2小时，过滤，用100ml丙酮洗涤，所得湿的粗品用800ml乙腈于回流(80℃左右)下溶解，将反应液冷却至0℃至5℃搅拌2小时，过滤，用100ml乙腈洗涤，产品于35℃减压干燥24小时以上得到70.4g白色粉末状固体式IV化合物。熔点：153.9℃至155.4℃，[α]D 20+54.6°(c＝1.03 in CHCl3)，收率：80.5％，HPLC纯度为：99.9％的式IV化合物，杂质式III化合物未检测到，0.02％的杂质式IV-a化合物，杂质式IV-b化合物未检测到，0.01％的杂质式IV-c化合物。 
质谱[ESI-MS，m/z]中MH+峰为489。 
用KBr压片法测得红外光谱主要吸收峰为3452cm-1、2933cm-1、2848cm-1、2802cm-1、1736cm-1、1292cm-1、1241cm-1、1116cm-1、1057cm-1、1024cm-1。 
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：170.637，81.432，67.250，64.996，64.284，63.656，55.561，52.978，49.091，48.002，43.648，38.399，37.883，35.768，34.184，33.982，32.363，31.372，30.108，27.924，23.422，21.112，20.533，16.199，13.575； 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.807～4.830(1H，d)，3.829～3.885(1H，m)，3.635～3.732(4H，m)，3.000(1H，s)，2.529～2.639(7H，m)，2.403～2.483(3H，m)，2.119(3H，s)，1.645～1.900(8H，m)，1.398～1.579(8H，m)，1.082～1.381(3H，m)，0.907～1.006(1H，m)，0.884(3H，s)，0.853(3H，s)，0.701～0.791(1H，m)。 
实施例9：式IV化合物的制备 
如实施例8所述方法，用乙酰氯作为乙酰化试剂得到式IV化合物，熔点：152.5℃至154.0℃，[α]D 20+55.2°(c＝1.03 in CHCl3)，收率：78.2％，HPLC纯度为：99.9％的式IV化合物，杂质式III化合物未检测到，0.03％的杂质式IV-a化合物，杂质式IV-b化合物未检测到，0.01％的杂质式IV-c化合物。 
实施例10：式IV化合物的制备 
如实施例8所述方法，用吡啶作为催化剂得到式IV化合物，熔点：153.0℃至154.3℃，[α]D 20+55.6°(c＝1.03 in CHCl3)，收率：76.2％，HPLC纯度为：99.9％的式IV化合物，杂质式III化合物未检测到，0.04％的杂质式IV-a化合物，杂质式IV-b化合物未检测到，0.02％的杂质式IV-c化合物。 
实施例11：式IV化合物的制备 
如实施例8所述方法，用4-二甲氨基吡啶作为催化剂得到式IV化合物，熔点：154.0℃至155.6℃，[α]D 20+53.8°(c＝1.03 in CHCl3)，收率：77.8％，HPLC纯度为：99.9％的式IV化合物，0.02％的杂质式III化合物，0.01％的杂质式IV-a化合物，杂质式IV-b化合物未检测到，0.02％的杂质式IV-c化合物。 
实施例12：式IV化合物的制备 
如实施例8所述方法，用乙腈作为反应溶剂得到式IV化合物，熔点：154.2℃至155.5℃，[α]D 20+53.4°(c＝1.03 in CHCl3)，收率：76％，HPLC纯度为：99.9％的式IV化合物，0.03 ％的杂质式III化合物，0.03％的杂质式IV-a化合物，杂质式IV-b化合物未检测到，0.01％的杂质式IV-c化合物。 
实施例13：罗库溴铵(式I化合物)的制备 
将30g(0.0614mol)式IV化合物溶于300ml乙腈中，加入21.3ml(0.2456mol)烯丙基溴，35℃搅拌反应30小时，加入300ml戊烷萃洗，分出戊烷层，再加入300ml戊烷萃洗，分出戊烷层，乙腈层搅拌下滴入2250ml无水***中，所得混悬液搅拌15分钟，过滤，所得固体于40℃减压干燥至少55小时，得到35.7g白色粉末状固体罗库溴铵。[α]D 20+31.4°，收率：95.4％，HPLC纯度为：99.8％的罗库溴铵，0.08％的杂质A，0.03％的杂质F。 
质谱[ESI-MS，m/z]：[M+1-Br]+为529.3 
用KBr压片法测得红外光谱主要吸收峰为3415cm-1、2927cm-1、2853cm-1、1748cm-1、1632cm-1、1451cm-1、1375cm-1、1222cm-1、1119cm-1、1065cm-1、1024cm-1。 
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：168.6，128.5，126.1，78.1，67.3，65.3，65.2，63.9，55.1，49.5，47.0，45.4，38.5，37.8，36.0，34.0，33.8，32.5，31.4，28.4，27.8，24.4，24.1，21.1，20.8，15.9，13.6。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.16(1H，s，＝CH)，5.73(2H，d，＝CH2)，5.26(1H，m，17α-H)，4.58(1H，m，16α-H)，4.37～4.16(2H，dd，N+-CH2)，3.90(4H，m，2’，5’)，3.89(1H，m，3β-H)，3.70(4H，m，2”，6”)，2.46～2.61(4H，m，3”，5”)，2.55(1H，m，2α-H)，2.28(4H，m，3’，4’)，2.25(2H，s，15α)，2.23(3H，S，17β-CH3)，0.87(3H，s，19-CH3)，0.83(3H，s，18-CH3)。 
实施例14：罗库溴铵(式I化合物)的制备 
如实施例13所述方法，用丙腈作为反应溶剂，用环己烷作为萃洗溶剂得到罗库溴铵。[α]D 20+29.5°，收率：92.0％，HPLC纯度为：99.6％的罗库溴铵，0.1％的杂质A，0.1％的杂质F。 
实施例15：罗库溴铵(式I化合物)的制备 
如实施例13所述方法，用正己烷作为萃洗溶剂得到罗库溴铵。[α]D 20+30.6°，收率：94.3％，HPLC纯度为：99.7％的罗库溴铵，0.1％的杂质A，0.04％的杂质F。 

Claims (11)

1.一种制备高纯度式III化合物或其组合物的方法，其中，所述高纯度是指式(III)化合物的含量不小于98％，任一单个杂质的含量不超过0.5％HPLC百分面积，该方法包括：
Figure FSB00001041654200011
(1).由式III化合物粗品和至少一种有机溶剂组成一混悬液；
(2).升温至固体全溶；
(3).加入至少一种抗溶性有机溶剂，获得一混悬液；
(4).冷却该混悬液使固体沉淀，从混悬液中滤出固体，干燥所得固体，获得高纯度的式III化合物，
其中，步骤(1)所述溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO和它们的混合物，步骤(3)所述抗溶性有机溶剂选自为甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈和它们的混合物，步骤(1)所用式III化合物粗品，其所含杂质式III-a化合物的量不超过2％HPLC百分面积；所含杂质式III-b化合物的量不超过10％HPLC百分面积；所含杂质式III-c化合物的量不超过2％HPLC百分面积；所含杂质式II化合物的量不超过2％HPLC百分面积，
2.如权利要求1所述的方法，所述任一单个杂质的含量不超过0.3％HPLC百分面积。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中全溶温度为0℃至溶液沸点。
4.如权利要求3所述的方法，所述全溶温度为20℃～溶液沸点。
5.一种以权利要求1的方法获得的高纯度的式III化合物或其组合物为起始原料制备罗库溴铵的方法，该方法包括：
Figure FSB00001041654200021
(1).通过权利要求1的方法制备式III化合物；
(2).在至少一种有机溶剂中，用至少一种酰化试剂在至少一种催化剂的作用下，选择性的乙酰化步骤(1)得到的式III化合物，得到式IV化合物；
(3).在至少一种含腈基的有机溶剂中，式IV化合物与过量的烯丙基溴反应；
(4).将步骤(3)得到的反应混合物，用至少一种烷烃类有机溶剂洗涤至少一次；
(5).将步骤(4)得到的反应混合物滴入至少一种抗溶性有机溶剂中，获得一混悬液；
(6).从步骤(5)得到的混悬液中滤出固体；干燥得到的固体，得到高纯度的罗库溴铵。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用有机溶剂为丙酮、乙腈或者它们的混合物。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠或者它们的混合物。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用含腈基的有机溶剂为乙腈、丙腈或者它们的混合物。
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(4)中所用烷烃类有机溶剂为戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷、环戊烷、环己烷或者它们的混合物。
11.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(5)中所用抗溶性有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醚、***、正戊烷、正己烷、石油醚或它们的混合物。
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