CN113292556A - 一种含炔基的化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含炔基的化合物的制备方法及其中间体。本发明提供了一种如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,其包括下述步骤:在溶剂中,在碱的存在下,将式4化合物与式5化合物进行酰胺化反应,得到式6化合物即可。该方法具有全新的中间体且收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种含炔基的化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重要疾病,已经超过了心血管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。根据全球癌症数据统计,预计2030年,将有1200万人死于恶性肿瘤,全球恶性肿瘤患者人数大大增加,癌症治疗策略迫在眉睫。全球男性中,肺癌、***癌、结直肠癌、胃癌以及肝癌位于发病率的前五位,而在女性中,乳腺癌、结直肠癌、肺癌、子宫癌以及胃癌发病率最高。目前对于癌症的临床治疗,主要采用手术治疗、放射治疗和化学治疗。其中,化学治疗指的是采用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移,直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。由于目前一线的抗肿瘤化疗药物选择性低,在杀死肿瘤细胞的同时,损伤机体的正常细胞,从而表现出较大的毒副作用,限制其临床应用。目前为止,蛋白酪氨酸激酶是一类能够催化多种蛋白质的酪氨酸残基上分酚羟基发生磷酸化,进而激活功能蛋白的酶系。现阶段已有多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂进入临床试验阶段,例如:治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病(CML)以及胃肠间质瘤的Bcr-AbI抑制剂Gleevec,Bcr-Abl抑制剂GZD824。这其中,GZD824是一种新型口服生物有效Bcr-Abl抑制剂,能有效针对广谱表达药物突变体包括T3151。由于Bcr-Abl抑制剂GZD824是非常有效的候选药物可以有效克服伊马替尼的耐药性,引起了众多医药公司的广泛关注。
现有技术对GZD824的报道也非常有限,CN101885722A报道了实施例1化合物的制备方法,GZD824的制备方法参考实施例1,其实施例1化合物的制备路线如下所示:
该专利路线采用4-甲基咪唑和3-溴-5-(三氟甲基)苯胺为起始原料,先得到N取代产物,再与3-碘-4-甲基苯甲酸酰胺化,再引入炔基,最后再与5-溴-N-环丙基嘧啶-2-胺进行Sonogashira反应。该专利路线需要4步反应,使用化学试剂种类繁多,第一步反应需要采用耐压密封管,反应温度高,反应时间长,每一步后处理都需要柱层析,后处理繁琐,不利于工业化生产。更为重要的是,该专利并没具体公开GZD824的制备工艺过程,仅提供核磁数据,也没有提供任何收率,纯度等参数。
鉴于GZD824具有良好的市场前景,以及克服现有技术中存在上述工艺缺陷,迫切需要开发一种经济、环保,反应条件温和,适合工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的GZD824的制备方法较为单一的缺陷,为此,本发明提供了一种含炔基的化合物的制备方法及其中间体,该方法具有全新的中间体且收率较高。
本发明提供了一种如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,其包括下述步骤:在溶剂中,在碱的存在下,将式4化合物与式5化合物进行酰胺化反应,得到式6化合物即可;
所述的酰胺化反应的参数本发明特别优选如下:
在某一方案中,所述的反应可具有下述的参数,未提及的参数如前任一方案所述(以下简称“在某一方案中”):所述的酰胺化反应可在氮气或惰性气体保护下中进行。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂可为本领域酰胺化反应常规使用的溶剂,例如:(1)醚类溶剂、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO(二甲亚砜)、N-甲基吡咯烷酮、甲苯和乙腈中的一种或多种;(2)醚类溶剂、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯;(3)醚类溶剂。
在某一方案中,所述的醚类溶剂可为本领域酰胺化反应常规使用的醚类溶剂,例如THF(四氢呋喃)、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种,又例如THF。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂的用量可为本领域酰胺化反应常规的用量。所述的溶剂与所述的式4化合物的体积质量比例如(5~17)mL:1g,又例如(10~15)mL:1g,还例如15mL:1g。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的碱可为本领域酰胺化反应常规使用的碱,例如有机碱和/或无机碱。
在某一方案中,所述的C1~C4醇的碱金属盐可为本领域酰胺化反应常规使用的C1~C4醇的碱金属盐,例如叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。
在某一方案中,所述的无机碱例如碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。
在某一方案中,所述的碱金属碳酸盐例如K2CO3和/或Cs2CO3。
在某一方案中,所述的碱金属氢氧化物例如NaOH和/或KOH。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的碱的用量可为本领域酰胺化反应常规的用量。所述的碱与所述的式4化合物的摩尔比例如(1.5~10):1,又例如(1.5~8.0):1,还例如(1.5~6.0):1,再例如(1.5~5.0):1。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的碱可分批加入其余物料所组成的混合物中。所述的分批中的批次可为3批。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的式5化合物与所述的式4化合物的摩尔比例如(0.8~1.5):1,又例如(0.9~1.3):1,还例如(1.2~1.3):1。
在某一方案中,所述的酰胺化反应的反应温度例如-80℃~10℃,又例如-65℃~-60℃、-60℃~-40℃、-30℃~-20℃、-20℃~-15℃或0℃~10℃。
在某一方案中,所述的酰胺化反应的进程可采用TLC、HPLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。其反应时间例如2h~20h,又例如2h~12h,还例如2h~4h。
在某一方案中,所述的酰胺化反应的后处理可为本领域酰胺化反应常规的后处理,可包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥。
在某一方案中,所述的饱和食盐水洗反应液后、除去溶剂前,可随即依次进行与氨基酸类化合物混合,饱和食盐水洗涤反应液。
在某一方案中,所述的氨基酸类化合物可为本领域常规的用于清除重金属的氨基酸类化合物,例如半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠和二硫代氨基甲酸盐类中的一种或多种,又例如半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸,还例如N-乙酰基-L-半胱氨酸。
在某一方案中,所述的氨基酸类化合物与所述的式4化合物的摩尔比例如(0.7~1.0):1。
在某一方案中,所述的除去溶剂可为减压浓缩。
在某一方案中,所述的除去溶剂后、用水打浆前,可随即依次进行过滤,水洗。
在某一方案中,所述的酰胺化反应的参数还可特别优选如下:
所述的酰胺化反应在氮气保护或惰性气体保护下中进行;所述的溶剂为DMF和/或THF;所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠和Et3N中的一种或多种;所述的碱与所述的式4化合物的摩尔比为(1.5~6):1;所述的式5化合物与所述的式4化合物的摩尔比为(0.8~1.5):1;所述的酰胺化反应的反应温度为-60℃~10℃。
所述的式6化合物的制备方法可进一步包括下述步骤:在溶剂中,将式3化合物进行脱保护反应,得到所述的式4化合物即可;
所述的脱保护反应的参数可为本领域脱保护反应常规使用的参数,本发明特别优选如下:
在某一方案中,所述的脱保护反应可在氮气或惰性气体保护下进行。
在某一方案中,所述的脱保护反应可在酸的存在下进行。
在某一方案中,所述的酸可为本领域脱保护反应常规使用的酸,例如盐酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸中的一种或多种。
在某一方案中,当所述的脱保护反应在酸的存在下进行时,所述的溶剂可为该条件下脱保护反应常规使用的溶剂,又可为C1~C4醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇,又例如甲醇)、氯代烷烃类溶剂、THF、或、乙腈。
在某一方案中,所述的脱保护反应可不在酸的存在下进行,例如所述的脱保护反应的原料仅为所述的溶剂和所述的式3化合物。
在某一方案中,当所述的脱保护反应不在酸的存在下(例如,所述的脱保护反应的原料仅为所述的溶剂和所述的式3化合物)进行时,所述的溶剂可为该条件下脱保护反应常规使用的溶剂,又可为乙腈、“乙腈和水的混合溶剂”、或、“C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂{其中,C1~C4醇类溶剂与水的质量比例如(3~5):1;所述的C1~C4醇类溶剂例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种,又例如甲醇和/或乙醇,还例如甲醇;C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂例如质量比为3:1的甲醇和水的混合溶剂}”,还可为C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂。
在某一方案中,所述的脱保护反应中,所述的溶剂与所述的式3化合物的质量比例如(10~15):1。
在某一方案中,所述的脱保护反应的温度例如30℃~80℃,又例如60℃~80℃,还例如60℃~70℃,更例如60℃~65℃。
在某一方案中,所述的脱保护反应的进程可采用TLC、HPLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。其反应时间例如10h~36h,又例如10h~18h。
在某一方案中,所述的脱保护反应的后处理可为本领域脱保护反应常规的后处理,可包括下述步骤:降温,过滤。
在某一方案中,所述的降温后的温度可为20℃~25℃。
在某一方案中,所述的过滤后可随即依次包括干燥、重结晶步骤,也可随即不干燥进行重结晶步骤。
在某一方案中,所述的重结晶可为热溶冷析法。
在某一方案中,所述的重结晶的溶剂例如C1~C4醇类溶剂,又例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种,还例如甲醇或乙醇,更例如甲醇。
在某一方案中,所述的重结晶的溶剂与所述的式4化合物的质量比可为(5~15):1,又可为(5~10):1。
在某一方案中,所述的热溶冷析法中,溶解温度例如50℃~70℃,又例如60℃~70℃。
在某一方案中,所述的热溶冷析法中,降温可为缓慢降温、快速降温或梯度降温,又可为梯度降温,还可为每1h~1.5h降低5℃。
在某一方案中,所述的梯度降温的起始温度可为40℃~50℃。
在某一方案中,本领域技术人员可依据析出情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。所述的重结晶的时间例如8h~40h,又例如8h~10h。
在某一方案中,所述的脱保护反应的参数还可特别优选如下:
所述的脱保护反应可在氮气或惰性气体保护下进行;所述的脱保护反应的原料仅为所述的溶剂和所述的式3化合物;所述的溶剂为C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂;所述的脱保护反应的温度为60℃~65℃。
所述的式6化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤:在溶剂中,在碱、催化剂和催化剂配体的存在下,将式1化合物和式2化合物进行Sonogashira偶联反应,得到所述的式3化合物即可;
所述的Sonogashira反应的参数可为本领域Sonogashira反应常规的参数,本发明特别优选如下:
在某一方案中,所述的Sonogashira反应可在氮气或惰性气体保护下进行。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂可为本领域Sonogashira反应常规使用的溶剂,例如:(1)N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二氧六环和THF(四氢呋喃)中的一种或多种;(2)N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈;或(3)N-甲基吡咯烷酮、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或N,N-二甲基乙酰胺。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂的用量可为本领域Sonogashira反应常规的用量。所述的溶剂与所述的式2化合物的体积质量比例如(5~10)mL:1g,又例如(7~10)mL:1g。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂可为本领域Sonogashira反应常规使用的催化剂,例如钯催化剂。所述的钯催化剂可为本领域Sonogashira反应常规使用的钯催化剂,例如PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和钯碳中的一种或多种,又例如PdCl2(PPh3)2或Pd(dppf)2Cl2。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂的用量可为本领域Sonogashira反应常规的用量。所述的催化剂与所述的式2化合物的摩尔比例如(0.01~0.05):1,又例如(0.01~0.03):1。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂配体可为本领域Sonogashira反应常规使用的催化剂配体,例如铜类化合物和/或三苯基膦。所述的铜类化合物可为本领域Sonogashira反应常规使用的铜类化合物,例如CuI、CuBr、Cu2O、CuO和醋酸铜中的一种或多种,又例如CuI或CuBr。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂配体的用量可为本领域Sonogashira反应常规的用量。所述的催化剂配体与所述的催化剂的摩尔比例如(0.8~1.2):1,又例如1:1。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的碱可为本领域Sonogashira反应常规使用的碱,例如有机碱和/或无机碱。
在某一方案中,所述的C1~C4醇的碱金属盐可为本领域Sonogashira反应常规使用的C1~C4醇的碱金属盐,例如叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。
在某一方案中,所述的无机碱可为本领域Sonogashira反应常规使用的无机碱,例如碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。
在某一方案中,所述的碱金属碳酸盐例如K2CO3和/或Cs2CO3。
在某一方案中,所述的碱金属氢氧化物例如NaOH和/或KOH。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反应中,所述的碱的用量可为本领域Sonogashira反应常规的用量。所述的碱与所述的式2化合物的摩尔比例如(1.0~1.5):1,又例如(1.2~1.3):1。
在某一方案中,在所述的酰胺化反应中,所述的式1化合物与所述的式2化合物的摩尔比例如(0.95~2.0):1,又例如(1.2~1.5):1,还例如(1.2~1.3):1。
在某一方案中,所述的Sonogashira反应的反应温度例如40℃~80℃,又例如65℃~75℃,还例如65℃~70℃。
在某一方案中,所述的Sonogashira反应的进程可采用TLC、HPLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。其反应时间例如2h~12h,又例如2h~5h,还例如2h~3h。
在某一方案中,所述的Sonogashira反应的后处理可为本领域Sonogashira反应常规的后处理,可包括下述步骤:与水混合,过滤。
在某一方案中,所述的与水混合前,还可先与氨基酸类化合物混合。
在某一方案中,所述的氨基酸类化合物可为本领域常规的用于清除重金属的氨基酸类化合物,例如半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠和二硫代氨基甲酸盐类中的一种或多种,又例如半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸,还例如N-乙酰基-L-半胱氨酸。
在某一方案中,所述的氨基酸类化合物与所述的式2化合物的摩尔比例如(0.1~0.5):1。
在某一方案中,所述的“与氨基酸类化合物混合”中混合的温度可为35℃~45℃。
在某一方案中,所述的“与氨基酸类化合物混合”中混合的时间可为4h~5h。
在某一方案中,所述的“与水混合”中混合的温度可为20℃~25℃。
在某一方案中,所述的过滤中可包括水洗。
在某一方案中,所述的过滤后,还可随即包括打浆步骤。
在某一方案中,所述的打浆步骤的溶剂可为乙酸乙酯和正庚烷。所述的乙酸乙酯和所述的正庚烷的体积比可为1:1。
在某一方案中,所述的打浆步骤的溶剂与粗滤饼的体积质量比可为(5~7mL):1g。
在某一方案中,所述的Sonogashira反应的参数还可特别优选如下:
所述的Sonogashira反应可在氮气或惰性气体保护下进行;所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMF或乙腈;所述的催化剂为PdCl2(PPh3)2或Pd(dppf)2Cl2;所述的催化剂与所述的式2化合物的摩尔比为(0.01~0.05):1;所述的催化剂配体为CuI或CuBr;所述的催化剂配体与所述的催化剂的摩尔比为(0.8~1.2):1;所述的碱为Et3N;所述的碱与所述的式2化合物的摩尔比例如(1.0~1.5):1;所述的式1化合物与所述的式2化合物的摩尔比例如(0.95~1.3):1;所述的Sonogashira反应的温度为65℃~75℃。
本发明还提供了一种如式4所示化合物的制备方法,其包括下述步骤:在溶剂中,将式3化合物进行脱保护反应,得到式4化合物即可;
所述的脱保护反应的反应条件可如上所述。
所述的式4化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤:在溶剂中,在碱、催化剂和催化剂配体的存在下,将式1化合物和式2化合物进行Sonogashira偶联反应,得到所述的式3化合物即可;
所述的Sonogashira的反应条件可如上所述。
本发明还提供了一种如式3所示化合物的制备方法,其包括下述步骤:在溶剂中,在碱、催化剂和催化剂配体的存在下,将式1化合物和式2化合物进行Sonogashira偶联反应,得到式3化合物即可;
所述的Sonogashira的反应条件可如上所述。
本发明还提供了一种如式3所示的化合物或如式4所示的化合物:
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
1、本发明采用全新的设计路线,根据GZD824化合物结构特点,选择廉价易得的反应原料,工艺操作简便,反应条件温和,无需采用封管等苛刻的反应设备,后处理简便,无需多次柱层析分离纯化,仅需重结晶即可,能够满足工业化生产要求。
2、本发明设计路线新颖,反应路线比较短,仅需要三步反应即得到目标产物,相比较现有专利路线,反应路线大大缩短,所需反应原料试剂种类大大减少,具有反应收率高,纯度好,成本可控等优势,本发明反应过程中设置多次中控,能够有效保证中间体以及后续终产物的质量。
3、本发明在反应前期偶联,酰胺化反应过程中多次加入氨基酸类防止重金属超标,可有效保证原料药的重金属含量满足药典标准。
4、本发明采用全新的设计路线,获得两个全新的中间体式3化合物和式4化合物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
如无特别说明,下述实施例中的“室温”是指20℃~25℃。
实施例1
第一步:
在氮气保护下,将N-甲基吡咯烷酮(137.6g)加热至30-35℃,依次加入式1化合物(14.4g,1.3eq)、式2化合物(19.14g,1eq)、双(三苯基磷)二氯化钯(0.46g,0.01eq)和碘化亚铜(0.113g,0.01eq),然后在氮气保护下加入三乙胺(9.45g,1.5eq)。加热至65-75℃,并保持此温度反应2小时,液相检测中控,式2化合物≤0.1%,终止反应。等反应结束后,冷却至35-45℃,直接加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(1g,0.1eq),搅拌反应4-5h,冷却至室温,加水沉淀,离心,纯化水洗涤,得到滤饼,真空干燥后,再加入乙酸乙酯-正庚烷(其中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:1,每克粗滤饼使用5mL乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂)打浆,真空干燥,得到式3化合物,收率85.97%,纯度98.2%。
其中,式3化合物的核磁数据为1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm:8.93(1H,d,J=2.0Hz);8.63(1H,d,J=2.0Hz);8.49(1H,s);8.11(1H,d,J=2.0Hz);7.92(1H,dd,J1=1.6Hz;J2=8.0Hz);7.52(1H,d,J=8.0Hz);3.88(3H,s);2.59(3H,s);1.65(9H,s).
第二步:
在氮气保护下,向式3化合物(20g,1.0eq)中依次加入甲醇(160g)、水(50g),将反应体系回流搅拌18小时后中控,然后降至室温,过滤,得到滤饼(不烘干),然后加入10倍质量的甲醇重结晶,60-70℃搅拌8-10h,降温至40-50℃,开始梯度降温,每1-1.5h降低5℃,缓慢析出固体,过滤,用甲醇洗涤滤饼,真空干燥,得到式4化合物,收率91%,纯度99.7%。
其中,式4化合物的核磁数据为1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm:8.73(1H,d,J=2.0Hz);8.52(1H,t,J=2.0Hz);8.21(1H,d,J=2.0Hz);8.06(1H,s);7.86(1H,dd,J1=2.0Hz;J2=8.0Hz);7.49(1H,dd,J1=1.6Hz;J2=7.6Hz);3.86(3H,s);2.56(3H,s).
第三步:
在氮气保护下,加入THF(448mL)、式4化合物(29.1g,1eq)和式5化合物(24.6g,0.9eq),搅拌冷却至-65℃至-60℃,在此温度下,分批加入叔丁醇钾(19g×3),每次间隔0.5h,液相检测中控,反应2h后,升温至-5至0℃,加入纯化水洗涤,搅拌0.5-1h,加入食盐水洗涤,分液,有机相加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(11.41g,0.7eq),搅拌,有机相用食盐水洗涤至中性,减压,浓缩,滤饼用纯化水洗涤,打浆,产品再用纯化水洗涤,真空干燥,得到式6化合物,收率88.2%,纯度98.6%。
式6化合物的氢谱数据为1H NMR(400MHz,d-DMSO):δppm:10.53(1H,s);8.75(d,J=2.0);8.53(d,J=2.4);8.24(1H,s);8.23(d,J=2.4);8.21(d,J=1.6);8.09(dd,J1=1.6;J2=8.4);7.94(dd,J1=2.0;J2=8.0);7.71(d,J=8.8);7.53(d,J=8.0);3.56(2H,s);2.59(3H,s);2.34~2.35(8H,m),2.16(3H,s);
碳谱数据为13C NMR(100MHz,d-DMSO):δppm:20.38,45.65,52.64,54.67,57.41,88.26,91.86,111.76,113.98,117.19,122.14,123.43,127.35(q),124.30(q),128.10,129.89,130.49,131.15,132.02,132.13,132.93,133.66,138.15,143.65,150.55,164.64。
实施例2
参照表1各行的反应参数实施sonogashira反应(其余参数均同实施例1第一步),以式2化合物计算的收率如表1最后一列所示:
表1
实施例3
参照表2各行的反应参数实施酰胺化反应(其余参数均同实施例1第三步),以摩尔量少的式4或式5化合物计算的收率如表2最后一列所示:
表2
Claims (19)
2.如权利要求1所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,所述的酰胺化反应在氮气或惰性气体保护下中进行;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂为醚类溶剂、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、甲苯和乙腈中的一种或多种;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂与所述的式4化合物的体积质量比为(5~17)mL:1g;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的碱为有机碱和/或无机碱;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的碱与所述的式4化合物的摩尔比为(1.5~10):1;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的碱分批加入其余物料所组成的混合物中;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的式5化合物与所述的式4化合物的摩尔比为(0.8~1.5):1;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的酰胺化反应的反应温度为-80℃~10℃;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的酰胺化反应的后处理包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥。
3.如权利要求2所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂为醚类溶剂、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的溶剂包括醚类溶剂时,所述的醚类溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂与所述的式4化合物的体积质量比为(10~15)mL:1g;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的碱包括无机碱时,所述的无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的碱与所述的式4化合物的摩尔比为(1.5~8.0):1;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的碱分批加入其余物料所组成的混合物中时,所述的分批中的批次为3批;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的式5化合物与所述的式4化合物的摩尔比为(0.9~1.3):1;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的酰胺化反应的反应温度为-65℃~-60℃、-60℃~-40℃、-30℃~-20℃、-20℃~-15℃或0℃~10℃;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的酰胺化反应的后处理包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥时,所述的饱和食盐水洗反应液后、除去溶剂前,随即依次进行与氨基酸类化合物混合,饱和食盐水洗涤反应液;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的酰胺化反应的后处理包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥时,所述的除去溶剂为减压浓缩;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的酰胺化反应的后处理包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥时,所述的除去溶剂后、用水打浆前,随即依次进行过滤,水洗。
4.如权利要求3所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂为醚类溶剂;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的溶剂包括醚类溶剂时,所述的醚类溶剂为THF;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的溶剂与所述的式4化合物的体积质量比为15mL:1g;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的碱包括有机碱、所述的有机碱包括C1~C4醇的碱金属盐时,所述的C1~C4醇的碱金属盐为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的碱包括无机碱、所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Cs2CO3;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的碱包括无机碱、所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的碱与所述的式4化合物的摩尔比为(1.5~6.0):1;
和/或,在所述的酰胺化反应中,所述的式5化合物与所述的式4化合物的摩尔比为(1.2~1.3):1;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的酰胺化反应的后处理包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥;所述的饱和食盐水洗反应液后、除去溶剂前,随即依次进行与氨基酸类化合物混合,饱和食盐水洗涤反应液时,所述的氨基酸类化合物为半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠和二硫代氨基甲酸盐类中的一种或多种;
和/或,在所述的酰胺化反应中,当所述的酰胺化反应的后处理包括下述步骤:依次水洗涤反应液,饱和食盐水洗涤反应液,除去溶剂,用水打浆,过滤,干燥;所述的饱和食盐水洗反应液后、除去溶剂前,随即依次进行与氨基酸类化合物混合,饱和食盐水洗涤反应液时,所述的氨基酸类化合物与所述的式4化合物的摩尔比为(0.7~1.0):1。
7.如权利要求6所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,所述的脱保护反应在氮气或惰性气体保护下进行;
和/或,所述的脱保护反应不在酸的存在下进行;
和/或,所述的脱保护反应中,所述的溶剂与所述的式3化合物的质量比为(10~15):1;
和/或,所述的脱保护反应的温度为30℃~80℃;
和/或,所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤。
8.如权利要求7所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,当所述的脱保护反应不在酸的存在下进行时,所述的脱保护反应的原料仅为所述的溶剂和所述的式3化合物;
和/或,当所述的脱保护反应不在酸的存在下进行时,所述的溶剂为乙腈、“乙腈和水的混合溶剂”、或、“C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂”;
和/或,所述的脱保护反应的温度为60℃~80℃;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤时,所述的降温后的温度为20℃~25℃;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤时,所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”。
9.如权利要求8所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,当所述的脱保护反应不在酸的存在下进行时,所述的溶剂为C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂;
和/或,当所述的脱保护反应不在酸的存在下进行、所述的溶剂为C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂时,C1~C4醇类溶剂与水的质量比为(3~5):1;
和/或,当所述的脱保护反应不在酸的存在下进行、所述的溶剂为C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂时,所述的C1~C4醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种;
和/或,所述的脱保护反应的温度为60℃~70℃;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”时,所述的重结晶为热溶冷析法;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”时,所述的重结晶的溶剂为C1~C4醇类溶剂;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”时,所述的重结晶的溶剂与所述的式4化合物的质量比为(5~15):1。
10.如权利要求9所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,当所述的脱保护反应不在酸的存在下进行、所述的溶剂为C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂时,所述的C1~C4醇类溶剂和水的混合溶剂为质量比为3:1的甲醇和水的混合溶剂;
和/或,所述的脱保护反应的温度为60℃~65℃;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”;所述的重结晶为热溶冷析法时,溶解温度为50℃~70℃;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”;所述的重结晶为热溶冷析法时,降温为梯度降温、每1h~1.5h降低5℃,所述的梯度降温的起始温度为40℃~50℃;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”时,所述的重结晶的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种;
和/或,当所述的脱保护反应的后处理包括下述步骤:降温,过滤;所述的过滤后“随即依次包括干燥、重结晶步骤”或者“随即不干燥进行重结晶步骤”时,所述的重结晶的溶剂与所述的式4化合物的质量比为(5~10):1。
11.如权利要求6所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,所述的脱保护反应在酸的存在下进行。
13.如权利要求12所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,所述的Sonogashira反应在氮气或惰性气体保护下进行;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二氧六环和THF中的一种或多种;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂与所述的式2化合物的体积质量比为(5~10)mL:1g;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂为钯催化剂;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂与所述的式2化合物的摩尔比为(0.01~0.05):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂配体为铜类化合物和/或三苯基膦;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂配体与所述的催化剂的摩尔比为(0.8~1.2):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的碱为有机碱和/或无机碱;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的碱与所述的式2化合物的摩尔比为(1.0~1.5):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的式1化合物与所述的式2化合物的摩尔比为(0.95~2.0):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的Sonogashira反应的反应温度为40℃~80℃;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤。
14.如权利要求13所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂与所述的式2化合物的体积质量比为(7~10)mL:1g;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的催化剂为钯催化剂时,所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和钯碳中的一种或多种;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂与所述的式2化合物的摩尔比为(0.01~0.03):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的催化剂配体包括铜类化合物时,所述的铜类化合物为CuI、CuBr、Cu2O、CuO和醋酸铜中的一种或多种;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的催化剂配体与所述的催化剂的摩尔比为1:1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的碱包括无机碱时,所述的无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的碱与所述的式2化合物的摩尔比为(1.2~1.3):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的式1化合物与所述的式2化合物的摩尔比为(1.2~1.5):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的Sonogashira反应的反应温度为65℃~75℃;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤时,所述的与水混合前,还先与氨基酸类化合物混合;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤时,所述的“与水混合”中混合的温度为20℃~25℃;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤时,所述的过滤中包括水洗;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤时,所述的过滤后,还随即包括打浆步骤。
15.如权利要求14所述的如式6所示的含炔基的化合物的制备方法,其特征在于,在所述的Sonogashira反应中,所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF或N,N-二甲基乙酰胺;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的催化剂为钯催化剂时,所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2或Pd(dppf)2Cl2;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的催化剂配体包括铜类化合物时,所述的铜类化合物为CuI或CuBr;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的碱包括有机碱、所述的有机碱包括C1~C4醇的碱金属盐时,所述的C1~C4醇的碱金属盐为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的碱包括无机碱、所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Cs2CO3;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的碱包括无机碱、所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的式1化合物与所述的式2化合物的摩尔比为(1.2~1.3):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,所述的Sonogashira反应的反应温度为65℃~70℃;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤;所述的与水混合前,还先与氨基酸类化合物混合时,所述的氨基酸类化合物为半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠和二硫代氨基甲酸盐类中的一种或多种;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤;所述的与水混合前,还先与氨基酸类化合物混合时,所述的氨基酸类化合物与所述的式2化合物的摩尔比为(0.1~0.5):1;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤;所述的与水混合前,还先与氨基酸类化合物混合时,所述的“与氨基酸类化合物混合”中混合的温度为35℃~45℃;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤;所述的与水混合前,还先与氨基酸类化合物混合时,所述的“与氨基酸类化合物混合”中混合的时间为4h~5h;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤;所述的过滤后,还随即包括打浆步骤时,所述的打浆步骤的溶剂为体积比是1:1的乙酸乙酯和正庚烷;
和/或,在所述的Sonogashira反应中,当所述的Sonogashira反应的后处理包括下述步骤:与水混合,过滤;所述的过滤后,还随即包括打浆步骤时,所述的打浆步骤的溶剂与粗滤饼的体积质量比为(5~7mL):1g。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101885722A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-11-17 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 |
CN103214480A (zh) * | 2012-01-19 | 2013-07-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药用组合物和应用 |
CN103539784A (zh) * | 2012-07-09 | 2014-01-29 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用 |
WO2015108490A2 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Agency For Science, Technology And Research | Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof |
CN106632347A (zh) * | 2015-10-28 | 2017-05-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法 |
AU2019394218A1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-10-15 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Methods for cancer therapy |
-
2020
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101885722A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-11-17 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 |
CN103214480A (zh) * | 2012-01-19 | 2013-07-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药用组合物和应用 |
CN103539784A (zh) * | 2012-07-09 | 2014-01-29 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用 |
WO2015108490A2 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Agency For Science, Technology And Research | Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof |
CN106632347A (zh) * | 2015-10-28 | 2017-05-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法 |
AU2019394218A1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-10-15 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Methods for cancer therapy |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XIAOMEI REN等: "Identification of GZD824 as an Orally Bioavailable Inhibitor That Targets Phosphorylated and Nonphosphorylated Breakpoint Cluster Region–Abelson (Bcr-Abl) Kinase and Overcomes Clinically Acquired Mutation-Induced Resistance against Imatinib", 《J. MED. CHEM.》 * |
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GR01 | Patent grant | ||
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