CN103539784A - 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有式（Ⅰ）结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子。该杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对BCR-ABL，c-Kit，PDGFR等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物（Gleevec）诱发的耐药。

Description

杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别是涉及一种杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用。
背景技术
肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％-25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以Gleevec（STI571，伊马替尼，商品名为格列卫）为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小，靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时，无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶（PTKs）。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。
目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如：用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病（CML）及胃肠间质瘤的Bcr-Abl抑制剂Gleevec；用于治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。
针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括：Bcr-Abl与慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)；c-Kit与胃肠间质瘤(GIST)、***性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis,SM)；PDGFR和慢性骨髓单核细胞性白血病（chronicmyelomonocytic leukemia）、隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberan）、高嗜酸细胞综合征；Flt3与部分急性粒细胞性白血病；B-Raf与黑色素瘤(melanoma)；RET与甲状腺癌等。此外，c-Kit与小细胞肺癌有密切关系。
2001年美国FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的第一个靶向治疗药物Gleevec主要作用于Bcr-Abl，c-Kit,PDGFR等。临床上Gleevec单药治疗可使98％的CML病人获得临床血液学的缓解，53%获得细胞遗传学缓解。
然而随着STI571在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出：部分癌症病人对STI571天然耐受(primary resistance)；另一部分病人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受（secondary resistance）。长期服用的患者易产生耐受性。耐受性是指慢性期患者经STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经STI571治疗后未能恢复到慢性期。临床上，急变期（blast-crisis）的慢性粒细胞性白血病（CML）、Bcr-Abl阳性的急性淋巴母细胞性白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL)病人对STI571耐受较普遍，约70%的这两类病人在用药3-6个月出现对STI571耐药。而且一旦出现耐药，病情往往进展迅速。获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫，其机制有多种，包括：①靶基因(Bcr-Abl,c-Kit,PDGFR)扩增；②靶基因突变；③靶基因非依赖性肿瘤克隆的形成；④α-1酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因MDR1的过度表达。但目前公认的主要机制是靶基因(Bcr-Abl,c-Kit,PDGFR)表达产物激酶域的继发突变（secondary mutation）。研究表明与STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括Bcr-Abl的E255K、E255V、T315I及D276G,c-Kit的D816V等。携有这些突变的患者容易复发，预后不好。有报道指出仅有50%的转移性胃肠间质瘤（GIST）病人对STI571反应，效果可靠，而这部分病人携带有c-Kit临膜域V560G突变。此外，尚有50%的转移性GIST病人对STI571缺乏反应。c-Kit酪氨酸激酶域的点突变（如D816V，T315I）则对STI571非常耐受。体外实验表明STI571不能抑制携有D816V c-Kit以及T315I突变株细胞的增殖；携有D816V c-Kit的***性肥大细胞增多症病人对STI571也不反应。
如何克服STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服STI571抵抗性的的重要途径。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物Nilotinib(AMN107，尼罗替尼)、Dasatinib（BMS-354825，达沙替尼）对部分（而不是全部）STI571抵抗性Bcr-Abl点突变病例有效。AMN107结合Abl激酶的位置与STI571相同，也是竞争性结合到非活化构型的Abl激酶，但与Abl的亲和力比STI571更强，药效约是后者的10-50倍。AMN107对除T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10-1000nM。与STI571和AMN107不同，BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。BMS-354825对除了T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10-125nM。但是，AMN107和BMS-354825对Bcr-Abl（T315I）无效，且AMN107和STI571对c-Kit D816V点突变细胞无效。因此，研制出新型的、能有效杀伤STI571抵抗性c-KIT点突变(D816V)和Bcr-Abl点突变（包括T315I）携带细胞的小分子化合物在全球肿瘤治疗科学界和产业界都显得十分必要和迫切。
事实上，目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床适用范围较窄和等问题。因此，开发第二代蛋白酪氨酸激酶抑制剂以克服现有药物耐受并提高临床效果，具有重大意义。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种杂环苯甲酰胺类化合物。
具体的技术方案如下：
具有式（Ⅰ）结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子：
Figure BDA00001866829800031
其中，A环为五元杂环，可在如下位置与两边片段任意相连，任选自：
1）三氮唑
Figure BDA00001866829800032
2）噁二唑
Figure BDA00001866829800033
R1任选自：
1）2-取代嘧啶基
Figure BDA00001866829800041
2）并杂环基
Figure BDA00001866829800042
3）并杂环基
3）R7取代苯基
Figure BDA00001866829800044
R2任选自：
1）H；
2）卤素；
3)C1-C5烷基；
4)C3-C6环烷基；
R4为H，R3任选自：
1)H；
2)(CH2)nNR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
其中，X，Y，Z，任选为N，CH，C环为含有1-3个氮原子的五元或六元杂环；n为0或1，Het1为含有1-3个N的非芳香杂环基，Het2为含杂原子N，O和/或S的五元芳香杂环基，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR5R6取代；
R5，R6任选自：
1）H；
2）C1-C3烷基；
3)C1-C3含氟烷基；
4）C3-C6环烷基；
或R5和R6通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。
R7任选自：
1）H，
2）OH；
3)NH2。
在其中一些实施例中，R1任选自：
1）2-取代嘧啶基
Figure BDA00001866829800051
2）并杂环基
Figure BDA00001866829800052
3）并杂环基
Figure BDA00001866829800053
R2任选自：
1）H；
2）卤素；
3)C1-C5烷基；
4)C3-C6环烷基；
R4为H，R3任选自：
1)H；
2)(CH2)nNR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
其中，Y，Z，任选为N，CH，C环为含有1-3个氮原子的五元或六元杂环；n为0或1，Het1为含有1-3个N的非芳香杂环基，Het2为含杂原子N，O和/或S的五元芳香杂环基，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR5R6取代；
R5，R6任选自：
1）H；
2）C1-C3烷基；
3)C1-C3含氟烷基；
4）C3-C6环烷基；
或R5和R6通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。
在其中一些实施例中，所述R1所选2-取代嘧啶类，为以下结构之一：
Figure BDA00001866829800061
在其中一些实施例中，所述R1所选五元并六元杂环，为以下结构之一：
Figure BDA00001866829800062
在其中一些实施例中，所述R2任选自以下结构：
1）H;
2）CH3，CH2CH3;
3）
Figure BDA00001866829800063
4）F,Cl,Br,I；
6）CF3。
在其中一些实施例中，所述当R4为H，R3任选自：
1)H；
2)CH2NR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
R5、R6的定义与权利要求1相同，n为1,Het1选自以下结构：
Het2选自以下结构：
Figure BDA00001866829800065
在其中一些实施例中，R1任选自：
Figure BDA00001866829800071
R2任选自：
1）H;
2）CH3，CH2CH3;
3）
Figure BDA00001866829800072
4）F,Cl,Br；
当R4为H，R3任选自：
1)H；
2)CH2NR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
R5、R6的定义与权利要求1相同，n为1,Het1选自以下结构：
Figure BDA00001866829800073
Het2选自以下结构：
Figure BDA00001866829800074
本发明的另一目的是提供一种***的药用组合物。
具体的技术方案如下：
一种***的药用组合物，由上述杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
本发明的另一目的是提供上述杂环苯甲酰胺类化合物在制备***的药物中的应用。
具体的技术方案如下：
上述杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备***的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌等中的任一种。
在其中一些实施例中，所述白血病为针对BCR-ABL阳性的CML,AML白血病以及对imatinib,dasatinib,nilotinib耐药的白血病；所述耐药白血病中，特别是针对BCR-ABL激酶域T315I突变所导致的顽固性耐药白血病。
在其中一些实施例中，所述白血病为BCR-ABL高表达的慢性粒细胞白血病和急性白血病。
Abl（Abelson TK）基因与Bcr（break point cluster region）基因融合并表达Bcr-abl酪氨酸激酶是慢性粒细胞性白血病（CML），急性淋巴母细胞性白血病（ALL）等白血病形成的主要机制。针对Bcr-Abl酪氨酸激酶设计靶向性小分子抑制剂取得了显著的成功，其中代表性例子就是由美国FDA于2001年批准上市的药物Gleevec。然而随着Gleevec在临床中的广泛应用，其临床耐药现象越来越突出。在众多导致Gleevec耐药的原因中，Bcr-abl激酶域突变(mutations in the Bcr-Abl kinase domain)约占35-45%。。而其中，T315I突变约占总体突变的12%。针对Gleevec耐药导致的突变，新一代Bcr-Abl抑制剂nilotinib(尼罗替尼)和dasatinib(达沙替尼)已经成功上市。这两个分子虽然具有克服众多突变株的抑制活性，但是对于T315I所致的耐药仍然束手无策。因此，解决Gleeve耐药，尤其是T315I耐药所导致的约12%病人在临床治疗中无药可用的问题具有科研、临床和市场价值。
本发明所述化合物中，当任何变量（例如R1、R2等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。要理解本领域，普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的，并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基“中”C1-C5“的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“C1-C5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”包括杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基（oxetanyl）、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、l,4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现．
在一个实施方案中，杂环选自咪唑基、吡啶基、1-吡咯烷酮、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、噻吩基、噁唑基、三氮唑基、异噁唑基。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”（“halo”）或“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，C1-C6烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
在某些例子中，定义Het，使其可与连接它们的氮共同形成4-7元单环或每个环为4-7元的双环杂环，且任选含有除氮外一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子。
本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
Berg等在Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66:1-19中详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
本发明涉及的杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对BcrAbl，c-Kit，PDGF等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物（Gleevec）诱发的耐药。如本领域技术人员所理解的，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病。
具体实施方式
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式（I）的定义下允许有多取代基的化合物上。
方案
如方案A中所示式（I）中化合物R1部分的改造可以由3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯为起始原料通过4-5步反应合成。
方案A
如方案B中所示式（I）中化合物R3部分的改造可以由4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺为起始原料通过5步反应合成。
方案B
Figure BDA00001866829800102
如方案C中所示式（I）中化合物R4部分的改造可以由3-溴-5-(三氟甲基)苯胺为起始原料通过3步反应合成。
方案C
如方案D中所示式（I）中化合物R2部分的改造可以由4-取代的3-氨基苯甲酸甲酯为起始原料通过3步反应合成。
方案D
Figure BDA00001866829800112
如方案E中所示式（I）中化合物的盐可以由原化合物为起始原料通过1步反应合成。
方案E
Figure BDA00001866829800113
由于除三氮唑外的A环的合成方法各不相同，无法整理成通式，将在具体实施例中说明。
本申请提供了一种利用具有式（I）的化合物及其药学可接受的盐治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过度增殖性疾病或症状。
本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***癌、鼻咽癌、白血病等过度增殖性疾病。
本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以与目前应用的或正处开发阶段的***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂，Met抑制剂，Raf抑制剂,MEK抑制剂,MMP抑制剂,拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等药物联合用药增加其临床效果。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可根据下面的方法用于治疗下列的疾病以及下面没有列出的其它疾病：
1）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的乳腺癌的方法。包括但不局限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
2）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的呼吸道癌的方法。包括但不局限于小细胞＆非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
3）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的脑癌的方法。包括但不局限于脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果瘤体。
4）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的雄、雌性生殖器官的肿瘤的方法。雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于***和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫内瘤。
5）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的消化道的肿瘤的方法。包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌直肠癌、小肠癌或唾腺癌。
6）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的尿道的肿瘤的方法。包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌。
7）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的眼癌的方法。包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜细胞瘤。
8）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肝癌的方法。包括但不限于肝细胞瘤（具有或不具有纤维板变化的干细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）以及混合的肝细胞性胆管癌。
9）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物皮肤癌的方法。包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克氏细胞皮肤癌以及非黑素瘤细胞癌。
10）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物头颈癌的方法。包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。
11）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物淋巴瘤的方法。包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰森病和中枢神经***淋巴瘤。
12）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肉瘤的方法。包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、林把肉瘤和横纹肌肉瘤。
13）一种利用包含本申请所涉及的、具有式（I）结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物白血病的方法。包括但不限于急性髓样白血病、急性林细胞白血病、慢性淋细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。
服用方式与剂量范围
根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。
利用式（I）化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在口服0.1-500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为0.1-1500毫克/天/公斤体重，优选于0.5-100毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其每日剂量为1-500毫克。对于一些特别高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
药物代谢物及前药
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的保护范围。
联合用药
式I化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式I化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式I化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂,Met抑制剂,Raf抑制剂,MEK抑制剂,MMP抑制剂,拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
可以与式I化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、***、磷酸***、戊酸***、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈***酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、***制剂、17-β-***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟***、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、***磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替***龙、***、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来膦酸或它们的组合。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
3-(4-(2-(环己氨基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1174)
Figure BDA00001866829800161
步骤1.合成5-溴-N-环己基嘧啶-2-胺
在封管中加入5-溴-2-氯嘧啶(1.93g,10.0mmol)和环己胺(2.29mL,20mmol)，用乙醇(15.0mL)溶解，加热到80°C。搅拌过夜，冷却到室温。减压旋干溶剂得白色固体，加EtOAc和水萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压旋干，所得的白色固体为目标产物(2.4g,产率：94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.24(s,2H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.66-1.62(m,1H),1.46-1.35(m,2H),1.27-1.16(m,3H);
步骤2.合成N-环己基-5-乙炔基嘧啶-2-胺
Figure BDA00001866829800163
在封管中加入5-溴-N-环己基嘧啶-2-胺(1.28g,5.0mmol),CuI(0.048g,0.25mmol),Pd(PPh3)2Cl2(0.18g,0.25mmol)，用氩气置换三次。用注射器加入乙腈(15.0mL),Et3N(2.1mL,15.0mmol)和三甲基硅乙炔(2.1mL,15.0mmol)，密封后加热到100°C，反应24小时，将反应液过滤，旋干。在旋干后的油状物中加入甲醇(20.0mL)和K2CO3(1.4g,10.0mmol)。常温搅拌半小时，反应液过滤，旋干，硅胶柱层析分离，所得的黄色固体为目标产物(0.9g,产率：89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.36(s,2H),5.24(d,J=6.2Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.16(s,1H),2.04-2.00(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.47-1.36(m,2H),1.27-1.18(m,3H);
步骤3.合成3-叠氮基-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001866829800171
在室温下，将3-氨基-4-苯甲酸甲酯(8.4g,0.05mol)溶于HCl(6.0mol/L,40.0mL,0.24mol)中。降温到0°C后加入NaNO2水溶液(3.57g溶于8.4mL H2O,0.05mol)，在-5°C~0°C下，将反应液搅拌10分钟后，缓慢加入叠氮钠水溶液(3.97g溶于12.6mL H2O,0.06mol)，反应2小时。反应完成后，反应液加EtOAc加水萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋干，所得的黄色油状物为目标产物(9.7g,产率：99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.63(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.18(s,3H).
步骤4.合成3-叠氮基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800172
在-20°C下，将3-叠氮基-4-甲基苯甲酸甲酯(9.6g,0.5mol)和4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(13.7g,0.5mol)溶于重蒸后的四氢呋喃(50.0mL)中，缓慢滴加叔丁醇钾(16.8g,0.15mol)的重蒸四氢呋喃溶液(50.0mL)，反应1小时后，自然升温到室温，再反应8小时。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离所得的红色固体为目标产物(13.5g,产率：61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.81-7.77(m,3H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=1.2Hz,1H),7.39(dd,J=7.8Hz,1.4Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),3.57(s,3H),2.45(br,8H),2.23(s,3H),2.21(s,3H).MS(ESI),m/z:433(M++H+).
步骤5.合成3-(4-(2-(环己氨基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1174)
将N-环己基-5-乙炔基嘧啶-2-胺(0.20g,1.0mmol)、3-叠氮基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.43g,1.0mmol)、CuSO4(16mg,0.1mmol)和维C钠(40mg,0.2mmol)溶于叔丁醇和水的混合溶液中(1：1,4.0mL)，在90°C反应过夜。反应完成后，冷却至室温，用EtOAc萃取3次，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，所得的白色固体为目标产物(0.31g,产率：50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.71(s,2H),8.41(s,1H),7.95-7.88(m,5H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),5.21(d,J=7.6Hz,1H),3.88-3.86(m,1H),3.63(s,2H),2.50(br,8H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.75(m,2H),1.67-1.64(m,1H),1.48-1.39(m,2H),1.29-1.24(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.30,161.45,155.66,143.58,137.99,136.47,136.37,134.12,133.53,132.24,131.40,129.27(J=32.2Hz),128.57,125.08,124.71,123.36,122.90,119.75,117.69,113.39,57.77,55.23,53.14,49.83,46.05,33.13,25.68,24.80,18.22.MS(ESI),m/z:634(M++H+).
以下实施例2-21合成方法如实施例1。
实施例2
3-(4-(2-异丙胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1161)
Figure BDA00001866829800181
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.74(s,2H),8.23(s,1H),7.95-7.87(m,5H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),5.13(d,J=8.0Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.63(s,2H),2.51(br,8H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.28(d,J=6.2Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.09,161.49,155.69,143.61,138.06,136.59,136.29,134.19,133.53,132.29,131.44,129.32(J=30.0Hz),128.42,124.73,124.00(J=275.0Hz),123.33,119.74,117.68,113.52,57.77,55.23,53.15,46.06,43.09,22.83,18.26.MS(ESI),m/z:594(M++H+).
实施例3
3-(4-(2-苄胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1162)
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.76(s,2H),8.30(s,1H),7.95-7.87(m,5H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,4H),7.30-7.28(m,1H),5.68(t,J=5.6Hz,1H),4.70(d,J=5.6Hz,2H),3.63(s,2H),2.51(br,8H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.12,162.01,155.72,143.43,138.74,138.03,136.52,136.31,134.17,133.54,132.28,131.43,129.30(J=30.0Hz),128.67,128.49,127.47,127.39,124.73,124.00(J=273.8Hz),123.35,119.90,117.68,114.20,57.77,55.23,53.14,46.05,45.58,18.23.MS(ESI),m/z:642(M++H+).
实施例4
3-(4-(2-胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1168)
Figure BDA00001866829800191
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.77(s,2H),8.36(s,1H),7.98-7.87(m,5H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.63(s,2H),2.51(br,8H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.14,162.67,155.87,143.12,138.00,136.45,136.31,134.19,133.56,132.28,131.43,129.30(J=30.0Hz),128.55,124.75,124.00(J=272.5Hz),123.36,120.16,117.72,115.03,57.77,55.22,53.14,46.05,18.22.MS(ESI),m/z:552(M++H+).
实施例5
3-(4-(2-甲胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1171)
Figure BDA00001866829800192
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.77(s,2H),8.18(s,1H),7.95-7.92(m,3H),7.88-7.87(m,2H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),5.28(q,J=4.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.07(d,J=5.2Hz,3H),2.51(br,8H),2.37(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.07,162.67,155.66,143.53,138.09,136.61,136.28,134.21,133.53,132.30,131.45,129.34(J=30.0Hz),128.40,124.74,124.00(J=272.5Hz),123.32,119.81,117.68,113.74,57.79,55.24,53.16,46.07,28.52,18.27.MS(ESI),m/z:566(M++H+).
实施例6
3-(4-(2-乙胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1172)
Figure BDA00001866829800201
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.71(s,2H),8.55(s,1H),7.95-7.88(m,5H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),5.30(t,J=5.2Hz,1H),3.62(s,2H),3.50(m,2H),2.50(br,8H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.24,162.00,155.62,143.51,137.95,136.41,134.06,133.52,132.23,131.38,129.24(J=28.8Hz),128.62,124.71,124.00(J=272.5Hz),123.38,119.86,117.74,113.58,57.76,55.20,53.09,46.01,36.43,18.20,14.84.MS(ESI),m/z:580(M++H+).
实施例7
3-(4-(2-环丙胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1173)
Figure BDA00001866829800202
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.77(s,2H),8.65(s,1H),7.96-7.88(m,5H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),5.61(d,J=2.0Hz,1H),3.62(s,2H),2.85-2.79(m,1H),2.50(br,8H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),0.90-0.85(m,2H),0.61-0.57(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.27,162.98,155.60,143.31,137.89,136.44,136.35,134.02,133.54,132.22,131.37,129.23(J=32.5Hz),128.66,124.73,123.97(J=272.5Hz),123.38,120.02,117.71,114.35,57.75,55.18,53.07,45.99,23.97,18.19,7.43.MS(ESI),m/z:592(M++H+).
实施例8
4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(哌啶-1-取代)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1175)
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.74(s,2H),8.32(s,1H),7.95-7.88(m,5H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),3.85(s,4H),3.63(s,2H),2.51(br,8H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),1.70(br,2H),1.64(br,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.16,161.28,155.30,143.81,138.03,136.56,136.36,134.10,133.50,132.26,131.41,129.29(J=30.0Hz),128.48,124.70,124.00(J=272.5Hz),123.34,119.59,117.70,111.97,57.78,55.22,53.12,46.04,44.99,25.77,24.82,18.26.MS(ESI),m/z:620(M++H+).
实施例9
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(苯胺基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1181)
Figure BDA00001866829800211
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.60(s,1H),9.91(s,1H),9.04(s,1H),9.02(s,2H),8.18(d,J=4.0Hz,2H),8.10(dd,J=31.2,8.0Hz,2H),7.76(dd,J=35.4,7.8Hz,4H),7.32(d,J=6.8Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),6.98(t,J=6.8Hz,1H),3.56(s,2H),2.38(br,8H),2.34(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.02,159.45,154.88,142.12,140.11,137.95,137.14,136.04,133.12,132.26,131.81,131.23,131.23,129.10,128.49,127.38(J=29.8Hz),125.04,124.27(J=272.7Hz),123.53,122.38,121.69,119.02,117.30,115.44,57.41,54.68,52.66,45.68,17.67.MS(ESI),m/z:628(M++H+).
实施例10
3-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1280)
Figure BDA00001866829800212
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.60(s,1H),9.12(s,1H),8.75(t,1H),8.21-8.19(m,2H),8.10(dd,J=33.6,8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.40(s,1H),3.57(s,2H),2.39(br,8H),2.33(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.08,144.59,137.95,137.56,135.89,133.04,132.23,131.73,131.24,129.23,127.37(J=29.8Hz),125.28,124.26(J=272.5Hz),123.53,123.25,117.29,57.39,54.61,52.63,17.62.MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例11
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1167)
Figure BDA00001866829800221
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ9.50(t,J=0.8Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J=2.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.97-7.87(m,4H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),6.77(t,J=1.2Hz,1H),3.62(s,2H),2.50(br,4H),2.46(br,4H),2.38(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.02,147.97,147.47,146.00,141.96,137.98,136.36,136.25,134.26,133.69,132.36,131.63,131.46,129.33(J=30.3Hz),128.56,124.85,123.98(J=273.0Hz),123.38,121.33,117.75,117.70,112.27,97.57,57.76,55.21,53.12,46.03,18.26.MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例12
3-(4-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1166)
Figure BDA00001866829800222
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.77(s,2H),8.67(s,1H),8.03(s,1H),7.98-7.93(m,4H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.24(s,6H),2.61(br,8H),2.43(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.27,161.87,155.16,143.76,137.94,136.55,136.45,133.89,133.49,132.22,131.38,129.24(J=30.1Hz),128.64,124.26(J=212.7Hz),124.70,123.41,119.73,117.81,111.94,57.75,55.09,52.86,45.82,37.21,18.23.MS(ESI),m/z:580(M++H+).
实施例13
3-(4-(2-氨基喹唑啉-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(哌嗪-1-取代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1169)
Figure BDA00001866829800231
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ9.07(s,1H),8.37(br,1H),8.24(s,1H),8.14(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.97-7.89(m,4H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),5.30(s,2H),3.62(s,2H),2.50(br,4H),2.46(br,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.06,162.57,160.98,151.73,146.24,137.95,137.16,136.14,133.08,132.25,131.79,131.65,131.24,129.06,127.35(J=39.2Hz),125.33,127.27(J=271.6Hz),123.85,123.80,123.53,122.91,119.47,117.30,57.40,54.68,52.65,45.66,17.68.MS(ESI),m/z:602(M++H+).
实施例14
3-(4-(1H-吲哚-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1170)
Figure BDA00001866829800232
1H NMR(400MHz,DMSO),δ11.22(s,1H),10.59(s,1H),8.94(s,1H),8.20(s,2H),8.16(s,1H),8.10(d,J=8.2,22.2Hz,2H),7.72-7.69(m,3H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.40(s,1H),6.51(s,1H),3.56(s,2H)2.35(br,8H),2.35(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.10,148.31,137.99,137.15,136.35,135.85,133.03,132.24,131.74,131.23,128.90,127.91,127.41(J=28.2Hz),126.20,125.03,124.31(J=268.1Hz),123.53,121.79,121.24,119.15,117.29,117.10,111.83,101.44,57.42,54.69,52.67,45.68,17.73.MS(ESI),m/z:574(M++H+).
实施例15
4-甲基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)-1H-1,2,3三氮唑基-1-取代)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1182)
Figure BDA00001866829800233
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ12.40(br,1H),9.11(s,1H),8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.01-7.92(m,5H),7.73(d,J=6.8Hz,1H),7.44(d,J=6.0Hz,1H),3.59(s,2H),2.59(s,3H),2.48(br,8H),2.28(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.05,146.66,144.93,141.47,137.95,137.11,136.10,133.12,132.26,131.83,131.24,129.07,127.38(J=29.7Hz),125.71,125.02,124.27(J=272.2Hz),123.53,122.86,118.88,117.30,113.88.MS(ESI),m/z:590(M++H+).
实施例16
3-(4-([1,2,4]三氮唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1281)
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ9.48(d,J=2.0Hz,1H),9.21(d,J=2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.90(m,2H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),3.62(s,2H),2.50(br,8H)2.37(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ163.97,156.90,154.73,152.93,140.67,137.95,136.32,136.19,134.25,133.78,132.43,132.39,131.47,129.33(J=30.7Hz),128.81,124.98,123.99(J=272.2Hz),123.46,121.87,117.84,117.79,115.29,57.77,55.19,53.08,46.00,18.24.MS(ESI),m/z:577(M++H+).
实施例17
3-(4-(1H-吲唑-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1305)
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.59(s1H),9.04(s,1H),8.36(s,1H),8.19-8.12(m,4H),8.02(dd,J=16.8,8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),3.56(s,1H),3.56(s,2H),2.38(br,8H),2.35(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO),δ164.10,147.33,139.68,137.98,137.18,136.24,133.96,133.07,132.26,131.78,131.26,129.01,127.41(J=29.7Hz),125.38,125.07,124.24,123.55,123.19,122.73,122.46,117.32,117.28,117.13,110.75,57.41,54.68,52.64,45.65,17.72.MS(ESI),m/z:575(M++H+).
实施例18
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1306)
Figure BDA00001866829800251
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.58(s,1H),9.24(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.69(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.18(s,2H),8.08(dd,J=16.4,8.2Hz,2H),7.17(t,J=7.2Hz,2H),7.17(dd,J=6.8,4.0Hz,1H),3.56(s,2H),2.38(br,8H),2.33(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO),δ164.61,151.20,144.50,142.528,139.26,138.45,137.86,136.94,136.58,133.47,132.71,132.20,131.72,129.51,127.86(J=29.9Hz),125.58,124.75(J=273.2Hz),124.03,122.54,117.79,117.74,109.59,101.58,57.88,55.15,53.13,46.14,18.18.MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例19
3-(4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1307)
Figure BDA00001866829800252
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.61(s,1H),9.63(d,J=6.2Hz,1H),9.21(s,1H),8.67(s,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J=12.0Hz,2H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.73(t,J=7.0Hz,2H),7.29(s,1H),3.57(s,2H),2.38(br,8H)2.36(s,3H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.02,150.26,148.44,137.94,137.36,137.29,135.82,134.47,133.61,133.16,132.27,131.84,131.25,129.25,127.39(J=25.6Hz),125.21,124.26(J=272.7Hz),123.56,117.30,117.25,114.38,109.73,57.39,54.65,52.61,48.54,45.63,17.65.MS(ESI),m/z:575(M++H+).
实施例20
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1163)
Figure BDA00001866829800261
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.60(s,1H),9.15(d,J=9.6Hz,2H),8.77(s,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J=5.2Hz,2H),8.14(d,J=6.2Hz,1H),8.06(d,J=6.8Hz,1H),7.72(dd,J=6.2Hz,2.8Hz,2H),3.56(s,2H),2.36(br,10H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.04,146.89,144.77,137.95,137.15,136.09,133.65,133.11,132.26,131.81,131.24,129.10,127.38(J=30Hz),126.15,125.36,125.07,123.53,123.18,123.01,119.70,117.27,114.36,57.40,54.68,52.66,45.68,17.70.MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例21
3-(4-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1309)
Figure BDA00001866829800262
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ10.58(s,1H),9.67(s,1H),8.86(s,1H),8.17(d,J=12.0Hz,2H),8.09(dd,J=16.2,8.2Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),3.56(s,2H),2.38(br,8H),2.32(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO),δ164.09,157.54,146.98,137.96,137.18,136.25,133.03,132.25,131.73,131.25,128.94,127.39(J=30.0Hz),126.80,125.03,124.28(J=272.9Hz),123.54,123.19,121.70,121.20,117.31,117.26,115.71,57.41,54.69,52.66,45.68,17.67.MS(ESI),m/z:551(M++H+).
实施例22
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1286)
Figure BDA00001866829800271
步骤1.合成4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001866829800272
将4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(25.0g,0.14mol)，溶于二氧六环(50.0mL)，加入碳酸钠(22.3g,0.21mol)水溶液(50.0mL)和(Boc)2O(39.0mL,0.17mol)。搅拌过夜，加EtOAc稀释，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干所得的红色油状物为目标产物(39.0g,产率：99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),6.53(br,1H),2.41(d,J=1.6Hz,3H),1.52(s,9H).
步骤2.合成4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯胺基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001866829800273
将4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺基甲酸叔丁酯(18.3g,0.066mol),NBS(23.6g,0.133mol)和AIBN(1.1g,6.6mmol)溶于CCl4(50.0mL)，冷凝回流过夜。反应完成后，过滤，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干所得的红色油状物为目标产物(23.0g,产率：98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.68(d,J=1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),6.80(br,1H),4.59(s,2H),2.76(s,9H).
步骤3.合成4-((4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺基甲酸叔丁酯
将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯胺基甲酸叔丁酯(1.8g,5.0mmol)，N-甲基高哌嗪(1.5mL,12.0mmol)和Et3N(2.1mL,15.0mmol)溶于重蒸后的THF(10.0mL)。在50°C下搅拌过夜。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc稀释，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析所得的黄色油状物为目标产物(1.75g,产率：88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),6.75(s,1H),3.70(s,2H),2.71-2.66(m,6H),2.63-2.60(m,2H),2.37(s,3H),1.86-1.80(m,2H),1.51(s,9H).
步骤4.合成3-叠氮基-4-甲基-N-(4-((4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800281
将4-((4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺基甲酸叔丁酯(1.75g,4.5mmol)溶于DCM(5.0mL)和TFA(5.0mL)的混合溶剂.室温搅拌1小时。反应完成后，旋干溶剂，NaHCO3中和，加EtOAc萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干得黄色油状物(1.3g,quantitative)。然后，加入3-叠氮基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.03g,5.4mmol)，用无水四氢呋喃(5.0mL)溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加叔丁醇钾(1.5g,12.6mmol)的无水四氢呋喃(15.0mL)，反应1小时后，自然升至室温，反应过夜。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc稀释，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析所得的黄色油状物为目标产物(1.5g,产率：74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.53(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.25(d,overlap,1H),3.76(s,2H),3.16-3.14(m,2H),3.03-3.01(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.62(s,3H),2.06-2.00(m,4H).
步骤5.合成3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1286)
Figure BDA00001866829800282
将5-乙炔基-1H-吡唑并[3,4-b]嘧啶(0.30g,2.1mmol)，3-叠氮基-4-甲基-N-(4-((4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.3g,0.7mmol)，CuSO4(11mg,0.07mmol)和维C钠(28mg,0.14mmol)溶于叔丁醇和水的混合溶液中(1：1,5.0mL)，在90°C反应过夜。反应完成后，冷却至室温，用EtOAc萃取3次，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，所得的白色固体为目标产物(0.31g,产率：50%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.84(s,1H),10.60(s,1H),9.16(s,1H),9.14(d,J=1.2Hz,1H),8.77(d,J=1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,1H),8.06(d,J=6.2Hz,1H),7.76(d,J=6.8Hz,1H),7.71(d,J=6.2Hz,1H),3.69(s,2H),2.64-2.60(m,4H),2.58-2.55(m,2H),2.52(m,2H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),1.72-1.70(m,2H).13C NMR(100MHz,d-DMSO),δ163.94,151.46,146.78,144.67,137.70,136.98,136.00,133.39,133.09,131.61,130.96,128.88,127.14(J=31.0Hz),126.04,125.55,124.93,123.45,122.80,119.62,117.26,114.24,57.25,57.15,55.92,54.19,53.81,46.14,26.79,17.46.MS(ESI),m/z:590(M++H+).
以下实施例23-31合成方法如实施例22。
实施例23
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1183)
Figure BDA00001866829800291
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.80(s,1H),10.59(s,1H),9.16(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.15(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.06(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),7.74(d,J=5.6Hz,1H),7.72(d,J=5.2Hz,1H),3.52(s,2H),2.36(br,7H),1.52-1.50(m,4H),1.41-1.40(m,2H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.02,151.44,146.86,144.76,137.81,137.14,136.09,133.72,133.13,132.80,131.81,131.06,129.09,127.27(J=30.0Hz),126.15,125.07,124.29(J=272.5Hz),123.55,123.01,119.70,117.22,114.38,58.12,54.05,25.56,23.85,17.68.MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例24
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吗啉-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1184)
Figure BDA00001866829800292
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.61(s,1H),9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.26(s,1H),8.20(s,2H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),3.58(s,6H),2.36(br,7H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.08,151.45,146.90,144.79,138.07,137.18,136.11,133.74,133.12,131.84,131.75,131.39,129.12,127.52(J=28.8Hz),126.18,125.09,124.27(J=272.5Hz),123.52,123.03,119.72,117.34,114.40,66.20,57.83,53.26,17.71.MS(ESI),m/z:563(M++H+).
实施例25
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1185)
Figure BDA00001866829800301
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.59(s,1H),9.16(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=1.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J=1.2Hz,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.2Hz,1.6Hz,1H),8.06(dd,J=8.2Hz,1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),3.70(s,2H),2.47(m,4H),2.36(s,3H),1.72(m,4H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.03,151.45,146.88,144.78,137.79,137.16,136.10,133.73,133.26,133.13,131.82,131.10,129.11,126.82(J=27.5Hz),126.16,125.08,124.32(J=272.5Hz),123.58,123.02,119.71,117.16,114.39,55.04,53.57,23.18,17.70.MS(ESI),m/z:547(M++H+).
实施例26
(S)-3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(3-二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(D1351)
Figure BDA00001866829800302
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.82(s,1H),10.59(s,1H),9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.26-8.06(m,5H),7.71(br,2H),3.72-3.61(m,2H),2.72-2.56(m,3H),2.36(br,4H),2.07(s,6H),1.84(br,1H),1.62(m,1H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.04,151.52,146.90,144.79,137.86,137.15,136.10,133.62,133.14,132.89,131.82,131.05,129.10,126.90(J=30.0Hz),126.16,125.08,124.30(J=272.5Hz),123.57,123.01,119.71,117.25,114.38,64.82,57.65,55.25,53.02,43.18,28.31,17.70.MS(ESI),m/z:590(M++H+).
实施例27
(R)-3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(3-二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(D1187)
Figure BDA00001866829800311
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.82(s,1H),10.60(s,1H),9.17(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.21(d,J=1.2Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.15(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),3.68(q,J=14.2Hz,2H),2.77-2.70(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.36(s,3H),2.34-2.32(m,1H),2.08(s,6H),1.90-1.82(m,1H),1.67-1.59(m,1H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.05,151.50,146.90,144.78,137.85,137.16,136.10,133.66,133.13,132.90,131.83,131.07,129.11,126.90(J=30.0Hz),126.17,125.08,124.32(J=271.2Hz),123.58,123.02,119.71,117.25,114.37,64.82,57.65,55.25,53.03,43.20,28.31,17.70.MS(ESI),m/z:590(M++H+).
实施例28
4-甲基-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1188)
Figure BDA00001866829800312
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ9.15(s,1H),9.02(s,1H),8.83(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.95-7.84(m,4H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.71(s,2H),2.52(s,4H),2.27(s,3H),1.78(s,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ164.39,147.79,147.39,145.88,141.75,137.65,136.19,136.00,135.07,133.63,132.11,131.45,131.12,128.86,128.44(J=32.5Hz),124.74,124.02(J=273.8Hz),123.51,121.57,117.69,112.16,97.46,55.43,54.14,23.60,18.07.MS(ESI),m/z:590(M++H+).
实施例29
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-取代)哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1288)
1H NMR(500MHz,d-DMSO),δ13.82(s,1H),10.60(s,1H),9.15(s,1H),9.13(d,J=1.2Hz,1H),8.77(d,J=1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(s,1H),8.18(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,1H),8.05(d,J=6.2Hz,1H),7.72(d,J=6.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.80(d,J=8.8Hz,2H),2.44(br,4H),2.35(s,3H),2.27(br,4H),2.15-2.08(m,4H),1.95(t,J=8.8Hz,2H),1.70(d,J=9.2Hz,2H),1.54(q,J=8.2Hz,2H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.13,151.56,146.96,144.83,137.90,137.23,136.15,133.71,133.18,132.81,131.89,131.13,129.16,127.32(J=31.2Hz),126.27,125.13,124.34(J=277.5Hz),123.65,123.06,119.76,117.28,114.44,60.98,57.47,55.16,52.77,48.54,45.74,28.03,17.74.MS(ESI),m/z:659(M++H+).
实施例30
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-二甲氨基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(D1289)
Figure BDA00001866829800322
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.59(s,1H),9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),3.54(s,2H),2.81(d,J=10.8Hz,2H),2.36(s,3H),2.17(s,6H),2.08(s,1H),1.97(t,J=10.8Hz,2H),1.71(d,J=11.2Hz,2H),1.39(q,J=10.0Hz,2H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.04,151.50,146.90,144.77,137.86,137.16,136.10,133.65,133.13,132.74,131.82,131.06,129.11,127.26(J=27.5Hz),126.16,125.08,124.32(J=272.5Hz),123.60,123.02,119.70,117.24,114.37,61.49,57.39,52.54,41.41,28.02,17.69.MS(ESI),m/z:604(M++H+).
实施例31
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1297)
Figure BDA00001866829800331
1H NMR(500MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.60(s,1H),9.16(s,1H),9.14(d,J=1.2Hz,1H),8.77(d,J=1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,1H),8.06(d,J=6.2Hz,1H),7.72(d,J=6.2Hz,1H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),3.64(s,2H),2.58-2.56(m,4H),2.47-2.46(m,2H),2.36(s,3H),2.26-2.25(m,2H),2.20-2.18(m,5H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.05,151.51,146.89,144.78,137.84,137.14,136.09,133.62,133.15,133.01,131.82,131.06,129.09,126.93(J=30.0Hz),126.16,125.08,124.30(J=272.5Hz),123.54,123.01,119.70,117.26,114.37,61.54,59.20,54.46,42.12,41.36,17.69.MS(ESI),m/z:636(M++H+).
实施例32
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1285)
Figure BDA00001866829800332
步骤1.合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA00001866829800333
将CuI(190mg,1mmol),4-甲基-1H-咪唑(1.64g,20mmol),Cs2CO3(3.25g,10mmol),3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(2.40g,10mmol),1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-取代)乙酮(350mg,2mmol)溶于DMF(30mL)，用氩气保护，加热到130°C，反应24小时。反应完成后，冷却到室温，旋干，硅胶柱层析分离，重结晶所得的白色固体为目标产物(1.7g,产率：71%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ8.06(s,1H),7.35(s,1H),6.97(s,1H),6.93(s,1H),6.81(s,1H),5.87(br,2H),2.15,(s,3H).MS(ESI),m/z:242(M++H+).
步骤2.合成3-叠氮基-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800341
将3-叠氮基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.19g,1.0mmol)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯胺(0.24g,1.0mmol)，溶于无水四氢呋喃(2.0mL)，冷却至-20°C，缓慢滴加叔丁醇钾(0.34g,3.0mmol)的无水四氢呋喃(5.0mL)，反应1小时后，自然升至室温，反应过夜。反应完成后，旋干溶剂，加EtOAc稀释，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析所得的白色固体为目标产物(0.37g,产率：92%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ10.71(s,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.81(s,1H),7.75-7.74(m,2H),7.49(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),2.24(s,3H),2.18(s,3H).MS(ESI),m/z:401(M++H+).
步骤3.合成3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1285)
Figure BDA00001866829800342
将5-乙炔基-1H-吡唑并[3,4-b]嘧啶(0.24g,1.7mmol)，3-叠氮基-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-嘧啶-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.22g,0.55mmol)，CuSO4(8.8mg,0.55mmol)和维C钠(22mg,1.1mmol)溶于叔丁醇和水的混合溶液中(1:1,5.0mL)，在90°C反应过夜。反应完成后，冷却至室温，用EtOAc萃取三次，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，所得的黄色固体为目标产物(0.21g,产率：70%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.84(s,1H),9.18(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),8.24(s,1H),8.17(s,2H),7.79(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),2.37(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.82,151.90,147.32,145.27,141.52,138.01,137.76,136.61,135.30,134.19,133.15,132.43,131.32(J=27.5Hz),129.64,126.63,125.59,123.96(J=271.2Hz),123.48,120.13,115.87,115.29,114.84,112.76,18.18,9.02.MS(ESI),m/z:578(M-+Cl-).
以下实施例33-34合成方法如实施例32。
实施例33
N-(3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)-3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基苯甲酰胺(D1287)
Figure BDA00001866829800351
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.88(s,1H),9.47(s,1H),9.17(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.31-8.26(m,4H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),2.37(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.86,153.13,151.91,147.34,145.25,143.37,141.63,138.13,138.00,136.60,134.19,133.17,132.39,131.14(J=33.8Hz),129.69,126.63,125.64,124.00(J=268.8Hz),123.49,120.14,115.64,114.83,111.14,18.18.MS(ESI),m/z:565(M-+Cl-).
实施例34
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1290)
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.80(s,1H),10.84(s,1H),9.32(s,1H),9.17(s,1H),9.14(d,J=1.6Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.26(s,3H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.82,161.82,151.92,147.36,145.27,143.54,141.60,138.14,138.00,136.61,134.20,133.18,132.40,131.12(J=33.8Hz),129.70,126.65,125.63,124.04(J=271.2Hz),123.49,120.16,115.14,114.85,114.41,110.59,18.19,14.08.MS(ESI),m/z:565(M-+Cl-).
实施例35
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4环丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1301)
Figure BDA00001866829800353
步骤1.合成甲基4-环丙基-3-硝基苯甲酸酯
Figure BDA00001866829800361
将甲基4-环丙基-3-硝基苯甲酸酯(1.0g,3.9mmol),环丙基硼酸(0.34g,3.9mmol)溶于二氧六环(10.0mL)，再加入Pd(dppf)Cl2-DCM(64mg,0.078mmol)和K3PO4(2.08g,7.8mmol)。氮气置换三次，在90°C下搅拌过夜。反应完成后，过滤，旋干溶剂，加EtOAc稀释，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，得目标产物，直接投下一步。
步骤2.合成甲基3-氨基-4-环丙基苯甲酸酯
Figure BDA00001866829800362
将甲基3-氨基-4-环丙基苯甲酸酯(20g,91mmol)溶于THF/water(1:1)(200mL)，加CF3COOH(4.38g,73mmol)和NH4Cl(0.48g,9.1mmol)。加热回流后，分次加入铁粉(20.5g,364mmol)。继续搅拌3小时。反应完成后，过滤，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析，所得的黄色油状物为目标产物(16.5g,产率：95%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.78(s,3H),1.75-1.71(m,1H),0.92-0.88(m,2H),0.56-0.52(m,2H).
步骤3.合成甲基3-叠氮基-4-环丙基苯甲酸酯
Figure BDA00001866829800363
合成方法与甲基3-叠氮基-4-甲基苯甲酸酯相同(产率：95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.06-1.02(m,2H),0.75-0.71(m,2H).
步骤4.合成3-叠氮基-4-环丙基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800364
合成方法与3-叠氮基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺相同(产率：15%)。
m/z:459(M++H+).
步骤5.合成3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-环丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800371
合成方法与3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺相同(产率：25%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ9.16(s,1H),9.13(d,J=1.6Hz,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(s,2H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),3.56(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H),1.82-1.75(m,1H),1.01-0.99(m,2H),0.85-0.84(m,2H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.97,151.82,146.74,144.84,143.22,138.10,136.42,133.50,132.24,132.17,131.23,129.60,127.43(J=30.0Hz),126.09,125.71,125.29,124.29(J=272.5Hz),123.56,123.52,119.53,117.30,114.38,57.42,55.99,54.69,52.66,45.68,18.51,11.07,9.74.MS(ESI),m/z:602(M++H+).
以下实施例36-47可直接从购买的3-氨基-4-取代的苯甲酸甲酯出发得到目标产物。合成方法如实施例35。
实施例36
4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1291)
Figure BDA00001866829800372
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ10.74(s,1H),9.65(s,1H),9.29(s,1H),9.16(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J=9.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.57(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.23,147.64,147.34,145.73,141.28,137.73,134.43,134.15,132.57,131.82,131.78,131.32,131.09,131.00,129.62,127.30,124.31,123.63,117.38,112.18,96.79,57.41,54.69,52.67,45.69.MS(ESI),m/z:596(M++H+).
实施例37
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1292)
Figure BDA00001866829800381
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.83(s,1H),10.73(s,1H),9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.78(s,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.24(m,1H),8.18(s,1H),8.05-8.03(m,2H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.28,151.59,146.89,144.85,137.75,134.36,133.77,132.57,131.99,131.33,131.04,130.91,129.74(J=28.8Hz),127.47(J=275.0Hz),127.32,126.37,123.64,123.52,123.17,119.44,117.38,114.39,57.41,54.69,52.66,45.68.MS(ESI),m/z:596(M++H+).
实施例38
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-溴-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1302)
Figure BDA00001866829800382
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.82(s,1H),10.71(s,1H),9.22(s,1H),9.13(d,J=1.6Hz,1H),8.78(d,J=1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,3H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),3.56(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.34,151.53,146.84,144.77,137.74,136.13,134.84,134.12,133.70,132.55,131.30,131.09,127.43(J=30.0Hz),127.46,126.27,124.24(J=272.5Hz),123.61,123.50,122.72,119.47,117.35,114.39,57.41,55.99,54.69,52.67,45.68,18.51.MS(ESI),m/z:640(M++H+).
实施例39
4-溴-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1378)
Figure BDA00001866829800383
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ10.72(s,1H),9.65(d,J=1.6Hz,1H),9.26(s,1H),9.15(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.31(d,J=6.2Hz,1H),8.18-8.17(m,3H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),3.56(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.32,147.60,147.35,145.72,141.21,137.73,135.92,134.92,134.19,132.57,131.70,131.31,131.20,127.46(J=28.8Hz),127.47,124.26(J=272.5Hz),124.29,123.61,122.54,117.36,112.23,96.80,57.41,56.00,54.69,52.66,45.68,18.51.MS(ESI),m/z:640(M++H+).
实施例40
4-环丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1380)
Figure BDA00001866829800391
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ10.59(s,1H),9.64(s,1H),9.21(s,1H),9.16(d,J=1.6Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.18(m,2H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=1.6Hz,1H),3.55(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.14(s,3H),1.81-1.74(m,1H),1.02-1.00(m,2H),0.85-0.84(m,2H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.91,147.69,147.30,145.63,143.10,141.17,137.98,136.22,132.26,132.23,131.64,131.22,129.69,127.38(J=28.8Hz),125.78,125.25,124.39,124.27(J=272.5Hz),123.51,117.26,112.48,96.72,57.41,54.68,52.66,45.68,11.08,9.78.
实施例41
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1304)
Figure BDA00001866829800392
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ9.53(s,1H),9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.20(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.08(dd,J=8.2Hz,1.6Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H),2.40(br,4H),2.34(br,4H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.56,151.56,146.83,145.62,137.97,136.67,136.19,133.64,132.37,131.27,130.28,127.83,127.44(J=30.0Hz),126.19,124.29(J=272.5Hz),123.60,123.08,119.72,119.55,119.27,117.34,114.37,57.43,55.99,54.70,52.68,45.69,18.50.MS(ESI),m/z:562(M++H+).
实施例42
N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1377)
Figure BDA00001866829800401
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ10.77(s,1H),9.59(d,J=1.2Hz,1H),9.57(s,1H),9.13(d,J=2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.22(d,J=1.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),3.57(s,2H),2.39(br,4H),2.34(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.45,147.57,147.31,145.69,141.98,137.94,136.49,136.21,132.37,131.58,131.25,130.35,127.98,127.41(J=30.0Hz),124.28(J=272.5Hz),123.60,123.11,120.62,119.33,117.34,112.34,96.76,57.41,54.70,52.67,45.69.MS(ESI),m/z:562(M++H+).
实施例43
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-氟-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1303)
Figure BDA00001866829800402
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.82(s,1H),10.72(s,1H),9.29(d,J=1.2Hz,1H),9.15(d,J=2.0Hz,1H),8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.58(dd,J=6.8Hz,2.0Hz,1H),8.26-8.24(m,2H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.83(t,J=9.6Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H),2.39(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.37,156.60,154.56,146.92,145.28,137.85,133.69,132.08(J=90.0Hz),131.26,130.96(J=8.8Hz),127.42(J=28.8Hz),126.44,125.35,124.60(J=10.0Hz),123.61,123.18,122.69,119.33,117.64(J=20.0Hz),117.34,114.36,57.41,54.69,52.66,45.67.MS(ESI),m/z:580(M++H+).
实施例44
4-氟-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺(D1379)
Figure BDA00001866829800411
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ10.73(s,1H),9.66(s,1H),9.34(s,1H),9.16(d,J=2.0Hz,1H),8.58(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.84(t,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=1.6Hz,1H),3.56(s,2H),2.39(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.38,156.50,154.46,147.69,147.36,145.75,141.76,137.85,132.14(J=86.2Hz),131.60(J=77.5Hz),131.08,127.44(J=30.0Hz),124.29(J=272.5Hz),125.26,124.46,123.66,123.53,123.49,117.72(J=21.2Hz),117.40,112.14,96.78,57.44,54.71,52.68,45.70.MS(ESI),m/z:580(M++H+).
实施例45
4-氯-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1374)
Figure BDA00001866829800412
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.38(s,1H),10.72(s,1H),9.22(s,1H),9.09(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H),8.25(dd,J=8.2Hz,2.0Hz,1H),8.18(d,J=1.6Hz,1H),8.06-8.02(m,2H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H),2.57(s,3H),2.39(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ163.24,152.17,146.64,145.00,141.46,137.74,134.35,132.54,131.88,131.29,131.02,130.85,127.42(J=28.8Hz),127.25,125.89,124.24(J=272.5Hz),123.61,123.34,118.60,117.35,113.89,57.40,54.68,52.66,45.68,12.19.
实施例46
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-乙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1375)
Figure BDA00001866829800421
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.81(s,1H),10.59(s,1H),9.15-9.14(m,2H),8.77(d,J=1.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.19-8.17(m,3H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),3.56(s,2H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H),1.12(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.06,151.51,146.90,144.80,143.27,137.97,135.56,133.64,133.10,132.26,131.26,130.32,129.55,127.40(J=28.8Hz),126.17,125.55,124.27(J=272.5Hz),123.51,123.30,119.68,117.26,114.38,57.41,54.67,52.63,45.65,23.93,14.63.MS(ESI),m/z:590(M++H+).
实施例47
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-异丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1376)
Figure BDA00001866829800422
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.82(s,1H),10.61(s,1H),9.15-9.14(m,2H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.23(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),3.56(s,2H),2.84-2.78(m,1H),2.38(br,8H),2.15(s,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.04,151.52,148.10,146.89,144.78,137.98,134.82,133.62,132.88,132.23,131.24,129.92,127.40(J=30.0Hz),127.46,126.16,125.79,124.27(J=272.5Hz),123.65,123.49,119.66,117.24,114.37,57.39,54.64,52.59,45.61and45.60,27.89,23.28.MS(ESI),m/z:604(M++H+).
实施例48
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)-1H-1,2，3-三氮唑基-5-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1298)
Figure BDA00001866829800423
将3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(合成方法见WO2012/000304和CN201010216603.7)(0.27g,0.5mmol)和叠氮钠(0.16g,2.5mmol)溶于重蒸的DMF(2.0mL)，在封管中加热到200°C，搅拌24小时。反应完成后，冷却到室温。EtOAc稀释，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱层析，所得的黄色固体为目标产物(73g,产率：25%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.76(s,1H),10.48(s,1H),8.54(s,1H),8.19(s,1H),8.15-8.14(m,2H),8.02-8.01(m,3H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=6.8Hz,1H),3.54(s,2H),2.37(br,8H),2.14(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ164.91,151.15,147.24,141.13,140.35,139.65,138.12,133.69,132.19,132.09,131.22,130.78,130.46,129.63,128.52,127.41,127.40(J=30.0Hz),125.58,124.34(J=273.8Hz),119.95,117.34,114.21,57.45,54.70,52.66,45.68,19.59.MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例49
3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,3,4-噁二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D1300)
Figure BDA00001866829800431
步骤1.合成甲基1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羧酸酯
Figure BDA00001866829800432
将5-溴-1H-吡唑[3,4-b]嘧啶(5.0g,25mmol),Pd(OAc)2(0.28g,1.25mmol),dppf(1.4g,2.5mmol),甲醇(5.0mL,125mmol)和Et3N(7.0mL,50mmol)加到100mL圆底烧瓶中，用DMF(15.0mL)溶解，用CO置换三次。在100°C反应12小时。反应完成后，冷却至室温，过滤，旋干，硅胶柱层析分离，所得的黄色固体为目标产物(2.0g,产率：46%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ14.04(s,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.31(s,1H),3.90(d,J=2.0Hz,3H).MS(ESI),m/z:178(M++H+).
步骤2.合成1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羰酰肼
Figure BDA00001866829800441
将甲基1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羧酸酯(0.53g,3.0mmol)溶于乙醇(2.0mL)，再加入水合肼(2.0mL)，回流1H。反应完成后，冷却至室温，过滤，用EtOAc稀释，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，所得的白色固体为目标产物(0.35g,产率：66%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.87(s,1H),9.91(s,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.27(s,1H),4.62(br,2H).
步骤3.合成3-(2-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羰基)羰酰肼)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800442
将1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羰基肼(44mg,0.25mmol),3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(129mg,0.25mmol),Pd(OAc)2(2.8mg,0.0125mmol),PPh3(3.3mg,0.0125mmol),Et3N(70μL,0.5mmol)溶于DMF(1.0mL)，用CO置换三次。在120°C反应过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤，旋干，硅胶柱层析分离，所得的黄色固体为目标产物(0.13g,产率：50%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.99(s,1H),10.76(s,1H),10.60(s,1H),10.41(s,1H),9.06(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),8.06(m,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),3.58(s,2H),2.54(s,3H),2.40(br,8H),2.19(s,3H).MS(ESI),m/z:595(M++H+).
步骤4.合成3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,3,4-恶二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1300)
Figure BDA00001866829800443
将3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羰基)羰酰肼)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.19g,0.32mmol)溶于POCl3(2.0mL)，回流2小时。反应完成后，冷却至室温，用饱和NaHCO3中和，EtOAc萃取两次，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，乙醇重结晶，所得的白色固体为目标产物(60mg,产率：33%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ14.12(s,1H),10.66(s,1H),9.27(d,J=1.9Hz,1H),9.03(d,J=1.9Hz,1H),8.68(d,J=1.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J=1.6Hz,1H),8.12(dd,J=7.8Hz,1.2Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.81(s,3H),2.40(br,4H),2.34(br,4H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ165.55,163.69,162.97,152.34,147.03,141.62,138.01,134.75,132.66,132.21,131.99,131.19,130.30,129.51,128.24,127.36(J=30.0Hz),124.34(J=271.2Hz),123.60,122.63,117.32,114.10,113.03,57.40,54.67,52.65,45.66,21.59.MS(ESI),m/z:577(M++H+).
实施例50
3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-噁二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1344)
Figure BDA00001866829800451
步骤1.合成1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001866829800452
将甲基1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羧酸酯(0.18g,1.0mmol)和氢氧化锂(0.13g,3.0mmol)溶于甲醇-THF-水(1:1:1)(3.0mL)，在室温搅拌过夜。反应完成后，旋干，用1N HCl酸化，过滤，滤饼干燥，所得的黄色固体为目标产物(0.11g,产率：69%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.96(s,1H),13.25(s,1H),9.03(s,1H),8.79(s,1H),8.30(s,1H).
步骤2.合成3-氰基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800461
将3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(2.1g,4.0mmol),CuCN(0.36g,4.0mmol),Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol),dppf(111mg,0.2mmol)加到封管中，用DMF(5.0mL)溶解。用氩气置换三次，在120°C反应过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤，旋干，硅胶柱层析分离，所得的灰色固体为目标产物(1.53g,产率：92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.15(s,1H),8.03-8.01(m,2H),7.89-7.86(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),3.64(s,2H),2.64(s,3H),2.51(br,8H),2.31(s,3H).MS(ESI),m/z:417(M++H+).
步骤3.合成(E)-3-(N'-羟基脒基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800462
将3-氰基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.53g,3.7mmol),NaHCO3(1.55g,18.4mmol)溶于乙醇(15.0mL)，再加入盐酸羟胺(1.28g,18.4mmol)。在80°C反应5小时。旋干后直接投下一步。
步骤4.合成(Z)-3-(N'-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-羰氧基)氨甲酰亚胺)-4-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-环丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00001866829800463
将(E)-3-(N'-羟基脒基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.96g,2.1mmol),PyBOP(1.09g,2.1mmol),Et3N(0.35mL,2.5mmol)溶于DMF(5.0mL)，用氩气置换三次，在室温反应过夜。反应完成后，旋干，硅胶柱层析分离，所得的黄色固体为目标产物(0.39g,产率：31%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ14.04(s,1H),10.55(s,1H),9.27(d,J=2.0Hz,1H),9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.11-8.08(m,2H),8.03(dd,J=8.0Hz,1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.20(br,2H),3.57(s,2H),2.51(s,3H),2.42(br,8H),2.22(s,3H).MS(ESI),m/z:595(M++H+).
步骤5.合成3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-恶二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(D1344)
Figure BDA00001866829800471
将(Z)-3-(N'-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-氧羰基)氨甲酰亚胺)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(59mg,0.1mmol)溶于重蒸的甲苯(1.0mL)，再加入1N TBAF的THF溶液(0.12mL,0.12mmol)，在110°C反应1小时。反应完成后，冷却至室温，旋干，硅胶柱层析分离，乙醇重结晶，所得的黄色固体为目标产物(50mg,产率：87%)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ14.20(s,1H),10.66(s,1H),9.32(s,1H),9.15(s,1H),8.66(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),3.57(s,2H),2.72(s,3H),2.40(br,4H),2.34(br,4H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,d-DMSO),δ173.92,168.40,164.85,152.73,148.02,141.77,138.12,135.22,132.50,132.18,131.74,131.30,131.25,129.92,129.34,127.44(J=26.2Hz),125.73,124.35(J=272.5Hz),123.62,117.34,114.21,113.09,57.45,54.72,52.69,45.70,21.70.MS(ESI),m/z:577(M++H+).
实施例51
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐(D1163四甲磺酸盐)
Figure BDA00001866829800472
将575mg D1163（1mmol）置于100mL单口瓶中，加入30mL无水乙醇，搅拌下滴加384mg甲磺酸(4mmol)，加热至沸，体系变澄清，回流4h，冷却至室温，有白色固体析出，过滤，滤渣用乙醇洗三次，真空干燥得浅黄色固体1.34g（90%）。
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.70(s,1H),9.17(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.18-8.14(m,2H),7.76(dd,J=20.0,8.4Hz,2H),3.95(br,2H),3.50(br,2H),3.15(br,4H),2.84(s,3H),2.70(br,2H),2.39(s,12H),2.36(s,3H).MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例52
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺甲磺酸盐(D1167三甲磺酸盐)
Figure BDA00001866829800481
将575mg D1167（1mmol）置于100mL单口瓶中，加入30mL无水乙醇，搅拌下滴加384mg甲磺酸(4mmol)，加热至沸，体系变澄清，回流4h，冷却至室温，有白色固体析出，过滤，滤渣用乙醇洗三次，真空干燥得浅黄色固体1.35g（91%）。
1H NMR(400MHz,DMSO),δ10.74(s,1H),9.18(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.78(d,J=2.0Hz,3H),8.28-8.27(m,2H),8.21(s,1H),8.18-8.15(m,3H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),4.09(br,2H),3.56(d,J=6.8Hz,2H),3.23(br,8H),2.86(s,5H),2.42(s,9H),2.36(s,3H).MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例53
3-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(D1280盐酸盐)
Figure BDA00001866829800482
将575mg D1280（1mmol）置于100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，搅拌下滴加6N盐酸水溶液，待原料全部溶解，旋干得浅黄色固体501mg（82%）。
1H NMR(400MHz,DMSO),δ11.19(s,1H),9.37(s,1H),9.15(s,1H),8.28(s,3H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.66-3.56(m,8H),2.82(s,3H),2.30(s,3H).MS(ESI),m/z:576(M++H+).
实施例54
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐(D1292盐酸盐)
Figure BDA00001866829800483
合成方法同实施例53。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ13.83(s,1H),10.73(s,1H),9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.78(s,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.24(m,1H),8.18(s,1H),8.05-8.03(m,2H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H),2.38(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H).
实施例55
3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-恶二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐(D1344盐酸盐)
合成方法同实施例53。
1H NMR(400MHz,d-DMSO),δ14.20(s,1H),10.66(s,1H),9.32(s,1H),9.15(s,1H),8.66(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),3.57(s,2H),2.72(s,3H),2.40(br,4H),2.34(br,4H),2.16(s,3H).
实施例56
体外激酶活性检测
激酶活性检测采用荧光偏振免疫分析方法。药物进行梯度稀释（从10μM开始3倍稀释），并且加入激酶（Abl约0.1-0.01U/mL或ABl(T315I)约0.1-0.01U/mL）及底物(约50μM-800μM)到25ul的反应体系中，磷酸化反应2小时；再加入带荧光标记的磷酸化多肽和识别磷酸化多肽的抗体于反应体系中，平衡约4-24小时，然后在酶标仪上进行检测。所得的该药物FP值经过Graphpad Prism5.0拟合分析，得到所筛药物的IC50。各化合物对Abl激酶的半数抑制浓度（IC50）值如表1所描述。所用化合物分别选自为实施例1-55所制备的化合物，在表1中用Drug No.标号表示。
表1.部分化合物对Abl激酶活性的IC50（nM）
Figure BDA00001866829800492
Figure BDA00001866829800501
(ND：Not Detected)
上述Abl激酶为正常的酪氨酸蛋白激酶，Abl（T315I）为突变株，其特征是Abl激酶域第315位苏氨酸被突变为异亮氨酸。
结合实施例1-55所制备的化合物的化学结构及实施例56所给出的体外激酶活性数据，可以分析得到杂环苯甲酰胺类化合物对ABL激酶以及ABL（T315I）激酶具有显著构效关系。其特征如下：1）当R1为2-取代嘧啶基时，R5或者R6至少有一个为H时，活性优于其他分子；2）当R1为2-取代嘧啶基，R5或者R6至少有一个为H时，另一个取代基的大小影响化合物的活性，一般规律为化合物取代基越大，活性越差；3）当R1中B环为五元或六元杂环时，X为N的化合物活性显著高于其他原子的同类化合物；4）R1中C环为五元或六元杂环时，C环中含有一个NH且NH的位置与B环中N原子相邻时，化合物活性优于其他同类分子；5）当B环N原子和C环NH同时存在时，此类分子的活性更优，且优于2-取代嘧啶类化合物；6）R2取代基的大小影响化合物的活性，一般规律是取代基为H，F时，活性不如甲基，Cl和Br，而取代基太大，如异丙基，也同样使活性降低。
D0101化学结构为：
Figure BDA00001866829800511
D0102化学结构为：
Figure BDA00001866829800512
D0103化学结构为：
D0104化学结构为：
Figure BDA00001866829800514
实施例57
体外细胞活性检测
杂环苯甲酰胺类化合物的细胞生长抑制活性使用CCK-8试剂盒中描述的方法进行评估。将细胞(3000-10000个/孔)接种于96孔细胞培养板上24小时后，100μL不同浓度的化合物溶液加入到各培养孔中，孵育72小时，10μL CCK-8溶液加入到各培养孔中，再孵育2-3小时，用酶标仪测定450nm和650nm的吸光值。在EXCELL表格中处理原始数据，得到各处理孔的细胞存活率。然后使用存活率数据在GraphPad Prism软件上使用非线性回归模型计算IC50值。结果发现，杂环苯甲酰胺类化合物可显著抑制Ba/F3Bcr/Abl-T315I,K562,K562R,KU812的增殖，其半数抑制浓度（IC50，表2）与药物浓度成正相关。所用化合物分别为实施例1-55所制备的化合物，在表2中用Drug No.标号表示。
表2.部分化合物对不同肿瘤细胞的IC50（nM）
Figure BDA00001866829800515
(ND:Not Detected)
结合实施例1-55所制备的化合物化学结构及实施例57所给出的体外细胞活性数据，可以分析得到杂环苯甲酰胺类化合物对体外细胞活性的构效关系与实施例57基本一致。
K562（即人慢性粒细胞白血病细胞系）和KU812（即人外周血嗜碱性白细胞株）均为白血病细胞系中的一种代表。实施例1-55中化合物对其多具有较强的抑制活性。而K562R是imatinib诱导获得的耐药株（该耐药株由本发明申请人通过常规方法构建筛选获得，并可向公众发放），对imatinib具有强烈耐药作用，但对实施例1-55中化合物表现出较强的敏感性。BaF3（T315I）细胞系（由本申请发明人通过常规方法构建筛选获得，并可向公众发放）是一种可以稳定表达Bcr-Abl（T315I）的BaF3细胞系。它可以相对专一地反应小分子抑制剂与Bcr-Abl（T315I）位点相互作用。如实施例57所列举的活性较好的分子，如D1163，具有很强的抑制体外细胞T315I突变的活性。尤其是与三个已上市药物Imatinib,Dasatinib和Nilotinib相对比，该类化合物在抑制T315I突变方面具有明显优势。
实施例58
体外突变细胞株活性检测
杂环苯甲酰胺类化合物的细胞生长抑制活性使用CCK-8试剂盒中描述的方法进行评估。将细胞(3000-10000个/孔)接种于96孔细胞培养板上24小时后，100μL不同浓度的化合物溶液加入到各培养孔中，孵育72小时，10μL CCK-8溶液加入到各培养孔中，再孵育2-3小时，用酶标仪测定450nm和650nm的吸光值。在EXCELL表格中处理原始数据，得到各处理孔的细胞存活率。然后使用存活率数据在GraphPad Prism软件上使用非线性回归模型计算IC50值。结果发现，杂环苯甲酰胺类化合物可显著抑制各种Abl激酶域突变细胞株（如M351T、F486S、Q252H、Y253H、E355G、M244V、T315I、H396P、E255K、G250E）增殖，其半数抑制浓度（IC50，表3）与药物浓度成正相关。所用化合物选自实施例1-55所制备的化合物，在表3中用Drug No.标号表示。
表3.部分化合物对不同突变株的IC50（nM）
表3中所列举的M351T、F486S、Q252H、Y253H、E355G、M244V、T315I、H396P、E255K、G250E等突变株细胞系是利用诱导突变的方法人工筛选构建的Abl激酶ATP结合域（即催化位点）单个氨基酸位点突变导致imatinib等耐药的体外模型。这些突变株可以相对较好地反应化合物对imatinib等药物临床耐药病例的抑制效果。
从表3数据可以看出，化合物D1163,D1292,D1302对多数imatinib和nilotinib抑制活性不高的突变株均显示强烈的抑制效果；化合物D1163,D1292,D1302和dasatinib对除T315I之外的突变株均显示相似的抑制活性，但是对T315I突变株而言，dasatinib对其的抑制活性远远弱于D1163，D1292，D1302。
结合表1，表2和表3的数据，我们认为实施例1-55所描述的化合物具有对各种Bcr-Abl阳性的白血病，尤其是对临床药物imatinib、nilotinib和dasatinib耐药的白血病具有潜在的治疗效果。化合物在体外激酶活性测试和细胞活性测试包括各种突变株活性测试都显示出良好的抑制Bcr-Abl激酶以及其各种突变型的活性。而且对比imatinib、nilotinib和dasatinib，实施例1-55所描述的化合物也具有突出的优势。这一发明为解决目前临床耐药病人无药可用的悲惨现状带来了曙光。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.具有式（Ⅰ）结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子：
Figure FDA00001866829700011
其中，A环为五元杂环，可在如下位置与两边片段任意相连，任选自：
1）三氮唑
Figure FDA00001866829700012
2）噁二唑
Figure FDA00001866829700013
R1任选自：
1）2-取代嘧啶基
Figure FDA00001866829700014
2）并杂环基
Figure FDA00001866829700015
3）并杂环基
Figure FDA00001866829700016
3）R7取代苯基
R2任选自：
1）H；
2）卤素；
3)C1-C5烷基；
4)C3-C6环烷基；
R4为H，R3任选自：
1)H；
2)(CH2)nNR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
其中，X，Y，Z，任选为N，CH，C环为含有1-3个氮原子的五元或六元杂环；n为0或1，Het1为含有1-3个N的非芳香杂环基，Het2为含杂原子N，O和/或S的五元芳香杂环基，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR5R6取代；
R5，R6任选自：
1）H；
2）C1-C3烷基；
3)C1-C3含氟烷基；
4）C3-C6环烷基；
或R5和R6通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。
R7任选自：
1）H，
2）OH；
3)NH2。
2.根据权利要求1所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，其中
R1任选自：
1）2-取代嘧啶基
Figure FDA00001866829700021
2）并杂环基
Figure FDA00001866829700022
3）并杂环基
Figure FDA00001866829700023
R2任选自：
1）H；
2）卤素；
3)C1-C5烷基；
4)C3-C6环烷基；
R4为H，R3任选自：
1)H；
2)(CH2)nNR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
其中，Y，Z，任选为N，CH，C环为含有1-3个氮原子的五元或六元杂环；n为0或1，Het1为含有1-3个N的非芳香杂环基，Het2为含杂原子N，O和/或S的五元芳香杂环基，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR5R6取代；
R5，R6任选自：
1）H；
2）C1-C3烷基；
3)C1-C3含氟烷基；
4）C3-C6环烷基；
或R5和R6通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。
3.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，所述R1所选2-取代嘧啶类，为以下结构之一：
4.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，所述R1所选五元并六元杂环，为以下结构之一：
Figure FDA00001866829700032
5.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，其中
R2任选自以下结构：
1）H;
2）CH3，CH2CH3;
3）
Figure FDA00001866829700041
4）F,Cl,Br,I；
5）CF3。
6.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，其中
当R4为H，R3任选自：
1)H；
2)CH2NR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
R5、R6的定义与权利要求1相同，n为1,Het1选自以下结构：
Figure FDA00001866829700042
Het2选自以下结构：
Figure FDA00001866829700043
7.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，
R1任选自：
Figure FDA00001866829700044
R2任选自：
1）H;
2）CH3，CH2CH3;
3）
Figure FDA00001866829700051
4）F,Cl,Br；
当R4为H，R3任选自：
1)H；
2)CH2NR5R6；
3)(CH2)n–Het1；
或R3为H，R4任选自：
1)H；
2)Het2；
R5、R6的定义与权利要求1相同，n为1,Het1选自以下结构：
Figure FDA00001866829700052
Het2选自以下结构：
Figure FDA00001866829700053
8.根据权利要求1所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，所述杂环苯甲酰胺类化合物选自以下化合物：
3-(4-(2-(环己氨基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-异丙胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-苄胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-甲胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-乙胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-环丙胺基嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(2-(哌啶-1-取代)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(苯胺基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
3-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
3-(4-(2-(二甲氨基)嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(2-氨基喹唑啉-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(哌嗪-1-取代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吲哚-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-甲基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(4-([1,2,4]三氮唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吲唑-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
3-(4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-取代)-1H-1,2,3三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基-1,4-二氮卓-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吗啉-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
(S)-3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(3-二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
(R)-3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(3-二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
4-甲基-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-取代)哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-二甲氨基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)-3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-取代)-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-环丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-溴-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
4-溴-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
4-环丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-氟-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
4-氟-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺；
4-氯-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-乙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-异丙基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)-1H-1,2，3-三氮唑基-5-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,3,4-噁二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-噁二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐；
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺甲磺酸盐；
3-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-(5-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1,2,4-恶二唑-2-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-(4-(1H-吡唑[3,4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1,2,3-三氮唑基-1-取代)-4-氯-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐。
9.一种***的药用组合物，由权利要求1-8任一项所述杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
10.权利要求1-8任一项所述杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备***的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌等中的任一种。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述白血病为针对BCR-ABL阳性的CML,AML白血病以及对imatinib,dasatinib,nilotinib耐药的白血病。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述白血病为BCR-ABL高表达的慢性粒细胞性白血病和急性白血病。
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